KR20220113941A - 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 투여 형태 - Google Patents

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프리얀카 하크사르
쉬라다 조쉬
우메쉬 카팔레
닐람 바람베
아쉬쉬 구하
비나이 자인
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에보닉 오퍼레이션스 게엠베하
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Abstract

본 발명은 동물 또는 인체에서의 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 생물학적 활성 성분을 포함하는 투여 형태에 관한 것이며, 상기 치료 또는 예방은 3 내지 5.5 의 pH 범위 내의 소장에서 생물학적 활성 성분의 50 % 이상의 방출을 필요로 하고, 상기 투여 형태는
a) 생물학적 활성 성분을 포함하는 코어,
b) 알칼리제를 포함하는, 코어 상의 또는 위의 중간 코팅층 (ICL), 및
c) 장용성 중합체를 포함하는, 중간 코팅층 상의 또는 위의 장용성 코팅층 (ECL)
을 포함하며,
투여 형태에서의 알칼리제와 장용성 중합체의 관계는 하기 식
Figure pct00050

에 의해 계산할 때, 5 내지 95 % 이고,
중간 코팅층 (ICL) 은 약 22 ㎛ 이상의 두께를 가진다.

Description

질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 투여 형태
본 발명은 의약품 및 영양 보조 식품의 분야, 특히 동물 또는 인체에서의 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 생물학적 활성 성분을 포함하는 투여 형태의 분야에 관한 것이다.
US 4,786,505 는 (a) 오메프라졸 + 알칼리성 반응 화합물, 알칼리성 오메프라졸 염 + 알칼리성 화합물 및 알칼리성 오메프라졸 염 단독의 군으로부터 선택되는 물질의 유효량을 포함하는 코어 영역, (b) 정제 부형제 및 중합체성 필름 형성 화합물 중에서 선택되는 물질의 하나 이상의 층을 포함하는, 상기 코어 상에 배치된 물에 용해되거나 빠르게 붕괴되는 불활성 서브코팅; 및 (c) 장용성 코팅을 포함하는 상기 서브코팅 상에 배치된 외부층을 포함하는 경구 약학 제제를 기재하고 있다. 서브코팅층은 또한 pH-완충 구역으로서 기능한다. 서브코팅층의 pH 완충 특성은, 예를 들어 산화, 수산화 또는 탄산 마그네슘, 수산화, 탄산 또는 규산 알루미늄 또는 칼슘과 같은 제산제 제제에서 통상적으로 사용되는 화합물의 군으로부터 선택되는 물질; 예를 들어 [Al2O3.6MgO.CO2.12H2O 또는 MgO.AlO3.2SiO2.n-H2O] (식 중, n 은 정수가 아니며, 2 미만이다) 와 같은 복합 알루미늄/마그네슘 화합물을 도입함으로써 추가로 강화될 수 있다. US 4,786,505 의 목적은 산성 매질에서의 용해에 내성이 있고, 중성 내지 알칼리성 매질에 빠르게 용해되며, 장기간 저장 동안에 양호한 안정성을 갖는 오메프라졸의 장용성 코팅된 투여 형태를 제공하는 것이다. US 4,786,505 의 실시예 1 및 6 에서, 장용성 코팅층에서의 알칼리제 및 장용성 중합체 (히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트) 의 중량에 대해 계산된, 서브코팅층에서의 알칼리성 물질 (산화 마그네슘 또는 수산화 알루미늄/탄산 마그네슘) 의 백분율은 각각 약 4.1 중량% 또는 6.6 중량% 이다.
US 2005/0214371 A1 은 a) 산 불안정 약물을 갖는 내부 코어; b) 알칼리성 안정화제 및 산 불안정 약물이 없는 제 1 중간 코팅; c) 알칼리성 안정화제를 포함하는 제 2 중간 코팅; 및 d) 외부 장용성 층을 포함하며, 상기 산 불안정 약물이 pH 3 에서 분해될 수 있는, 산 불안정 약물의 안정한 조성물을 기재하고 있다. 용어 "산 불안정 약물" 은 pH 3 에서 분해되는 임의의 약물 또는 의약 또는 활성 약학적 성분 (API) 을 지칭한다. "산 불안정 약물" 의 예는 약학적으로 활성인 치환된 벤즈이미다졸 화합물, 스타틴 (예를 들어, 프라바스타틴, 플루바스타틴 및 아토르바스타틴), 항생제 (예를 들어, 페니실린 G, 암피실린, 스트렙토마이신, 클라리스로마이신 및 아지스로마이신), 디데옥시 시토신 (ddC), 디곡신, 판크레아틴, 부프로피온 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 예컨대 부프리온 HCl 을 포함한다. 용어 "약학적으로 활성인 치환된 벤즈이미다졸 화합물" 은 임의의 약학적으로 활성인 치환된 2-(2-피리딜메틸)-술피닐-1H-벤즈이미다졸 화합물 (예를 들어, 란소프라졸, 오메프라졸, 히드록시 오메프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 에소메프라졸, 프레프라졸, 파리프라졸, 라베프라졸 및 테나토프라졸) 및 약학적으로 활성인 치환된 2-(페닐메틸)-술피닐-1H-벤즈이미다졸 화합물 (예를 들어, 레미노프라졸) 을 지칭한다. US 2005/0214371 A1 은 낮은 pH 값에서 산 불안정 약물의 예상치 못한 방출을 언급하거나 제안하지 않는다.
US 2005/0214371 A1 은 또한 본 발명의 안정한 약학 조성물의 유효량을 질환이 있는 대상, 바람직하게는 치료가 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 위 또는 십이지장 궤양, 중증 미란성 식도염, 졸링거-엘리슨 증후군, 위식도 역류 및 H. 파일로리 감염으로부터 선택되는 질환의 치료 방법을 제공하며, 여기에서 안정한 약학 조성물에서의 산 불안정 약물은 란소프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 히드록시 오메프라졸, 에소메프라졸, 파리프라졸, 프레프라졸, 테나토프라졸, 레미노프라졸 및 이들의 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
IPCOM000009757D (IP.com Prior Art Database Technical Disclosure IP.com Number IPCOM000009757D, IP.com electronic publication date September 17, 2002, Authors et al.: Disclosed Anonymously) 는 "산 불안정 벤즈이미다졸 화합물의 안정화된 약학 제제 및 이의 제조" 를 기재하고 있다. 일반 간행물 IPCOM000009757D 는 "b) 알칼리성 안정화제 및 산 불안정 약물이 없는 제 1 중간 코팅" 이 언급되지 않은 것을 제외하고는, US 2005/0214371 A1 과 매우 유사하다. IPCOM000009757D 는 포함된 활성 약학적 성분의 임의의 예상치 못한 조기 방출에 대해서는 침묵하고 있다.
US 7,932,258 B2 는 감소된 pH 값에서 활성 물질을 방출하는 의약 약학적 형태의 제조를 위한 코팅으로서의, 부분적으로 중화된 (메트)아크릴레이트 공중합체의 용도를 기재하고 있다.
WO 2008/135090 A1 은 부분적으로 중화된 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체 또는 수용성 중성 중합체를 C2-C16 카르복실산과 조합하여 포함하는 내부 코팅, 및 내부 코팅의 물질보다 덜 중화되거나 전혀 중화되지 않는 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는 외부 코팅을 포함할 수 있는 2 개의 개별 코팅을 포함하는 투여 형태를 기재하고 있다. 의도된 효과는 생체 내에서 고체 투여 형태가 이의 활성 물질을 "더 일찍", 즉, 이미 장에 들어갈 때 방출한다는 것이다. 용어 "더 일찍" 은 여기에서, 본 발명에 따른 고체 투여 형태가 장의 정상 pH 와 비교해서 더 낮은 pH 값에서, 즉, 고체 투여 형태가 낮은 pH 를 갖는 위로부터, 위와 비교해서 높은 pH 를 갖지만, 장의 더 먼 부분의 경우만큼 높지 않은 장의 입구 (예를 들어, pH 5.6) 로 전달될 때, 활성 물질을 이미 방출하기 시작한다는 것을 의미한다. pH 5.6 에서 활성 성분 방출을 거의 나타내지 않는 표준 EUDRAGIT® L100-55 코팅과 비교해서, 이중 코팅 시스템은 동일한 pH 에서 45 min 내에 활성 성분의 약 30 % 를 방출한다.
US 4,786,505, US 2005/0214371 A1 및 IPCOM000009757D 는 치환된 벤즈이미다졸 화합물, 특히 오메프라졸 또는 판토프라졸 물질 계열과 같은 산 불안정 물질을 위한 안정한 약학 조성물을 제공한다. 저장 조건 동안에 pH 안정성을 제공하기 위해서, 완충 알칼리성 물질이 중간 코팅층에 포함된다. 외부 장용성 코팅층은 위산과의 접촉으로부터 물질을 보호해야 한다. US 4,786,505, US 2005/0214371 A1 및 IPCOM000009757D 에는, 위 통과 후에 존재하는 pH 값에서 생물학적 활성 성분의 방출에 대한 이용 가능한 데이터가 없다. 이것은 선택된 물질의 산 불안정 특성에 관한 교시에 의해 추론될 수 있으며, 따라서 이미 3 내지 5.5 의 pH 값에서 방출을 시도하는 것은 그다지 의미가 없다.
WO 2008/135090 A1 은 부분적으로 중화된 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체 또는 수용성 중성 중합체를 C2-C16 카르복실산과 조합하여 포함하는 내부 코팅, 및 내부 코팅의 물질보다 덜 중화되거나 전혀 중화되지 않는 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는 외부 코팅을 포함할 수 있는 2 개의 개별 코팅을 포함하는 투여 형태를 기재하고 있다. 의도된 효과는 생체 내에서 고체 투여 형태가 이의 활성 물질을 "더 일찍", 즉, 이미 장에 들어갈 때 방출한다는 것이다. 효과는 약 pH 5.6 미만이 아닌 pH 값으로 제한되는 것으로 보인다.
US 7,932,258 B2 는 감소된 pH 값에서 활성 물질을 방출하는 의약 약학적 형태의 제조를 위한 코팅으로서의, 부분적으로 중화된 (메트)아크릴레이트 공중합체의 용도를 기재하고 있다. 그러나, 실제로 단일 코팅 시스템의 보고된 효과는 조성물을 먼저 산성 매질 pH 1.2 에서 2 시간 동안 시험한 후, 3 내지 5.5 의 낮은 pH 를 갖는 매질에서 시험할 때 완화되는 것으로 보인다.
치료 또는 예방이 3 내지 5.5 의 pH 범위 내의 소장에서 생물학적 활성 성분의 60 % 이상의 방출을 필요로 하는, 동물 또는 인체에서의 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 투여 형태에 대한 필요성이 존재한다. 본 발명의 목적은 청구된 바와 같이 해결된다.
투여 형태
본 발명은 동물 또는 인체에서의 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 생물학적 활성 성분을 포함하는 투여 형태에 관한 것이며, 상기 치료 또는 예방은 3 내지 5.5 의 pH 범위 내의 소장에서 생물학적 활성 성분의 50 % 이상의 방출을 제공하고, 상기 투여 형태는
a) 생물학적 활성 성분을 포함하는 코어,
b) 알칼리제를 포함하는, 코어 상의 또는 위의 중간 코팅층 (ICL), 및
c) 장용성 중합체를 포함하는, 중간 코팅층 상의 또는 위의 장용성 코팅층 (ECL)
을 포함하며,
투여 형태에서의 알칼리제와 장용성 중합체의 관계는 하기 식
Figure pct00001
에 의해 계산할 때, 5 내지 95 % 이고,
중간 코팅층 (ICL) 은 약 22 ㎛ 이상의 두께를 가진다.
그러나, 투여 형태는 개시된 바와 같이 중간 코팅층 및 장용성 코팅층으로 추가로 코팅된 코어의 형태, 예를 들어 (코팅된) 펠렛 (코어) 의 형태를 통상적으로 가질 수 있다. 또한, 여러 단일 투여 형태가 다중 단위 투여 형태의 일부로서 복수로 함유될 수 있으며, 예를 들어 복수의 본 발명의 투여 형태가 예를 들어 (코팅된) 펠렛 (코어) 의 형태로 함유된 캡슐 또는 정제에 함유될 수 있다.
투여 형태는, 예를 들어 정제, 미니정제, 펠렛, 환제, 과립, 사셰 또는 캡슐의 형태를 가질 수 있다. 투여 형태는 또한 바람직하게는 다중 단위, 예를 들어 정제, 사셰 또는 캡슐에 함유될 수 있다.
생물학적 활성 성분의 방출
바람직하게는 생물학적 활성 성분의 방출은 pH 1.2 에서 120 min 동안 10 % 이하이고, pH 3 내지 5.5 에서, 바람직하게는 pH 3.2 내지 5.0 에서 45 min 동안 50 % 이상 (50 - 100 %), 바람직하게는 60 내지 100 % 이다. pH 1.2 시험 매질은 USP, 예를 들어 USP 42 에 따른 0.1 N HCl 일 수 있으며, pH 3 내지 5.5 매질은 USP, 예를 들어 USP 42 (2019) 에 따른 완충 매질일 수 있다.
코어
투여 형태의 코어는 생물학적 활성 성분을 포함한다.
투여 형태의 코어는 매트릭스 구조에 분포되거나 또는 내부 코어 구조 상의 코팅에서의 결합제에 결합되거나 또는 캡슐에 동봉된 생물학적 활성 성분을 포함할 수 있다.
코어는 과립화, 압출, 구형화 또는 핫 멜트 압출과 같은 방법에 의해 제조될 수 있다.
코어는 펠렛, 환제, 과립, 정제 또는 캡슐일 수 있다. 코어는 활성 성분-함유 정제, 펠렛-함유 압축 정제, 미니-정제 또는 캡슐일 수 있으며, 이들은 활성 성분-함유 펠렛 또는 과립, 약물 용액 또는 분산액, 미니-정제 또는 분말, 또는 이들의 조합으로 충전될 수 있다.
코어는, 예를 들어 비-코팅된 펠렛, 중성 캐리어 펠렛, 예를 들어 당 구체 또는 비-파레유를 포함할 수 있으며, 이의 상부에는 생물학적 활성 성분이 결합제, 예컨대 락토오스, 폴리비닐 피롤리돈 또는 중성 셀룰로오스-유도체, 예컨대 HPC 또는 HPMC 에 결합된다. 생물학적 활성 성분을 갖는 결합제-코팅층은 본원에서 코어의 일부로서 간주된다. 코어의 결합제-코팅층은 중간 코팅층 및 장용성 코팅층과 대조적으로, 생물학적 활성 성분의 제어 방출에 본질적으로 영향을 미치지 않는다. 코어는 또한 결정화된 생물학적 활성 성분으로 이루어진 비-코팅된 펠렛을 포함할 수 있다.
코어는 0.1 내지 100 중량%, 1 내지 100 중량%, 2 내지 90 중량%, 5 내지 85 중량%, 10 내지 70 중량%, 15 내지 50 중량% 의 생물학적 활성 성분을 포함할 수 있다. 코어는 0 내지 99 중량%, 10 내지 98 중량%, 15 내지 95 중량%, 30 내지 90 중량% 또는 50 내지 85 중량% 의 약학적으로 또는 영양학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 생물학적 활성 성분 및 약학적으로 또는 영양학적으로 허용 가능한 부형제는 100 % 까지 첨가할 수 있다.
질환 및 생물학적 활성 성분
생물학적 활성 성분은 생물학적으로 활성인 약학적 성분 및 생물학적으로 활성인 영양학적 성분을 포함할 수 있다.
질환 및 질환의 치료 또는 예방과 관련된 생물학적 활성 성분의 부류는 위장 세척 및 완하제, 염증성 장 질환 및 코르티코스테로이드, 고콜레스테롤혈증 또는 고중성지방혈증 및 스타틴, CHF 및 글리코시드, 부정맥 및 퀴니딘의 입체 이성질체, 암 및 식물 알칼로이드, 궤양 또는 위식도 역류성 질환 (GERD) 및 프로톤 펌프 저해제, 박테리아 감염 및 항생제, HIV 및 뉴클레오시드, 췌장 기능부전 및 리파아제, 주요 우울 장애 (MDD) 또는 계절성 정동 장애 (SAD) 또는 금연 보조제 및 노르에피네프린/도파민-재흡수 저해제 (NDRI), 통증 및 염증 및 NSAID, 류머티스성 관절염, 골관절염 또는 강직성 척추염 및 NSAID, 파킨슨 병 및 도파민 전구체, 말라리아 및 항말라리아제, 고혈압 및 베타-차단제, 당뇨병 및 비구아니드, 부종 또는 만성 신부전 및 벤조산-술폰아미드-푸란, 경증 내지 중증 심부전, 심실 박출률 ≤40% 고혈압을 갖는 심근 경색 후의 좌심실 기능부전 및 베타 아드레날린 수용체 차단제, 전신성 진균 감염증 및 항진균제, 고지질단백혈증 또는 고중성지방혈증 및 피브레이트 항고지방혈증제, 심부전 및 무기질 코르티코이드 호르몬, 암 및 안트라사이클린 항생제, 고혈압, 협심증 또는 군발성 두통 예방 및 칼슘 채널 차단제, 및 심방 세동 및 베타 차단제로부터 선택될 수 있다.
질환 및 질환의 치료 또는 예방과 관련된 생물학적 활성 성분은 위장 세척 및 비사코딜, 염증성 장 질환 및 부데소니드, 고콜레스테롤혈증 또는 고중성지방혈증 및 플루바스타틴, CHF 및 디곡신, 부정맥 및 퀴니딘, 암 및 에토포시드, 궤양 및 위식도 역류성 질환 (GERD) 및 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸 또는 라베프라졸, 박테리아 감염 및 에리스로마이신, 페니실린 G, 암피실린, 스트렙토마이신, 클라리스로마이신 또는 아지스로마이신, HIV 및 디데옥시이노신 (ddI 또는 디다노신), 디데옥시아데노신 (ddA) 또는 디데옥시시토신 (ddC), 췌장 기능부전 및 리파아제, 주요 우울 장애 (MDD) 또는 계절성 정동 장애 (SAD) 또는 금연 보조제 및 부프로피온, 통증 및 염증, 류머티스성 관절염, 골관절염 또는 강직성 척추염 및 아세틸 살리실산 (Aspirin®), 디클로페낙 또는 인도메타신, 파킨슨 병 및 레보도파, 말라리아 및 히드록시클로로퀸 술페이트, 고혈압 및 아테놀롤, 당뇨병 및 메트포르민 하이드로클로라이드, 부종 또는 만성 신부전 및 벤조산-술폰아미드-푸란, 경증 내지 중증 심부전, 심실 박출률 ≤ 40 % 고혈압을 갖는 심근 경색 후의 좌심실 기능부전 및 푸로세미드, 전신성 진균 감염증 및 케토코나졸, 고지질단백혈증 또는 고중성지방혈증 및 페노피브레이트, 심부전 및 알도스테론, 암 및 독소루비신, 고혈압, 협심증 또는 군발성 두통 예방 및 베라파밀, 및 심방 세동 및 소탈롤로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는 질환은 심방 세동일 수 있으며, 질환의 치료 또는 예방과 관련된 생물학적 활성 성분은 소탈롤이다.
바람직하게는 질환은 궤양 및 위식도 역류성 질환 (GERD) 일 수 있으며, 질환의 치료 또는 예방과 관련된 생물학적 활성 성분은 판토프라졸이다.
본 출원에 따른 추가의 생물학적 활성 성분은 생명공학 유래된 생성물 또는 미생물학적으로 유래된 생성물일 수 있으며, 예를 들어 효소, 호르몬, 액체 또는 고체 천연 추출물, 올리고뉴클레오티드, DNA, RNA, mRNA, siRNA, 단백질 분해 표적 키메라 (Protac), 펩티드 호르몬, 치료용 박테리아, 프리바이오틱스, 프로바이오틱스, 펩티드, 단백질, 비뇨기과 약물, 오메가-3-지방산, 안토시아니딘으로부터, 예를 들어 산화방지제로서 빌베리, 블루베리 또는 블랙 커런트, 비타민 및 백신으로부터 선택될 수 있다.
중간 코팅층
중간 코팅층 (ICL) 은 내부 코어 상에 또는 위에 있으며, 알칼리제를 포함하고 있다. 중간 코팅층은 5 내지 75 중량%, 바람직하게는 10 내지 50 중량% 의 알칼리제를 포함할 수 있다. 중간층은 25 내지 95 중량%, 바람직하게는 90 내지 50 중량% 의 추가의 약학적으로 또는 영양학적으로 허용 가능한 부형제, 예를 들어, 중합체성 결합제, 예를 들어 중성 수용성 셀룰로오스, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 또는 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC) 또는 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 또는 가소제 또는 점착 방지제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 중합체성 결합제는 또한 중성 또는 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체일 수 있으며, 후자는 임의로 부분적으로 또는 완전히 중화될 수 있다. 바람직하게는 중간층은 코어 상에 있으며, 그 사이에 다른 코팅층은 없다. 중간 코팅층 (ICL) 은 코어의 중량을 기준으로 계산하여 5 내지 100 중량%, 바람직하게는 7.5 내지 50 중량% 의 양으로 존재한다. 중간 코팅층 (ICL) 은 약 22 ㎛ 이상, 특히 22 내지 250 ㎛, 바람직하게는 25 내지 100 ㎛ (평균) 의 두께를 가진다.
중간 코팅층 (ICL) 두께의 측정
중간 코팅층 (ICL) 의 두께는 주사 전자 현미경 (SEM) 조사를 통해 결정된다. 두께는 무작위 샘플 측정의 평균 값 (㎛) 으로서 표시된다. 주사 전자 현미경 (SEM) 조사는 95 % 의 통계적 신뢰 수준, 1.96 의 Z-값, 0.1 의 허용 오차 및 0.5 의 표준 편차에서, 투여 형태의 배치 생산에서 선택되는 무작위 단위 샘플의 시각적인 중간 코팅층 (ICL) 두께 ((최소) 샘플 크기) 의 측정을 기반으로 한다. 중간 코팅층 (ICL) 은, 투여 형태가 2 개의 거의 동일한 부분으로 분리 (분할 또는 절단) 되고, 이의 두께가 SEM-뷰에서 측정될 수 있는 경우, 이의 단면도에서 SEM-가시적이 된다. 투여 형태의 생산 배치 크기 N (생산 로트) 이 1.000 단위를 초과하는 경우, 통상적으로 100 단위의 무작위 샘플의 측정이 충분하다. 주사 전자 현미경 (SEM) 을 통한 코팅된 투여 형태의 층 두께의 측정 및 적용된 통계적 방법은 약학 분야의 숙련자에게 충분히 공지되어 있다.
샘플 수 계산식:
Figure pct00002
N = 배치 크기
e = 허용 오차
z = 신뢰 수준을 나타내는 Z-값
p = 표준 편차
Figure pct00003
실시예 C3 의 계산
N = 457,200 [단위]
e = 0.1
z = 1.96
p = 0.5
Figure pct00004
분석 방법
SEM 장비 설정
제조사: Thermo Fisher Scientific
모델: FEI Quanta 200
압력: 65 파스칼에서 저 진공 모드
배율: 다양함
전압 (HV) 은 20 KV 에서 유지하였다.
사용된 검출기는 LFD (Large Field Detector) 였다.
SEM 방법 설명:
샘플은 코팅된 투여량 단위, 즉, 펠렛 또는 정제의 배치로부터 무작위로 채취해야 한다. 채취한 샘플은 전형적으로 2 개의 동일한 크기의 투여량 단위의 절반으로 분할하였다. 분할한 조각은 샘플 장착 디스크 상에 수직 위치로 고정하였다. 샘플은 투여량 단위 치수에 상응하는 적합한 배율에서 조사해야 한다. 층 두께는 기질에 대해 90° 각도에서 결정될 것이다. 단일 값을 기록하고, 평균 및 표준 편차를 계산한다. 대표적인 배치 생산에서의 표준 편차는 평균 값의 +/- 20 % 를 초과하지 않아야 한다.
알칼리제
알칼리제는 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염일 수 있다. 알칼리제는, 예를 들어 산화 칼슘, 탄산 칼슘, 탄산 마그네슘, 산화 마그네슘, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨 및 수산화 나트륨, 또는 이들의 임의의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 바람직한 알칼리제는 산화 마그네슘 또는 탄산 마그네슘이다. 중간 코팅층 (ICL) 에서의 알칼리제와 장용성 코팅층 (ECL) 에서의 장용성 중합체의 관계는 하기 식
Figure pct00005
에 의해 계산할 때, 5 내지 95 %, 바람직하게는 7 내지 80 % 이다.
가소제
가소제는 첨가량에 따라 중합체와의 물리적인 상호 작용을 통해 유리 전이 온도의 감소를 달성하고, 필름 형성을 촉진하는 것으로 정의될 수 있다. 적합한 물질은 통상적으로 100 내지 20,000 의 분자량을 가지며, 분자 내에 하나 이상의 친수성 기, 예를 들어 히드록시 에스테르 또는 아미노기를 포함한다.
중간 코팅층 또는 장용성 코팅층은 알킬 시트레이트, 글리세롤 에스테르, 알킬 프탈레이트, 알킬 세바케이트, 수크로오스 에스테르, 소르비탄 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜의 군으로부터 선택될 수 있는 가소제를 포함할 수 있다. 중간 코팅층은 트리에틸 시트레이트 (TEC), 아세틸 트리에틸 시트레이트 (ATEC), 디에틸 세바케이트 및 디부틸 세바케이트 (DBS), 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 200 내지 12,000 및 피마자유로부터 선택될 수 있는 가소제를 바람직하게는 약 2 내지 50 중량%, 바람직하게는 5 내지 25 중량% 로 포함할 수 있다. 중간 코팅층에 대한 바람직한 가소제는 글리세린 또는 트리에틸 시트레이트일 수 있다. 장용성 코팅층에 대한 바람직한 가소제는 트리에틸 시트레이트일 수 있다.
장용성 코팅층
장용성 코팅층은 중간 코팅층 상에 또는 위에 있으며, 장용성 중합체 및 임의로 약학적으로 또는 영양학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고 있다. 장용성 코팅층은 10 내지 100 중량%, 바람직하게는 20 내지 80 중량% 의 장용성 중합체를 포함할 수 있다. 장용성 코팅층은 90 내지 0 중량%, 바람직하게는 80 내지 20 중량% 의 약학적으로 또는 영양학적으로 허용 가능한 부형제, 예를 들어 가소제를 포함할 수 있다. 바람직하게는 장용성 코팅층은 중간 코팅층 상에 있으며, 그 사이에 다른 코팅층은 없다. 장용성 코팅층은 코어 및 중간층의 중량을 기준으로 계산하여 5 내지 50 중량% 의 양으로 존재할 수 있다.
장용성 중합체
중간 코팅층 상의 또는 위의 추가의 코팅층에서의 장용성 중합체는 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체, 음이온성 셀룰로오스, 음이온성 다당류 및 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 또는 이들의 임의의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 장용성 코팅층은 코어 및 중간층의 중량을 기준으로 계산하여 10 내지 50 중량% 의 양으로 존재할 수 있다.
음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체
장용성 코팅층은 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트, 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트, 또는 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트의 중합 단위를 포함하는 공중합체로부터, 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 중합 단위를 포함하는 공중합체와 메틸 메타크릴레이트 및 에틸 아크릴레이트의 중합 단위를 포함하는 공중합체의 혼합물 및 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트의 중합 단위를 포함하는 공중합체와 메틸 메타크릴레이트 및 에틸 아크릴레이트의 중합 단위를 포함하는 공중합체의 혼합물, 또는 이들의 임의의 혼합물로부터 선택되는 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함할 수 있다.
코팅층은 40 내지 60 중량% 의 메타크릴산 및 60 내지 40 중량% 의 에틸 아크릴레이트의 중합 단위를 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체 (유형 EUDRAGIT® L 100-55) 를 포함할 수 있다. 적합한 제 2 중합체는 50 중량% 의 메타크릴산 및 50 중량% 의 에틸 아크릴레이트의 중합 단위를 포함하는 공중합체인 EUDRAGIT® L 100-55 (Evonik Nutrition & Care GmbH, Darmstadt, Germany) 이다. EUDRAGIT® L 30 D-55 는 EUDRAGIT® L 100-55 의 30 중량% 수성 분산액이다. EUDRAGIT® L 100-55 의 유리 전이 온도 Tgm 은 약 110 ℃ 이다.
코팅층은 5 내지 15 중량% 의 메타크릴산, 60 내지 70 중량% 의 메틸 아크릴레이트 및 20 내지 30 중량% 의 메틸 메타크릴레이트의 중합 단위를 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체 (유형 EUDRAGIT® FS) 를 포함할 수 있다. 적합한 공중합체는 25 중량% 의 메틸 메타크릴레이트, 65 중량% 의 메틸 아크릴레이트 및 10 중량% 의 메타크릴산으로부터 중합된 공중합체인 EUDRAGIT® FS 이다. EUDRAGIT® FS 30 D 는 30 중량% 의 EUDRAGIT® FS 를 포함하는 분산액이다. EUDRAGIT® FS 의 유리 전이 온도 Tgm 은 약 45 ℃ 이다.
코팅층은 40 내지 60 중량% 의 메타크릴산 및 60 내지 40 중량% 의 메틸 메타크릴레이트의 중합 단위를 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체 (유형 EUDRAGIT® L 100) 를 포함할 수 있다. EUDRAGIT® L 100 은 50 중량% 의 메틸 메타크릴레이트 및 50 중량% 의 메타크릴산으로부터 중합된 공중합체이다. EUDRAGIT® L 100 의 유리 전이 온도 Tgm 은 약 또는 약간 150 ℃ 초과이다.
코팅층은 20 내지 40 중량% 의 메타크릴산 및 60 내지 80 중량% 의 메틸 메타크릴레이트의 중합 단위를 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체 (유형 EUDRAGIT® S 100) 를 포함할 수 있다. EUDRAGIT® S 100 은 70 중량% 의 메틸 메타크릴레이트 및 30 중량% 의 메타크릴산으로부터 중합된 공중합체이다. EUDRAGIT® S 100 의 유리 전이 온도 Tgm 은 약 또는 약간 160 ℃ 초과이다.
코팅층은 또한 2 개의 (메트)아크릴레이트 공중합체로부터의 코어-쉘 중합체 형태의 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함할 수 있다. 코팅층은 60 내지 80 중량%, 바람직하게는 65 내지 75 중량% 의 에틸 아크릴레이트 및 40 내지 20 중량%, 바람직하게는 35 내지 25 중량% 의 메틸 메타크릴레이트의 중합 단위를 포함하는 50 내지 90 중량%, 바람직하게는 70 내지 80 중량% 의 코어, 및 40 내지 60 중량%, 바람직하게는 45 내지 55 중량% 의 에틸 아크릴레이트 및 60 내지 40 중량%, 바람직하게는 55 내지 45 중량% 의 메타크릴산의 중합 단위를 포함하는 50 내지 10 중량%, 바람직하게는 30 내지 20 중량% 의 쉘을 포함하는 코어-쉘 중합체인 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함할 수 있다.
적합한 코어-쉘 중합체는 약 70 중량% 의 에틸 아크릴레이트 및 30 중량% 의 메틸 메타크릴레이트의 중합 단위를 포함하는 약 75 중량% 의 코어, 및 50 중량% 의 에틸 아크릴레이트 및 50 중량% 의 메타크릴산의 중합 단위를 포함하는 약 25 중량% 의 쉘을 갖는, 2-단계 유화 중합 공정으로부터의 공중합체의 상업적으로 입수 가능한 30 중량% 수성 분산액인 EUDRAGIT® FL 30 D-55 (Evonik Nutrition & Care GmbH, Darmstadt, Germany) 이다. EUDRAGIT® FL 30D-55 의 중합체의 유리 전이 온도 Tgm 은 약 8 ℃ 이다.
음이온성 셀룰로오스
음이온성 셀룰로오스 (화학적으로 개질된 셀룰로오스) 는 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스 및 이의 염, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 또는 이들의 임의의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
음이온성 다당류
장용성 특성을 갖는 음이온성 다당류 (셀룰로오스를 기반으로 하지 않음) 는 중합체, 예컨대 셸락, 키토산, 알긴산 및 알긴산의 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 알기네이트로부터 선택될 수 있다.
약학적으로 또는 영양학적으로 허용 가능한 부형제
중간층 또는 장용성 코팅층에서의 코어는 임의로 약학적으로 또는 영양학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 약학적으로 또는 영양학적으로 허용 가능한 부형제는 산화방지제, 광택제, 결합제, 예컨대 락토오스, 폴리비닐 피롤리돈 또는 중성 셀룰로오스, 향미제, 유동 보조제, 활택제, 침투 촉진제, 안료, 가소제, 추가의 중합체, 기공 형성제 및 안정화제, 또는 이들의 임의의 조합의 군으로부터 선택될 수 있다.
항목
본 발명은 하기의 항목을 특징으로 할 수 있다:
1. 동물 또는 인체에서의 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 생물학적 활성 성분을 포함하는 투여 형태로서, 상기 치료 또는 예방은 3 내지 5.5 의 pH 범위 내의 소장에서 생물학적 활성 성분의 50 % 이상의 방출을 필요로 하고, 상기 투여 형태는
a) 생물학적 활성 성분을 포함하는 코어,
b) 알칼리제를 포함하는, 코어 상의 또는 위의 중간 코팅층 (ICL), 및
c) 장용성 중합체를 포함하는, 중간 코팅층 상의 또는 위의 장용성 코팅층 (ECL)
을 포함하며,
상기 알칼리제와 장용성 중합체의 관계는 하기 식
Figure pct00006
에 의해 계산할 때, 5 내지 95 % 이고,
중간 코팅층 (ICL) 은 약 22 ㎛ 이상의 두께를 갖는,
투여 형태.
2. 항목 1 에 있어서, 생물학적 활성 성분의 방출이 pH 1.2 에서 120 min 동안 10 % 이하이고, pH 3 내지 5.5 의 범위 내에서 45 min 동안 50 % 이상인 투여 형태.
3. 항목 1 또는 2 에 있어서, 질환 및 질환을 치료 또는 예방하기 위한 생물학적 활성 성분의 부류가 위장 세척 및 완하제, 염증성 장 질환 및 코르티코스테로이드, 고콜레스테롤혈증 또는 고중성지방혈증 및 스타틴, CHF 및 글리코시드, 부정맥 및 퀴니딘의 입체 이성질체, 암 및 식물 알칼로이드, 궤양 또는 위식도 역류성 질환 (GERD) 및 프로톤 펌프 저해제, 박테리아 감염 및 항생제, HIV 및 뉴클레오시드, 췌장 기능부전 및 리파아제, 주요 우울 장애 (MDD) 또는 계절성 정동 장애 (SAD) 또는 금연 보조제 및 노르에피네프린/도파민-재흡수 저해제 (NDRI), 통증 또는 염증 및 NSAID, 류머티스성 관절염, 골관절염 또는 강직성 척추염 및 NSAID, 파킨슨 병 및 도파민 전구체, 말라리아 및 항말라리아제, 고혈압 및 베타-차단제, 당뇨병 및 비구아니드, 부종 또는 만성 신부전 및 벤조산-술폰아미드-푸란, 경증 내지 중증 심부전, 심실 박출률 ≤ 40 % 고혈압을 갖는 심근 경색 후의 좌심실 기능부전 및 베타 아드레날린 수용체 차단제, 전신성 진균 감염증 및 항진균제, 고지질단백혈증 또는 고중성지방혈증 및 피브레이트 항고지방혈증제, 심부전 및 무기질 코르티코이드 호르몬, 암 및 안트라사이클린 항생제, 고혈압, 협심증 또는 군발성 두통 예방 및 칼슘 채널 차단제, 및 심방 세동 및 베타 차단제로부터 선택되는 투여 형태.
4. 항목 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 질환 및 질환의 치료 또는 예방과 관련된 생물학적 활성 성분이 위장 세척 및 비사코딜, 염증성 장 질환 및 부데소니드, 고콜레스테롤혈증 또는 고중성지방혈증 및 플루바스타틴, CHF 및 디곡신, 부정맥 및 퀴니딘, 암 및 에토포시드, 궤양 또는 위식도 역류성 질환 (GERD) 및 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸 또는 라베프라졸, 박테리아 감염 및 에리스로마이신, 페니실린 G, 암피실린, 스트렙토마이신, 클라리스로마이신 또는 아지스로마이신, HIV 및 디데옥시이노신 (ddI 또는 디다노신), 디데옥시아데노신 (ddA) 또는 디데옥시시토신 (ddC), 췌장 기능부전 및 리파아제, 주요 우울 장애 (MDD) 또는 계절성 정동 장애 (SAD) 또는 금연 보조제 및 부프로피온, 통증 및 염증, 류머티스성 관절염, 골관절염 또는 강직성 척추염 및 아세틸 살리실산 (Aspirin®), 디클로페낙 또는 인도메타신, 파킨슨 병 및 레보도파, 말라리아 및 히드록시클로로퀸 술페이트, 고혈압 및 아테놀롤, 당뇨병 및 메트포르민 하이드로클로라이드, 부종 또는 만성 신부전 및 벤조산-술폰아미드-푸란, 경증 내지 중증 심부전, 심실 박출률 ≤40% 고혈압을 갖는 심근 경색 후의 좌심실 기능부전 및 푸로세미드, 전신성 진균 감염증 및 케토코나졸, 고지질단백혈증 또는 고중성지방혈증 및 페노피브레이트, 심부전 및 알도스테론, 암 및 독소루비신, 고혈압, 협심증 또는 군발성 두통 예방 및 베라파밀, 및 심방 세동 및 소탈롤로부터 선택되는 투여 형태.
5. 항목 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 질환이 심방 세동이고, 질환을 치료 또는 예방하기 위한 생물학적 활성 성분이 소탈롤인 투여 형태.
6. 항목 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 질환이 궤양 또는 위식도 역류성 질환 (GERD) 이고, 생물학적 활성 성분이 판토프라졸인 투여 형태.
7. 항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 코어가 매트릭스 구조에 분포되거나 또는 내부 코어 상의 코팅에서의 결합제에 결합된 생물학적 활성 성분을 포함하는 투여 형태.
8. 항목 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 알칼리제가 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염인 투여 형태.
9. 항목 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 알칼리제가 산화 칼슘, 탄산 칼슘, 탄산 마그네슘, 산화 마그네슘, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨 및 수산화 나트륨, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 투여 형태.
10. 항목 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 알칼리제가 탄산 마그네슘 또는 산화 마그네슘인 투여 형태.
11. 항목 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 중간 코팅층이 가소제 및/또는 중합체성 결합제를 추가로 포함하는 투여 형태.
12. 항목 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 장용성 코팅층에서의 장용성 중합체가 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체, 음이온성 셀룰로오스, 음이온성 다당류 및 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 또는 이들의 임의의 혼합물로부터 선택되는 투여 형태.
13. 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체가 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트, 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트, 및 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트의 중합 단위를 포함하는 공중합체, 또는 이들의 임의의 혼합물로부터 선택되는 투여 형태.
14. 항목 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 음이온성 셀룰로오스가 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스 및 이의 염, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 또는 이들의 임의의 혼합물로부터 선택되는 투여 형태.
15. 항목 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 알칼리제와 장용성 중합체의 관계가 7 내지 80 % 인 투여 형태.
16. 항목 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 생물학적 활성 성분의 방출이 pH 1.2 에서 120 min 동안 10 % 이하이고, pH 3.2 내지 5.0 에서 45 min 동안 60 내지 100 % 인 투여 형태.
17. 항목 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 코어가 0.1 내지 100 중량%, 1 내지 100 중량%, 2 내지 90 중량%, 5 내지 85 중량%, 10 내지 70 중량% 또는 15 내지 50 중량% 의 생물학적 활성 성분을 포함하는 투여 형태.
18. 항목 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 코어가 0 내지 99.9 중량%, 0 내지 99 중량%, 10 내지 98 중량%, 15 내지 95 중량%, 30 내지 90 중량% 또는 50 내지 85 중량% 의 약학적으로 또는 영양학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 투여 형태.
19. 항목 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 생물학적 활성 성분이 효소, 호르몬, 액체 또는 고체 천연 추출물, 올리고뉴클레오티드, DNA, RNA, mRNA, siRNA, 단백질 분해 표적 키메라 (Protac), 펩티드 호르몬, 치료용 박테리아, 프리바이오틱스, 프로바이오틱스, 펩티드, 단백질, 비뇨기과 약물, 오메가-3-지방산 및 이들의 염, 안토시아닌에서, 예를 들어 빌베리, 블루베리 또는 블랙 커런트, 비타민 및 백신으로부터 선택되는 투여 형태.
20. 항목 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 중간 코팅층 (ICL) 이 코어의 중량을 기준으로 계산하여 5 내지 100 중량% 의 양으로 존재하는 투여 형태.
21. 항목 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 중간 코팅층 (ICL) 이 코어의 중량을 기준으로 계산하여 7.5 내지 50 중량% 의 양으로 존재하는 투여 형태.
22. 항목 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 중간 코팅층 (ICL) 이 22 내지 250 ㎛, 바람직하게는 25 내지 100 ㎛ (평균) 의 두께를 갖는 투여 형태.
23. 항목 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 중간 코팅층 (ICL) 이 5 내지 75 중량% 의 알칼리제를 포함하는 투여 형태.
24. 항목 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 중간 코팅층 (ICL) 이 10 내지 50 중량% 의 알칼리제를 포함하는 투여 형태.
25. 항목 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 장용성 코팅층 (ECL) 이 코어 및 중간층의 중량을 기준으로 계산하여 10 내지 50 중량% 의 양으로 존재하는 투여 형태.
26. 항목 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 장용성 코팅층 (ECL) 이 10 내지 100 중량% 의 장용성 중합체를 포함하는 투여 형태.
27. 항목 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 장용성 코팅층 (ECL) 이 20 내지 80 중량% 의 장용성 중합체를 포함하는 투여 형태.
28. 항목 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 장용성 중합체가 40 내지 60 중량% 의 메타크릴산 및 60 내지 40 중량% 의 에틸 아크릴레이트의 중합 단위를 함유하는 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는 투여 형태.
실시예:
A. 코어 제조:
1. 판토프라졸 매트릭스 (코어) 펠렛:
1.1 판토프라졸 매트릭스 펠렛의 조성 (압출 방법 사용):
표 1: 판토프라졸 매트릭스 펠렛의 조성 (압출 방법 사용):
Figure pct00007
1.2 판토프라졸 매트릭스 펠렛 제조 공정:
I. 모든 성분을 필요한 양으로 칭량하였다.
II. 만니톨, 판토프라졸 나트륨, MCC PH-101 및 HPC LM 을 40 # 체를 통해 함께 체질하였다.
III. 단계 II 의 물질을 플레네터리 믹서에서 10 분 동안 건조 혼합하였다.
IV. 단계 III 의 건조 혼합물을 정제수로 과립화시켰다.
V. 과립화된 습윤 덩어리를 1.0 mm 스크린을 사용하여 압출한 후, 2.0 mm 체크무늬 플레이트를 사용하여 구형화시켰다.
VI. LOD (건조시 손실) 가 2 % w/w 미만에 도달할 때까지, 구형화기로부터의 습윤 펠렛을 50 ℃ 에서 건조시켰다.
VII. 건조된 펠렛을 18 # 메시, 이어서 20 # 메시를 통해 사이징하고, 18 # 메시를 통과하고 20 # 메시 상에 유지된 펠렛의 분획을 코팅 목적으로 수집하였다.
표 2: 판토프라졸 나트륨 매트릭스 펠렛 제조의 일반적인 공정 파라미터:
Figure pct00008
Figure pct00009
2. 베나제프릴 (코어) 정제:
2.1 베나제프릴 정제의 조성:
표 3: 베나제프릴 정제의 조성:
Figure pct00010
2.2 베나제프릴 정제의 공정:
I. 처방에서 명시한 바와 같이 모든 성분을 칭량하였다.
II. 베나제프릴 하이드로클로라이드 및 락토오스 1수화물을 균일하게 혼합하고, # 40 메시를 통해 체질하였다.
III. 미세결정질 셀룰로오스 PH101 및 절반의 양의 HPMC 6 cps 를 # 40 메시를 통해 체질하고, 단계 II 에 첨가하였다.
IV. 단계 III 의 분말 블렌드를 급속 혼합물 과립화기에 첨가하고, 느린 속도로 5 min 동안 혼합하였다.
V. 별도의 비이커에서, 나머지 절반의 양의 HPMC 6 cps 를 연속적인 교반하에서 정제수에 서서히 첨가하여 투명한 결합제 용액을 수득하였다.
VI. 이어서, 단계 V 의 결합제 용액을 사용하여 단계 IV 의 건조 혼합물을 과립화시켰다.
VII. 과립화 후, 습윤 물질을 10 # (2.0 mm) 체를 통해 체질하였다.
VIII. LOD 가 5 % w/w 미만이 될 때까지, 과립을 50 ℃ 의 트레이 건조기에서 건조시켰다.
IX. 건조된 과립을 30 # (595 ㎛) 체에 통과시켰다.
X. 모든 과립외 물질을 정확히 칭량하였다.
XI. MCC PH 102, 크로스카르멜로오스 나트륨 및 Aerosil 200 을 폴리백에서 혼합하고, # 40 메시를 통해 체질하였다.
XII. 단계 IX 의 베나제프릴 과립 및 단계 XI 의 체질한 물질을 더블 콘 블렌더에서 15 min 동안 15 RPM 으로 혼합하였다.
XIII. 체질한 마그네슘 스테아레이트 (60 #) 를 더블 콘 블렌더에서 15 RPM 으로 3 min 동안 블렌드의 윤활을 위해 단계 XII 에 첨가하였다.
XIV. 윤활된 블렌드를 정제 압축에 사용하였다.
표 4: 베나제프릴 정제 제조의 일반적인 공정 파라미터:
Figure pct00011
Figure pct00012
3. 소탈롤 (코어) 정제:
3.1 소탈롤 정제의 조성:
표 5: 소탈롤 정제의 조성:
Figure pct00013
3.2 소탈롤 정제의 공정:
I. 처방에서 명시한 바와 같이 모든 성분을 칭량하였다.
II. 소탈롤 하이드로클로라이드, 미세결정질 셀룰로오스 및 Ac-Di-Sol® 을 균일하게 혼합하고, # 30 메시를 통해 체질하였다.
III. 단계 II 의 분말 블렌드를 급속 혼합물 과립화기에 첨가하고, 느린 속도로 3 min 동안 혼합하였다.
IV. 별도의 비이커에서, HPMC 3 cps 를 연속적인 교반하에서 정제수에 서서히 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다.
V. 이어서, 단계 IV 의 용액을 사용하여 단계 III 의 건조 혼합물을 과립화시켰다.
VI. 과립을 60 ℃ 의 트레이 건조기에서 2 hr 동안 건조시킨 후, 30 # 체에 통과시키고, 이어서 LOD 가 5 % w/w 미만이 될 때까지 60 ℃ 에서 4 hr 동안 추가로 건조시켰다.
VII. 건조된 과립을 30 # (595 ㎛) 체에 통과시켰다.
VIII. 모든 과립외 물질을 정확히 칭량하였다.
IX. 미세결정질 셀룰로오스 PH101, Ac-Di-Sol® 및 Aerosil 200 을 폴리백에서 혼합한 후, # 30 메시를 통해 체질하였다.
X. 단계 VII 의 소탈롤 과립 및 단계 IX 의 체질한 물질을 더블 콘 블렌더에서 15 min 동안 15 RPM 으로 혼합하였다.
XI. 마그네슘 스테아레이트 (60 # 통과) 를 단계 X 의 블렌드에 첨가하고, 더블 콘 블렌더에서 15 RPM 으로 5 min 동안 윤활시켰다.
XII. 윤활된 블렌드를 정제 압축에 사용하였다.
표 6: 소탈롤 정제 제조의 일반적인 공정 파라미터:
Figure pct00014
Figure pct00015
4. 판토프라졸 나트륨 (코어) 정제:
4.1 판토프라졸 나트륨 정제의 조성:
표 7: 판토프라졸 나트륨 정제의 조성:
Figure pct00016
4.2 판토프라졸 나트륨 정제 제조 공정:
I. 처방에서 명시한 바와 같이 모든 성분을 칭량하였다.
II. 판토프라졸 나트륨, Pearlitol SD200, Aerosil 200, MCC PH102, 크로스포비돈 및 HPMC 3 cps 를 40 # 체를 통해 함께 체질하였다.
III. 단계 II 의 물질을 더블 콘 블렌더에서 15 분 동안 13 RPM 으로 혼합하였다.
IV. 마그네슘 스테아레이트를 60 # 체를 통해 체질하였다.
V. 단계 III 의 블렌드를 단계 IV 의 마그네슘 스테아레이트를 사용하여 더블 콘 블렌더에서 3 분 동안 13 RPM 으로 윤활시켰다.
VI. 단계 V 의 윤활된 블렌드를 8.0 mm, 표준 오목형, 플레인 펀치를 사용하여 압축시켰다.
표 8: 판토프라졸 나트륨 정제 (코어) 제조의 일반적인 공정 파라미터:
Figure pct00017
B. 코팅:
1. 본 발명의 실험의 코팅 조성:
표 9: 본 발명의 실험의 중간 코팅 및 장용성 코팅의 코팅 조성:
Figure pct00018
Figure pct00019
2. 본 발명의 실험의 코팅 공정:
2.1 중간 코팅:
2.1.1 실험 I1, I2, I4 및 I5 의 중간 코팅:
I. 모든 성분을 필요한 양으로 칭량하였다.
II. 투명한 용액이 수득될 때까지 HPMC [3 cps] 를 오버헤드 교반기를 사용하여 물 함유 글리세린에 용해시켰다.
III. 산화 마그네슘을 교반하면서 상기 용액에 서서히 첨가하고, 이어서 생성된 현탁액을 30 min 동안 혼합하였다.
IV. 현탁액을 100 # 체에 통과시키고, 중간 코팅에 사용하였다.
2.1.2 실험 I3 의 중간 코팅
I. 모든 성분을 필요한 양으로 칭량하였다.
II. 투명한 용액이 수득될 때까지 HPMC [3 cps] 를 오버헤드 교반기를 사용하여 물 함유 글리세린에 용해시켰다.
III. 탄산 마그네슘을 교반하면서 상기 용액에 서서히 첨가하고, 이어서 생성된 현탁액을 30 min 동안 혼합하였다.
IV. 현탁액을 40 # 체에 통과시키고, 중간 코팅에 사용하였다.
표 10(a): 본 발명의 실험 I1 의 중간 코팅의 일반적인 공정 파라미터:
Figure pct00020
표 10(b): 본 발명의 실험 I2 내지 I4 및 I5 의 중간 코팅의 일반적인 공정 파라미터:
Figure pct00021
2.2 장용성 코팅:
2.2.1 실험 I1 - I5 의 장용성 코팅:
I. 모든 성분을 필요한 양으로 칭량하였다.
II. TEC 및 활석을 물에서 15 min 동안 균질화시킨 후, 교반하면서 EUDRAGIT® L 30 D-55 분산액에 서서히 첨가하고, 생성된 현탁액을 오버헤드 교반기를 사용하여 30 min 동안 혼합하였다.
III. 현탁액을 40 # 체에 통과시키고, 장용성 코팅에 사용하였다.
표 11(a): 실험 I1 의 장용성 코팅의 일반적인 공정 파라미터:
Figure pct00022
Figure pct00023
표 11(b): 본 발명의 실험 I2 내지 I4 및 I5 의 장용성 코팅의 일반적인 공정 파라미터:
Figure pct00024
C. 장용성 코팅된 펠렛 / 정제의 분석:
분석 방법론
1. 베나제프릴 정제
A) 용해 조건
1) 용해 파라미터
장치: USP Type II
용해 매질: 2 hr 동안 산 단계 매질, 이어서 완충액 단계 매질 (1 hr)
매질의 부피: 산 단계의 경우 750 mL, 완충액 단계의 경우 1000 mL
속도: 50 rpm
온도: 37 ℃ ± 0.5 ℃
회수 부피: 10 ml
2) 용해 매질
I. 산 단계 매질- 0.1 N HCl; 완충액 단계 매질- pH 5.5 완충액
II. 산 단계 매질- 0.1 N HCl; 완충액 단계 매질- pH 4.5 완충액
III. 산 단계 매질- 0.1 N HCl; 완충액 단계 매질- pH 3.0 완충액
3) 용해 매질의 조성
1) 완충액 pH 5.5-
1 g 의 인산 이수소 칼륨, 2 g 의 인산 수소 이칼륨 및 8.5 g 의 염화 나트륨을 칭량하고, 1 리터 비이커에 옮겼다. 이것에 500 mL 의 물을 첨가하고, 염을 용해시키고, 물로 부피를 1000 mL 로 만들었다. 오르토-인산을 사용하여 pH 를 5.5 (± 0.05) 로 조정하였다.
2) 완충액 pH 4.5-
1 g 의 인산 이수소 칼륨, 2 g 의 인산 수소 이칼륨 및 8.5 g 의 염화 나트륨을 칭량하고, 1 리터 비이커에 옮겼다. 이것에 500 mL 의 물을 첨가하고, 염을 용해시키고, 물로 부피를 1000 mL 로 만들었다. 오르토-인산을 사용하여 pH 를 4.5 (± 0.05) 로 조정하였다.
3) 완충액 pH 3.0-
1 g 의 인산 이수소 칼륨, 2 g 의 인산 수소 이칼륨 및 8.5 g 의 염화 나트륨을 칭량하고, 1 리터 비이커에 옮겼다. 이것에 500 mL 의 물을 첨가하고, 염을 용해시키고, 물로 부피를 1000 mL 로 만들었다. 오르토-인산을 사용하여 pH 를 3.0 (± 0.05) 으로 조정하였다.
4) 용해 절차:
산 단계: 베나제프릴 하이드로클로라이드 정제를 다른 용해 병에 옮긴 후, 상기 방법에서 제공된 파라미터에 따라서 용해 시험을 수행하였다 (산 단계). 2 시간 후, 10 mL 의 분취량을 제거하고, 산 단계 샘플 용액으로서 분석하였다.
완충액 단계: 산 단계 후의 정제를 완충액 단계 매질에 옮겼다. 상기 방법에서 제공된 파라미터에 따라서 용해 시험을 계속하였다 (완충액 단계). 각 간격의 분취량을 0.45 ㎛ 나일론 멤브레인 시린지 필터를 통해 여과하여 처음 몇 mL 의 여과액은 버리고, 완충액 단계 샘플 용액으로서 분석하였다.
B) 크로마토그래피 조건
컬럼: Agilent Zorbax Eclipse XDB C18 컬럼, 150 × 4.6 mm, 5 ㎛ 또는 동급
이동상: 완충액:MeOH (36:64)
파장: 240 nm
컬럼 온도: 25 ℃
주입 부피: 20 μL
유속: 1 mL/분
이동상의 완충액의 제조:
정확히 칭량한 2.25 g 의 테트라부틸 암모늄 브로마이드를 500 mL 의 물에 옮기고, 용해시켰다. 이것에 0.55 mL 의 빙초산을 첨가하고, 물로 부피를 1000 mL 로 만들었다. 완충액을 0.45 ㎛ 나일론 멤브레인 필터를 통해 여과하였다.
2. 소탈롤 정제
A) 용해 조건
1) 용해 파라미터
장치: USP Type II
용해 매질: 2 hr 동안 산 단계 매질, 이어서 완충액 단계 매질 (1 hr)
매질의 부피: 산 단계의 경우 750 mL, 완충액 단계의 경우 1000 mL
속도: 50 rpm
온도: 37 ℃ ± 0.5 ℃
회수 부피: 10 ml
2) 용해 매질
IV. 산 단계 매질- 0.1 N HCl; 완충액 단계 매질- pH 5.5 완충액
V. 산 단계 매질- 0.1 N HCl; 완충액 단계 매질- pH 4.5 완충액
VI. 산 단계 매질- 0.1 N HCl; 완충액 단계 매질- pH 3.0 완충액
3) 용해 매질의 조성
1) 완충액 pH 5.5-
1 g 의 인산 이수소 칼륨, 2 g 의 인산 수소 이칼륨 및 8.5 g 의 염화 나트륨을 칭량하고, 1 리터 비이커에 옮겼다. 이것에 500 mL 의 물을 첨가하고, 염을 용해시키고, 물로 부피를 1000 mL 로 만들었다. 오르토-인산을 사용하여 pH 를 5.5 (± 0.05) 로 조정하였다.
2) 완충액 pH 4.5-
1 g 의 인산 이수소 칼륨, 2 g 의 인산 수소 이칼륨 및 8.5 g 의 염화 나트륨을 칭량하고, 1 리터 비이커에 옮겼다. 이것에 500 mL 의 물을 첨가하고, 염을 용해시키고, 물로 부피를 1000 mL 로 만들었다. 오르토-인산을 사용하여 pH 를 4.5 (± 0.05) 로 조정하였다.
3) 완충액 pH 3.0-
1 g 의 인산 이수소 칼륨, 2 g 의 인산 수소 이칼륨 및 8.5 g 의 염화 나트륨을 칭량하고, 1 리터 비이커에 옮겼다. 이것에 500 mL 의 물을 첨가하고, 염을 용해시키고, 물로 부피를 1000 mL 로 만들었다. 오르토-인산을 사용하여 pH 를 3.0 (± 0.05) 으로 조정하였다.
4) 용해 절차:
산 단계: 소탈롤 정제를 다른 용해 병에 옮긴 후, 상기 방법에서 제공된 파라미터에 따라서 용해 시험을 수행하였다 (산 단계). 2 시간 후, 10 mL 의 분취량을 제거하고, 산 단계 샘플 용액으로서 분석하였다.
완충액 단계: 산 단계 후의 정제를 완충액 단계 매질에 옮겼다. 상기 방법에서 제공된 파라미터에 따라서 용해 시험을 계속하였다 (완충액 단계). 각 간격의 분취량을 0.45 ㎛ 나일론 멤브레인 시린지 필터를 통해 여과하여 처음 몇 mL 의 여과액은 버리고, 완충액 단계 샘플 용액으로서 분석하였다.
B) 크로마토그래피 조건
컬럼: Agilent Zorbax Eclipse XDB C 18 컬럼, 150 × 4.6 mm, 5 ㎛ 또는 동급
이동상: 완충액: ACN (90:10)
파장: 238 nm
컬럼 온도: 25 ℃
주입 부피: 20 μL
유속: 1.5 mL/분
이동상의 완충액의 제조:
정확히 칭량한 6.8 g 의 오르토-인산 이수소 칼륨을 1000 mL 의 물에 용해시켰다. 완충액을 0.45 ㎛ 나일론 멤브레인 필터를 통해 여과하였다.
3. 판토프라졸 펠렛/정제
A) 용해 조건
1) 용해 파라미터
장치: USP Type II
용해 매질: 2 hr 동안 산 단계 매질, 이어서 완충액 단계 매질 (1 hr)
매질의 부피: 산 단계의 경우 1000 mL, 완충액 단계의 경우 1000 mL
속도: 50 rpm
온도: 37 ℃ ± 0.5 ℃
회수 부피: 10 ml
샘플 희석: 10 mL 의 분취량을 즉시 2 mL 의 0.5 N 수산화 나트륨 용액으로 희석시킴.
2) 용해 매질
I. 산 단계 매질- 0.1 N HCl; 완충액 단계 매질- pH 5.5 완충액
II. 산 단계 매질- 0.1 N HCl; 완충액 단계 매질- pH 4.5 완충액
3) 용해 매질의 조성
1) 완충액 pH 5.5-
1 g 의 인산 이수소 칼륨, 2 g 의 인산 수소 이칼륨 및 8.5 g 의 염화 나트륨을 칭량하고, 1 리터 비이커에 옮겼다. 이것에 500 mL 의 물을 첨가하고, 염을 용해시키고, 물로 부피를 1000 mL 로 만들었다. 오르토-인산을 사용하여 pH 를 5.5 (± 0.05) 로 조정하였다.
2) 완충액 pH 4.5-
2.99 g 의 나트륨 아세테이트 3수화물을 정확히 칭량하고, 1 리터 비이커에 옮겼다. 이것에 물을 첨가하여 용해시키고, 부피를 1000 mL 로 만들었다. 빙초산을 사용하여 pH 를 4.5 (± 0.05) 로 조정하였다.
3) 완충액 pH 3.0-
8.98 g 의 무수 시트르산 및 2.13 g 의 트리-나트륨 시트레이트 2수화물을 정확히 칭량하고, 1000 ml 의 물에 옮겼다. 초음파 처리하여 용해시켰다. 이것을 묽은 NaOH 를 사용하여 pH 3.5 (± 0.05) 로 조정하였다.
4) 용해 절차:
산 단계: 정확히 칭량한 판토프라졸의 펠렛 또는 정제를 다른 용해 병에 옮긴 후, 상기 방법에서 제공된 파라미터에 따라서 용해 시험을 수행하였다 (산 단계). 2 시간 후, 10 mL 의 분취량을 제거하고, 0.45 ㎛ PVDF 멤브레인 시린지 필터를 통해 여과하였다. 1 mL 를 즉시 1 mL 의 0.5 N 수산화 나트륨 용액으로 희석시키고, 산 단계 샘플 용액으로서 분석하였다.
완충액 단계: 산 단계 후의 펠렛 또는 정제를 완충액 단계 매질에 옮겼다. 상기 방법에서 제공된 파라미터에 따라서 용해 시험을 계속하였다 (완충액 단계). 각 간격의 분취량을 0.45 ㎛ PVDF 멤브레인 시린지 필터를 통해 여과하여 처음 몇 mL 의 여과액은 버렸다. 1 mL 를 즉시 1 mL 의 0.5 N 수산화 나트륨 용액으로 희석시키고, 완충액 단계 샘플 용액으로서 분석하였다.
B) 크로마토그래피 조건
크로마토그래피 조건
컬럼: Agilent Zorbax XDB Eclipse C8 컬럼, 150 × 4.6 mm, 5 ㎛
이동상: 물:아세토니트릴:트리에틸아민 (60:40:1), 오르토-인산으로 pH 를 7.0 (+ 0.05) 으로 조정
파장: 290 nm
컬럼 온도: 30 ℃
주입 부피: 10 μL
유속: 1.0 mL/분
D. 요약:
표 12: 본 발명의 실험의 성능:
Figure pct00025
Figure pct00026
E. 코어 제조:
1. 소탈롤 정제:
실험 C1 및 C2 의 소탈롤 정제의 조성 및 공정: 실험 I4 의 코어 제조 참조
2. 판토프라졸 펠렛:
2.1 판토프라졸 펠렛의 조성 (약물 적층 방법):
표 13: 판토프라졸 펠렛의 조성:
Figure pct00027
2.2 판토프라졸 펠렛의 공정:
I. 모든 성분을 필요한 양으로 칭량하였다.
II. 투명한 용액이 수득될 때까지 HPMC [6 cps] 를 오버헤드 교반기를 사용하여 물에 용해시켰다.
III. 판토프라졸 나트륨 1.5수화물을 40 # (400 ㎛) 체를 통해 체질하고, 연속적인 교반 동안에 단계 II 의 용액에 첨가하였다. 투명한 용액이 수득될 때까지 교반을 계속하였다.
IV. 단계 III 의 약물 용액을 40 # 체를 통해 체질하고, NPS 20/25 # 상에의 약물 적층에 사용하였다.
표 14: 판토프라졸 펠렛 약물 적층의 일반적인 공정 파라미터:
Figure pct00028
Figure pct00029
3. 베나제프릴 펠렛:
3.1 베나제프릴 (코어) 펠렛의 조성:
표 15: 실험 C4 및 C5 의 베나제프릴 펠렛의 조성:
Figure pct00030
3.2 실험 C4 및 C5 의 베나제프릴 펠렛 제조 공정:
I. 모든 성분을 정확히 칭량하였다.
II. 베나제프릴 하이드로클로라이드 및 락토오스 1수화물을 연속적인 교반하에서 충분한 양의 정제수에 용해시켰다.
III. 별도의 비이커에서, HPMC 3 cps 를 교반하에서 정제수에 용해시켰다.
IV. Aerosil® 200 을 정제수에서 15 min 동안 균질화시켰다.
V. 단계 II 의 용액을 교반하에서 단계 III 에 첨가하였다.
VI. 이어서, 단계 IV 의 분산액을 교반하에서 단계 V 에 첨가하였다.
VII. 이어서, 단계 VI 의 현탁액을 # 60 메시를 통해 여과하고, 이것을 NPS 상에의 약물 적층에 사용하였다.
표 16: 비교 실험 C4 및 C5 의 베나제프릴 펠렛 (코어) 제조의 일반적인 공정 파라미터:
Figure pct00031
F. 코팅:
1. 비교 실험의 밀봉, 중간 및 장용성 코팅의 코팅 조성:
표 17: 실험 C1 내지 C5 의 밀봉 코팅, 중간 코팅 및 장용성 코팅의 코팅 조성:
Figure pct00032
Figure pct00033
2. 밀봉, 중간 및 장용성 코팅 공정:
2.1 밀봉 코팅:
2.1.1 실험 C3 의 밀봉 코팅 공정:
I. 모든 성분을 필요한 양으로 칭량하였다.
II. 투명한 용액이 수득될 때까지 HPMC [6 cps] 를 오버헤드 교반기를 사용하여 물에 용해시켰다.
III. 활석을 교반하면서 단계 II 의 용액에 서서히 첨가하고, 생성된 현탁액을 30 min 동안 혼합하였다.
IV. 현탁액을 40 # 체에 통과시키고, 밀봉 코팅에 사용하였다.
표 18: 비교 실험 C3 의 밀봉 코팅의 일반적인 공정 파라미터:
Figure pct00034
Figure pct00035
2.2 중간 코팅:
2.2.1 실험 C2 의 중간 코팅 공정:
I. 모든 성분을 정확히 칭량하였다.
II. 칭량된 양의 활석을 균질화기 하에서 정제수에 30 min 동안 분산시켰다.
III. 별도로 제조한 시트르산 용액을 단계 II 에 첨가하였다.
IV. EUDRAGIT® L30D-55 의 중화에 필요한 1 N NaOH 용액을 제조하였다.
V. 별도의 유리 비이커에서, TEC 및 Tween 80 을 따뜻한 정제수에 첨가하여 투명한 용액을 형성하였다.
VI. 이어서, 단계 V 의 용액을 오버헤드 교반기 하에서 10 내지 15 min 동안 단계 II 의 분산액에 첨가하였다.
VII. 필요한 양의 EUDRAGIT® L30D-55 를 단계 II 의 분산액에 첨가하고, 혼합하였다.
VIII. 단계 VII 의 분산액을 연속적인 교반하에서 단계 IV 의 용액으로 중화시켜, 필요한 pH 를 갖는 투명한 분산액을 형성하였다.
IX. 현탁액을 40 # 체에 통과시키고, 중간 코팅에 사용하였다.
표 19: 비교 실험 C2 의 중간 코팅의 일반적인 공정 파라미터:
Figure pct00036
2.2.2 실험 C3 의 중간 코팅 공정:
I. 모든 성분을 필요한 양으로 칭량하였다.
II. Pharmacoat 606 을 오버헤드 교반기를 사용하여 정제수에 용해시켰다.
III. 탄산 마그네슘을 교반하면서 상기 용액에 서서히 첨가하고, 이어서 생성된 현탁액을 30 min 동안 혼합하였다.
IV. 현탁액을 40 # 체에 통과시키고, 중간 코팅에 사용하였다.
표 20: 비교 실험 C3 의 중간 코팅의 일반적인 공정 파라미터:
Figure pct00037
Figure pct00038
2.2.3 실험 C5 의 중간 코팅 공정:
I. 모든 성분을 필요한 양으로 칭량하였다.
II. 글리세린을 정제수에 용해시켰다.
III. 투명한 용액이 수득될 때까지 HPMC (3 cps) 를 오버헤드 교반기를 사용하여 단계 II 에 용해시켰다.
IV. 산화 마그네슘을 교반하면서 상기 용액에 서서히 첨가하고, 생성된 현탁액을 30 min 동안 혼합하였다.
V. 현탁액을 40 # 체에 통과시키고, 약물 층이 있는 펠렛 상의 중간 코팅에 사용하였다.
2.3 장용성 코팅:
2.3.1 실험 C1 및 C2 의 장용성 코팅 공정:
I. 처방에서 명시한 바와 같이 모든 성분을 칭량하였다.
II. 칭량된 양의 활석을 균질화기 하에서 정제수에 30 min 동안 분산시켰다.
III. 별도의 유리 비이커에서, TEC 를 따뜻한 정제수에 첨가하여 투명한 용액을 형성하였다.
IV. 단계 III 의 용액을 오버헤드 교반기 하에서 단계 II 의 분산액에 15 min 동안 첨가하였다.
V. 칭량된 양의 EUDRAGIT® L30D-55 분산액을 단계 IV 의 분산액에 첨가하고, 혼합하였다.
VI. 제조된 분산액을 40 # 체에 통과시키고, 장용성 코팅에 사용하였다.
2.3.2 실험 C3 의 장용성 코팅 공정:
I. 모든 성분을 필요한 양으로 칭량하였다.
II. TEC 및 활석을 물에서 15 min 동안 균질화시킨 후, 교반하면서 EUDRAGIT® L 30 D-55 분산액에 서서히 첨가하고, 생성된 현탁액을 오버헤드 교반기를 사용하여 30 min 동안 혼합하였다.
III. 현탁액을 40 # 체에 통과시키고, 장용성 코팅에 사용하였다.
2.3.3 실험 C4 의 장용성 코팅 공정:
I. 모든 성분을 필요한 양으로 칭량하였다.
II. 60 % 양의 물에 EUDRAGIT L30D-55 를 교반하에서 첨가하였다.
III. 나머지 양의 물의 일부를 사용하여 1 N 수산화 나트륨 용액을 제조하였다.
IV. 단계 III 을 교반하에서 단계 II 에 서서히 첨가하였다.
V. TEC 및 활석을 나머지 양의 물에 첨가하고, 이것을 30 min 동안 균질화시켰다.
VI. 단계 V 를 교반하에서 단계 IV 에 첨가하고, 20 min 동안 계속 교반하였다.
VII. 현탁액을 40 # 체에 통과시키고, 중간 코팅된 펠렛 상의 장용성 코팅에 사용하였다.
2.3.4 실험 C5 의 장용성 코팅 공정:
I. 모든 성분을 필요한 양으로 칭량하였다.
II. TEC 및 활석을 물에서 15 min 동안 균질화시킨 후, 교반하면서 EUDRAGIT® L 30 D-55 분산액에 서서히 첨가하고, 생성된 현탁액을 오버헤드 교반기를 사용하여 30 min 동안 혼합하였다.
III. 현탁액을 40 # 체에 통과시키고, 중간 코팅된 펠렛 상의 장용성 코팅에 사용하였다.
표 21(a): 비교 실험 C1 및 C2 의 장용성 코팅의 일반적인 공정 파라미터:
Figure pct00039
표 21(b): 비교 실험 C3 및 C4 의 장용성 코팅의 일반적인 공정 파라미터:
Figure pct00040
G. 장용성 코팅된 정제 / 펠렛의 분석:
분석 방법론
1. 소탈롤 정제: 단계 D(2) 의 분석 방법론 참조.
2. 판토프라졸 펠렛: 단계 D(3) 의 분석 방법론 참조.
3. 베나제프릴 펠렛:
A) 용해 조건
1) 용해 파라미터
장치: USP Type II
용해 매질: 2 hr 동안 산 단계 매질, 이어서 완충액 단계 매질 (1 hr)
매질의 부피: 산 단계의 경우 750 mL, 완충액 단계의 경우 1000 mL
속도: 50 rpm
온도: 37 ℃ ± 0.5 ℃
회수 부피: 10 ml
2) 용해 매질
I. 산 단계 매질- 0.1 N HCl; 완충액 단계 매질- pH 5.5 완충액
II. 산 단계 매질- 0.1 N HCl; 완충액 단계 매질- pH 4.5 완충액
III. 산 단계 매질- 0.1 N HCl; 완충액 단계 매질- pH 3.0 완충액
3) 용해 매질의 조성
1) 완충액 pH 5.5-
1 g 의 인산 이수소 칼륨, 2 g 의 인산 수소 이칼륨 및 8.5 g 의 염화 나트륨을 칭량하고, 1 리터 비이커에 옮겼다. 이것에 500 mL 의 물을 첨가하고, 염을 용해시키고, 물로 부피를 1000 mL 로 만들었다. 오르토-인산을 사용하여 pH 를 5.5 (± 0.05) 로 조정하였다.
2) 완충액 pH 4.5-
1 g 의 인산 이수소 칼륨, 2 g 의 인산 수소 이칼륨 및 8.5 g 의 염화 나트륨을 칭량하고, 1 리터 비이커에 옮겼다. 이것에 500 mL 의 물을 첨가하고, 염을 용해시키고, 물로 부피를 1000 mL 로 만들었다. 오르토-인산을 사용하여 pH 를 4.5 (± 0.05) 로 조정하였다.
3) 완충액 pH 3.0-
1 g 의 인산 이수소 칼륨, 2 g 의 인산 수소 이칼륨 및 8.5 g 의 염화 나트륨을 칭량하고, 1 리터 비이커에 옮겼다. 이것에 500 mL 의 물을 첨가하고, 염을 용해시키고, 물로 부피를 1000 mL 로 만들었다. 오르토-인산을 사용하여 pH 를 3.0 (± 0.05) 으로 조정하였다.
4) 용해 절차:
산 단계: 정확히 칭량한 베나제프릴 하이드로클로라이드의 펠렛을 다른 용해 병에 옮긴 후, 상기 방법에서 제공된 파라미터에 따라서 용해 시험을 수행하였다 (산 단계). 2 시간 후, 10 mL 의 분취량을 제거하고, 산 단계 샘플 용액으로서 분석하였다.
완충액 단계: 산 단계 후의 펠렛을 완충액 단계 매질에 옮겼다. 상기 방법에서 제공된 파라미터에 따라서 용해 시험을 계속하였다 (완충액 단계). 각 간격의 분취량을 0.45 ㎛ 나일론 멤브레인 시린지 필터를 통해 여과하여 처음 몇 mL 의 여과액은 버리고, 완충액 단계 샘플 용액으로서 분석하였다.
B) 크로마토그래피 조건
컬럼: Agilent Zorbax Eclipse XDB C18 컬럼, 150 × 4.6 mm, 5 ㎛ 또는 동급
이동상: 완충액:MeOH (36:64)
파장: 240 nm
컬럼 온도: 25 ℃
주입 부피: 20 μL
유속: 1 mL/분
이동상의 완충액의 제조:
정확히 칭량한 2.25 g 의 테트라부틸 암모늄 브로마이드를 500 mL 의 물에 옮기고, 용해시켰다. 이것에 0.55 mL 의 빙초산을 첨가하고, 물로 부피를 1000 mL 로 만들었다. 완충액을 0.45 ㎛ 나일론 멤브레인 필터를 통해 여과하였다.
H. 요약:
표 22(a): 비교 실험 C1-C3 의 성능:
Figure pct00041
Figure pct00042
표 22(b): 비교 실험 C4 및 C5 의 성능:
Figure pct00043
Figure pct00044
주사 전자 현미경 (SEM) 조사를 통한 중간 코팅층 (ICL) 두께 결정
이층 투여 형태의 기능성을 평가하는데 중요한 내부층 두께 평가를 수행하기 위해서, 적합한 샘플 크기 계산, 샘플 수의 무작위 샘플링, 샘플의 제조, 층 두께의 결정 및 결과 평가로 이루어진 절차를 적용한다.
샘플 수 계산식:
Figure pct00045
N = 배치 크기
e = 허용 오차
z = 신뢰 수준을 나타내는 Z-값
p = 표준 편차
표 23
Figure pct00046
C3 의 계산 예
N = 457,200 [단위]
e = 0.1
z = 1.96
p = 0.5
Figure pct00047
분석 방법
SEM 장비 설정
제조사: Thermo Fisher Scientific
모델: FEI Quanta 200
압력: 65 파스칼에서 저 진공 모드
배율: 다양함
전압 (HV) 은 20 KV 에서 유지하였다.
사용된 검출기는 LFD (Large Field Detector) 였다.
SEM 방법 설명:
샘플은 코팅된 투여 형태 단위, 즉, 펠렛 또는 정제의 배치로부터 무작위로 채취해야 한다. 채취한 샘플은 전형적으로 2 개의 동일한 크기의 투여량 단위의 절반으로 분할하였다. 분할한 조각은 샘플 장착 디스크 상에 수직 위치로 고정하였다. 샘플은 투여량 단위 치수에 상응하는 적합한 배율에서 조사해야 한다. 층 두께는 기질 (투여 형태의 코어) 에 대해 90° 각도에서 결정될 것이다. 단일 값을 기록하고, 평균 및 표준 편차를 계산한다. SEM 분석의 결과를 표 24 에 나타낸다. 도 1 은 상기에서 언급한 바와 같은 내부 코팅층 (ICL) 두께 측정 원리의 지시와 함께, 구형 투여 형태 (예를 들어, 펠렛 또는 정제) 를 통한 개략적인 단면도를 나타낸다.
표 24: SEM 결과
Figure pct00048
결론:
비교예 C3 의 내부 층 (중간 코트) 두께 (15.7 ㎛, 표준 편차는 ± 2.7 ㎛) 는 본 발명의 실시예 I1 - 5 의 내부 층 (중간 코트) 두께 (29.4 - 206.7 ㎛, 표준 편차는 각각 ± 3.9 - 10.2 ㎛) 보다 현저히 낮은 것으로 밝혀졌다. 따라서, 내부 층 두께는 상기에서 보고한 바와 같이 pH 5.5 의 완충 매질에서 45 분 인큐베이션 후에 26.29 % 의 불완전한 방출과 상관 관계가 있을 수 있다.

Claims (15)

  1. 동물 또는 인체에서의 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 생물학적 활성 성분을 포함하는 투여 형태로서, 상기 치료 또는 예방은 3 내지 5.5 의 pH 범위 내의 소장에서 생물학적 활성 성분의 50 % 이상의 방출을 필요로 하고, 상기 투여 형태는
    a) 생물학적 활성 성분을 포함하는 코어,
    b) 알칼리제를 포함하는, 코어 상의 또는 위의 중간 코팅층 (ICL), 및
    c) 장용성 중합체를 포함하는, 중간 코팅층 상의 또는 위의 장용성 코팅층 (ECL)
    을 포함하며,
    상기 알칼리제와 장용성 중합체의 관계는 하기 식
    Figure pct00049

    에 의해 계산할 때, 5 내지 95 % 이고,
    중간 코팅층 (ICL) 은 약 22 ㎛ 이상의 두께를 갖는,
    투여 형태.
  2. 제 1 항에 있어서, 생물학적 활성 성분의 방출이 pH 1.2 에서 120 min 동안 10 % 이하이고, pH 3 내지 5.5 의 범위 내에서 45 min 동안 50 % 이상인 투여 형태.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 질환(들) 및 질환(들)을 치료 또는 예방하기 위한 생물학적 활성 성분의 부류가 위장 세척 및 완하제, 염증성 장 질환 및 코르티코스테로이드, 고콜레스테롤혈증 또는 고중성지방혈증 및 스타틴, CHF 및 글리코시드, 부정맥 및 퀴니딘의 입체 이성질체, 암 및 식물 알칼로이드, 궤양 또는 위식도 역류성 질환 (GERD) 및 프로톤 펌프 저해제, 박테리아 감염 및 항생제, HIV 및 뉴클레오시드, 췌장 기능부전 및 리파아제, 주요 우울 장애 (MDD) 또는 계절성 정동 장애 (SAD) 또는 금연 보조제 및 노르에피네프린/도파민-재흡수 저해제 (NDRI), 통증 또는 염증 및 NSAID, 류머티스성 관절염, 골관절염 또는 강직성 척추염 및 NSAID, 파킨슨 병 및 도파민 전구체, 말라리아 및 항말라리아제, 고혈압 및 베타-차단제, 당뇨병 및 비구아니드, 부종 또는 만성 신부전 및 벤조산-술폰아미드-푸란, 경증 내지 중증 심부전, 심실 박출률 ≤40% 고혈압을 갖는 심근 경색 후의 좌심실 기능부전 및 베타 아드레날린 수용체 차단제, 전신성 진균 감염증 및 항진균제, 고지질단백혈증 또는 고중성지방혈증 및 피브레이트 항고지방혈증제, 심부전 및 무기질 코르티코이드 호르몬, 암 및 안트라사이클린 항생제, 고혈압, 협심증 또는 군발성 두통 예방 및 칼슘 채널 차단제, 및 심방 세동 및 베타 차단제로부터 선택되는 투여 형태.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 질환(들) 및 질환(들)의 치료 또는 예방과 관련된 생물학적 활성 성분이 위장 세척 및 비사코딜, 염증성 장 질환 및 부데소니드, 고콜레스테롤혈증 또는 고중성지방혈증 및 플루바스타틴, CHF 및 디곡신, 부정맥 및 퀴니딘, 암 및 에토포시드, 궤양 또는 위식도 역류성 질환 (GERD) 및 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸 또는 라베프라졸, 박테리아 감염 및 에리스로마이신, 페니실린 G, 암피실린, 스트렙토마이신, 클라리스로마이신 또는 아지스로마이신, HIV 및 디데옥시이노신 (ddI 또는 디다노신), 디데옥시아데노신 (ddA) 또는 디데옥시시토신 (ddC), 췌장 기능부전 및 리파아제, 주요 우울 장애 (MDD) 또는 계절성 정동 장애 (SAD) 또는 금연 보조제 및 부프로피온, 통증 및 염증, 류머티스성 관절염, 골관절염 또는 강직성 척추염 및 아세틸 살리실산 (Aspirin®), 디클로페낙 또는 인도메타신, 파킨슨 병 및 레보도파, 말라리아 및 히드록시클로로퀸 술페이트, 고혈압 및 아테놀롤, 당뇨병 및 메트포르민 하이드로클로라이드, 부종 또는 만성 신부전 및 벤조산-술폰아미드-푸란, 경증 내지 중증 심부전, 심실 박출률 ≤ 40 % 고혈압을 갖는 심근 경색 후의 좌심실 기능부전 및 푸로세미드, 전신성 진균 감염증 및 케토코나졸, 고지질단백혈증 또는 고중성지방혈증 및 페노피브레이트, 심부전 및 알도스테론, 암 및 독소루비신, 고혈압, 협심증 또는 군발성 두통 예방 및 베라파밀, 및 심방 세동 및 소탈롤로부터 선택되는 투여 형태.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 심방 세동이고, 질환을 치료 또는 예방하기 위한 생물학적 활성 성분이 소탈롤인 투여 형태.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 궤양 또는 위식도 역류성 질환 (GERD) 이고, 생물학적 활성 성분이 판토프라졸인 투여 형태.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 코어가 매트릭스 구조에 분포되거나 또는 내부 코어 상의 코팅에서의 결합제에 결합된 생물학적 활성 성분을 포함하는 투여 형태.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 알칼리제가 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염인 투여 형태.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 알칼리제가 산화 칼슘, 탄산 칼슘, 탄산 마그네슘, 산화 마그네슘, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨 및 수산화 나트륨, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 투여 형태.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 알칼리제가 탄산 마그네슘 또는 산화 마그네슘인 투여 형태.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 중간 코팅층이 가소제 및/또는 중합체성 결합제를 추가로 포함하는 투여 형태.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 장용성 코팅층에서의 장용성 중합체가 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체, 음이온성 셀룰로오스, 음이온성 다당류 및 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 또는 이들의 임의의 혼합물로부터 선택되는 투여 형태.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체가 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트, 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트, 및 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트의 중합 단위를 포함하는 공중합체, 또는 이들의 임의의 혼합물로부터 선택되는 투여 형태.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 음이온성 셀룰로오스가 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스 및 이의 염, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 또는 이들의 임의의 혼합물로부터 선택되는 투여 형태.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 알칼리제와 장용성 중합체의 관계가 7 내지 80 % 인 투여 형태.
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