CA2651451C - Forme pharmaceutique orale multimicroparticulaire a liberation prolongee - Google Patents

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Abstract

Forme pharmaceutique multimicroparticulaire à libération modifiée capable de maintenir la libération modifiée du principe actif dans une solution alcoolique et de résister aux tentatives de mésusage.

Description

FORME PHARMACEUTIQUE ORALE MULTIMICROPARTICULAIRE
A LIBÉRATION PROLONGÉE
Domaine de l'invention Le domaine de la présente invention est celui des formes pharmaceutiques à
libération modifiée de principes actifs médicamenteux (PA) destinés à une adminis-tration par voie orale, contenant au moins un PA, capables de maintenir une libération modifiée du PA dans une solution alcoolique, c'est-à-dire non sujettes à une décharge rapide de la dose en présence d'alcool ; de plus elles comportent des moyens anti mésusage.
Les PA considérés sont des PA pharmaceutiques et/ou vétérinaires, par exemple ceux classés dans la catégorie des produits stupéfiants, des analgésiques ou des narcotiques. L'abus de ces PA peut donner lieu à des conduites toxicomaniaques.
La présente invention concerne plus particulièrement les formes pharma-ceutiques du type visé au paragraphe précédent et comprenant une pluralité de micro-particules réservoirs. La présente invention concerne encore plus particulièrement les formes pharmaceutiques pour lesquelles l'ingestion d'alcool lors de l'administration est déconseillée.
Le but visé par la présente invention est de perfectionner les formes pharma-ceutiques multimicroparticulaires conçues pour résister aux tentatives de mésusage, le perfectionnement consistant à éviter au patient une décharge rapide de la dose en présence d'un large volume de solution alcoolique.
L'invention concerne également un procédé de préparation des formes pharmaceutiques évoquées ci-dessus.
Contexte de l'invention L'intérêt des formes pharmaceutiques à libération modifiée pour l'adminis-tration d'un médicament est bien connu. Elles permettent en particulier de mieux assurer la couverture du besoin thérapeutique, car la concentration plasmatique utile en PA peut être maintenue plus longtemps que dans le cas des formes à
libération instantanée. De plus elles permettent de limiter la hauteur et le nombre des pics de concentration plasmatique en PA, ce qui diminue la toxicité du médicament et/ou réduit ses effets secondaires. L'intérêt des formes à libération modifiée est, à ce titre, particulièrement marqué pour les principes actifs à fenêtre thérapeutique étroite. Par ailleurs, ces systèmes permettent, par leur durée d'action accrue, de limiter le nombre
2 de prises quotidiennes, ce qui diminue la contrainte pour le patient et améliore l'observance du traitement.
Il a ainsi été recherché des systèmes permettant de prolonger l'action d'un médicament, et les références concernant cet objectif sont nombreuses. On consultera à cet égard l'ouvrage de Buri, Puisieux, Doelker et Benoît : Formes Pharmaceutiques Nouvelles , Lavoisier 1985, p. 175-227.
Cependant, il est apparu que l'ingestion d'alcool parallèlement à
l'administration d'une forme pharmaceutique à libération modifiée (ou MR pour modified release en anglais) peut conduire à la libération accélérée et potentiellement dangereuse du PA chez le patient. Pour des PA comme les analgésiques opiacés, les effets secondaires consécutifs à la libération trop rapide d'une forte dose de PA et la prise concomitante d'alcool conduisent à des conséquences graves pouvant même parfois mettre en jeu le pronostic vital du patient.
Une forme à libération modifiée doit donc idéalement être capable de prévenir la libération accélérée accidentelle du PA dans une solution alcoolique.
Par ailleurs, une forme à libération modifiée doit pouvoir faire obstacle au mésusage intentionnel de certains principes actifs comme les opiacés, qui pose un véritable problème de santé publique.
Le mésusage intentionnel se rencontre principalement dans le cas de la toxico-manie et de l'asservissement chimique. Dans ces deux cas, les personnes ayant l'intention de mésuser un médicament solide oral, vont généralement s'employer à
extraire le PA de la forme à libération modifiée pour obtenir un produit à
action rapide.
La forme pharmaceutique MR doit faire obstacle à trois modes de mésusage intentionnel :
1. inhalation ou administration orale de la forme préalablement mise sous forme d'une poudre à libération immédiate.
2. Injection parentérale d'un petit volume de liquide contenant le PA
extrait de la forme MR
3. Administration orale d'une boisson contenant le PA sous forme dissoute.
Pour les cas 2) et 3), l'obtention d'une forme liquide à partir d'un médicament oral solide passe généralement par une étape d'extraction, en phase aqueuse ou organique, du PA visé. Cette extraction est généralement précédée d'un broyage.
Les modes d'administration 1) par inhalation ou 2) par injection conviennent particulièrement bien aux toxicomanes car ce sont des modes qui permettent d'accen-tuer les effets du PA et qui favorisent son absorption rapide dans l'organisme.

Lorsque la poudre obtenue par broyage est aspirée par le nez ou dissoute dans de l'eau et injectée, les effets recherchés, dopants ou euphorisants, du PA, se manifestent très rapidement et de manière exacerbée.
Le mode 3) constitue aussi une dérive particulièrement grave qui touche les adolescents et qui concerne les PA analgésiques, plus spécialement les dérivés morphiniques et opiacés. A partir d'une boisson fortement alcoolisée et d'un analgé-sique opiacé, notamment l'oxycodone, et moyennant quelques manipulations, il est possible d'extraire l'analgésique opiacé, qui peut ensuite être absorbé par un toxicomane.
Le mésusage de médicaments oraux solides peut également être observé
lorsque, au lieu d'être avalé rapidement conformément à la prescription, le médi-cament est mastiqué avant d'être avalé, court-circuitant ainsi l'étape de lent délitement dans l'estomac et entraînant une décharge de la dose.
Ainsi, au delà d'un profil de libération permettant de prolonger et/ou de retarder l'absorption du PA, une forme à libération MR doit permettre d'éviter le mésusage intentionnel ou non intentionnel du PA. En particulier, la forme MR
doit présenter simultanément les quatre propriétés essentielles suivantes :
a) Ne pas conduire à une libération accélérée du PA dans une solution alcoolique, telle qu'elle pourrait se produire par exemple chez un patient qui absorberait accidentellement le médicament avec une boisson alcoolisée ;
b) être difficilement broyable sous forme d'une poudre à. libération immédiate, afin par exemple de prévenir l'inhalation du PA;
c) être difficilement extractible dans un petit volume de liquide, et ainsi prévenir l'injection parentérale du PA;
d) ne pas conduire à la mise en solution massive du PA dans une boisson alcoolisée ou non et ainsi prévenir l'administration orale du PA sous forme IR
même après un long temps de contact.
Afin d'éviter la décharge massive de la dose en présence d'alcool, qui peut résulter notamment d'un mésusage intentionnel ou non, la demande WO 07/093642 décrit des formes pharmaceutiques multimicroparticulaires capables de résister à la décharge accidentelle de la dose en présence d'alcool, en particulier pour répondre aux préoccupations des professionnels de santé devant des accidents provoqués par cette décharge de la dose in vivo (le dose dumping), chez des patients ayant ingéré une forme pharmaceutique à libération prolongée en même temps qu'une importante dose d'alcool. Ces formes à libération modifiée possèdent la propriété de maintenir la libération modifiée du PA même dans un grand volume de solution alcoolique (50 à 900 ml). Cependant ces formes ne sont pas conçues pour résister aux
4 tentatives de mésusage notamment par broyage d'une forme sèche, éventuellement suivi d'extraction en milieu liquide.
L'enseignement de cette demande WO 07/093642 constitue un progrès important puisqu'elle propose une première solution au problème a) évoqué
supra.
Cependant, elle ne propose pas de solution pour les problèmes b), c) et d).
La demande WO 07/054378 décrit des formes pharmaceutiques multimicroparticulaires conçues pour être résistantes aux mésusages notamment intentionnels. Ces détournements frauduleux de médicaments oraux font intervenir différentes étapes (broyage, extraction), et ladite demande décrit des formes orales à
libération contrôlée comportant des moyens anti-mésusage :
- les microparticules de PA enrobées comportent une couche de revêtement qui confère une résistance au broyage ;
- en outre les formes pharmaceutiques de cette demande contiennent un agent viscosifiant rendant très difficile sinon impossible l'extraction du PA en milieu liquide ;
- elles contiennent enfm éventuellement un agent séquestrant.
Ces formes présentent une résistance à l'extraction en milieu aqueux ou alcoolique de faible volume (par exemple 2,5 ml). Cependant ces formes ne sont pas adaptées pour résister à la décharge de la dose qui peut se produire en présence d'un grand volume de milieu alcoolique.
Ainsi, cette invention ne propose pas de solution technique permettant de satisfaire simultanément aux quatre conditions a), b), c) et d) rappelées supra.
Dans ce contexte, force est de constater qu'il existe un besoin d'une forme pharmaceutique multimicroparticulaire à libération modifiée pour l'administration de PA par voie orale, capable, d'une part, de maintenir la libération modifiée du PA dans une solution alcoolique (mésusage non intentionnel ou accidentel), et d'autre part, de résister aux tentatives de mésusage intentionnel.
Objectifs de l'invention Un objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux satisfaisant le cahier des charges rappelé ci dessus.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux ne conduisant pas à une accélération significative de la libération du PA
dans une solution alcoolique et possédant des moyens rendant le mésusage du PA
très difficile voire impossible.

r l 4a Un autre objectif de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale à libération modifiée d'au moins un principe actif (PA) résistante à la décharge immédiate de la dose de principe actif en présence d'alcool, cette forme comprenant : des microparticules enrobées, comprenant un coeur contenant le PA et comportant une couche de revêtement R représentant une fraction massique comprise entre 30 et 60 % en poids sec par rapport à la masse totale des microparticules de PA enrobées, la couche R assurant la libération modifiée du PA et simultanément conférant aux microparticules de PA enrobées une résistance au broyage ; un agent D présent en mélange avec les microparticules enrobées, à raison de 0,5 % à 30% en poids de la masse totale du mélange, l'agent D
étant choisi du Io groupe comprenant la méthylcellulose et de l'hydroxypropylmethylcellulose.
Un autre objectif de l'invention est de fournir la forme pharmaceutique orale comprenant des microparticules de type réservoir, à libération modifiée d'au moins un principe actif (PA), caractérisée en ce qu'elle comprend un agent D qui est un composé
pharmaceutiquement acceptable dont la vitesse ou la capacité à s'hydrater ou à
se solvater est supérieure en milieu aqueux exempt d'alcool qu'en solution alcoolique, en ce que de l'agent D est présent en mélange avec les microparticules, à raison de 0,5 %
à 30 (:)/0 p/p de la masse totale de la forme unitaire et en ce qu'au moins une partie du PA
est contenue dans des microparticules enrobées comportant une couche de revêtement R
qui assure la libération modifiée du PA et qui, simultanément, confère aux microparticules de PA enrobées une résistance au broyage.
L'invention a pour objet l'utilisation d'un agent D qui est un composé
pharmaceutiquement acceptable dont la vitesse ou la capacité à s'hydrater ou à se solvater est supérieure en milieu aqueux exempt d'alcool qu'en solution alcoolique, pour conférer à une forme 4b pharmaceutique orale à libération modifiée d'au moins un principe actif (PA), des propriétés de résistance à la décharge immédiate de la dose de principe actif en présence d'alcool telles que le temps de libération de 50% du PA dans une solution alcoolique n'est pas diminué de plus de 3 fois par rapport au temps de libération de 50% du PA mesuré en milieu aqueux exempt d'alcool, ladite forme comprenant des microparticules enrobées, comprenant un coeur contenant ledit PA et comportant une couche de revêtement R représentant une fraction massique, exprimée en % en poids sec par rapport à la masse totale des microparticules de PA enrobées, comprise entre 30 et 60, ladite couche R assurant la libération modifiée du PA et simultanément conférant aux microparticules de PA enrobées une résistance au broyage.
L'invention a pour objet une forme pharmaceutique orale à libération modifiée d'au moins un principe actif (PA) résistante à la décharge immédiate de la dose de principe actif en présence d'alcool, ladite forme comprenant : des microparticules enrobées, comprenant un c ur contenant ledit PA et comportant une couche de revêtement R; et un agent D présent en mélange avec les microparticules enrobées, à raison de 0,5 % à 30% en poids de la masse totale du mélange, ledit agent D étant choisi parmi la méthylcellulose et l'hydroxypropylmethylcellulose ladite couche de revêtement R assurant la libération modifiée du PA et simultanément conférant aux microparticules de PA
enrobées une résistance au broyage, ladite couche R représentant une fraction massique comprise entre 30 et 60 %
en poids sec par rapport à la masse totale des microparticules de PA enrobées, ladite couche R
comprenant : au moins un (co)polymère filmogène Al insoluble dans les liquides du tube digestif, présent en proportion comprise entre 60% to 90% massique par rapport à la masse totale de la couche de revêtement R; au moins un (co)polymère A2 soluble dans les liquides du tube digestif, présent en proportion comprise entre 5% to 40% massique par rapport à la masse totale de la couche de 4c revêtement R; et au moins un plastifiant A3, présent en proportion comprise entre 1% to 30%
massique par rapport à la masse totale de la couche de revêtement R.

Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux, ne conduisant pas à une accélération significative de la libération du PA dans une solution alcoolique dont le mésusage par broyage ou après une extraction du PA dans un petit volume de solvant sera rendu difficile voire
5 impossible.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux, ayant les caractéristiques suivantes :
- dans des conditions normales d'administration, ces médicaments solides oraux ont un effet thérapeutique, par exemple pendant 12 ou 24 heures ;
- toute tentative d'extraction abusive du PA conduira à une forme à libération non immédiate ou à un produit extrait difficilement utilisable, si bien qu'après ingestion du médicament, l'absorption rapide du PA dans la circulation sanguine ne sera pas possible.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux, permettant d'éviter le détournement frauduleux des propriétés du PA
qu'il contient, en rendant difficile l'administration du médicament par les voies orale, nasale et/ou injectables (intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire, etc.) hors du cadre thérapeutique.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux, permettant d'éviter le mésusage, tout en garantissant, pour le patient normalement suivi, une qualité de traitement, en particulier une dose conforme à ses besoins.
Un autre objectif de l'invention est de fournir un procédé de fabrication de médicaments solides oraux résistant à la décharge immédiate de la dose de PA
en présence d'alcool et comprenant des moyens anti-mésusage.
Définitions Au sens du présent exposé de l'invention :
- forme à libération modifiée ou forme MR sont synonymes et comprennent :
o les systèmes réservoirs c'est-à-dire les systèmes où la libération du PA est contrôlée par un enrobage entourant le PA.
o les systèmes matriciels, dans lesquels le PA, intimement dispersé
dans une matrice, par exemple à base de polymère, est libéré par diffusion et/ou érosion.
¨ "principe actif' et l'abréviation "PA" désignent aussi bien un seul principe actif qu'un mélange de plusieurs principes actifs. Le PA peut être sous forme libre ou sous
6 forme de sel, d'ester, d'hydrate, de solvate, de polymorphe, d'isomères ou d'autres formes pharmaceutiquement acceptables ;
¨ l'alcool ingéré peut provenir de différentes boissons ou breuvages alcoolisés telles que bière, vin, cocktails, spiritueux ou leurs mélanges ;
¨ in vitro, le terme "alcool" sans autre précision représente l'éthanol et les termes "solution alcoolique" ou "milieu alcoolique" représentent une solution aqueuse d' éthano 1 ;
¨ "microparticules réservoir" désigne des microparticules comprenant du PA
et individuellement enrobées par au moins un enrobage permettant la libération modifiée du PA;
¨ "microparticules de PA" désigne indifféremment des microparticules réservoirs et/ou des microparticules comprenant du PA non nécessairement enrobées ;
¨ "microparticules d'agent viscosifiant" désigne des microparticules comprenant au moins un agent viscosifiant et éventuellement d'autres excipients, à
l'exclusion du PA;
¨ "agent séquestrant" (en anglais quenching agent) désigne un agent complexant, un agent désactivateur ou inactivant, un chélateur, un agent précipitant, ou encore un agent fixateur (en anglais, scavenger), susceptible d'interagir avec un PA et de le désactiver ;
¨ "microparticules d'agent séquestrant" désigne des microparticules comprenant au moins un agent séquestrant et éventuellement d'autres excipients, à
l'exclusion du PA;
¨ "microparticules" désigne indifféremment des microparticules réservoirs, des microparticules de PA non enrobées, des microparticules de PA, des microparticules d'agent viscosifiant et des microparticules d'agent séquestrant, prises seules ou en mélange ;
¨ les profils de dissolution in vitro sont réalisés selon les indications de la pharmacopée européenne (5' édition, 2.9.3) où les milieux de dissolution classiquement utilisés sont décrits. Pour simuler le milieu gastrique d'un sujet ayant absorbé une forte quantité d'alcool, le milieu de dissolution est modifié par addition d'éthanol (q.s.p. 10 % à 40 % en volume) ;
¨ le terme "libération modifiée" signifie que la libération du PA in vitro est telle que 75 % du PA est libéré en un temps supérieur à 0,75 h et, de préférence, supérieur à
1 h, et plus préférentiellement supérieur à 1,5 h. Une forme pharmaceutique à
libération modifiée peut, par exemple, comprendre une phase à libération immédiate et une phase à libération lente. La libération modifiée peut être notamment une libération prolongée et/ou retardée. Des formes pharmaceutiques à libération
7 modifiée sont bien connues dans ce domaine ; voir par exemple Remington : The science and practice of pharmacy, l9è'ne édition, Mack publishing Co.
Pennsylvanie, USA;
¨ "libération immédiate" signifie que la libération n'est pas de type libération modifiée et désigne la libération par une forme de la plus grande partie du PA
en un temps relativement bref : au moins 75 % du PA sont libérés en 0,75 h, de préférence en 30 min ;
¨ la similarité entre deux profils de dissolution est évaluée à l'aide du facteur de similarité f2 tel qu'il est défini dans le document "Qualité des produits à
libération modifiée" de l'Agence européenne pour l'évaluation du médicament, document référencé CPMP/QWP/604/96,Juillet 1999 (Annexe 3). Une valeur de f2 comprise entre 50 et 100 indique que les deux profils de dissolution sont similaires;
¨ "agglomérat" ou "granule" concerne des structures comprenant une pluralité de microparticules liées entre elles par un agent D, comprenant éventuellement d'autres excipients, le diamètre des agglomérats ou granules étant de préférence inférieur à
8000 Lm;
¨ les formes pharmaceutiques orales multimicroparticulaires selon l'invention sont constituées de nombreuses microparticules dont la taille est inférieure au millimètre.
Les diamètres des microparticules dont il est question dans le présent exposé
sont, sauf indication contraire, des diamètres moyens en volume. Ces formes multimicroparticulaires peuvent être présentées et adaptées par l'homme du métier sous toute formes pharmaceutiquement acceptables telles que comprimés, gélules, sachets, suspensions à reconstituer ;
¨ par forme unitaire on entend la forme pharmaceutique qui contient une dose de PA pouvant se présenter sous forme par exemple de comprimés, gélules, sachets, suspensions à reconstituer ;
¨ par dose dumping ou décharge de la dose ou décharge rapide de la dose on entend une libération immédiate, ou significativement accélérée, et non voulue de la dose de PA après ingestion per os.
Brève description de l'invention Pour atteindre les objectifs qu'ils s'étaient fixés, les inventeurs ont dû
trouver des solutions aux différents problèmes listés plus haut et les appliquer simultanément à
une forme unique, puisque pour contrer les principales modalités de mésusage, la forme pharmaceutique doit être tout à la fois difficilement broyable, et son PA
difficilement extractible dans différents solvants et dans différents volumes.
8 La forme pharmaceutique selon l'invention met en oeuvre des moyens physico-chimiques inoffensifs (ce sont des composés neutres sur le plan pharmacologique, approuvés comme excipients par les différentes pharmacopées et autorités d'enregistrement) et économiques.
Un objectif de la présente invention est de fournir une nouvelle forme multimicroparticulaire qui possède la faculté de résister à la décharge de la dose quand elle est placée dans un grand volume d'alcool, de plus cette forme est capable de résister aux tentatives de mésusages intentionnels (broyage, extraction pour injection). L'approche qui a été retenue pour mesurer la résistance des formes pharmaceutiques MR à une décharge de la dose induite par l'alcool consiste à
modifier les tests classiques de dissolution des formes pharmaceutiques MR en introduisant de l'éthanol dans le milieu de dissolution, par exemple à une concentration de 10 % ou de 40 % (v/v). L'ordre de grandeur du volume final est de 50 à 900 mL. Pour un certain nombre de formes pharmaceutiques MR, on observe que la co-administration de ladite forme avec des breuvages alcoolisés conduirait à
une accélération non voulue de la libération du ou des PA.
Le profil de la forme pharmaceutique recherchée doit être adapté au cahier des charges et dépend de l'enrobage des microparticules. Il faut ce faisant éviter d'aboutir à des comportements non souhaités tels que:
- des profils de dissolution qui ne sont pas contrôlables, en particulier le profil n'est plus complètement contrôlé par l'enrobage des microparticules ;
- la perte des propriétés anti-broyage des microparticules de PA;
- une décharge de la dose en présence d'alcool.
Il est du mérite de la Demanderesse d'avoir découvert qu'il était possible, par un choix judicieux des excipients, de leurs proportions et de leurs modes de mise en oeuvre, d'obtenir une formulation répondant au mieux cahier des charges de la présente demande.
En d'autres termes, les inventeurs ont su concilier les propriétés conférées par des excipients de nature différente, pour trouver, par un choix judicieux de la nature de chacun de ces excipients (excipient d'enrobage, viscosifiant, séquestrant, etc.), de leur localisation (dans une microparticule, un liant, un granule, etc.) et de leur teneur, une formulation répondant au cahier des charges initial.
9 Plus précisément, la présente invention vise une forme pharmaceutique orale comprenant des microparticules de type réservoir, à libération modifiée d'au moins un PA, non sujette à une décharge de la dose en présence d'alcool, c'est-à-dire qui résiste à la décharge immédiate de la dose de PA en présence d'alcool, en particulier dans un volume important et, de plus, dont la composition et la structure permettent d'éviter le mésusage du PA que ladite forme contient, notamment grâce à des moyens anti-mésusage. En particulier, les moyens anti-mésusage comprennent au moins des moyens anti-broyage.
Cette forme pharmaceutique selon l'invention est caractérisée en ce que :
- les moyens prévenant la décharge de la dose de PA en présence d'alcool comprennent au moins un agent D qui est un composé pharmaceutiquement acceptable dont la vitesse ou la capacité à s'hydrater ou à se solvater est supérieure en milieu aqueux exempt d'alcool qu'en solution alcoolique ; et - au moins une partie du PA est contenue dans des microparticules enrobées comportant une couche de revêtement R qui assure la libération modifiée du PA
et qui, simultanément, confère aux microparticules de PA enrobées une résistance au broyage, pour éviter le mésusage ;
- et éventuellement au moins un agent viscosifiant V;
- et éventuellement au moins un agent séquestrant Q.
En particulier, la forme pharmaceutique orale selon l'invention est caractérisée en ce que le temps de libération de 50 % du PA, dans une solution alcoolique n'est pas diminué de plus de 3 fois par rapport au temps de libération de 50 % du PA
mesuré
en milieu aqueux exempt d'alcool.
La présente invention vise également un procédé pour l'obtention d'une forme pharmaceutique solide orale, anti-mésusage par broyage et extraction alcoolique.
Brève description des figures Figure 1: Dissolution des microparticules préparées à l'exemple 3 = : intactes El : broyées Figure 2: Dissolution des gélules préparées à l'exemple 4 El : dans Et0H 40 % a : dans HC10,1 N

Figure 3 : Dissolution des comprimés préparés à l'exemple 6 El : dans Et0H 40 % a : dans HC1 0,1 N
Figure 4 : Dissolution des comprimés préparés à l'exemple 8 5 a : dans HC1 0,1 N A : dans HC1 0,1 N / Et0H (90/10 v/v) Figure 5 : Dissolution des comprimés préparés à l'exemple 9 a : dans HC1 0,1 N A : dans HC1 0,1 N / Et0H (90/10 v/v)
10 Figure 6: Dissolution des comprimés préparés à l'exemple 10 a : dans HC1 0,1 N El : dans HC1 0,1 N / Et0H (60/40 v/v) Figure 7: Dissolution des comprimés préparés à l'exemple 12 A : dans HC1 0,1 N El : dans HC1 0,1 N / Et0H (80/20 w/w) Et0H désigne l'éthanol.
Description détaillée de l'invention La forme pharmaceutique orale selon l'invention est dotée de propriétés anti-mésusage ; elle comprend des microparticules de type réservoir et permet la libération modifiée du PA aussi bien dans les milieux de dissolution aqueux que dans les solutions alcooliques.
Microparticules de PA enrobées Les microparticules enrobées à libération modifiée de PA sont des microparticules enrobées chacune par au moins un revêtement (comprenant par exemple au moins un polymère) déposé selon les techniques connues de l'homme de l'art. On consultera sur cette question par exemple Buri, et al. : Formes Pharmaceutiques Nouvelles, Lavoisier 1985, p. 175-227 déjà cité.
La forme pharmaceutique selon l'invention est multimicroparticulaire ; elle comprend entre autres des microparticules réservoirs avec un coeur comprenant le PA
enrobé ou pelliculé par un enrobage. Ce coeur de PA, ou microparticule de PA, peut être :
- du PA brut (pur) sous forme pulvérulente, et/ou
11 - un granulé matriciel de PA mélangé à différents autres ingrédients, et/ou - un granulé supporté, tel qu'un support neutre, par exemple en cellulose ou en sucre, recouvert d'au moins une couche comportant du PA.
Dans le cas d'un granulé matriciel, la matrice contient le PA et éventuellement d'autres excipients pharmaceutiquement acceptables, tels que des agents liants, des tensioactifs, des désintégrants, des charges, des agents contrôlant ou modifiant le pH
(tampons).
Dans le cas d'un granulé supporté, la couche contenant le PA contient éventuellement d'autres excipients pharmaceutiquement acceptables, tels que des agents liants, des tensioactifs, des désintégrants, des charges, des agents contrôlant ou modifiant le pH
(tampons). Le support neutre peut être composé de sucrose et/ou de saccharose et/ou de dextrose et/ou de lactose, et/ou de mélange sucrose/ amidon. Le support neutre peut également être une microsphère de cellulose ou tout autre particule d'excipient pharmaceutiquement acceptable. A titre d'exemple non limitatif de support neutre, on peut citer des particules de gomme xanthane, de gomme guar, de phosphate de calcium, de carbonate de calcium.
Avantageusement, le support neutre a un diamètre moyen compris entre 1 et 800 itm et de préférence compris entre 20 et 500 m.
Revêtement des microparticules de PA
Avantageusement, les microparticules enrobées de PA comprennent au moins une couche de revêtement R, mieux encore, une seule couche de revêtement R , qui assure la libération modifiée du PA et qui, simultanément, confère une résistance au Plus préférentiellement encore, la couche de revêtement R est conçue de telle sorte qu'elle permette, en cas de broyage, le maintien d'une libération non immédiate (c'est-à-dire modifiée) pour au moins une partie des microparticules enrobées à
libération modifiée de PA.
Selon une réalisation intéressante, le revêtement R est conçu de telle sorte qu'il
12 De préférence, la couche de revêtement R anti-broyage comprend :
¨ au moins un (co)polymère filmogène Al insoluble dans les liquides du tube digestif ;
¨ au moins un (co)polymère A2 soluble dans les liquides du tube digestif ;
¨ au moins un plastifiant A3;
¨ éventuellement au moins un agent tensioactif et/ou un lubrifiant et/ou une charge minérale et/ou une charge organique A4.
Conformément à une sélection à vocation purement illustrative et non limitative de l'invention :
¨ Al est choisi dans le groupe comprenant :
o les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, de préférence l'éthylcellulose et/ou l'acétate de cellulose, o les polymères acryliques, par exemple les copolymères d'acide (méth)acrylique et d'ester alkyle (par ex. méthyle), les copolymères d'ester d'acide acrylique et méthacrylique porteur d'au moins un groupement ammonium quaternaire (préférablement au moins un copolymère de (méth)acrylate d' alkyle et de chlorure de triméthylammonioéthyl-méthacrylate) et plus précisément les produits commercialisés sous les marques Eudragit 0 RS et/ou Eudragit 0 RL
o les polyvinylacétates, o et leurs mélanges ;
¨ A2 est choisi dans le groupe comprenant :
o les (co)polymères azotés, de préférence dans le groupe comprenant les poly-acrylamides, les poly-N-vinylamides, les polyvinylpyrrolidones (PVP) et les poly-N-vinyl-lactames, o les dérivés hydrosolubles de la cellulose, o les alcools polyvinyliques (APV), o les polyoxydes d' alkylène, de préférence les polyoxydes d'éthylène (POE), o les polyéthylènes glycols (PEG), o et leurs mélanges ;
la PVP étant particulièrement préférée ;
¨ A3 est choisi dans le groupe comprenant :
o les esters de l'alcool cétylique,
13 o le glycérol et ses esters, de préférence dans le sous-groupe suivant :
glycérides acétylés, glycérolmonostéarate, glycéryltriacétate, glycéroltributyrate, o les phtalates, de préférence dans le sous-groupe suivant :
dibutylphthalate, diéthylphthalate, diméthylphthalate, dioctyl-phthalate, o les citrates, de préférence dans le sous-groupe suivant :
acétyltributylcitrate, acétyltriéthylcitrate, tributylcitrate, triéthyl-citrate, o les sébaçates, de préférence dans le sous-groupe suivant : diéthyl-sébaçate, dibutyl-sébaçate, o les adipates, o les azélates, o les benzoates, o les huiles végétales, o les fumarates de préférence le diéthylfumarate, o les malates, de préférence le diéthylmalate, o les oxalates, de préférence le diéthyloxalate, o les succinates, de préférence le dibutylsuccinate, o les butyrates, o les esters de l'alcool cétylique, o les malonates, de préférence le diéthylmalonate, o l'huile de ricin (celle-ci étant particulièrement préférée), o et leurs mélanges ;
¨ A4 est choisi dans le groupe comprenant :
o les tensioactifs anioniques, de préférence dans le sous-groupe des sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés, o et/ou les tensioactifs non ioniques, de préférence dans le sous-groupe des huiles polyoxyéthylénées, de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée, o les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène (poloxamer), o les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, o les polysorbates, o les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénée, o les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, o les stéarylfumarates, de préférence de sodium,
14 o les béhénates de glycérol, o le talc, o la silice colloïdale, o l'oxyde de titane, l'oxyde de magnésium, o la bentonite, o la cellulose microcristalline, o le kaolin, o le silicate d'aluminium, o et leurs mélanges.
Selon une variante préférée de l'invention, la couche de revêtement R contient les composants suivants :
¨ Al est choisi dans le groupe comprenant les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, de préférence l'éthylcellulose et/ou l'acétate de cellulose, ¨ A2 est choisi dans le groupe comprenant :
o = les (co)polymères azotés, de préférence dans le groupe comprenant les polyacrylamides, les poly-N-vinylamides, les polyvinylpyrrolidones (PVP) et les poly-N-vinyl-lactames, o = les dérivés hydrosolubles de la cellulose, o = les polyéthylènes glycols (PEG), o = et leurs mélanges ;
¨ A3 est choisi dans le groupe comprenant : le triéthyl-citrate, dibutylsébaçate, les huiles végétales, l'huile de ricin et leurs mélanges ;
¨ A4 est choisi dans le groupe comprenant : les tensioactifs non ioniques, de préférence dans le sous-groupe suivant :
o les huiles polyoxyéthylénées de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée, o les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène (poloxamer), o les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, o les polysorbates, o les stéarates, de préférence de magnésium, o et leurs mélanges.
Avantageusement, pour chaque constituant Al, A2, A3 et A4 de la couche de revêtement R, sa masse m (en % de la masse totale Al+A2+A3+A4) vérifie pour Al : 10 m 90, de préférence 15 m 80, et plus préférentiellement 60 m 80;

pour A2: 2 m 50, de préférence 3 m 40, et plus préférentiellement 5 m 25 ;
pour A3 : 1 m 30, de préférence 2 m 20, et plus préférentiellement 5 < m < 15;
pour A4: 0 m 40, de préférence 0 m 30, et plus préférentiellement 5 0 rn < 20.
Par rapport à la masse totale des microparticules de PA enrobées, la couche de revêtement R représente une fraction massique Tp, exprimée en % en poids sec, telle que : Tp 15 ;
de préférence comprise entre 30 et 60, et plus préférentiellement 10 comprise entre 40 et 60, et mieux encore entre 45 et 55, ou environ 50.
De préférence les microparticules de PA enrobées ont un diamètre moyen en volume inférieur ou égal à 1000 itm, de préférence compris entre 50 et 800 pni et, de préférence encore, compris entre 100 et 600 pm, et mieux encore, entre 100 et m. Le diamètre des microparticules est, sauf mention contraire, un diamètre moyen en
15 volume.
Les techniques mises en oeuvre pour la fabrication des microparticules de PA, sont des techniques classiques, telles que par exemple la technique de spray coating en lit d'air fluidisé, la granulation humide, le compactage, l'extrusion-sphéronisation.
Agent D
La forme pharmaceutique selon l'invention comprend au moins un agent D qui est un composé pharmaceutiquement acceptable et dont la vitesse ou la capacité
à
s'hydrater ou à se solvater est supérieure en milieu aqueux exempt d'alcool qu'en solution alcoolique. Il peut s'agir :
¨ d'un composé à vitesse de solubilisation plus élevée dans l'eau qu'en solution alcoolique ;
¨ d'un composé soluble dans l'eau et insoluble en solution alcoolique ;
¨ ou d'un composé, insoluble dans l'eau ou en solution alcoolique, qui gonfle plus ou plus vite dans l'eau qu'en solution alcoolique.
De préférence, l'agent D est choisi dans le groupe de produits suivants :
¨ Les dérivés cellulosiques tels que, par exemple:
= la méthylcellulose = les (hydroxy)(alkyl)celluloses (par exemple hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl-méthylcellulose, hydroxyéthylcellulose), = les carboxyalkylcelluloses (par exemple carboxyméthylcellulose) et leurs sels, = les celluloses (poudre ou microcristalline),
16 = les carboxyalkylcelluloses réticulées : les carboxyméthylcelluloses réticulées (par exemple croscarmellose de sodium), ¨ les polyalkylènes oxydes (par exemple polyéthylène oxyde ou polypropylène oxyde).
¨ Les polysaccharides, par exemple :
= les amidons natifs (par exemple de maïs, de blé ou de pomme de terre) ou modifiés (par exemple avec du glycolate de sodium), = les alginates et leurs sels tels que l'alginate de sodium, = la polacriline de potassium, = les gommes guar, = les carraghénanes, = les pullulanes, = les pectines, = les chitosanes et leurs dérivés, = et leurs mélanges, ¨ Les protéines, par exemple :
= la gélatine, = les albumines, = la caséine, = les lactoglobulines, = et leurs mélanges ¨ Les argiles telles que la bentonite, la laponite et leurs mélanges.
De manière plus préférée encore, l'agent D est choisi dans le groupe de produits suivants :
¨ les hydroxyalkylcelluloses (par exemple hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl-méthylcellulose, hydroxyéthylcellulose), ¨ la méthylcellulose, ¨ les carboxy(alkyl)celluloses et leurs sels ¨ les gommes guar, ¨ les carraghénanes, et leurs mélanges.
L'agent D peut être incorporé de différentes façons, éventuellement combinées entre elles, dans la forme pharmaceutique selon l'invention. Il peut être un des constituants :
¨ du coeur de PA (ou microparticule non enrobée de PA) :
= dans le support neutre des microparticules et/ou
17 = dans la couche contenant le PA et déposée sur le support neutre des microparticules et/ou = dans le granulé contenant le PA; et/ou ¨ de l'enrobage des microparticules; et/ou ¨ d'un mélange avec les microparticules:
= soit dans la phase liante de granules, pellets, comprimés incluant les microparticules de PA et/ou = soit dans un type distinct de microparticules et/ou = soit dans un type distinct de granules ; et/ou ¨ un des constituants extérieurs d'une forme monolithique (par exemple constituant d'une gélule, revêtement d'un comprimé ou d'une gélule).
Suivant un premier mode de réalisation de l'invention, l'agent D est présent dans le coeur de PA, ou microparticule non enrobée de PA. De préférence, l'agent D
est présent dans le coeur des microparticules à raison de 5 à 70%, de préférence de 15% à 60% de la masse totale du coeur de PA.
Suivant un deuxième mode de réalisation de l'invention, l'agent D est compris dans l'enrobage des microparticules. Dans ce cas, l'agent D peut constituer à
lui seul une couche d'enrobage interne ou externe à l'enrobage contrôlant la diffusion.
Il peut également être mélangé aux constituants Al, A2, A3 et éventuellement A4 de l'enrobage qui régit la libération modifiée du PA. De préférence, l'agent D
est présent dans l'enrobage à raison de 3 à 30%, de préférence de 10% à 20% de la masse totale de l'enrobage. De préférence, on choisit les composés suivants : le polymère Al est l'éthylcellulose, le polymère A2 est la PVP, l'agent plastifiant A3 est l'huile de ricin, A4 est un poloxamer, et l'agent D est choisi parmi la gomme guar, hydroxy-éthylcellulose, la méthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, la carboxyméthyl-cellulose de sodium, et leurs mélanges.
Suivant un troisième mode de réalisation, l'agent D est inclus dans la phase liante de granules ou de pellets ou encore de comprimés incluant les microparticules de PA. Les granules, pellets ou comprimés sont obtenus par les techniques connues par l'homme de l'art comme par exemple la granulation, l'extrusion ou la compression. L'agent D est présent en mélange avec les microparticules, à
raison de 0,5 à 30% p/p, de préférence de 0,5% à 25% p/p, et plus préférentiellement encore de 1% à 20% p/p, de la masse totale du mélange.
Suivant un quatrième mode de réalisation, l'agent D est au moins en partie sous forme de microparticules ou, de préférence, de granules distincts de ceux qui contiennent le PA. Par exemple les microparticules de PA enrobées sont granulées
18 selon les techniques classiques, et on prépare séparément des granules de même taille et de même densité d'agent D, lesquels granules peuvent également contenir un viscosifiant et/ou un séquestrant (voir ci-dessous).
Suivant un cinquième mode de réalisation, l'agent D est l'un des composants du matériau constituant la gélule qui contient les microparticules.
Suivant un sixième mode de réalisation l'agent D est compris dans un revêtement déposé sur la gélule contenant les microparticules ou sur le comprimé
contenant les microparticules. Par exemple, la gélule est à base de gélatine, et le revêtement contient de la carboxy-méthylcellulose de sodium et/ou de l'hydroxyéthyl cellulose comme agent D, de préférence à raison de 25 % p/p d'agent D par rapport à
la masse des gélules vides.
Dans le cas des cinquième et sixième modes, on pourra déposer sur la gélule ou le comprimé une couche de finition.
Les différents modes de réalisation, s'agissant de l'agent D, peuvent être combinés entre eux. Dans une telle hypothèse, il est tout à fait envisageable d'incorporer différents agents D pour chacun des modes de réalisation indiqués.
Agent viscosifiant V
L'agent viscosifiant V est choisi parmi les agents viscosifiants solubles dans au moins l'un des solvants suivants : eau, alcools, cétones et leurs mélanges, cet(s) agent(s) étant apte(s) à augmenter la viscosité du solvant d'extraction de manière à
contrarier le mésusage notamment par voie injectable. Par "eau", on entend ici tout solvant aqueux, tel que l'eau stricto sensu ou toute solution aqueuse, par exemple d'acide organique (par ex. acide acétique), les solutions salines, les sodas ou les boissons. Par "alcools", on entend ici tous les alcools pris à eux seuls ou en mélange entre eux, et par "cétones", on entend toutes les cétones prises à elles seules ou en mélange entre elles.
De préférence, l'agent viscosifiant V est choisi dans les groupes de polymères suivants :
¨ les polyacides (méth)acryliques et leurs dérivés, et/ou ¨ les polyalkylènes glycols (par ex. polyéthylène glycol), et/ou ¨ les polyoxydes d'alkylène (par ex. polyoxyde d'éthylène), et/ou ¨ les polyvinylpyrrolidones, et/ou ¨ les gélatines, et/ou ¨ les polysaccharides, de préférence dans le sous-groupe comprenant :
l'alginate de sodium, les pectines, les guars, les xanthanes, les carraghénanes, les gellanes et les
19 dérivés de la cellulose (notamment hydroxypropylméthylcellulose, méthylcellulo se, hydroxyéthyl-cellulose, hydroxypropyl-cellulose, carboxyméthylcellulose), ¨ et leurs mélanges.
Avantageusement, selon une variante préférée de l'invention, l'agent viscosifiant V
est choisi parmi :
¨ les polyoxydes d' alkylène (par expolyoxyde d'éthylène), et/ou ¨ les xanthanes et/ou ¨ les dérivés de la cellulose (notamment hydroxypropyl-cellulose) ¨ et leurs mélanges.
Suivant une modalité de l'invention, l'agent viscosifiant V est un polyoxyde d'éthylène ayant un haut poids moléculaire, par exemple ayant un poids moléculaire de 1 million g/mole à 8 millions g/mole, par exemple 2 millions, 5 millions, ou 7 millions g/mole.
Suivant une modalité préférée, l'agent viscosifiant V est apte à augmenter la viscosité
du liquide utilisé pour l'éventuelle extraction, de façon à piéger le PA
extrait dans le milieu visqueux. Cet agent V permet d'accroître la viscosité du liquide d'extraction par exemple au-delà de 100 mPa.s, de préférence 200 mPa.s, et, plus préférentiel-lement encore au delà de 500 mPa.s, et mieux encore 1000 mPa.s.
Selon une variante de l'invention, l'agent viscosifiant V est efficace à la fois dans le cas d'une extraction en phase aqueuse ou organique ; par exemple l'agent V est un mélange de composés hydrophiles et hydrophobes, de manière à assurer une forte viscosité du liquide d'extraction (par ex. 100 mPa.$), que celui-ci soit aqueux ou organique.
La quantité d'agent V est ajustée pour rendre la viscosité de 2,5 mL de liquide d'extraction supérieure ou égale 100 mPa.s.
Selon plusieurs variantes, dans la forme pharmaceutique selon l'invention au moins un agent viscosifiant V est présent :
¨ dans et/ou sur des microparticules, ¨ et/ou à l'état libre, c'est-à-dire non contenu dans, ni supporté par, des micro-particules.
Avantageusement, l'agent viscosifiant est principalement sous forme de microparticules distinctes des microparticules de PA. Dans le cas où la forme pharmaceutique est une forme divisée (gélule, sachet, suspension à
reconstituer), les microparticules d'agent viscosifiant ont une densité et une granulométrie comparables à celles des microparticules de PA. Par exemple, les microparticules d'agent viscosifiant V et les microparticules de PA, ont une distribution de taille similaire et une densité similaire. Ainsi, elles ne sont pas séparables des microparticules de PA, notamment par des moyens classiques tels que le tamisage ou la centrifugation.
5 Lorsque la forme pharmaceutique selon l'invention comprend des granules contenant des microparticules de PA d'une part, et des granules contenant de l'agent viscosifiant V, éventuellement associé à l'agent D, d'autre part, il est préférable que lesdits granules aient une distribution de taille similaire, une densité
similaire, une forme et couleur similaires. Ainsi les granules comprenant l'agent viscosifiant et/ou 10 l'agent D
sont physiquement indiscernables des granules de PA, et ce afin de faire obstacle à leur tri par tout moyen physique approprié.
Agent séquestrant Q
Dans le cas où la forme pharmaceutique multimicroparticulaire comprend au 15 moins un sel d'un principe actif, ou un principe actif porteur d'une fonction ionisable en solution, un mode préféré de réalisation de l'invention consiste à ajouter à ladite forme pharmaceutique au moins un agent séquestrant Q. Ce dernier est choisi de telle sorte qu'au cours d'une tentative d'extraction, il forme avec le PA, en solution aqueuse ou hydroalcoolique, un complexe faiblement soluble.
20 Au sens de la présente invention, un agent séquestrant Q est un agent présent dans la forme pharmaceutique sous une forme libre, c'est-à-dire non complexé.
"Non complexé" signifie qu'il n'existe pas de complexe ou d'interaction chimique entre l'agent séquestrant Q et le sel de principe actif PA dans la forme pharmaceutique solide.
Lorsque le sel de PA et l'agent séquestrant Q se trouvent simultanément dans un solvant, par exemple dans le cas d'une tentative illicite d'extraction du PA, l'agent séquestrant Q est apte à induire une complexation ou une interaction chimique avec le sel de PA dans ledit solvant. Au sens de la présente invention, l'agent séquestrant Q
est considéré comme "apte à induire une complexation" avec le sel de PA
lorsque l'agent séquestrant Q est apte à induire la complexation du sel de PA dans au moins un solvant usuel choisi parmi l'eau et les solutions aqueuses, telles que les mélanges eau-éthanol, l'alcool, les boissons alcoolisées, les sodas, le vinaigre, l'eau oxygénée, et leurs mélanges. Avantageusement, l'agent séquestrant Q est apte à induire une complexation du sel de PA dans plus d'un de ces solvants usuels.
Les agents séquestrants Q utilisés pour piéger le PA notamment analgésique sont inoffensifs y compris pour un usage régulier. Ce sont des produits inertes du
21 point de vue pharmacologique et approuvés par les différentes pharmacopées et autorités d'enregistrement des médicaments.
Dans une forme pharmaceutique selon l'invention, au moins un agent séquestrant Q est présent :
¨ dans des microparticules exemptes de PA, et/ou ¨ sur des microparticules, et/ou ¨ à l'état libre, c'est-à-dire non contenus dans, ni supportés par des microparticules.
De préférence, dans une forme pharmaceutique selon l'invention, l'agent séquestrant Q est présent dans une première phase séparée d'au moins une seconde phase, ladite seconde phase contenant au moins un sel de PA. Par exemple, la forme pharmaceutique comprend des microparticules de sel de PA et des microparticules d'agent séquestrant Q distinctes. Avantageusement, lesdites microparticules ont une distribution de taille similaires, une densité similaires et ne sont pas séparables entre elles par tamisage.
De préférence, l'agent séquestrant Q comprend un sel, lequel contient des ions aptes à former un complexe avec le PA en solution. Ces ions sont de préférence des ions organiques de polarité opposée à celle du PA en solution : si en solution le PA
est sous forme anionique, l'agent séquestrant Q comprend un cation organique, un cation métallique, ou un de leurs mélanges. De la même manière, lorsque le PA
en solution est sous forme cationique, l'agent séquestrant Q comprend un anion organique.
Par exemple, on peut citer les sels suivants qui présentent un anion organique :
¨ les sels organiques anioniques, tels que le sodium dodécyl sulfate ou le docusate de sodium ;
¨ les polymères anioniques, comme les copolymères (méth)acryliques (par exemple Eudragit0 S et Eudragit0 L), polyacides acryliques réticulés (par exemple Carbopol), la carboxyméthycellulose et ses dérivés, la carboxyméthylcellulose réticulée et ses dérivés et autres polysaccharides (par exemple, alginate, gomme xanthane ou arabique), alginate(sulfonate)propylène glycol;
¨ les sels mono- ou polyvalents, tels que les glucuronates, citrates, acétates, carbonates, gluconates, succinates, phosphates, glycérophosphates, lactates, trisilicates, fumarates, adipates, benzoates, salicylates, tartrates, sulfonamides, acésulfames;
¨ les acides gras saponifiés, tels que les sels d'acide acétique, succinique, citrique, stéarique, palmitique, et les glycéryl mono-oléates auto-émulsifiants;
¨ les polyamino acides, protéines ou peptides, comme les albumines, caséines, globulines et enzymes;
22 ¨ et leurs mélanges.
Dans un autre mode de réalisation, l'ion de polarité opposée à celle du PA en solution est un cation métallique, organique, ou un de leurs mélanges. Par exemple, on citera les sels suivants qui contiennent un cation organique ou métallique :
¨ les sels cationiques par exemple des métaux Ca, Fe, Mg, Zn, sous forme d'acésulfames, acétates, adipates, benzoates, carbonates, chlorures, citrates, fluorures, fumarates, gluconates, gluc-uronates, glycérophosphates, hydroxydes, iodates, iodures, lactates, oxydes, phosphates, trisilicates, phosphates, salicylates, succinates, sulfonamides, tartrates ;
¨ les sels cationiques organiques, tels que les sels d'ammoniums quaternaires, en particulier le bromure de triméthyl tétradécyl ammonium ou le chlorure de benzéthonium ;
¨ les polymères cationiques, tels que le chitosane et les copolymères (méth)acryliques (par exemple, Eudragit RS, Eudragit RL ou Eudragit E);
¨ les polyamino acides, protéines ou peptides ;
¨ et leurs mélanges.
L'agent séquestrant Q peut être une résine échangeuse d'ions, de préférence un résine fortement acide échangeuse de cations lorsque le PA est cationique ou une résine fortement basique échangeuse d'anions, lorsque le PA est anionique.
Avantageusement, une telle 'résine échangeuse d'ions est contenue dans une première phase distincte d'une seconde phase qui contient le PA.
Dans un mode de réalisation de l'invention, la résine échangeuse d'ions sera par exemple un dérivé d'un copolymère de styrène et de divinylbenzène.
Dans un mode de réalisation de l'invention, la résine fortement acide échangeuse de cations sera par exemple un dérivé d'un copolymère de styrène et de divinylbenzène sulfonique tel que l'Amberlite IRP69 , l'Amberlite IR69F
(Rohm and Haas) ; l'Amberlitee 200, l'Amberlite200C (Rohm and Haas) , ou Dowexe 88 (Dow) et similaires.
Dans un mode de réalisation de l'invention, la résine fortement basique échangeuse de d'anions sera par exemple choisie parmi les dérivés de copolymères de styrène et de divinylbenzène porteurs de fonctions ammoniums quaternaires, comme la Duolite AP143 (Rohm and Haas) Amber1iteeIRA958, Amberlite IRP67 (Rohm and Haas) et DOWE222 (Dow).
L'agent séquestrant Q sous forme de résine peut aussi être choisi parmi les copolymères réticulés d'acide méthacrylique et de divinylbenzène ou l'un de leurs * marque de commerce
23 sels, comme l'Amberlitee IRP88 et l'Amberlite0 IRP64 (Rohm and Haas) DOWEX
MAC-3 (Dow).
L'agent séquestrant Q sous forme de résine échangeuse d'ions peut aussi être choisi parmi les polyamines phénoliques telle que l'Amberlite0 IRP58 (Rohm and Haas).
Les mélanges de ces différentes résines sont également envisageables.
Selon un mode de réalisation de l'invention, l'agent séquestrant Q sous forme de résine échangeuse d'ions, est dans une première phase séparée d'au moins une deuxième phase, ladite deuxième phase comprenant le sel de PA. Par exemple l'agent séquestrant Q sous forme de résine échangeuse d'ions, est contenu dans des microparticules distinctes des microparticules comprenant le sel de PA. Les microparticules de PA et les microparticules d'agent séquestrant Q sous forme de résine échangeuse d'ions, peuvent être sous une forme telle qu'elles ont une distribution de taille similaire, une densité similaire et qu'elles ne sont pas séparables par tamisage.
Dans un premier mode préféré de mise en oeuvre de l'invention, l'agent séquestrant Q est choisi parmi :
¨ les sels organiques anioniques, tels que le sodium dodécyl sulfate ou le docusate de sodium ;
¨ les sels organiques cationiques , tels que les sels d'ammoniums quaternaires, en particulier le bromure de triméthyl tétradécyl ammonium ou le chlorure de benzéthonium ;
¨ les résines fortement acide échangeuses de cations ou les résines fortement basiques échangeuses d'anions, selon la polarité du PA.
Dans un deuxième mode préféré de mise en oeuvre de l'invention, l'agent séquestrant Q est choisi parmi :
¨ les résines fortement acides échangeuses de cations : Amberlite IRP69 , Amberlite IR69F (Rohm and Haas) ; Amberlite 0 200, Amberlite 0 200C (Rohm and Haas) , ou Dowex 0 88 (Dow) et leurs mélanges, lorsque le PA est cationique ;
¨ les résines fortement basiques échangeuses de d'anions : Duolite0 AP143 (Rohm and Haas) Amberlite 0 IRA958, Amberlite 0 IRP67 (Rohm and Haas) et DOWEX 0 22 (Dow), et leur mélanges , lorsque le PA est anionique.
La quantité d'agent Q est adaptée par l'homme de l'art par un calcul de la quantité en charge ionique nécessaire pour piéger tout ou partie de la dose de PA contenue dans
24 la forme unitaire. La quantité d'agent séquestrant Q doit être telle qu'elle permet de complexer suffisamment de PA de sorte que la quantité restante de PA libre en solution est insuffisante pour atteindre l'effet désiré, en cas d'utilisation illicite. De préférence, la quantité d'agent séquestrant Q est suffisante pour complexer tout le PA
de la dose unitaire.
Excipient à l'état libre La forme pharmaceutique peut éventuellement comporter un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, à l'état libre, c'est-à-dire non contenu dans, ni supporté par des microparticules de PA, ledit excipient concourrant à
la résistances des microparticules de PA enrobées au broyage.
De préférence, ces excipients concourant à la résistance au broyage des microparticules de PA enrobées, sont choisis dans le groupe comprenant :
¨ le stéarate de calcium ;
¨ le palmitostéarate de glycérol ;
¨ l'oxyde de magnésium ;
¨ les polyalkylène-par ex. éthylène-glycols ;
¨ l'alcool polyvinylique ;
¨ le benzoate de sodium ;
¨ l'acide stéarique ;
¨ l'amidon de maïs ;
¨ le talc;
¨ la silice colloïdale ;
¨ le stéarate de zinc, magnésium ;
¨ le stéarylfumarate ;
¨ et leurs mélanges.
Description de la forme pharmaceutique De préférence, la forme pharmaceutique orale selon l'invention, à libération modifiée d'au moins un PA aussi bien dans les milieux de dissolution aqueux que dans les solutions alcooliques, est caractérisée en ce que le temps de libération de 50 % du PA en solution alcoolique :
¨ n'est pas diminué de plus de 3 fois par rapport au temps de libération de 50 % du PA mesuré en milieu aqueux exempt d'alcool ;

¨ de préférence n'est pas diminué de plus de 2 fois par rapport au temps de libération de 50 % du PA mesuré en milieu aqueux exempt d'alcool ;
¨ de préférence n'est pas diminué de plus de 1,5 fois par rapport au temps de libération de 50 % du PA mesuré en milieu aqueux exempt d'alcool ;
5 ¨ de préférence est similaire à celui mesuré en milieu aqueux, d'après le facteur de similarité f2 défini ci-dessus ;
¨ voire le temps de libération de 50 % du PA en solution alcoolique est supérieur au temps de libération de 50 % du PA en milieu aqueux exempt d'alcool.
10 D'une façon générale, la forme pharmaceutique selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle comprend:
a) un PA dont une partie au moins est contenue dans des microparticules individuellement enrobées d'un revêtement R assurant la libération modifiée du PA et conférant simultanément une résistance au broyage des microparticules de PA enrobées. Les constituants Al, A2, A3 et A4 de la couche de revêtement R, satisfont, en termes de pourcentage en masse rapporté
à la masse totale Al+A2+A3+A4 aux conditions mentionnées ci-dessus.
b) au moins un agent D qui est présent à raison de 0,5 à 30 % p/p, de préférence de 0,5% à 25 % p/p, et plus préférentiellement encore de 1% à 20 % p/p, de la 20 masse totale de la forme unitaire ;
c) éventuellement au moins un agent viscosifiant V présent à raison de 2 à 400 mg, de préférence de 5 à 200 mg, et plus préférentiellement encore de 10 à
100 mg par forme unitaire ;
d) éventuellement au moins un agent séquestrant Q dont la quantité est ajustée
25 afin de piéger tout ou partie de la dose de PA contenue dans la forme unitaire.
Selon un mode préféré, l'agent séquestrant Q est compris dans une phase ou dans des microparticules séparée des microparticules de PA.
De préférence, l'agent viscosifiant V est contenu dans des microparticules distinctes des microparticules de PA. Avantageusement, la forme pharmaceutique selon l'invention, comprend des microparticules d'agent viscosifiant V et des microparticules de PA, lesdites microparticules ayant une distribution de taille similaire, une densité similaire et n'étant pas séparables entre elles par tamisage.
Selon un mode 1 de réalisation de l'invention, la couche de revêtement R
contient les composants suivants :
26 ¨ Al est choisi dans le groupe comprenant les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, de préférence l'éthylcellulose et/ou l'acétate de cellulose, ¨ A2 est choisi dans le groupe comprenant :
= les (co)polymères azotés, de préférence dans le groupe comprenant les polyacrylamides, les poly-N-vinylamides, les polyvinylpyrrolidones (PVP) et les poly-N-vinyl-lactames, = les dérivés hydrosolubles de la cellulose, = les polyéthylènes glycols (PEG), = et leurs mélanges ;
¨ A3 est choisi dans le groupe comprenant : le triéthyl-citrate, dibutylsébaçate, les huiles végétales, l'huile de ricin et leurs mélanges ;
¨ A4 est choisi dans le groupe comprenant : les tensioactifs non ioniques, de préférence dans le sous-groupe suivant :
= les huiles polyoxyéthylénées de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée, = les copolymères po lyoxyde d' éthylène-polyoxyde de propylène (poloxamer), = les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, = les polysorbates, = les stéarates, de préférence de magnésium, = et leurs mélanges.
Selon un mode 2 de réalisation de l'invention, l'agent D est choisi dans le groupe de produits suivants :
¨ les hydroxyalkylcelluloses (par exemple hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl-méthylcellulose, hydroxyéthylcellulose), ¨ la méthylcellulose, ¨ les carboxy(alkyl)celluloses,et leurs sels ¨ les gommes guar, ¨ les carraghénanes, et leurs mélanges.
Selon un mode 3 de réalisation de l'invention, l'agent viscosifiant V est choisi parmi :
¨ les polyoxydes d'alkylène (par ex. polyoxyde d'éthylène), et/ou ¨ les xanthanes et/ou ¨ les dérivés de la cellulose (notamment hydroxypropyl-cellulose)
27 ¨ et leurs mélanges.
Selon une variante du mode 3 de réalisation de l'invention, l'agent viscosifiant V est un polyoxyde d'éthylène ayant un haut poids moléculaire, par exemple ayant un poids moléculaire de 1 million g/mole à 8 millions g/mole, par exemple 2 millions, 5 millions, ou 7 millions g/mole.
Selon un mode 4 de réalisation de l'invention, l'agent séquestrant Q est choisi parmi :
¨ les sels organiques anioniques, tels que le sodium dodécyl sulfate ou le docusate de sodium ;
¨ les sels organiques cationiques , tels que les sels d'ammoniums quaternaires, en particulier le bromure de triméthyl tétradécyl ammonium ou le chlorure de benzéthonium ;
¨ les résines échangeuse d'ions, de préférence un résine fortement acide échangeuse de cations ou une résine fortement basique échangeuse d'anions.
Selon un mode 5 de réalisation de l'invention, l'agent séquestrant Q est choisi parmi :
¨ les résines fortement acides échangeuses de cations : Amberlite IRP69 , Amberlite IR69F (Rohm and Haas) ; Amberlite4200, Amberlite*200C (Rohm and Haas) , ou DoweX 88 (Dow) et leurs mélanges, lorsque le PA est cationique ;
¨ les résines fortement basiques échangeuses de d'anions : Duolite AP143 (Rohm and Haas) Amberlite*IRA958, Amberlite*IRP67 (Rohm and Haas) et DOWEX*12 (Dow), et leur mélanges, lorsque le PA est anionique.
Ces modes 1 à 5 de réalisation de l'invention peuvent être combinés entre eux.

En particulier, une forme pharmaceutique selon l'invention comprend simultanément la couche de revêtement R et l'agent D des modes de réalisation 1 et 2. Selon une variante préférée, la forme pharmaceutique comprend en outre au moins un agent viscosifiant V selon le mode de réalisation 3. Enfin, la forme pharmaceutique peut contenir un agent séquestrant Q selon les modes 4 ou 5.
Bien évidemment, la forme pharmaceutique finale selon l'invention pourra être optimisée par ajout d'autres ingrédients classiques et connus de l'homme du métier, tels que notamment, des colorants, des pigments, des conservateurs, des arômes, et leurs mélanges.
* marque de commerce
28 Selon un mode 6 de réalisation préféré, la forme pharmaceutique unitaire selon l'invention est un comprimé comprenant :
a) un PA dont une partie au moins est contenue dans des microparticules individuellement enrobées d'un revêtement R assurant la libération modifiée du PA et conférant simultanément une résistance au broyage des microparticules de PA enrobées Pour chaque constituant Al, A2, A3 et A4 de la couche de revêtement R, sa masse m (en % de la masse totale Al+A2+A3+A4) vérifie :
pour Al : 10 m 90, de préférence 15 m 80, et plus préférentiellement 60 m 80;
pour A2 : 2 m 50, de préférence 3 m 40, et plus préférentiellement 5 < m < 25 ;
pour A3 : 1 m 30, de préférence 2 m 20, et plus préférentiellement 5 < m < i5;
pour A4: 0 m 40, de préférence 0 m 30, et plus préférentiellement 0 < m < 20 ;
b) au moins un agent D est présent en mélange avec les microparticules à
raison de 1 à 30 % p/p, de préférence de 2 % à 25 % p/p, et plus préférentiellement encore de 2 % à 20 % p/p, de la masse totale de la forme unitaire ;
c) au moins un agent viscosifiant V est contenu dans des microparticules distinctes des microparticules de PA. L'agent viscosifiant V est présent à
raison de 2 à 400 mg, de préférence de 5 à 200 mg, et plus préférentiellement encore de 10 à 100 mg par forme unitaire ;
d) éventuellement au moins un agent séquestrant Q est contenu dans des microparticules distinctes des microparticules de PA et d'agent viscosifiant.
La quantité d'agent Q est ajustée afin de piéger tout ou partie de la dose de PA contenue dans la forme unitaire.
e) et éventuellement des excipients de compression.
Selon un mode 7 de réalisation de l'invention, le comprimé du mode 6 de réalisation, comprend au moins un agent séquestrant Q.
En ce qui concerne les modes 6 et 7 de réalisation de l'invention, on peut se reporter aux modes 1 à 5 de réalisation de l'invention pour déterminer la nature des composants Al, A2, A3 et A4 de la couche de revêtement R, celle de l'agent D, celle de l'agent viscosifiant V, et éventuellement celle de l'agent séquestrant Q,.
29 Selon un mode 8 de réalisation préféré, la forme pharmaceutique unitaire selon l'invention est une gélule comprenant :
a) un PA dont au moins une partie est contenue dans des microparticules individuellement enrobées d'un revêtement R assurant la libération modifiée du PA et conférant simultanément une résistance au broyage des microparticules de PA enrobées Pour chaque constituant Al, A2, A3 et A4 de la couche de revêtement R, sa masse m (en % de la masse totale Al+A2+A3+A4) vérifie :
pour Al : 10 m 90, de préférence 15 m 80, et plus préférentiellement 60 m 80;
pour A2 : 2 m 50, de préférence 3 m 40, et plus préférentiellement 5 < m < 25 ;
pour A3 : 1 m 30, de préférence 2 m 20, et plus préférentiellement 5 < m < i5;
pour A4: 0 m 40, de préférence 0 m 30, et plus préférentiellement 0 < m < 20 ;
b) au moins un agent D qui est présent à raison de 0,5 à 20% p/p, de préférence de 0,5% à 15% p/p, et plus préférentiellement encore de 1% à 10% p/p, de la masse totale de la forme unitaire c) éventuellement au moins un agent viscosifiant V présent à raison de 2 à 400 mg, de préférence de 5 à 200 mg, et plus préférentiellement encore de 10 à
100 mg par forme unitaire.
d) éventuellement au moins un agent séquestrant Q dont la quantité est ajustée afin de piéger tout ou partie de la dose de PA contenue dans la forme unitaire.
Selon un mode 9 de réalisation de l'invention, la gélule du mode 8 de réalisation, comprend au moins un agent viscosifiant V.
Selon un mode 10 de réalisation de l'invention, la gélule du mode 9 de réalisation, comprend au moins un agent séquestrant Q.
Avantageusement, la forme pharmaceutique de type gélule, comprend des microparticules d'agent viscosifiant V et/ou des microparticules d'agent séquestrant Q, les microparticules d'agent viscosifiant V et les microparticules d'agent séquestrant Q étant distinctes des microparticules de PA.

De préférence, la forme pharmaceutique de type gélule comprend des microparticules de PA, ainsi que des microparticules d'agent viscosifiant V et/ou des microparticules d'agent séquestrant Q, lesdites microparticules ayant des distributions de taille proches,des densités proches et n'étant pas séparables entre elles par tamisage.

En ce qui concerne les modes 8, 9 et 10 de réalisation de l'invention, on peut se reporter aux modes 1 à 5 de réalisation de l'invention pour déterminer la nature des composants Al, A2, A3 et A4 de la couche de revêtement R, celle de l'agent D, celle de l'agent viscosifiant V, et éventuellement celle de l'agent séquestrant Q.
Principe actif Le PA mis en oeuvre peut appartenir par exemple à au moins l'une des familles de substances actives suivantes : opiacés, analgésiques, antalgiques, antitussifs, anxio-lytiques, benzodiazépines, anorexigènes, antidépresseurs, antiépileptiques, anti-migraineux, antiparkinsoniens, barbituriques, hypnotiques, laxatifs, neuroleptiques, psychostimulants, psychotropes, sédatifs, amphétamines, stimulants.
Plus précisément encore, le PA mis en oeuvre est choisi parmi les composés suivants :
acétorphine, acétylalphaméthylfentanyl, acétyldihydrocodéine, acétylméthadol, alfentanil, allylprodine, alphacétylméthadol, alphaméprodine, alphaprodine, alphaméthadol, alphaméthylfentanyl, alpha-méthylthio-fentanyl, alphaprodine, aniléridine, atropine, butorphanol, benzéthidine, benzylmorphine, bêta-hydroxy-fentanyl, bêta-hydroxy-méthy1-3-fentanyl, bêtacetylméthadol, bêtaméprodine, bêtaméthadol, bêtaprodine, bezitramide, buprénorphine, butyrate de dioxaphetyl, clonitazene, cyclazocine, cannabis, cetobemidone, clonitazene, codéine, coca, cocaïne, codoxime, dezocine, dimenoxadol, dioxaphetylbutyrate, dipipanone, desomorphine, dextromoramide, dextropropoxyphène, diampromide, diéthyl-thiambutène, difenoxine, dihydrocodéine, dihydroetorphine, dihydromorphine, dimenoxadol, dimepheptanol, diméthylthiambutene, diphenoxylate, dipipanone, drotebanol, eptazocine, éthoheptazine, éthylméthylthiambutene, éthylmorphine, etonitazene, ecgonine, éphédrine, éthylméthylthiambutene, éthylmorphine, etonitazene, étorphine, étoxeridine, fentanyl, furéthidine, héroïne, hydrocodone, hydromorphinol, hydromorphone, hydroxypethidine, isométhadone, ketobemidone, levallorphane, lofentanil, levométhorphane, levomoramide, levophénacylmorphane, levorphanol, meptazinol, mépéridine, métazocine, méthadone, méthyldesorphine, méthyldihydro-morphine, méthylphénidate, méthy1-3-thiofentanyl, méthy1-3-fentanyl, metopon, moramide, morpheridine, morphine, myrophine, nalbuphine, narceine, nicomorphine, norlevorphanol, norméthadone, nalorphine, normorphine, nicocodine, nicodicodine, nicomorphine, noracyméthadol, norcodéine, norlevorphanol, norméthadone, normorphine, norpipanone, opium, oxycodone, oxymorphone, papaveretum, phenadoxone, phenoperidine, promedol, properidine, propiram, propoxyphène para-fluorofentanyl, pentazocine, péthidine, phénampromide, phénazocine, phénomorphane, phénopéridine, pholcodine, piminodine, piritramide, proheptazine, propranolol, propéridine, propiram, raceméthorphane, racemoramide, racemorphane, remifentanil, sufentanil, thébacone, thébaïne, thiofentanyl, tilidine, trimépéridine, tramadol, et leurs sels, leurs esters, leurs hydrates, leurs polymorphes et leurs isomères pharmacologiquement acceptables, et leurs mélanges.
Plus précisément encore, le PA analgésique mis en oeuvre est sélectionné dans le groupe constitué du chlorhydrate d'oxycodone, du sulfate de morphine, du chlorhydrate d'oxymorphone, du chlorhydrate d'hydromorphone, du chlorhydrate d'hydrocodone, et du chlorhydrate de tramadol.
Au sens de l'invention, l'expression "formulation pharmaceutique" s'entend au sens large c'est-à-dire que sont englobées les formulations vétérinaires ou diététiques notamment.
Selon un autre de ses aspects, l'invention vise une formulation caractérisée en ce qu'elle comprend une pluralité de microparticules (de PA, enrobées ou non enrobées ; éventuellement d'agent viscosifiant) telles que définies ci-dessus, par exemple, au moins 500, de préférence de 1 000 à 1 000 000, et, plus préférentielle-ment encore, de 5 000 à 500 000 microparticules.
Selon un autre de ses aspects, l'invention vise une formulation pharmaceutique, comprenant une pluralité de populations de microparticules de PA
enrobées, lesdites populations se distinguant les unes des autres par leur cinétique de libération et/ou par le PA qu'elles contiennent.
Avantageusement, la forme pharmaceutique selon l'invention peut comprendre des microparticules de PA à libération modifiée et des microparticules de PA à libération immédiate.
Sans vouloir être limitatif, il doit être néanmoins souligné que la formulation pharmaceutique selon l'invention est particulièrement intéressante en ce qu'elle peut se présenter sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 500 à
500 000 microparticules, dont les microparticules de PA enrobées.
Sans que cela ne soit limitatif, la formulation pharmaceutique comprenant des microparticules enrobées selon l'invention est sous une forme galénique choisie dans le groupe comprenant notamment : les comprimés (avantageusement orodispersibles ou gastrodispersibles), les poudres, les suspensions, les sirops, les poudres pour suspension à reconstituer ou les gélules.
Il peut être intéressant de mélanger dans une même gélule, un même comprimé ou une même poudre, au moins deux types de microparticules enrobées de PA ayant des cinétiques de libération différentes mais comprises dans le cadre caractéristique de l'invention.
Selon une variante, la forme pharmaceutique peut également être une forme monolithique (par exemple comprimé).
Suivant une première variante, la forme pharmaceutique selon l'invention, n'est pas aisément transformable en une forme sèche administrable par aspiration nasale et à libération immédiate de PA.
Suivant une deuxième variante, la forme pharmaceutique selon l'invention n'est pas transformable en une forme injectable et à libération immédiate de PA.
Suivant une troisième variante, la forme pharmaceutique selon l'invention comprend du PA à libération modifiée et éventuellement du PA à libération immédiate. Cette variante peut être combinée avec les première et deuxième variantes évoquées ci-dessus. Cela signifie que dans une forme pharmaceutique qui comporte du PA à libération modifiée et du PA à libération immédiate, le PA à
libération modifiée n'est pas transformable en une forme sèche administrable par aspiration nasale ou en une forme injectable, et à libération immédiate.
La présente invention a également pour objet les procédés pour l'obtention des formes pharmaceutiques selon l'invention telles que définies ci-dessus, lesdits procédés se décomposant en plusieurs étapes consistant essentiellement à:
a) préparer des microparticules non enrobées de PA par:
¨ extrusion/sphéronisation de PA avec éventuellement un ou plusieurs agent(s) D
ou excipient(s) pharmaceutiquement acceptables, et/ou ;
¨ granulation humide de PA avec éventuellement un ou plusieurs agent(s) D ou excipient(s) pharmaceutiquement acceptables, et/ou ;
¨ compactage de PA avec éventuellement un ou plusieurs agent(s) D ou excipient(s) pharmaceutiquement acceptables, et/ou ;
¨ pulvérisation de PA, avec éventuellement un ou plusieurs agent(s) D ou excipient(s) pharmaceutiquement acceptables, en dispersion ou en solution dans un solvant aqueux ou organique sur un support neutre ou des particules d'agent D, et/ou ;
¨ tamisage de poudre ou cristaux de PA;

b) préparer des microparticules réservoir de PA par:
¨ pulvérisation en lit d'air fluidisé d'une solution ou dispersion contenant un ou plusieurs composés Al, A2, A3 et éventuellement un ou plusieurs composés A4 et/ou D sur les microparticules de PA; les microparticules de PA peuvent avoir été
au préalable enrobées par un ou plusieurs agents D; les microparticules de PA
enrobées peuvent éventuellement être enrobées par un ou plusieurs agents D;
c) préparer la forme finale du médicament par:
¨ granulation et/ou extrusion/sphéronisation des microparticules réservoir de PA
avec des agents D, V et Q pour mise en gélule ou sachet ; ou ¨ mélange de microparticules réservoir de PA avec éventuellement un ou plusieurs agent(s) D, V et Q et des excipients pharmaceutiquement acceptables pour obtention d'un comprimé ; ce comprimé peut éventuellement être enrobé en turbine d'enrobage par une ou plusieurs couches contenant l'agent D et/ou des excipients pharmaceutiquement acceptables ; ou ¨ mise en gélule de microparticules réservoirs de PA, de V et de Q; les gélules peuvent éventuellement être enrobées en turbine ou lit d'air fluidisé par un ou plusieurs agent(s) D et/ou des excipients pharmaceutiquement acceptables ; ou ¨ mise en sachet de microparticules réservoir de PA, de V et de Q avec éventuel-lement un ou plusieurs agent(s) D et/ou des excipients pharmaceutiquement acceptables.
L'invention concerne également une méthode de traitement de la douleur comprenant l'administration d'une forme pharmaceutique telle que décrite ci-avant, à un patient en ayant besoin.
L'invention concerne en outre une méthode pour prévenir le mésusage d'un principe actif, notamment analgésique ou opiacé, comprenant la mise en oeuvre d'une forme pharmaceutique telle que décrite ci-avant.
L'invention sera mieux expliquée par les exemples ci-après, donnés uniquement à
titre d'illustration et permettant de bien comprendre l'invention et de faire ressortir ses variantes de réalisation et/ou de mise en oeuvre, ainsi que ses différents avantages.
EXEMPLES
Exemple 1: Réalisation selon l'invention de microparticules d'oxycodone HC1 anti-broyage.

Granulé :
1615 g d'oxycodone HC1 sont ajoutés avec dans une solution contenant 85g de Methocel*E5 (hypromellose / Dow), 2052 g d'eau déminéralisée et 1105 g d'éthanol.
Le tout est maintenu sous agitation à 67 C. La solution est ensuite pulvérisée dans un appareil à lit d'air fluidisé Glatt GPCG*1.1 sur 300 g de particules de Xanturalm-180 (gomme Xanthane / Danisco) tamisées entre 50 et 180 m. Le produit récupéré
est ensuite tamisé sur 80-300 Inn.
Microparticules :
495 g des granulés préparés ci-dessus sont ensuite pelliculés dans un appareil à lit d'air fluidisé Glatt GPCG 1.1 avec une solution contenant 296 g d'Ethoce1'20 Premium (Ethylcellulose / Dow), 24 g de PlasdoneeK29/32 (povidone / ISP), 49 g de CremophofeRH 40 (PEG40-huile de ricin hydrogénée! BASF), 41 g d'huile de ricin (Garbit huilerie), 2795 g d'acétone et 1863 g d'isopropanol.
La masse de l'enrobage représente 45% de la masse totale de la microparticule MR
d'oxycodone HC1.
Exemple 2, : Forme pharmaceutique selon la demande non publiée FR0553437 55 g de microparticules préparées à l'exemple 1 sont mélangés avec 18 g de Polyox*
WSR303 (oxyde de polyéthylène / Dow) tamisé entre 150 et 300 Inn, 26 g d'Amberlite*IR69F (Rhom&Haas) broyée et tamisée entre 160 et 300 gm, 0,5 g d'Aerosil 200 (silice colloïdale / Degussa) et 1 g de stéarate de magnésium.
405 mg de ce mélange est introduit dans des gélules gélatine de taille 0.
Cette gélule est placée dans un grand volume (500 ml) de solution à 40%
d'éthanol et on mesure le pourcentage libéré après 0.5 et 1 heure d'agitation :
Temps oxycodone libérée (h) (%) 0,5 19 Ces résultats montrent qu'en présence d'une grande quantité de solution alcoolique, la quantité d' oxycodone libérée est relativement élevée au bout d'une heure.
Cela peut présenter un risque pour le patient, c'est pourquoi la demanderesse a cherché à
développer une forme à libération plus lente en présence d'alcool.
* marque de commerce Exemple 3 : Test de broyage sur les microparticules d'oxyeodone HC1.
Les microparticules préparées en exemple 1 sont lubrifiées avec 1,0 % de stéarate de magnésium et 0,5 % d'Aérosil*.
Ces microparticules, à raison de 197 mg correspondant à une dose de 80 mg d'oxycodone HC1, sont introduites dans un dissolutest, soit telles quelles (INTACT), soit fortement broyées pendant 2 min au moyen d'un mortier et d'un pilon (CRUSHED).
Les résultats du test de dissolution dans 900 ml de HC1 0.1 N (D en %) en fonction du temps (t en h) des doses intactes et broyées sont reportés dans la Figure 1.
Les profils de dissolution sont très proches, avec une libération légèrement plus rapide pendant les premières minutes dans le cas des microparticules broyées ; ensuite les profils sont similaires.
Exemple 4 : Préparation de gélules selon l'invention Mélange :
55 g de microparticules préparées en exemple 1 sont mélangées avec 18 g de Polyox*
WSR303 (polyoxyde d'éthylène / Dow) tamisé entre 150 et 300 pm, 26 g d'amberlite*
IR69F (Rhom&Haas) broyée et tamisée entre 160 et 300 itm, 0.5 g d'aerosil 200 (silice colloïdale / Degussa) et 1 g de stéarate de magnésium. Le mélange est homogénéisé pendant 15 minutes.
Gélules:
35 gélules de gélatine taille 0 (blanc/blanc) sont remplies chacune avec 405 mg du mélange ci-dessus.
Enrobage des gélules:
Les gélules ci-dessus sont ensuite enrobées avec 16 mg par gélule de Blanose*7LF
(carboxyméthylcellulose de sodium / Aqualon) préalablement dissous à 6% (m/m) dans de l'eau déminéralisée.
Les tests de dissolution dans 900 ml de HC1 0,1N et (Et0H 40%; HC1 0,1N 60%) sont reportés dans la Figure 2. On constate qu'en solution éthanolique, la cinétique de dissolution est considérablement ralentie.
* marque de commerce Exemple 5 : Test de mésusage sur le contenu de la gélule de l'exemple 4 Dans les tests de mésusage suivants, le contenu d'une gélule tel que décrit dans l'exemple 4 est d'abord broyé au moyen d'un pulvériseur de comprimés (LGS pill crusher) puis mis en présence de 10mL de solvant et laissé sous agitation 120 min à
température ambiante.
Le mélange est ensuite prélevé au moyen d'une seringue insuline au travers d'un filtre 0,45 gm. Les quantités d'oxycodone HCI récupérées sont analysées par HPLC.
Les résultats des tests d'extractions sont reportés dans le Tableau 1.
Tableau 1 Oxyco do ne extraite Solvant (%) isopropanol 70% 0 diéthyléther 0,02 acétate d'éthyle 1,9 éthanol 13,7 acétone 1,1 huile de cuisson <0,01 Les quantités extraites sont inférieures à 15 % de la dose.
Exemple 6 : Réalisation de comprimés selon l'invention g des microparticules d'oxycodone préparées en exemple 1, 5 g d'Amberlite*
IR69F (Rhom&Haas) tamisées entre 160 et 300 itm, 2,5g de Polyox*WSR 303, 10 g d'Avicel* PH 101 (cellulose microcristalline / FMC), 5 g de Methocel* A15 (méthylcellulose / Dow) et 0,25 g de stéarate de magnésium sont mélangés puis comprimés. La masse des comprimés est de 655 mg.
Les tests de dissolution de ces comprimés dans 900 ml d'HC1 0,1N et (Et0H 40 %;
HC1 0,1N 60 %) sont reportés dans la Figure 3. On constate que la libération dans un milieu alcoolique est plus lente que dans un milieu aqueux.
* marque de commerce Exemple 7 : Réalisation selon l'invention de microparticules d'oxycodone HCI
anti-brovaee.
Granulé :
1582,7 g d'oxycodone HC1 sont ajoutés dans une solution contenant 83,3 g de Plasdonee K29/32 (povidone/ Dow), 2011,1 g d'eau déminéralisée et 1082,9 g d'éthanol. Le tout est maintenu sous agitation à 67 C. La solution est ensuite pulvérisée dans un appareil à lit d'air fluidisé Glatt GPCd1.1 sur 300 g de particules de sphères de cellulose (Asahi-Kasei). Le produit récupéré est ensuite tamisé
sur 80-300 pin.
Microparticules :
450 g des granulés préparés comme indiqué ci-dessus sont ensuite pelliculés dans un appareil à lit d'air fluidisé Glatt GPCG*s1.1 avec une solution contenant 315 g d'Ethocel 20 Premiune(éthylcellulose / Dow), 36 g de P1asdone*K29/32 (povidone /
ISP), 54 g de Lutrol*F-68 (Poloxamer 188 / BASF), 45 g d'huile de ricin (Garbit huilerie), 3105 g d'acétone et 2070 g d'isopropanol. La masse de l'enrobage représente 50 % de la masse totale de la microparticule MR d'oxycodone HC1.
Exemple 8 : Réalisation de comprimés selon l'invention 11 g de microparticules d'oxycodone préparés à l'exemple 7,4 g d'Amberlite*IR69F
(Rhom&Haas) tamisés entre 160 et 300 pin, 2 g de Polyox.*WSR 303, 8 g de talc (Luzenac 00), 4 g de MethoceliA15 (méthylcellulose / Dow) et 0,5 g de stéarate de magnésium sont mélangés puis comprimés. La masse des comprimés est de 590 mg.
Les tests de dissolution de ces comprimés dans 900 ml d'HC1 0,1N et (Et0H 10%;

HC1 0,1N 90%) sont reportés sur la Figure 4. La vitesse de libération dans un milieu contenant 10% d'éthanol est comparable voire plus lente que celle obtenue dans un milieu purement aqueux.
Exemple 9 : Réalisation de comprimés selon l'invention 11 g de microparticules d'oxycodone préparées à. l'exemple 7,4 g d'AmberlitéIR69F
(Rhom&Haas) broyée et tamisée entre 160 et 300 p,m, 2 g de pol(oxyde d'éthylène (Polyox*WSR 303 / Sentry), 5 g de talc (Luzenac*'00), 2 g de méthylcellulose (Methocef*A15 / Dow), 2 g d'hydroxyéthylcellulose (Natroso1*250G / Aqualon), 3 g * marque de commerce de cellulose microcristalline (Avicel* PH200 / FMC) et 0,5 g de stéarate de magnésium sont mélangés puis comprimés. La masse des comprimés est de 590 mg.
Les tests de dissolution de ces comprimés dans 900 ml d'HC1 0,1N et (Et0H 10%;

HC1 0,1N 90%) sont reportés sur la Figure 5. La vitesse de libération dans un milieu contenant 10% d'éthanol est comparable voire plus lente que celle obtenue dans un milieu purement aqueux.
Exemple 10: Réalisation de comprimés selon l'invention g de microparticules d'oxycodone préparées à l'exemple 1, 5 g d'Amberlite*IR69F
(Rhom&Haas) broyée et tamisée entre 160 et 300 inn, 2,5 g de polyoxyde d'éthylène (Polyog*>WSR 303 Sentry), 10 g de cellulose microcristalline (Avicel*PH101 /
FMC), 2,5 g d'hypromellose (MethocerE15 / Dow), 2,5 g d'hypromellose (Methocel E5 /
Dow), et 0.25 g de stéarate de magnésium sont mélangés puis comprimés. La masse des comprimés est de 655 mg.
Les tests de dissolution de ces comprimés dans 900 ml d'HC1 0.1N et (Et0H 40%;

HC1 0.1N 60%) sont reportés sur la Figure 6.
EXEMPLE 11: Réalisation selon l'invention de microparticules d'oxycodone HC1 anti-brovne.
Granulé :
1615 g d'oxycodone HC1 sont ajoutés dans une solution contenant 85g de Plasdone*
K29/32 (povidone / ISP), 2052 g d'eau déminéralisée et 1105 g d'éthanol. Le tout est maintenu sous agitation à 67 C. La solution est ensuite pulvérisée dans un appareil à
lit d'air fluidisé Glatt GPCG*1.1 sur 300 g de particules de Cellets#90 (sphères de cellulose / Pharmatrans). Le produit récupéré est ensuite tamisé sur 80-2501.1m.
Microparticules 450 g des granulés préparés ci-dessus sont ensuite pelliculés dans un appareil à lit d'air fluidisé Glatt GPCG* 1.1 avec une solution contenant 315 g d'Ethocer 20 Premium (Ethylcellulose / Dow), 54 g de Plasdone*K29/32 (povidone / ISP), 27 g de Cremophor4IkEl 40 (PEG40-huile de ricin hydrogenée / BASF), 54 g d'huile de ricin (Garbit huilerie), 3105 g d'acétone et 2070 g d'isopropanol.
La masse de l'enrobage représente 50% de la masse totale de la microparticule CR
d'oxycodone Hel.
* marque de commerce EXEMPLE 12: Réalisation de comprimés selon l'invention 55 mg des microparticules d'oxycodone préparées en exemple 11, 20 mg d'amberlitj IR69F (Rhom&Haas) tamisées 160-300p,m, 40 mg de polyotWSR 303, 120 mg d'Avicel*'PH 301 (cellulose microcristalline / FMC), 10 mg de Methocel*A15LV
(methylcellulose / Dow), 5 mg de Klucel-HXF (hydroxypropyl cellulose /
Aqualon), mg de stéarate de magnésium, 185 mg de Pearlitol*SD200 (mannitol / Roquette) et 25 mg de bicarbonate de sodium (Merck) sont mélangés puis comprimés à l'aide d'une presse KorscliXP 1.
Ces comprimés présentent une cinétique de libération plus lente en présence de 20%
d'éthanol que dans un milieu purement aqueux (0.1N Ha) (Figure 7).
* marque de commerce

Claims (26)

REVENDICATIONS
1.
Forme pharmaceutique orale à libération modifiée d'au moins un principe actif (PA) résistante à
la décharge immédiate de la dose de principe actif en présence d'alcool, ladite forme comprenant :
- des microparticules enrobées, comprenant un c ur contenant ledit PA et comportant une couche de revêtement R ; et - un agent D présent en mélange avec les microparticules enrobées, à raison de 0,5 % à 30%
en poids de la masse totale du mélange, ledit agent D étant choisi parmi la méthylcellulose et l'hydroxypropylmethylcellulose ladite couche de revêtement R assurant la libération modifiée du PA et simultanément conférant aux microparticules de PA enrobées une résistance au broyage, ladite couche R représentant une fraction massique comprise entre 30 et 60 %
en poids sec par rapport à la masse totale des microparticules de PA enrobées, ladite couche R comprenant :
- au moins un (co)polymère filmogène A1 insoluble dans les liquides du tube digestif, présent en proportion comprise entre 60% to 90% massique par rapport à la masse totale de la couche de revêtement R ;
- au moins un (co)polymère A2 soluble dans les liquides du tube digestif, présent en proportion comprise entre 5% to 40% massique par rapport à la masse totale de la couche de revêtement R ; et - au moins un plastifiant A3, présent en proportion comprise entre 1% to 30% massique par rapport à la masse totale de la couche de revêtement R.
2. Forme pharmaceutique selon la revendication 1, comprenant en outre au moins un agent viscosifiant V apte à prévenir l'extraction du PA contenu dans les microparticules de PA enrobées à
libération modifiée de PA.
3. Forme pharmaceutique selon la revendication 1, comprenant en outre au moins un agent séquestrant Q formant, en solution aqueuse ou hydroalcoolique, un complexe faiblement soluble avec le PA.
4. Forme pharmaceutique selon la revendication 1, où l'agent D est présent en mélange avec les microparticules, à raison 1% à 20% p/p de la masse totale du mélange.
5. Forme pharmaceutique selon la revendication 1, où :
- A1 est choisi dans le groupe suivant :
.cndot. les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, .cndot. les polymères acryliques, .cndot. les polyvinylacétates, et leurs mélanges ;
- A2 est choisi dans le groupe suivant :
.cndot. les (co)polymères azotés, .cndot. les dérivés hydrosolubles de la cellulose, .cndot. les alcools polyvinyliques, .cndot. les polyoxydes d'alkylène, .cndot. les polyéthylènes glycols, et leurs mélanges ; et - A3 est choisi dans le groupe suivant :
.cndot. les esters de l'alcool cétylique, .cndot. le glycérol et ses esters, .cndot. les phtalates, .cndot. les citrates, .cndot. les sébaçates, .cndot. les adipates, .cndot. les azélates, .cndot. les benzoates, .cndot. les huiles végétales, .cndot. les fumarates, .cndot. les malates, .cndot. les oxalates, .cndot. les succinates, .cndot. les butyrates, .cndot. les esters de l'alcool cétylique, .cndot. les malonates, .cndot. l'huile de ricin, et leurs mélanges.
6. Forme pharmaceutique selon la revendication 1, où :
- A1 est choisi dans le groupe suivant :
.cndot. l'éthylcellulose .cndot. l'acétate de cellulose, .cndot. les copolymères d'acide (méth)acrylique et d'ester alkyle .cndot. les copolymères d'ester d'acide acrylique et méthacrylique porteur d'au moins un groupement ammonium quaternaire .cndot. les polyvinylacétates, et leurs mélanges ;
¨ A2 est choisi dans le groupe suivant :
.cndot. les polyacrylamides, .cndot. les poly-N-vinylamides, .cndot. les polyvinylpyrrolidones .cndot. les poly-N-vinyl-lactames, .cndot. les polyoxydes d'éthylène, et leurs mélanges ; et ¨ A3 est choisi dans le groupe suivant :
.cndot. les glycérides acétyles, .cndot. le glycérylmonostéarate, .cndot. le glycéryltriacétate, .cndot. le glycéryltributyrate, .cndot. le dibutylphthalate, .cndot. le diéthylphthalate, .cndot. le diméthylphthalate, .cndot. le dioctylphthalate, .cndot. l'acétyltributylcitrate, .cndot. l'acétyltriéthylcitrate, .cndot. le tributylcitrate, .cndot. le triéthylcitrate, .cndot. le diéthylsébaçate, .cndot. le dibutylsébaçate, .cndot. le diéthylfumarate, .cndot. le diéthylmalate, .cndot. le diéthyloxalate, .cndot. le dibutylsuccinate, .cndot. le diéthylmalonate, et leurs mélanges.
7. Forme pharmaceutique selon la revendication 1, où pour chaque constituant A1, A2 et A3 de la couche de revêtement R, sa masse m, en % de la masse totale du revêtement R, vérifie :
pour A1 : 60 <= m <= 80 ;
pour A2 : 5 <= m <= 25 ; et pour A3 : 5 <= m <=15.
8. Forme pharmaceutique selon la revendication 1, où la couche de revêtement R comprend en outre au moins un agent tensioactif, un lubrifiant, une charge minérale ou une charge organique A4.
9. Forme pharmaceutique selon la revendication 8, où A4 est choisi dans le groupe suivant :
.cndot. les tensioactifs anioniques, .cndot. les tensioactifs non ioniques, .cndot. les huiles polyoxyéthylénées, .cndot. les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, .cndot. les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, .cndot. les polysorbates, .cndot. les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, .cndot. les stéarates, .cndot. les stéarylfumarates, .cndot. les béhénates de glycérol, .cndot. le talc, .cndot. la silice colloïdale, .cndot. l'oxyde de titane, .cndot. l'oxyde de magnésium, .cndot. la bentonite, .cndot. la cellulose microcristalline, .cndot. le kaolin, .cndot. le silicate d'aluminium, et leurs mélanges.
). Forme pharmaceutique selon la revendication 9, où A4 est choisi dans le groupe suivant :
- les sels alcalins d'acides gras, - les sels alcalino-terreux d'acides gras, - les huiles polyoxyéthylénées, - les stéarates de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, - le stéarylfumarate de sodium, et leurs mélanges.
46
11. Forme pharmaceutique selon la revendication 8, où le constituant A4 de la couche de revêtement R, sa masse m, en % de la masse totale du revêtement R A1 +A2+A3+A4, vérifie :

pour A4 : 0 <= m <=40.
12. Forme pharmaceutique selon la revendication 11, où pour chaque constituant A1, A2, A3 et A4 de la couche de revêtement R, sa masse m, en % de la masse totale du revêtement R A1+A2+A3+A4, vérifie :
pour A4 : 0 <= m <= 20.
13. Forme pharmaceutique selon la revendication 1, où la couche de revêtement R représente une fraction massique Tp, exprimée en pourcentage en poids sec par rapport à la masse totale des microparticules enrobées, comprise entre 45 et 55.
14. Forme pharmaceutique selon la revendication 2, où l'agent viscosifiant V
est choisi dans les groupes de polymères suivants :
- les polyacides (méth)acryliques et leurs dérivés, - les polyalkylènes glycols, - les polyoxydes d'alkylène, - les polyvinylpyrrolidones, - les gélatines, - les polysaccharides, et leurs mélanges.
15. Forme pharmaceutique selon la revendication 2, où l'agent viscosifiant V
est choisi dans les groupes de polymères suivants :

le polyéthylène glycol, le polyoxyde d'éthylène, l'alginate de sodium, les pectines, les guars, les xanthanes, les carraghénanes, les gellanes, l'hypromellose, la méthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose et leurs mélanges.
16. Forme pharmaceutique selon la revendication 3, où l'agent séquestrant Q
comprend un sel sélectionné parmi :
¨ les sels organiques anioniques, ¨ les polymères anioniques, ¨ les acides gras saponifiés, ¨ les polyamino acides, et leurs mélanges.
17. Forme pharmaceutique selon la revendication 3, où l'agent séquestrant Q
comprend un sel sélectionné parmi :
¨ le sodium dodécyl sulfate ou le docusate de sodium ;
¨ les copolymères (méth)acryliques, les polyacides acryliques réticulés, la carboxyméthycellulose et ses dérivés, la carboxyméthylcellulose réticulée et ses dérivés, l'alginate, la gomme xanthane, la gomme arabique, l'alginate(sulfonate)propylène glycol ;
¨ les glucuronates, les citrates, les acétates, les carbonates, les gluconates, les succinates, les phosphates, les glycérophosphates, les lactates, les trisilicates, les fumarates, les adipates, les benzoates, les salicylates, les tartrates, les sulfonamides, les acésulfames ;
¨ les sels d'acide acétique, les sels d'acide succinique, les sels d'acide citrique, les sels d'acide stéarique, les sels d'acide palmitique, et les glycéryl mono-oléates auto-émulsifiants ;
¨ les albumines, les caséines, les globulines, les enzymes ;
et leurs mélanges.
18. Forme pharmaceutique selon la revendication 2, comprenant des microparticules d'agent viscosifiant V distinctes des microparticules de PA.
19. Forme pharmaceutique selon la revendication 2, où la forme pharmaceutique comprend des microparticules d'agent viscosifiant V et des microparticules de PA, lesdites microparticules ayant une distribution de taille similaire, une densité similaire et n'étant pas séparables entre elles par tamisage.
20. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, où
la forme pharmaceutique se présente sous une forme de comprimé, comprenant des excipients de compression.
21. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, où
la forme pharmaceutique se présente sous une forme de gélule.
22. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 21, où
la forme pharmaceutique comprend au moins un excipient à l'état libre, ledit excipient concourant à la résistance au broyage des microparticules de PA enrobées, ledit excipient à
l'état libre étant choisi parmi :
.cndot. le stéarate de calcium ;
.cndot. le palmitostéarate de glycérol ;
.cndot. l'oxyde de magnésium ;
.cndot. les polyalkylène-glycols ;
.cndot. l'alcool polyvinylique ;
.cndot. le benzoate de sodium ;
.cndot. l'acide stéarique ;
.cndot. l'amidon de maïs ;

.cndot. le talc ;
.cndot. la silice colloïdale ;
.cndot. le stéarate de zinc, le stéarate de magnésium ;
.cndot. le stéarylfumarate ;
et leurs mélanges.
23. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 22, où
la forme pharmaceutique comprend au moins :
- une résine échangeuse d'ions ;
- du polyoxyéthylène ; et - de la méthylcellulose.
24. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 23, où
la forme pharmaceutique comprend au moins :
- une résine échangeuse d'ions ;
- du polyoxyéthylène ;
- de la méthylcellulose ; et - de l'hydroxyéthylcellulose.
25. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 24, où
le principe actif est choisi parmi : acétorphine, acétylalphaméthylfentanyl, acétyldihydrocodéine, acétylméthadol, alfentanil, allylprodine, alphacétylméthadol, alphaméprodine, alphaméthadol, alphaméthylfentanyl, alpha-méthylthio-fentanyl, alphaprodine, aniléridine, atropine, butorphanol, benzéthidine, benzylmorphine, bêta-hydroxyfentanyl, bêta-hydroxy-méthyl-3-fentanyl, bêtacetylméthadol, bêta-méprodine, bêtaméthadol, bêtaprodine, bezitramide, buprénorphine, butyrate de dioxaphetyl, clonitazene, cyclazocine, cannabis, cetobemidone, codéine, coca, cocaïne, codoxime, dezocine, dimenoxadol, dioxaphetylbutyrate, dipipanone, desomorphine, dextromoramide, dextropropoxyphène, diampromide, diéthyl-thiambutène, difenoxine, dihydrocodéine, dihydroetorphine, dihydromorphine, dimepheptanol, diméthylthiambutene, diphenoxylate, drotebanol, eptazocine, éthoheptazine, éthylméthylthiambutene, éthylmorphine, etonitazene, ecgonine, éphédrine, éthylmorphine, étorphine, étoxeridine, fentanyl, furéthidine, héroïne, hydrocodone, hydromorphinol, hydromorphone, hydroxypethidine, isométhadone, ketobemidone, levallorphane, lofentanil, levométhorphane, levomoramide, levophénacylmorphane, levorphanol, meptazinol, mépéridine, métazocine, méthadone, méthyldesorphine, méthyldihydro-morphine, méthylphénidate, méthyl-3-thiofentanyl, méthyl-3-fentanyl, metopon, moramide, morpheridine, morphine, myrophine, nalbuphine, narceine, norlevorphanol, norméthadone, nalorphine, normorphine, nicocodine, nicodicodine, nicomorphine, noracyméthadol, norcodéine, norlevorphanol, norpipanone, opium, oxycodone, oxymorphone, papaveretum, phenadoxone, phenoperidine, promedol, properidine, propiram, propoxyphène, para-fluorofentanyl, pentazocine, péthidine, phénampromide, phénazocine, phénomorphane, phénopéridine, pholcodine, piminodine, piritramide, proheptazine, propranolol, raceméthorphane, racemoramide, racemorphane, remifentanil, sufentanil, thébacone, thébaïne, thiofentanyl, tilidine, trimépéridine, tramadol, et leurs sels, leurs esters, leurs hydrates et leurs mélanges.
26. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 25, où
le PA est un analgésique sélectionné dans le groupe constitué du chlorhydrate d'oxycodone, du sulfate de morphine, du chlorhydrate d'oxymorphone, du chlorhydrate d'hydromorphone, du chlorhydrate d'hydrocodone, et du chlorhydrate de tramadol.
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