JP2023505714A - アルカリ剤及び腸溶性コーティング層を含む剤形 - Google Patents

アルカリ剤及び腸溶性コーティング層を含む剤形 Download PDF

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Abstract

本発明は、ａ）２２℃で２時間、ｐＨ３で少なくとも９５％の程度まで安定している、生物学的有効成分を含むコア、ｂ）アルカリ剤を含む、コア上に又はその上にある中間コーティング層（ＩＣＬ）、及びｃ）腸溶性ポリマーを含む、中間コーティング層上又はその上にある腸溶性コーティング層（ＥＣＬ）を含む剤形に関し、その際、ＩＣＬ中のアルカリ剤とＥＣＬ中の腸溶性ポリマーとのパーセントの関係は、次の式TIFF2023505714000033.tif15151で計算して５～９５％である。

Description

本発明は、医薬品及び栄養補助食品の分野、特に中間コーティング層及び腸溶性コーティング層においてアルカリ剤を含む剤形の分野にある。
背景技術
米国特許第４，７８６，５０５号明細書は、（ａ）オメプラゾールとアルカリ性反応化合物、アルカリ性オメプラゾール塩とアルカリ性化合物、及びアルカリ性オメプラゾール塩のみの群から選択される有効量の材料を含むコア領域、（ｂ）前記コア上に配置した水中で可溶な又は急速に崩壊する不活性サブコーティングであって、錠剤賦形剤及び高分子フィルム形成化合物の中から選択される材料の１つ以上の層を含む不活性サブコーティング、及び（ｃ）腸溶性コーティングを含む前記サブコーティング上に配置した外層を含む経口医薬製剤を記載している。サブコーティング層は、ｐＨ緩衝域としても機能する。サブコーティング層のｐＨ緩衝特性は、制酸剤配合物において通常使用される化合物、例えば、マグネシウムの酸化物、水酸化物又は炭酸塩、アルミニウムもしくはカルシウムの水酸化物、炭酸塩又はケイ酸塩、複合アルミニウム／マグネシウム化合物、例えば［Ａｌ2Ｏ3．６ＭｇＯ．ＣＯ2．１２Ｈ2Ｏ又はＭｇＯ．ＡｌＯ3．２ＳｉＯ2．ｎ－Ｈ2Ｏ］（式中、ｎは整数ではなく、２未満である）の群から選択される物質を導入することによってさらに強化されうる。米国特許第４，７８６，５０５号明細書の目的は、酸性の媒体中での溶解に耐性があり、かつ中性からアルカリ性の媒体中で急速に溶解し、かつ長期保存中に良好な安定性を有する、腸溶性コーティングしたオメプラゾールの剤形を提供することである。米国特許第４，７８６，５０５号の実施例１及び６において、腸溶性コーティング層におけるアルカリ剤及び腸溶性ポリマー（ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）の質量に対して計算した、サブコーティング層中のアルカリ性物質（酸化マグネシウム又は水酸化アルミニウム／炭酸マグネシウム）のパーセンテージは、それぞれ約４．１又は６．６質量％である。
米国特許出願公開第２００５／０２１４３７１号明細書は、ａ）酸に不安定な薬物を有する内核、ｂ）アルカリ安定剤及び酸に不安定な薬物を含まない第１の中間コーティング、ｃ）アルカリ安定剤を含む第２の中間コーティング、及びｄ）酸に不安定な薬物がｐＨ３で分解しうる外側腸内層を含む、酸に不安定な薬物の安定した組成物を記載している。「酸に不安定な薬物」という用語は、ｐＨ３で分解する任意の薬物又は医薬品又は医薬品有効成分（ＡＰＩ）をいう。「酸に不安定な薬物」の例は、製剤学的に活性のある置換したベンズイミダゾール化合物、スタチン（例えば、プラバスタチン、フルバスタチン及びアトルバスタチン）、抗生物質（例えば、ペニシリンＧ、アンピシリン、ストレプトマイシン、クラリスロマイシン及びアジスロマイシン）、ジデオキシシトシン（ｄｄＣ）、ジゴキシン、パンクレアチン、ブプロピオン、及びそれらの製剤学的に認容性の塩、例えばブプリオンＨＣｌを含む。「製剤学的に活性のある置換したベンズイミダゾール化合物」という用語は、任意の製剤学的に活性のある置換した２－（２－ピリジルメチル）－スルフィニル－１Ｈ－ベンズイミダゾール化合物（例えば、ランソプラゾール、オメプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、プレプラゾール、パリプラゾール、ラベプラゾール及びテナトプラゾール）並びに製剤学的に活性のある置換した２－（フェニルメチル）－スルフィニル－１Ｈ－ベンズイミダゾール化合物（例えば、レミノプラゾール）をいう。米国特許出願第２００５／０２１４３７１号明細書は、低いｐＨ値での酸に不安定な薬物の予期しない放出について言及又は示唆していない。
米国特許出願第２００５／０２１４３７１号明細書は、病気で苦しめられている被験者、好ましくは治療を必要としている被験者に対する該発明の安定な医薬組成物の有効量を含む、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍、重度のびらん性食道炎、Ｚｏｌｉｎｇｅｒ－Ｅｌｉｓｏｎ症候群、胃食道逆流、及びピロリ菌感染症から選択される疾患を治療する方法を提供し、その際、安定な医薬組成物における酸に不安定な薬物は、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、エソメプラゾール、パリプラゾール、プレプラゾール、テナトプラゾール、レミノプラゾール、及びそれらの認容性の塩から選択される。
ＩＰＣＯＭ０００００９７５７Ｄ（IP.com Prior Art Database Technical Disclosure IP.com Number IPCOM000009757D,IP.com electronic publication date September 17,2002,Authorsら:Disclosed Anonymously）は、「Stabilized Pharmaceutical Formulation of an Acid labile Benzimidazole Compound and its Preparation（酸に不安定なベンズイミダゾール化合物の安定化した配合物及びその調製）」を記載している。一般的な開示ＩＰＣＯＭ０００００９７５７Ｄは、「ｂ）アルカリ安定剤及び酸に不安定な薬物を欠く最初の中間コーティング」が言及されていないことを除いて、米国特許出願第２００５／０２１４３７１号明細書の開示と非常に類似している。
米国特許第７，９３２，２５８号明細書は、低くしたｐＨ値で活性物質を放出する医薬剤形を製造するためのコーティングとしての部分的に中和された（メタ）アクリレートコポリマーの使用を記載している。
国際公開２００８／１３５０９０号（「Duocoat Technology」）は、部分的に中和したアニオン性（メタ）アクリレートコポリマー又は水溶性中性ポリマーをＣ2～Ｃ16カルボン酸との組合せで含む内側コーティング、及び内側コーティングの材料よりも中和されていないか又はまったく中和されていないアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーを含む外側コーティングを含んでよい、２つの個々のコーティングを含む剤形を記載している。意図した効果は、ｉｎ ｖｉｖｏで固形剤形がその活性物質を「より早く」、すなわち早くも腸の入口で放出することである。ここでの「より早い」という用語は、該発明による固体剤形が、腸の通常のｐＨと比較してすでに低いｐＨ値で、すなわち、固体剤形が、胃から、胃と比較してより高いｐＨを有するが腸のより遠位の部位の場合ほど高くはない腸の入口に移される場合に（例えばｐＨ５．６）、活性物質を放出し始めることを意味する。ｐＨ５．６で有効成分の放出をほとんど示さない、標準のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００－５５コーティングと比較して、二重コーティングシステムは、４５分で同一のｐＨで有効成分の約３０％を放出する。
発明の要約
米国特許第４，７８６，５０５号明細書、米国特許出願第２００５／０２１４３７１号明細書及びＩＰＣＯＭ０００００９７５７Ｄは、酸に不安定な物質、例えば置換したベンズイミダゾール化合物、特にオメプラゾール又はパントプラゾール物質ファミリーについて安定した医薬組成物を提供する。貯蔵条件の間のｐＨ安定性を提供するために、緩衝アルカリ性物質が、中間コーティング層に含まれる。外側の腸溶性コーティング層は、前記物質を胃酸との接触から保護しなければならない。米国特許第４，７８６，５０５号明細書、米国特許出願第２００５／０２１４３７１号明細書及びＩＰＣＯＭ０００００９７５７Ｄは、胃通過後に存在するｐＨ値での生物学的有効成分の放出についてのデータはない。これは、選択した物質の酸に不安定な特性に限定された教示によって推論されてよく、既に３～５．５のｐＨ値で放出を試みることはあまり意味がない。
国際公開２００８／１３５０９０号は、部分的に中和したアニオン性（メタ）アクリレートコポリマー又は水溶性中性ポリマーをＣ2～Ｃ16カルボン酸との組合せで含む内側コーティング、及び内側コーティングの材料よりも中和されていないか又はまったく中和されていないアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーを含む外側コーティングを含んでよい、２つの個々のコーティングを含む剤形を記載している。意図した効果は、ｉｎ ｖｉｖｏで固形剤形がその活性物質をより早く、すなわち早くも腸の入口で放出することである。効果は、約ｐＨ５．６以下のｐＨ値に限定されているように思われる。
米国特許第７，９３２，２５８号明細書は、低減したｐＨ値で活性物質を放出する医薬剤形を製造するためのコーティングとしての部分的に中和した（メタ）アクリレートコポリマーの使用を記載している。しかしながら、実際は、単一コーティングシステムの報告された効果は、組成物を最初に酸性媒体ｐＨ１．２で２時間試験し、次に３～５の低ｐＨを有する媒体で試験する場合に軽減されるように思われる。
胃通過直後のｐＨ値で、すなわち約３～５．５のｐＨ値で、既に生物学的有効成分の放出を開始するために適した剤形が必要である。本発明の目的は、請求したように解決される。
詳細な説明
剤形
本発明は、
ａ）２２℃で２時間、ｐＨ３で少なくとも９５％の程度まで安定している、生物学的有効成分を含むコア、
ｂ）アルカリ剤を含む、コア上に又はコアの上にある中間コーティング層（ＩＣＬ）、及び
ｃ）腸溶性ポリマーを含む、中間コーティング層上又はその上にある腸溶性コーティング層（ＥＣＬ）
を含む剤形に関し、その際、ＩＣＬ中のアルカリ剤とＥＣＬ中の腸溶性ポリマーとのパーセントの関係は、次の式で計算して５～９５％である：
Figure 2023505714000002
剤形は、通常、コアの形を有しうるが、開示されているように、中間コーティング層及び腸溶コーティング層でコーティングされており、例えば（コーティングされた）ペレット（コア）の形である。さらに、いくつかの単一剤形は、複数単位剤形の一部として複数に含まれてよく、例えば、複数の本発明の剤形が、例えば、（コーティングされた）ペレット（コア）の形で含まれるカプセル又は錠剤に含まれてよい。
剤形は、例えば、錠剤、ミニ錠剤、ペレット、ピル、顆粒、サシェ又はカプセルの形を有してよい。剤形は、好ましくは複数単位、例えば、錠剤、サシェ、又はカプセルに含まれてもよい。
生物学的有効成分の放出
好ましくは、生物学的有効成分の放出は、１２０分間ｐＨ１．２で１０％以下、及び４５分間ｐＨ３～５．５で、好ましくはｐＨ３．２で５０％以上（５０～１００％）、好ましくは６０～１００％である。ｐＨ１．２の試験媒体は、ＵＳＰ、例えばＵＳＰ４２による０．１Ｎ ＨＣｌであってよく、ｐＨ３～５．５の媒体は、ＵＳＰ、例えばＵＳＰ４２（２０１９）による緩衝媒体であってよい。
コア
剤形のコアは、生物学的有効成分を含む。
剤形のコアは、マトリックス構造で分布されているか、又は内部コア構造上のコーティング中のバインダーに結合されているか、又はカプセルに封入されている、生物学的有効成分を含んでよい。
コアは、顆粒化、押し出し、球形化又はホットメルト押し出しのような方法によって調製されうる。
コアは、ペレット、ピル、顆粒、錠剤又はカプセルであってよい。コアは、有効成分を含有する錠剤、ペレットを含有する圧縮錠剤、ミニ錠剤又はカプセル（ハード又はソフト）であってよく、これらは、有効成分を含有するペレット又は顆粒で、薬物の溶液又は分散液で、ミニ錠剤又は粉末で、又はそれらの組み合わせで満たされてよい。
コアは、例えば、コーティングされていないペレット、中性キャリヤーペレット、例えば、糖球又は非パレイル（ｎｏｎ－ｐａｒｅｉｌｌｅｓ）を含んでよく、その上に、生物学的有効成分が、バインダー、例えばラクトース、ポリビニルピロリドン又は中性セルロース誘導体、例えばＨＰＣ又はＨＰＭＣに結合される。生物学的有効成分を有するバインダーコーティング層は、本明細書においてコアの一部と見なされる。コアのバインダーコーティング層は、中間コーティング層及び腸溶性コーティング層とは対照的に、生物学的有効成分の制御された放出にたいして本質的に影響を及ぼさない。コアは、結晶化させた生物学的有効成分からなるコーティングされていないペレットを含んでもよい。
コアは、生物学的有効成分の０．１～１００質量％、１～１００質量％、２～９０質量％、５～８５質量％、１０～７０質量％、１５～５０質量％を含んでよい。コアは、製剤学的に又は栄養補助食品として認容性の賦形剤の０～９９．９質量％、０～９９質量％、１０～９８質量％、１５～９５質量％、３０～９０質量％又は５０～８５質量％を含んでよい。生物学的有効成分及び製剤学的に又は栄養補助食品として認容性の賦形剤は、合計で１００％であってよい。
生物学的有効成分
剤形は、２２℃で２時間ｐＨ３での試験媒体中で少なくとも９５％の程度まで安定である生物学的有効成分を含むコアを含む。本明細書における「少なくとも９５％」（９５％以上）の制限は、United States Pharmacopeia, USP 42 (2 (2019)) Oral Drug Products-Product Quality Tests（「Universal Test for Oral Drug Products」－「Assay」：「・・・In general the a priori acceptance of +/- 10 % variation in limits of a quality attribute (e.g. assay) from the target label claim (100%) in most cases is intended to account for manufacturing variability and shelf-life stability and is primarily based on the notion that such variation in quality attribute is less likely to have a noticeable adverse impact on the desired clinical outcome. Acceptance criteria of 95.0%-105.0% are used with justification (e.g. for drug products with narrow therapeutic index), Activity assays and absolute content assays also are acceptable when justified.」）に由来する。したがって、２２℃で２時間ｐＨ３の試験媒体中で少なくとも９５％の程度まで安定している生物学的有効成分は、ｐＨ３で安定した生物学的有効成分であり、望ましい（臨床的）結果に目立った悪影響を与えることはないと考えられうる。かかる生物学的有効成分は、さらに、３．０～７．０のｐＨ範囲での任意のｐＨで２２℃で２時間少なくとも９５％の程度まで安定であると考えられる。３．０～７．０のｐＨ範囲での安定性は、上記で説明したように、ｐＨ３．０での安定性の測定の原理に従って当業者により決定されてよく、再び（緩衝媒体中で）３．０～７．０のｐＨ範囲での任意のｐＨで２２℃で２時間を意味する。
生物学的有効成分の安定性の程度は、アッセイ、例えばＵＳＰ４２（２（２０１９））Ｏｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ－Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓにおいて引用及び記載されているアッセイで試験されてよく、特に、可能なクロマトグラフィーアッセイ手順としての－「経口医薬品のユニバーサルテスト」－「識別」、特に、薄層クロマトグラフィー同定試験（２０１）、分光同定試験（１９７）、核磁気共鳴分光法（７６１）、近赤外分光法（１１１９）又はラマン分光法（１１２０）などの下にある。
ｐＨ３での試験媒体は、生物学的有効成分の安定性及び分解をそれぞれ試験するために適した媒体である。媒体は、通常、ｐＨ３．０で緩衝させた水性媒体である。ｐＨ３．０の媒体のアッセイは、例えば、オルトリン酸でｐＨ３．０に調整した０．２５Ｍリン酸水素二ナトリウム無水物（Ｎａ2ＨＰＯ4）水溶液の緩衝媒体であってよい。最初に算出した１００％の生物学的有効成分から少なくとも９５％の生物学的有効成分の程度まで安定性は、ｐＨ３．０の媒体で２時間のインキュベートした後に検出可能である。安定性の程度は、生物学、生化学、薬学及び生薬の分野における当業者に周知であるクロマトグラフィー又は分光法によって、及び薬局方、例えばＵＳＰ４２（引用したＵＳＰ４２ページの情報：ＵＳＰ４２－ＮＦ３７ １Ｓ－９００７，ＵＳＰ４２－ＮＦ３７－６３４４，ＵＳＰ４１－ＮＦ３６－ＮＦ－５９２１、最近Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｆｏｒｕｍ：Ｖｏｌｕｍｅ Ｎｏ．４４（２），２０１９に掲載されたもの）において記載されているように、上記のように決定されうる。
したがって、生物学的有効成分は、米国特許出願第２００５／０２１４３７１号明細書とは対照的に、ｐＨ３の媒体中で２２℃で２時間安定である、好ましくは少なくとも９５％の程度まで安定である「ｐＨ３の酸安定性薬物」である。生物学的有効成分は、幅広い化学的スペクトルを包含する。したがって、個々の生物学的有効成分についての個々の安定性試験、媒体（緩衝液）及び検出方法は、生物学的有効成分又は医薬品有効成分（ＡＰＩ）が挙げられている関連する薬局方のモノグラフに基づくべきである。薬局方の分野における当業者は、これらの薬局方のモノグラフによって十分に導かれ、かつ適した媒体、アッセイ、及び／又は検出方法の条件を選択できる。関連する薬局方は、米国薬局方、欧州薬局方、又は日本の薬局方であるが、これらに制限されない。関連するのは、この出願日でその最新のバージョンで個別に選択されたモノグラフ又は薬局方である。
酸に不安定な薬物がｐＨ３で分解しうる、ｐＨ３の酸に不安定な薬物の安定な組成を記載する米国特許出願第２００５／０２１４３７１号明細書とは対照的に、本出願は、「酸に安定な薬物」を含む剤形に、特に、２２℃で２時間ｐＨ３の媒体中で安定している、好ましくは少なくとも９５％（５％以下の分解）まで安定している生物学的有効成分に関する。
したがって、２２℃で２時間ｐＨ３．０で（ｐＨ３媒体中で）安定している、好ましくは少なくとも９５％（５％以下の分解）まで安定している生物学的有効成分の定義は、米国特許出願第２００５／０２１４３７１号明細書において一般的に定義される「酸に不安定な薬物」を除外し、米国特許出願第２００５／０２１４３７１号明細書において文字通り言及されている「酸に不安定な薬物」の例を除外する。米国特許出願第２００５／０２１４３７１号明細書において文字通り言及されている除外される「酸に不安定な薬物」の例は、製剤学的に活性のある置換ベンズイミダゾール化合物、スタチン（例えば、プラバスタチン、フルバスタチン及びアトルバスタチン）、抗生物質（例えば、ペニシリンＧ、アンピシリン、ストレプトマイシン、クラリスロマイシン及びアジスロマイシン）、ジデオキシシトシン（ｄｄＣ）、ジゴキシン、パンクレアチン、ブプロピオン、及びそれらの製剤学的に認容性の塩、例えばブプロピオンＨＣｌを含む。「製剤学的に活性のある置換したベンズイミダゾール化合物」という用語は、任意の製剤学的に活性のある置換した２－（２－ピリジルメチル）－スルフィニル－１Ｈ－ベンズイミダゾール化合物（例えば、ランソプラゾール、オメプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、プレプラゾール、パリプラゾール、ラベプラゾール及びテナトプラゾール）並びに製剤学的に活性のある置換した２－（フェニルメチル）－スルフィニル－１Ｈ－ベンズイミダゾール化合物（例えば、レミノプラゾール）をいう。
本出願による生物学的有効成分は、例えば、小腸で吸収する胃刺激性薬物であってよい。本出願による生物学的有効成分は、例えば、アセチルサリチル酸、ベナゼプリル、ビスアスコジル、ブデソニド、カルベジオール、エトプサイド、キニジン、ケトコナゾール又はソタロールであってよい。
本出願によるさらなる生物学的有効成分は、バイオテクノロジー由来の生成物又は微生物学的に由来する生成物であってよく、例えば、酵素、ホルモン、液体又は固体の天然抽出物、オリゴヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、Ｐｒｏｔａｃ（標的タンパク質分解キメラ）、ペプチドホルモン、治療用細菌、プレバイオティクス、プロバイオティクス、ペプチド、タンパク質、泌尿器科薬、オメガ－３－脂肪酸、アントシアニジンから、例えば、酸化防止剤としてのビルベリー、ブルーベリー又はブラックカラント、ビタミン及びワクチンから選択されてよい。
中間コーティング層
中間コーティング層（ＩＣＬ）は、内側のコア上又はその上にあり、アルカリ剤を含んでいる。中間コーティング層は、１０～７５質量％、好ましくは１０～５０質量％のアルカリ剤を含んでよい。中間層は、３０～９５質量％、好ましくは９０～５０質量％の、さらに製剤学的又は栄養補助食品として認容性の賦形剤、例えばポリマー結合剤、例えば中性水溶性セルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）又はヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、又は可塑剤又は粘着防止剤又はそれらの組み合わせを含んでよい。ポリマー結合剤は、中性又はアニオン性の（メタ）アクリレートコポリマーであってもよい。好ましくは、中間層は、間に他のコーティング層がない状態でコア上にある。中間コーティング層は、コアの質量に対して算出して、５～１００質量％、好ましくは７．５～５０質量％の量で存在してよい。
アルカリ剤
アルカリ剤は、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩であってよい。アルカリ剤は、例えば、酸化カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウム、又はそれらの任意の混合物から選択されてよい。好ましいアルカリ剤は、酸化マグネシウム又は炭酸マグネシウムである。腸溶性コーティング層（ＥＣＬ）における腸溶性ポリマーに対する中間コーティング層（ＩＣＬ）におけるアルカリ剤の関係は、式：
Figure 2023505714000003
 で算出した場合に、５～９５、好ましくは７～８０である。
可塑剤
可塑剤は、ポリマーとの物理的相互作用を介して、添加量に応じて、ガラス転移温度及び最小フィルム形成温度における低下を達成してフィルム形成を促進することで定義されうる。適した物質は、通常、１００～２０，０００の分子量を有し、かつ分子内に１つ以上の親水性基、例えばヒドロキシエステル又はアミノ基を含む。
中間コーティング層又は腸溶性コーティング層は、クエン酸アルキル、グリセロールエステル、フタル酸アルキル、セバシン酸アルキル、スクロースエステル、ソルビタンエステル及びポリエチレングリコールの群から選択されてよい可塑剤を含んでよい。中間コーティング層は、例えば、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、クエン酸アセチルトリエチル（ＡＴＥＣ）、セバシン酸ジエチル及びセバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール２００～２０，０００、及びヒマシ油から選択されてよい、好ましくは約２～５０質量％、好ましくは５～２５質量％の可塑剤を含んでよい。中間コーティング層について好ましい可塑剤は、グリセリン又はクエン酸トリエチルであってよい。腸溶性コーティング層について好ましい可塑剤は、クエン酸トリエチルであってよい。
腸溶性コーティング層
腸溶性コーティング層は、腸溶性ポリマー及び任意に製剤学的又は栄養補助食品として認容性の賦形剤を含む中間コーティング層の上又はその上にある。腸溶性コーティング層は、１０～１００質量％、好ましくは２０～８０質量％の腸溶性ポリマーを含んでよい。腸溶性コーティング層は、製剤学的又は栄養補助食品として認容性の賦形剤、例えば可塑剤又は粘着防止剤の９０～０質量％、好ましくは８０～２０質量％を含んでよい。好ましくは、腸溶性コーティング層は、間に他のコーティング層がない中間コーティング層上にある。腸溶性コーティング層は、コア及び中間層の質量に対して算出して、５～５０質量％の量で存在してよい。
腸溶性ポリマー
中間コーティング層の上又はその上のさらなるコーティング層における腸溶性ポリマーは、アニオン性（メタ）アクリレートコポリマー、アニオン性セルロース、アニオン性多糖及びポリ酢酸ビニルフタレート又はそれらの任意の混合物から選択されてよい。腸溶コーティング層は、コアおよび中間層の重量に基づいて計算された１０から５０重量％の量で存在し得る。腸溶性コーティング層は、コア及び中間層の質量に対して算出して、１０～５０質量％の量で存在してよい。
アニオン性（メタ）アクリレートコポリマー
腸溶性コーティング層は、メタクリル酸及びエチルアクリレートの、メタクリル酸及びメチルメタクリレートの、エチルアクリレート及びメチルメタクリレートの、又はメタクリル酸、メチルアクリレート及びメチルメタクリレートの重合単位を含むコポリマーから、メタクリル酸及びエチルアクリレートの重合単位を含むコポリマーとメチルメタクリレート及びエチルアクリレートの重合単位を含むコポリマーとの混合物、並びにメタクリル酸、メチルアクリレート及びメチルメタクリレートの重合単位を含むコポリマーとメチルメタクリレート及びエチルアクリレートの重合単位を有するコポリマーとの混合物、並びにそれらの任意の混合物から選択される（メタ）アクリレートコポリマーを含んでよい。
コーティング層は、メタクリル酸４０～６０質量％及びエチルアクリレート６０～４０質量％の重合単位を含む（メタ）アクリレートコポリマーを含んでよい（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００－５５のタイプ）。適した第二のポリマーは、メタクリル酸５０質量％及びエチルアクリレート５０質量％の重合単位を含むコポリマーである、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００－５５（Ｅｖｏｎｉｋ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ＆Ｃａｒｅ ＧｍｂＨ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）である。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０ Ｄ－５５は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００－５５の３０質量％水性分散液である。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００－５５のガラス転移温度Ｔgmは約１１０℃である。
コーティング層は、メタクリル酸５～１５質量％、メチルアクリレート６０～７０質量％及びメチルメタクリレート２０～３０質量％の重合単位を含む（メタ）アクリレートコポリマーを含んでよい（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳのタイプ）。適したコポリマーは、メチルメタクリレート２５質量％、メチルアクリレート６５質量％及びメタクリル酸１０質量％を重合させたコポリマーであるＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ ３０ Ｄは、３０質量％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳを含む。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳのガラス転移温度Ｔgmは約４５℃である。
コーティング層は、メタクリル酸４０～６０質量％及びメチルメタクリレート６０～４０質量％の重合単位を含む（メタ）アクリレートコポリマーを含んでよい（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００のタイプ）。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００は、メチルメタクリレート５０質量％及びメタクリル酸５０質量％を重合させたコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００のガラス転移温度Ｔgmは約１５０℃又はそれ以上である。
コーティング層は、メタクリル酸２０～４０質量％及びメチルメタクリレート６０～８０質量％の重合単位を含む（メタ）アクリレートコポリマーを含んでよい（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１００のタイプ）。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１００は、メチルメタクリレート７０質量％及びメタクリル酸３０質量％を重合させたコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１００のガラス転移温度Ｔgmは約１６０℃又はそれ以上である。
コーティング層は、２つの（メタ）アクリレートコポリマーからのコアシェルポリマーの形でのアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーも含んでもよい。コーティング層は、エチルアクリレート６０～８０質量％、好ましくは６５～７５質量％及びメチルメタクリレート４０～２０質量％、好ましくは３５～２５質量％の重合単位を含むコア５０～９０質量％、好ましくは７０～８０質量％と、エチルアクリレート４０～６０質量％、好ましくは４５～５５質量％及びメタクリル酸６０～４０質量％、好ましくは５５～４５質量％の重合単位を含むシェル５０～１０質量％、好ましくは３０～２０質量％とを含む、コアシェルポリマーである、（メタ）アクリレートコポリマーを含んでよい。
適したコアシェルポリマーは、エチルアクリレート約７０質量％及びメチルメタクリレート３０質量％の重合単位を含むコア約７５質量％と、エチルアクリレート５０質量％及びメタクリル酸５０質量％の重合単位を含むシェル約２５質量％とを有する、２段階の乳化重合プロセスからのコポリマーの市販の３０質量％水性分散液である、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＬ ３０ Ｄ－５５（Ｅｖｏｎｉｋ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ＆Ｃａｒｅ ＧｍｂＨ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）である。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＬ ３０ Ｄ－５５のポリマーのガラス転移温度Ｔgmは約８℃である。
アニオン性セルロース
アニオン性セルロース（化学改質セルロース）は、カルボキシメチルエチルセルロース及びその塩、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はそれらの任意の混合物から選択されてよい。
アニオン性多糖
腸溶性を有するアニオン性多糖（セルロースに基づかない）は、ポリマー、例えばシェラック、キトサン、アルギン酸及びアルギン酸の塩、例えばアルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム又はアルギン酸アンモニウムから選択されてよい。
製剤学的に又は栄養補助食品として認容性の賦形剤
中間層又は腸溶性コーティング層におけるコアは、任意に、製剤学的に又は栄養補助食品として認容性の賦形剤を含んでよい。かかる製剤学的に又は栄養補助食品として認容性の賦形剤は、酸化防止剤、光沢剤、結合剤、例えばラクトース、ポリビニルピロリドンもしくは中性水溶性セルロース、フレーバー付与剤、流動助剤、流動化剤（glidant）、浸透促進剤、顔料、可塑剤、さらなるポリマー、増孔剤及び安定剤、又はそれらの任意の組み合わせから選択されてよい。
項目
本発明は、以下の項目により特徴付けられてよい。
１． 以下、
ａ）２２℃で２時間、ｐＨ３で少なくとも９５％の程度まで安定している、生物学的有効成分を含むコア、
ｂ）アルカリ剤を含む、コア上に又はコアの上にある中間コーティング層（ＩＣＬ）、及び
ｃ）腸溶性ポリマーを含む、中間コーティング層上又はその上にある腸溶性コーティング層（ＥＣＬ）
を含む剤形であって、ＩＣＬ中のアルカリ剤とＥＣＬ中の腸溶性ポリマーとのパーセントの関係は、次の式で計算して５～９５％である、前記剤形：
Figure 2023505714000004
２． コアが、マトリックス構造において分布されているか、又はコア上のコーティング中のバインダーに結合されている、生物学的有効成分を含む、項目１に記載の剤形。
３． 生物学的有効成分が、アセチルサリチル酸、ベナゼプリル、ビスアスコジル、ブデソニド、カルベジオール、エトプサイド、キニジン、ケトコナゾール又はソタロール、酵素、ホルモン、液体又は固体の天然抽出物、オリゴヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、Ｐｒｏｔａｃ（標的タンパク質分解キメラ）、ペプチドホルモン、治療用細菌、プレバイオティクス、プロバイオティクス、ペプチド、タンパク質、泌尿器科薬、オメガ－３－脂肪酸、アントシアニジンから、例えば、ビルベリー、ブルーベリー、ビタミン及びワクチンから選択される、項目１又は２に記載の剤形。
４． アルカリ剤が、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩である、項目１から３までのいずれか１項に記載の剤形。
５． アルカリ剤が、酸化カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウム、又はそれらの任意の組み合わせから選択される、項目１から４までのいずれか１項に記載の剤形。
６． アルカリ剤が、酸化マグネシウム又は炭酸マグネシウムである、項目１から５までのいずれか１項に記載の剤形。
７． 中間コーティング層が、可塑剤もしくはポリマー結合剤、又はその双方をさらに含む、項目１から６までのいずれか１項に記載の剤形。
８． 第二のコーティング層における腸溶性ポリマーが、アニオン性（メタ）アクリレートコポリマー、アニオン性セルロース、アニオン性多糖及びポリ酢酸ビニルフタレート又はそれらの任意の混合物から選択される、項目１から７までのいずれか１項に記載の剤形。
９． アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーが、メタクリル酸及びエチルアクリレートの、メタクリル酸及びメチルアクリレートの、並びにメタクリル酸、メチルアクリレート及びメチルメタクリレートの重合単位を含むコポリマー、又はそれらの任意の混合物から選択される、項目１から８までのいずれか１項に記載の剤形。
１０． アニオン性セルロースが、カルボキシメチルエチルセルロース及びその塩、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はそれらの任意の混合物から選択される、項目１から９までのいずれか１項に記載の剤形。
１１． 生物学的有効成分の放出が、１２０分間ｐＨ１．２で１０％以下、及び４５分間ｐＨ３～５．５で５０％以上である、項目１から１０までのいずれか１項に記載の剤形。
１２． 生物学的有効成分が、３．０～７．０のｐＨ範囲での任意のｐＨで２２℃で２時間少なくとも９５％の程度まで安定である、項目１から１１までのいずれか１項に記載の剤形。
１３． 生物学的有効成分の安定性の程度を、薄層クロマトグラフィー同定試験、分光同定試験、核磁気共鳴分光法、近赤外分光法又はラマン分光法であるアッセイで試験する、項目１から１２までのいずれか１項に記載の剤形。
１４． 生物学的有効成分が、オルトリン酸でｐＨ３．０に調整した０．２５Ｍリン酸水素二ナトリウム無水物（Ｎａ2ＨＰＯ4）水溶液の緩衝媒体中で、２２℃で２時間ｐＨ３．０で少なくとも９５％の程度まで安定である、項目１から１３までのいずれか１項に記載の剤形。
１５． ＥＣＬ中の腸溶性ポリマーに対するＩＣＬ中のアルカリ剤のパーセントでの関係が、７～８０％である、項目１から１４までのいずれか１項に記載の剤形。
１６． 生物学的有効成分の放出が、１２０分間ｐＨ１．２で１０％以下、及び４５分間ｐＨ３．２～５．０の範囲内で６０～１００％である、項目１から１５までのいずれか１項に記載の剤形。
１７． コアが、生物学的有効成分の０．１～１００質量％、１～１００質量％、２～９０質量％、５～８５質量％、１０～７０質量％又は１５～５０質量％を含む、項目１から１６までのいずれか１項に記載の剤形。
１８． コアが、製剤学的に又は栄養補助食品として認容性の賦形剤の０～９９．９質量％、０～９９質量％、１０～９８質量％、１５～９５質量％、３０～９０質量％又は５０～８５質量％を含む、項目１から１７までのいずれか１項に記載の剤形。
１９． 中間コーティング層（ＩＣＬ）が、コアの質量に対して算出して５～１００質量％の量で存在する、項目１から１８までのいずれか１項に記載の剤形。
２０． 中間コーティング層（ＩＣＬ）が、コアの質量に対して算出して７．５～５０質量％の量で存在する、項目１から１９までのいずれか１項に記載の剤形。
２１． 中間コーティング層（ＩＣＬ）が、アルカリ剤５～７５質量％を含む、項目１から２０までのいずれか１項に記載の剤形。
２２． 中間コーティング層（ＩＣＬ）が、アルカリ剤１０～５０質量％を含む、項目１から２１までのいずれか１項に記載の剤形。
２３． 腸溶性コーティング層（ＥＣＬ）が、コア及び中間層の質量に対して算出して５～５０質量％の量で存在する、項目１から２２までのいずれか１項に記載の剤形。
２４． 腸溶性コーティング層（ＥＣＬ）が、腸溶性ポリマー１０～１００質量％を含む、項目１から２３までのいずれか１項に記載の剤形。
２５． 腸溶性コーティング層（ＥＣＬ）が、腸溶性ポリマー２０～８０質量％を含む、項目１から２４までのいずれか１項に記載の剤形。
２６． 腸溶性ポリマーが、メタクリル酸４０～６０質量％及びエチルアクリレート６０～４０質量％の重合単位を含む（メタ）アクリレートコポリマーを含む、項目１から２５までのいずれか１項に記載の剤形。
２７． 腸溶性ポリマーが、メタクリル酸５～１５質量％、メチルアクリレート６０～７０質量％及びメチルメタクリレート２０～３０質量％の重合単位を含む（メタ）アクリレートコポリマーを含む、項目１から２６までのいずれか１項に記載の剤形。
２８． 腸溶性ポリマーが、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、項目１から２７までのいずれか１項に記載の剤形。
実施例
Ａ． 酸安定性及び酸不安定性の薬物の定義：
１． 研究構想
酸安定性及び酸不安定性の薬物の溶液安定性を、酸安定性及び酸不安定性の薬物を定義するために、２２℃及び４０℃の温度で種々のｐＨ条件で調べた。
ベナゼプリルＨＣｌを、酸安定性カテゴリーのためのモデル薬物として選択し、かつパントプラゾールナトリウムを、酸不安定性薬物カテゴリーのためのモデル薬物として選択した。
２２℃及び４０℃で異なるｐＨ条件に曝した後の薬物のパーセンテージでのアッセイを、分解のパーセンテージを計算したことに基づいて推定し、このデータを、酸安定性及び酸不安性の薬物を定義するために使用する。
２． 分析方法：
ａ． 異なるｐＨ及び温度でのベナゼプリルＨＣｌ ＡＰＩ溶液の安定性の研究：
Ａ） 方法：
Ｉ． 安定性研究のためのバッファーの調製：
ａ． ０．１Ｎ ＨＣｌの調製：８．５ｍＬの濃ＨＣｌ（３７．５％）を、水で１０００ｍＬに希釈した。
ｂ． その他のバッファー溶液の調製：０．２５Ｍ リン酸水素二ナトリウム無水物（Ｎａ2ＨＰＯ4）の溶液（３５．４９ｇ／Ｌ）を適切な量で調製し、オルトリン酸を使用してｐＨをｐＨ３．０、ｐＨ４．０、ｐＨ７．０及びｐＨ９．０に調整した。
ＩＩ． 標準の調製（溶液Ａ）：正確に秤量した約４０ｍｇのベナゼプリル作業標準を、１００ｍｌメスフラスコに移した。約５０ｍｌの移動相を付加し、超音波処理して溶解させた。容量は移動相で印に達した。この溶液５ｍｌを、移動相（４０ｐｐｍ）で５０ｍｌに希釈した。この溶液を、クロマトグラフィー分析の標準として使用した。
ＩＩＩ． 試料の調製
ａ． 標準ストック溶液の調製（溶液Ｂ）：正確に秤量した約４０ｍｇのベナゼプリル作業標準を、１００ｍｌメスフラスコに移した。約５０ｍｌのメタノールを添加し、超音波処理して溶解させた。容量はメタノールで印に達した。このストック溶液を、研究下でバッファーで希釈するためにさらに使用した。
ｂ． 試料溶液の調製：溶液Ｂ５ｍＬを、異なる容量のフラスコ中で研究下でのそれぞれ前記バッファー（０．１Ｎ ＨＣｌ、バッファーｐＨ３．０、バッファーｐＨ４．０、バッファーｐＨ７．０、バッファーｐＨ９．０）で５０ｍＬに希釈した。溶液の希釈後に、それぞれの溶液を２つの異なるメスフラスコに分けた；１つを室温に保ち、もう１つを４０℃に保った（磁気撹拌機を使用して、撹拌速度３６０ｒｐｍ、４０℃に維持した溶液温度で）。
ｃ． 研究の時間間隔：それぞれのバッファーで希釈した直後に、溶液を０．０時間の間隔の試料としてクロマトグラフィーにより分析した。そして、続くアリコートを、双方の条件（ＲＴ及び４０℃）から２．０時間、４．０時間及び２４．０時間で取り出し、クロマトグラフィーで分析した。異なるｐＨ及び温度でのＡＰＩの安定性を調べるために、パーセント濃度を算出した。
Ｂ） クロマトグラフィーの条件
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ１８カラム、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ又は同等のもの
移動相：バッファー：ＭｅＯＨ（３６：６４）
波長：２４０ｎｍ
カラム温度：２５℃
注入体積：２０μＬ
流速：１ｍＬ／分
移動相のためのバッファーの調製：
正確に秤量したテトラブチルアンモニウムブロミド（ＡＲグレード）２．２５ｇを水５００ｍＬに移し、溶解させた。氷酢酸（ＨＰＬＣグレード）０．５５ｍＬをそれに添加し、水で１０００ｍＬにした。バッファーを０．４５μｍナイロン膜フィルターでろ過した。
ｂ． 異なるｐＨ及び温度でのパントプラゾールナトリウム溶液の安定性の研究：
Ａ） 方法：
Ｉ． 安定性研究のための溶液の調製：
ａ． ０．１Ｎ ＨＣｌの調製：８．５ｍＬの濃ＨＣｌ（３７．５％）を、水で１０００ｍＬに希釈した。
ｂ． バッファーｐＨ５．５ － リン酸二水素カリウム約１ｇ、リン酸水素二カリウム２ｇ、塩化ナトリウム８．５ｇを正確に秤量し、１リットルのビーカーに移した。これに水５００ｍＬを添加し、塩を溶解させ、体積を水で１０００ｍＬにした。オルトリン酸を使用してｐＨを５．５＋０．０５に調整した。
ｃ． バッファーｐＨ４．５ － 正確に秤量した酢酸ナトリウム三水和物約２．９９ｇを１リットルのビーカーに移した。これに水５００ｍＬを添加し、塩を溶解させ、体積を水で１０００ｍＬにした。氷酢酸を使用して溶液のｐＨを４．５（±０．０５）に調整した。
ｄ． バッファーｐＨ３．０ － 正確に秤量した無水クエン酸約８．９８グラム及びクエン酸三ナトリウム二水和物２．１３グラムを１リットルのビーカーに移した。これに水５００ｍＬを添加し、塩を溶解させ、体積を水で１０００ｍＬにした。希釈ＮａＯＨ氷酢酸を使用して溶液のｐＨを３．０（±０．０５）に調整した。
ｅ． ０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液 － 水酸化ナトリウム２ｇを水１００ｍＬに溶解した。
ｆ． ０．２２Ｎ水酸化ナトリウム溶液 － ０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液を水１００ｍＬで希釈した。
ＩＩ． 標準の調製（溶液Ａ） － 正確に秤量した約４０ｍｇのパントプラゾールナトリウム作業標準を、１００ｍｌメスフラスコに移した。０．０２Ｎ ＮａＯＨ約６０ｍｌ及びアセトニトリル４ｍＬを添加し、超音波処理して溶解させた。容量は０．０２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で印に達した。この溶液５ｍｌを、０．０２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２０ｐｐｍ）で１００ｍｌに希釈した。この溶液を、クロマトグラフィー分析の標準として使用した。
ＩＩＩ． 試料の調製
ａ． 標準ストック溶液の調製（溶液Ｂ）：正確に秤量した約４０ｍｇのパントプラゾールナトリウム作業標準を、１００ｍｌメスフラスコに移した。約５０ｍｌのメタノールを添加し、超音波処理して溶解させた。容量はメタノールで印に達した。このストック溶液を、研究下でバッファーで希釈するためにさらに使用した。
ｂ． 試料溶液の調製：溶液Ｂ５ｍＬを、異なる容量のフラスコ中で研究下でのそれぞれ前記バッファー（０．１Ｎ ＨＣｌ、バッファーｐＨ３．０、バッファーｐＨ４．５、バッファーｐＨ５．５）で１００ｍＬに希釈した。溶液の希釈後に、それぞれの溶液を２つの異なるメスフラスコに分けた；１つを室温に保ち、もう１つを４０℃に保った（磁気撹拌機を使用して、撹拌速度３６０ｒｐｍ、４０℃に維持した溶液温度で）。
ｃ． 研究の時間間隔：それぞれのバッファーで希釈した直後に、それぞれの溶液１ｍＬを０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液１ｍＬですぐに希釈し、そして０．０時間の間隔の試料としてクロマトグラフィーにより分析し、そして０．０時間の試料溶液として分析した。そして、全てのバッファー溶液の続くアリコートを、双方の条件（ＲＴ及び４０℃）から０．２５時間、０．５時間、１．０時間及び２．０時間で取り出し、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液ですぐに２回希釈し、クロマトグラフィーで分析した。異なるｐＨ及び温度でのＡＰＩの安定性を調べるために、パーセント濃度を算出した。
Ｂ） クロマトグラフィーの条件
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｃ８カラム、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ
移動相： 水：アセトニトリル：トリエチルアミン（６０：４０：１）、オルトリン酸でｐＨを７．０（＋０．０５）に調製
波長：２９０ｎｍ
カラム温度：３０℃
注入体積：１０μＬ
流速：１１．０Ｌ／分。
３． 研究結果：
Figure 2023505714000005
Figure 2023505714000006
Ｂ． コアの調製：
１．０ コアの組成：
２．１ ベナゼプリル及びソタロールのペレットの組成：
Figure 2023505714000007
２．２ ソタロールの錠剤の組成：
Figure 2023505714000008
２．０ コアの調製のプロセス：
２．１ 実験Ｉ１～Ｉ１０、Ｃ５及びＣ６のベナゼプリルペレットの調製のプロセス：
Ｉ． 全ての材料を必要量で秤量した。
ＩＩ． ＨＰＭＣ［３ｃｐｓ］を、オーバーヘッド撹拌機を使用して、透明な溶液を得るまで水に溶解した。
ＩＩＩ． ベナゼプリルを、４０＃（４００μｍ）のふるいでふるいにかけ、２分間ポリバッグ中でラクトース及びＡｅｒｏｓｉｌ２００と共に混合した、そしてこのブレンドをステップＩＩの溶液に添加した。
ＩＶ． 懸濁液を、４０＃のふるいに通し、ＮＰＳでの薬物の層化のために使用した。
２．２ 実験Ｉ１１～Ｉ１４のためのソタロールペレットの調製のプロセス：
Ｉ． 全ての材料を必要量で秤量した。
ＩＩ． ＨＰＭＣ［３ｃｐｓ］を、オーバーヘッド撹拌機を使用して、透明な溶液を得るまで水に溶解した。
ＩＩＩ． ソタロールを、４０＃（４００μｍ）のふるいでふるいにかけ、２分間ポリバッグ中でＡｅｒｏｓｉｌ２００と共に混合した、そしてこのブレンドをステップＩＩの溶液に添加した。
ＩＶ． 懸濁液を、４０＃のふるいに通し、ＮＰＳでの薬物の層化のために使用した。
Ｖ． ＮＰＳに薬液を噴霧する際に除湿機を使用した。
２．３ 実験Ｉ１５のためのソタロール錠剤の調製のプロセス：
Ｉ． 処方において規定した全ての成分を秤量する。
ＩＩ． ソタロールヒドロクロリド、微結晶性セルロース及びＡｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（登録商標）を均一に混合し、そして＃３０メッシュでふるいにかけた。
ＩＩＩ． ステップＩＩの粉末ブレンドを、急速混合造粒機に添加し、低速で３分間混合した。
ＩＶ． 別のビーカー中で、ＨＰＭＣ ３ｃｐｓを精製水中で連続撹拌下でゆっくりと添加して、透明な溶液を得た。
Ｖ． 次に、ステップＩＶの溶液を使用して、ステップＩＩＩの乾燥混合物を造粒した。
ＶＩ． 顆粒を、トレイ乾燥機中で６０℃で２時間乾燥し、そして３０＃ふるいに通し、そしてＬＯＤが５％（ｗ／ｗ）未満になるまでさらに６０℃で４時間乾燥した。
ＶＩＩ． 乾燥した顆粒を３０＃（５９５μｍ）のふるいに通した。
ＶＩＩＩ． 全ての顆粒外（extra-granular）材料を正確に秤量した。
ＩＸ． 微結晶性セルロースＰＨ１０１、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（登録商標）及びＡｅｒｏｓｉｌ２００をポリバッグ中で混合し、そして＃３０メッシュでふるいにかけた。
Ｘ． ステップＶＩＩのソタロール顆粒及びステップＩＸのふるいにかけた材料を、ダブルコーンブレンダーで１５ＲＰＭで１５分間混合した。
ＸＩ． ステアリン酸マグネシウム（６０＃を通過させた）をステップＸのブレンドに添加し、ダブルコーンブレンダーで１５ＲＰＭで５分間潤滑した。
ＸＩＩ． 潤滑したブレンドを錠剤圧縮のために使用した。
Figure 2023505714000009
Figure 2023505714000010
Ｃ． コーティング組成物：
１． ベナゼプリルペレットに対する中間コーティング及び腸溶性コーティングのコーティング組成：
Figure 2023505714000011
Figure 2023505714000012
２． ソタロールペレットに対する中間コーティング及び腸溶性コーティングの組成及びプロセス：
Figure 2023505714000013
Ｄ． コーティングプロセス：
１． 中間コーティング：
１．１ 実験Ｉ１～Ｉ８、Ｉ１０、Ｉ１１、Ｉ１３及びＩ１５の中間コーティングについてのプロセス：
Ｉ． 全ての材料を必要量で秤量した。
ＩＩ． グリセロール／ＴＥＣを精製水に溶解した。
ＩＩＩ． ＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）／ＰＶＰ Ｋ－３０を、オーバーヘッド撹拌機を使用してステップＩＩで、透明な溶液を得るまで溶解した。
ＩＶ． 酸化マグネシウム／炭酸マグネシウム／酸化カルシウム／炭酸カルシウムを撹拌しながら上記の溶液にゆっくりと添加し、得られた懸濁液を３０分間混合させた。
Ｖ． 懸濁液を４０＃ふるいに通し、薬物の層状ペレットの中間コーティングに使用した。
１．２ 実験Ｉ９及びＩ１２の中間コーティングについてのプロセス：
Ｉ． 全ての材料を必要量で秤量した。
ＩＩ． オーバーヘッド撹拌機を使用して、ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ１００を３／４量の水に分散させる。
ＩＩＩ． 液体アンモニアを使用してステップＩＩのｐＨを７．０に調整する。
ＩＶ． ステップＩＩＩでグリセロールを添加し、そしてオーバーヘッド撹拌機を使用して１５分間撹拌する。
Ｖ． ステップＩＶで酸化マグネシウムを添加し、そしてオーバーヘッド撹拌機を使用して１５分間撹拌する。
ＶＩ． タルクを残りの水に分散させ、２０分間均質化する。
ＶＩＩ． ステップＶＩをステップＶに添加し、１５分間撹拌する。
ＶＩＩＩ． 懸濁液を４０＃ふるいに通し、薬物の層状ペレットの中間コーティングに使用した。
１．３ 実験Ｉ１５の中間コーティングについてのプロセス：
Ｉ． 全ての材料を必要量で秤量した。
ＩＩ． ＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）を、オーバーヘッド撹拌機を使用して、透明な溶液を得るまで水に溶解した。
ＩＩＩ． 酸化マグネシウムを撹拌しながら上記の溶液にゆっくりと添加し、得られた懸濁液を３０分間混合させた。
ＩＶ． 懸濁液を４０＃ふるいに通し、薬物の層状ペレットの中間コーティングに使用した。
Figure 2023505714000014
Figure 2023505714000015
２． 腸溶性コーティング：
１．１ 実験Ｉ１～Ｉ５、Ｉ８～Ｉ１５の腸溶性コーティングについてのプロセス：
Ｉ． 全ての材料を必要量で秤量した。
ＩＩ． ＴＥＣ及びタルクを水中で１５分間均質化し、そして撹拌しながらＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０ Ｄ－５５分散液にゆっくりと添加し、得られた懸濁液をオーバーヘッド撹拌機を使用して３０分間混合した。
ＩＩＩ． 懸濁液を４０＃ふるいに通し、中間に被覆した腸溶性コーティングに使用した。
１．２ 実験Ｉ６の腸溶性コーティングについてのプロセス：
Ｉ． 全ての材料を必要量で秤量した。
ＩＩ． ＴＥＣ及びタルクを水中で１５分間均質化し、そして撹拌しながらＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ分散液にゆっくりと添加し、得られた懸濁液をオーバーヘッド撹拌機を使用して３０分間混合した。
ＩＩＩ． 懸濁液を４０＃ふるいに通し、中間に被覆した腸溶性コーティングに使用した。
１．３ 実験Ｉ７の腸溶性コーティングについてのプロセス：
Ｉ． 全ての材料を必要量で秤量した。
ＩＩ． ＨＰＭＣＰ ＨＰ－５５をオーバーヘッド撹拌機を使用してエタノール－水混合物に溶解する。
ＩＩＩ． ステップ２においてＴＥＣ及びタルクを添加し、１５分間撹拌し続ける。
ＩＶ． 懸濁液を４０＃ふるいに通し、中間に被覆した腸溶性コーティングに使用した。
Figure 2023505714000016
Figure 2023505714000017
Ｅ． 腸溶性コーティングしたペレットの分析：
分析方法
１． ベナゼプリルペレット：
Ａ）溶解条件
１）溶解パラメータ
装置 ：ＵＳＰタイプＩＩ
溶解媒体 ：酸性段階の媒体で２時間、続いて緩衝段階の媒体（１時間）
媒体量 ：酸性段階で７５０ｍＬ、緩衝段階で１０００ｍＬ
速度 ：５０ｒｐｍ
温度 ：３７℃±０．５℃
抜取り量 ：１０ｍｌ。
２）溶解媒体
Ｉ． 酸性段階の媒体 － ０．１ＮＨＣｌ；緩衝段階の媒体 － ｐＨ５．５バッファー
ＩＩ． 酸性段階の媒体 － ０．１ＮＨＣｌ；緩衝段階の媒体 － ｐＨ４．５バッファー
ＩＩＩ． 酸性段階の媒体 － ０．１ＮＨＣｌ；緩衝段階の媒体 － ｐＨ３．０バッファー。
３）溶解媒体の組成
１） バッファー ｐＨ５．５－
リン酸二水素カリウム約１ｇ、リン酸水素二カリウム２ｇ、塩化ナトリウム８．５ｇを正確に秤量し、１リットルのビーカーに移した。これに水５００ｍＬを添加し、塩を溶解させ、体積を水で１０００ｍＬにした。オルトリン酸を使用してｐＨを５．５（±０．０５）に調整した。
２） バッファー ｐＨ４．５－
リン酸二水素カリウム約１ｇ、リン酸水素二カリウム２ｇ、塩化ナトリウム８．５ｇを正確に秤量し、１リットルのビーカーに移した。これに水５００ｍＬを添加し、塩を溶解させ、体積を水で１０００ｍＬにした。オルトリン酸を使用してｐＨを４．５（±０．０５）に調整した。
３） バッファー ｐＨ３．０－
リン酸二水素カリウム約１ｇ、リン酸水素二カリウム２ｇ、塩化ナトリウム８．５ｇを正確に秤量し、１リットルのビーカーに移した。これに水５００ｍＬを添加し、塩を溶解させ、体積を水で１０００ｍＬにした。オルトリン酸を使用してｐＨを３．０（±０．０５）に調整した。
４）溶解手順：
酸性段階：正確に秤量したベナゼプリルヒドロクロリドのペレットを、異なる溶解ジャーに移し、そして前記方法（酸性段階）における所与のパラメータに従って溶解試験を実施した。２時間後に、アリコート１０ｍＬを取り出し、酸性段階の試料溶液として分析した。
緩衝段階：酸性段階後のペレットを緩衝段階の媒体に移した。溶解試験を、前記方法（緩衝段階）における所与のパラメータに従って続けた。それぞれの間隔のアリコートを、０．４５μｍナイロンメンブレンシリンジフィルターを介してろ過し、最初の数ｍＬのろ液を廃棄し、そして緩衝段階の試料溶液として分析した。
Ｂ）クロマトグラフィーの条件
カラム ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ１８カラム、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ又は同等のもの
移動相 ：バッファー：ＭｅＯＨ（３６：６４）
波長 ：２４０ｎｍ
カラム温度 ：２５℃
注入体積 ：２０μＬ
流速 ：１ｍＬ／分
移動相のためのバッファーの調製：
正確に秤量したテトラブチルアンモニウムブロミド２．２５ｇを水５００ｍＬに移し、溶解させた。氷酢酸０．５５ｍＬをそれに添加し、水で１０００ｍＬにした。バッファーを０．４５μｍナイロン膜フィルターでろ過した。
２． ソタロールのペレット／錠剤
Ａ）溶解条件
１）溶解パラメータ
装置 ：ＵＳＰタイプＩＩ
溶解媒体 ：酸性段階の媒体で２時間、続いてバッファー段階の媒体（１時間）
媒体量 ：酸性段階で７５０ｍＬ、緩衝段階で１０００ｍＬ
速度 ：５０ｒｐｍ
温度 ：３７℃±０．５℃
抜取り量 ：１０ｍｌ。
２）溶解媒体
ＩＶ． 酸性段階の媒体 － ０．１ＮＨＣｌ；緩衝段階の媒体 － ｐＨ５．５バッファー
Ｖ． 酸性段階の媒体 － ０．１ＮＨＣｌ；緩衝段階の媒体 － ｐＨ４．５バッファー
ＶＩ． 酸性段階の媒体 － ０．１ＮＨＣｌ；緩衝段階の媒体 － ｐＨ３．０バッファー。
３）溶解媒体の組成
１） バッファー ｐＨ５．５－
リン酸二水素カリウム約１ｇ、リン酸水素二カリウム２ｇ、塩化ナトリウム８．５ｇを正確に秤量し、１リットルのビーカーに移した。これに水５００ｍＬを添加し、塩を溶解させ、体積を水で１０００ｍＬにした。オルトリン酸を使用してｐＨを５．５（±０．０５）に調整した。
２） バッファー ｐＨ４．５－
リン酸二水素カリウム約１ｇ、リン酸水素二カリウム２ｇ、塩化ナトリウム８．５ｇを正確に秤量し、１リットルのビーカーに移した。これに水５００ｍＬを添加し、塩を溶解させ、体積を水で１０００ｍＬにした。オルトリン酸を使用してｐＨを４．５（±０．０５）に調整した。
３） バッファー ｐＨ３．０－
リン酸二水素カリウム約１ｇ、リン酸水素二カリウム２ｇ、塩化ナトリウム８．５ｇを正確に秤量し、１リットルのビーカーに移した。これに水５００ｍＬを添加し、塩を溶解させ、体積を水で１０００ｍＬにした。オルトリン酸を使用してｐＨを３．０（±０．０５）に調整した。
４）溶解手順：
酸性段階：正確に秤量したソタロールのペレット又は錠剤を、異なる溶解ジャーに移し、そして前記方法（酸性段階）における所与のパラメータに従って溶解試験を実施した。２時間後に、アリコート１０ｍＬを取り出し、酸性段階の試料溶液として分析した。
緩衝段階：酸性段階後のペレット又は錠剤を緩衝段階の媒体に移した。溶解試験を、前記方法（緩衝段階）における所与のパラメータに従って続けた。それぞれの間隔のアリコートを、０．４５μｍナイロンメンブレンシリンジフィルターを介してろ過し、最初の数ｍＬのろ液を廃棄し、そして緩衝段階の試料溶液として分析した。
Ｂ）クロマトグラフィーの条件
カラム ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ１８カラム、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ又は同等のもの
移動相 ：バッファー：ＡＣＮ（９０：１０）
波長 ：２３８ｎｍ
カラム温度 ：２５℃
注入体積 ：２０μＬ
流速 ：１．５ｍＬ／分
移動相のためのバッファーの調製：
正確に秤量したオルトリン酸二水素カリウム６．８ｇを水１０００ｍＬに溶解した。バッファーを０．４５μｍナイロン膜フィルターでろ過した。
Ｆ． まとめ：
Figure 2023505714000018
Figure 2023505714000019
Figure 2023505714000020
Figure 2023505714000021
Figure 2023505714000022
Ｇ． コアの調製：
１． ベナゼプリル及びパントプラゾールのペレット（コア）の組成：
Figure 2023505714000023
２． ベナゼプリル及びパントプラゾールのペレット（コア）のためのプロセス：
２．１． 実験Ｃ１～Ｃ３のベナゼプリルペレットの調製のプロセス：
Ｉ． 全ての材料を正確に秤量した。
ＩＩ． ベナゼプリルヒドロクロリド及び乳糖一水和物を、連続ストリング下で十分な量の精製水に溶解した。
ＩＩＩ． 別のビーカー中で、ＨＰＭＣ ３ｃｐｓを撹拌下で精製水に溶解した。
ＩＶ． Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００を、１５分間精製水中で均質化した。
Ｖ． ステップＩＩの溶液を撹拌下でステップＩＩＩに添加した。
ＶＩ． そしてステップＩＶの分散液を撹拌下でステップＶに添加した。
ＶＩＩ． そして、ステップＶＩの懸濁液を＃６０メッシュを通してろ過し、ＮＰＳでの薬物の層化に使用した。
実験Ｃ４のためのソタロールペレットの調製のプロセス：
Ｉ． 処方において規定した全ての成分を秤量した。
ＩＩ． ソタロールヒドロクロリドを、連続ストリング下で十分な量の精製水に溶解した。
ＩＩＩ． のビーカー中で、ＨＰＭＣ ３ｃｐｓを撹拌下で精製水に溶解した。
ＩＶ． Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００を、１５分間精製水中で均質化した。
Ｖ． ステップＩＩの溶液を撹拌下でステップＩＩＩに添加した。
ＶＩ． そしてステップＩＶの分散液を撹拌下でステップＶに添加した。
ＶＩＩ． そして、ステップＶＩの懸濁液を＃６０メッシュを通してろ過し、ＮＰＳでの薬物の層化に使用した。
実験Ｃ７のためのパントプラゾールペレットの調製のプロセス：
Ｉ． 全ての材料を必要量で秤量した。
ＩＩ． ＨＰＭＣ［６ｃｐｓ］を、オーバーヘッド撹拌機を使用して、透明な溶液を得るまで水に溶解した。
ＩＩＩ． パントプラゾールナトリウムセスキハイドレートを４０＃（４００μｍ）のふるいを通してふるいにかけ、連続的な撹拌下でステップＩＩの溶液に添加した。透明な溶液が得られるまで撹拌を続けた。
ＩＶ． ステップＩＩＩの薬物溶液を４０＃ふるいを通してふるいにかけ、ＮＰＳ２０／２５＃での薬剤の層状化に使用した。
Figure 2023505714000024
Ｈ． コーティング：
１．０ 実験Ｃ１～Ｃ６のための中間コーティング及び腸溶性コーティングのコーティング組成：
Figure 2023505714000025
Figure 2023505714000026
２．０ シールコーティング：
２．１ 実験Ｃ７のシールコーティングのプロセス：
Ｉ． 全ての材料を必要量で秤量した。
ＩＩ． ＨＰＭＣ［６ｃｐｓ］を、オーバーヘッド撹拌機を使用して、透明な溶液を得るまで水に溶解した。
ＩＩＩ． タルクを撹拌しながらステップＩＩの溶液にゆっくりと添加し、得られた懸濁液を３０分間混合させた。
ＩＶ． 懸濁液を、４０＃のふるいに通し、シールコーティングのために使用した。
Figure 2023505714000027
３．０ 中間コーティング：
３．１ 実験Ｃ３及びＣ４の中間コーティングについてのプロセス：
Ｉ． 処方において規定した全ての成分を秤量した。
ＩＩ． 秤量したタルクを３０分間ホモジナイザー下で精製水に分散させた。
ＩＩＩ． 別に調製したクエン酸溶液をステップＩＩで添加した。
ＩＶ． ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５の中和のために必要な１Ｎ ＮａＯＨ溶液を調製した。
Ｖ． 別のガラスビーカーに、ＴＥＣ及びＴｗｅｅｎ８０を温めた精製水に添加して透明な溶液を形成した。
ＶＩ． そしてステップＶの溶液を１０～１５分間オーバーヘッド撹拌機下でステップＩＩの分散液に添加した。
ＶＩＩ． 必要な量のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５をステップＩＩの分散液に添加し、混合した。
ＶＩＩＩ． ステップＶＩＩの分散液を、連続的に撹拌しながらステップＩＶの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ６．０に中和して、透明な分散液を形成した。
ＩＸ． ステップＶＩＩＩの懸濁液を４０＃ふるいに通し、薬物の層状ペレットの中間コーティングに使用した。
３．２ 実験Ｃ５の中間コーティングについてのプロセス：
Ｉ． 全ての材料を必要量で秤量した。
ＩＩ． オーバーヘッド撹拌機を使用して、ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ１００を３／４量の水に分散させる。
ＩＩＩ． 液体アンモニアを使用してステップＩＩのｐＨを７．０に調整する。
ＩＶ． ステップＩＩＩでグリセロールを添加し、そしてオーバーヘッド撹拌機を使用して１５分間撹拌する。
Ｖ． タルクを残りの水に分散させ、２０分間均質化する。
ＶＩ． ステップＶをステップＩＶに添加し、１５分間撹拌する。
ＶＩＩ． 懸濁液を４０＃ふるいに通し、薬物の層状ペレットの中間コーティングに使用した。
３．３ 実験Ｃ６の中間コーティングについてのプロセス：実験Ｉ１の中間コーティングプロセスを参照されたい。
３．４ 実験Ｃ７の中間コーティングについてのプロセス：
Ｉ． 全ての材料を必要量で秤量した。
ＩＩ． Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ６０６を、オーバーヘッド撹拌機を使用して精製水に溶解した。
ＩＩＩ． 炭酸マグネシウムを撹拌しながら上記の溶液にゆっくりと添加し、そして得られた懸濁液を３０分間混合させた。
ＩＶ． 懸濁液を、４０＃のふるいに通し、中間コーティングのために使用した。
Figure 2023505714000028
４．０ 腸溶性コーティング：
４．１ 実験Ｃ１、Ｃ３～Ｃ６の腸溶性コーティングについてのプロセス：実験Ｉ１の腸溶性コーティングプロセスを参照されたい。
４．２ 実験Ｃ２の腸溶性コーティングについてのプロセス：
Ｉ． 全ての材料を必要量で秤量した。
ＩＩ． 撹拌下でＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ３０Ｄ－５５を６０％量の水に添加する。
ＩＩＩ． 残りの水の一部を使用して１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を調製する。
ＩＶ． 撹拌下でステップＩＩＩをステップＩＩにゆっくりと添加する。
Ｖ． ＴＥＣ及びタルクを残りの水に添加し、３０分間それを均質化する。
ＶＩ． ステップＶ～ステップＩＶを撹拌下で添加し、２０分間撹拌し続ける。
ＶＩＩ． 懸濁液を４０＃ふるいに通し、中間に被覆した腸溶性コーティングに使用した。
４．３ 実験Ｃ７の腸溶性コーティングのプロセス：
Ｉ． 全ての材料を必要量で秤量した。
ＩＩ． ＴＥＣ及びタルクを水中で１５分間均質化し、そして撹拌しながらＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０ Ｄ－５５分散液にゆっくりと添加し、得られた懸濁液をオーバーヘッド撹拌機を使用して３０分間混合した。
ＩＩＩ． 懸濁液を、４０＃のふるいに通し、シールコーティングのために使用した。
Figure 2023505714000029
Ｉ． 腸溶性コーティングしたペレットの分析：
分析方法：
１． ベナゼプリルのペレット：実験Ｃ１～Ｃ３、Ｃ５及びＣ６のベナゼプリルのペレットの分析方法についてステップＣ（１）を参照されたい。
２． ソタロールのペレット：実験Ｃ４のソタロールのペレットの分析方法についてステップＣ（２）を参照されたい。
３． 実験Ｃ７のパントプラゾールのペレットの分析方法：
Ａ）溶解条件
１）溶解パラメータ
装置：ＵＳＰタイプＩＩ
溶解媒体：酸性段階の媒体で２時間、続いてバッファー段階の媒体（１時間）
媒体量：酸性段階で１０００ｍＬ、緩衝段階で１０００ｍＬ
速度：５０ｒｐｍ
温度：３７℃±０．５℃
抜取り量：１０ｍｌ
試料希釈：アリコート１０ｍＬを０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液２ｍＬで直ちに希釈する。
２）溶解媒体
Ｉ． 酸性段階の媒体 － ０．１ＮＨＣｌ；緩衝段階の媒体 － ｐＨ５．５バッファー
ＩＩ． 酸性段階の媒体 － ０．１ＮＨＣｌ；緩衝段階の媒体 － ｐＨ４．５バッファー。
３）溶解媒体の組成
１） バッファー ｐＨ５．５－
リン酸二水素カリウム約１ｇ、リン酸水素二カリウム２ｇ、塩化ナトリウム８．５ｇを正確に秤量し、１リットルのビーカーに移した。これに水５００ｍＬを添加し、塩を溶解させ、体積を水で１０００ｍＬにした。オルトリン酸を使用してｐＨを５．５（±０．０５）に調整した。
２） バッファー ｐＨ４．５－
酢酸ナトリウム三水和物約２．９９ｇを正確に秤量し、１リットルのビーカーに移す。これに水を添加して溶解し、容量を１０００ｍＬにする。氷酢酸を使用してｐＨを４．５（±０．０５）に調整する。
３） バッファー ｐＨ３．０－
無水クエン酸約８．９８グラム及びクエン酸三ナトリウム二水和物２．１３グラムを正確に秤量して水１０００ｍｌに移す。超音波処理して溶解する。希釈ＮａＯＨを使用してｐＨ３．５（±０．０５）に調整する。
４）溶解手順：
酸性段階：正確に秤量したパントプラゾールのペレットを、異なる溶解ジャーに移し、そして前記方法（酸性段階）における所与のパラメータに従って溶解試験を実施した。２時間後に、アリコート１０ｍＬを取り出し、０．４５μｍＰＶＤＦメンブレンシリンジフィルターでろ過した。１ｍＬを直ちに０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液１ｍＬで希釈し、酸性段階の試料溶液として分析した。
緩衝段階：酸性段階後のペレットを緩衝段階の媒体に移した。溶解試験を、前記方法（緩衝段階）における所与のパラメータに従って続けた。それぞれの間隔のアリコートを、０．４５μｍＰＶＤＦメンブレンシリンジフィルターを介してろ過し、最初の数ｍＬのろ液を廃棄した。１ｍＬを直ちに０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液１ｍＬで希釈し、緩衝段階の試料溶液として分析した。
Ｂ）クロマトグラフィーの条件
クロマトグラフィーの条件
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｃ８カラム、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ
移動相： 水：アセトニトリル：トリエチルアミン（６０：４０：１）、オルトリン酸でｐＨを７．０（＋０．０５）に調製
波長：２９０ｎｍ
カラム温度：３０℃
注入体積：１０μＬ
流速：１．０ｍＬ／分。
まとめ：
Figure 2023505714000030
Figure 2023505714000031

Claims (15)

  1. 以下、
    ａ）２２℃で２時間、ｐＨ３で少なくとも９５％の程度まで安定している、生物学的有効成分を含むコア、
    ｂ）アルカリ剤を含む、コア上に又はその上にある中間コーティング層（ＩＣＬ）、及び
    ｃ）腸溶性ポリマーを含む、中間コーティング層上又はその上にある腸溶性コーティング層（ＥＣＬ）
    を含む剤形であって、ＩＣＬ中のアルカリ剤とＥＣＬ中の腸溶性ポリマーとのパーセントの関係は、次の式で計算して５～９５％である、前記剤形：
    Figure 2023505714000032
  2. コアが、マトリックス構造中に分布されているか、又はコア上のコーティング中のバインダーに結合されている、生物学的有効成分を含む、請求項１に記載の剤形。
  3. 生物学的有効成分が、アセチルサリチル酸、ベナゼプリル、ビスアスコジル、ブデソニド、カルベジオール、エトプサイド、キニジン、ケトコナゾール又はソタロール、酵素、ホルモン、液体又は固体の天然抽出物、オリゴヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、Ｐｒｏｔａｃ（標的タンパク質分解キメラ）、ペプチドホルモン、治療用細菌、プレバイオティクス、プロバイオティクス、ペプチド、タンパク質、泌尿器科薬、オメガ－３－脂肪酸及びそれらの塩、アントシアニジン、例えば、ビルベリー、ブルーベリー又はクロスグリ、ビタミン及びワクチンから選択される、請求項１又は２に記載の剤形。
  4. アルカリ剤が、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩である、請求項１から３までのいずれか１項に記載の剤形。
  5. アルカリ剤が、酸化カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウム、又はそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１から４までのいずれか１項に記載の剤形。
  6. アルカリ剤が、酸化マグネシウム又は炭酸マグネシウムである、請求項１から５までのいずれか１項に記載の剤形。
  7. 中間コーティング層が、可塑剤もしくはポリマー結合剤、又はその双方をさらに含む、請求項１から６までのいずれか１項に記載の剤形。
  8. 第二のコーティング層における腸溶性ポリマーが、アニオン性（メタ）アクリレートコポリマー、アニオン性セルロース、アニオン性多糖及びポリ酢酸ビニルフタレート又はそれらの任意の混合物から選択される、請求項１から７までのいずれか１項に記載の剤形。
  9. アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーが、メタクリル酸及びエチルアクリレートの、メタクリル酸及びメチルアクリレートの、並びにメタクリル酸、メチルアクリレート及びメチルメタクリレートの重合単位を含むコポリマー、又はそれらの任意の混合物から選択される、請求項１から８までのいずれか１項に記載の剤形。
  10. アニオン性セルロースが、カルボキシメチルエチルセルロース及びその塩、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はそれらの任意の混合物から選択される、請求項１から９までのいずれか１項に記載の剤形。
  11. 生物学的有効成分の放出が、１２０分間ｐＨ１．２で１０％以下、及び４５分間ｐＨ３～５．５で４０％以上である、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の剤形。
  12. 生物学的有効成分が、３．０～７．０のｐＨ範囲での任意のｐＨで２２℃で２時間少なくとも９５％の程度まで安定である、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の剤形。
  13. 生物学的有効成分の安定性の程度を、薄層クロマトグラフィー同定試験、分光同定試験、核磁気共鳴分光法、近赤外分光法又はラマン分光法であるアッセイで試験する、請求項１から１２までのいずれか１項に記載の剤形。
  14. 生物学的有効成分が、オルトリン酸でｐＨ３．０に調整した０．２５Ｍリン酸水素二ナトリウム無水物（Ｎａ2ＨＰＯ4）水溶液の緩衝媒体中で、２２℃で２時間ｐＨ３．０で少なくとも９５％の程度まで安定である、請求項１から１３までのいずれか１項に記載の剤形。
  15. ＥＣＬ中の腸溶性ポリマーに対するＩＣＬ中のアルカリ剤のパーセントでの関係が、７～８０％である、請求項１から１４までのいずれか１項に記載の剤形。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11730708B2 (en) 2019-12-11 2023-08-22 Evonik Operations Gmbh Dosage form for use in treating or preventing of a disease
WO2023137556A1 (en) * 2022-01-20 2023-07-27 Bionxt Solutions Inc. Chemical composition for enteric drug delivery
WO2023174722A1 (en) 2022-03-15 2023-09-21 Evonik Operations Gmbh Pre-functionalized hard shell capsule with accelerated drug release at ph value 5 to 5.5
WO2023214016A1 (en) * 2022-05-06 2023-11-09 Evonik Operations Gmbh Dosage form with drug release at ph 3 to 6 using double coating system with at least one release acceleration agent

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US20050214372A1 (en) 2004-03-03 2005-09-29 Simona Di Capua Stable pharmaceutical composition comprising an acid labile drug
DE102005032806A1 (de) 2005-07-12 2007-01-18 Röhm Gmbh Verwendung eines teilneutralisierten, anionischen (Meth)acrylat-Copolymers als Überzug für die Herstellung einer Arzneiform mit einer Wirkstofffreisetzung bei erniedrigten pH-Werten
SI2152250T1 (sl) 2007-05-07 2020-06-30 Evonik Operations Gmbh Trdne dozirne oblike, ki vsebujejo enterično oplaščenje s pospešenim sproščanjem zdravila
CN102626398A (zh) * 2012-04-18 2012-08-08 上海腾瑞制药有限公司 一种泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法
ES2703051T3 (es) * 2012-07-12 2019-03-06 Novus Int Inc Composiciones de matriz y de capa para la protección de agentes bioactivos
CA2910865C (en) * 2014-07-15 2016-11-29 Isa Odidi Compositions and methods for reducing overdose
CN105640915A (zh) * 2016-03-02 2016-06-08 吉林修正药业新药开发有限公司 一种雷贝拉唑钠肠溶片及其制备工艺

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