TW522023B

TW522023B - Tablet with controlled release of alfuzosin hydrochloride

Info

Publication number: TW522023B
Application number: TW086112274A
Authority: TW
Inventors: Lauretta Maggi; Ubaldo Conte; Pascal Grenier; Guy Vergnault; Alain Dufour
Original assignee: Sanofi Synthelabo; Jagotec Ab
Priority date: 1996-08-29
Filing date: 1997-08-26
Publication date: 2003-03-01
Also published as: BR9713237B1; EP0938318A1; MXPA99001958A; CN100335057C; CY2284B1; AP1107A; CN1543954A; SK284388B6; US6149940A; AU724490B2; SK27099A3; NO990944D0; CO4920217A1; RU2183459C2; CA2264250A1; AU4020197A; PL331862A1; CZ295066B6; SI0938318T1; CN1228700A

Description

yZ2U23 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7 五、發明説明（1 ) ^ ~~~ 〜 --- /發明係、有關一種㈣釋放亞富若辛（alfuz〇sm)氫氯酸 I之錠劑，並有關含一種或多種錠劑之醫藥組合物。、亞田右辛氫氣酸鹽爲一種已知用於治療攝護腺良性肥大、、舌f生物貝。有關此產物之活性已有許多數據及實驗研先特足3之，有許多數據有關此產物之生物可利用性及活性物質I藥物動力學。的確，其係一種半衰期相當短且在十二指腸·空腸階段之吸收性較強之活性物質，但其大小會沿著腸迢縮小。結果爲了最佳效果，呈一般錠劑（迅速崩解與落解者）投與之亞富若辛氫氯酸鹽必須一天投藥數次。基於此等理由，亞富若辛氫氯酸鹽即爲生產可在腸道（十二指腸與2腸）近基底上段控制釋放之醫藥製劑之候選物質。在醫藥學上，近年來在生產改進釋放活性物質之系統上已有長足進步，該系統可根據所設計之釋放動力學及模式釋放其本身所傳送之活性物質，以得到最適當醫療效果。緩釋型（或延滯效應製劑）之特徵在於其比傳統醫藥製劑傳送顯著更多量醫藥產物，以簡化劑量。亦即由每天投藥二次、三次或更多次減少到僅投與一次可在全天提供令人滿意之醫療效果之醫藥製劑（或醫療系統）。此類製劑已使用且上市一段長時間，其中可述及：緩釋錠（chronoids)、微膠囊及微基質（micro-matrices)，通常定義爲’’延滯效應”鉸劑之錠劑、抗胃液錠劑及更複雜之製劑如：會分解及/或膨脹之親水性基質。近來已生產出更精細之醫療系統，例如：所謂之’，貯存’’系統及如述於美國專利案 4,839,177 及 5,422,123 之 Geomatrix® 系統。 __-4- __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -

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522023 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂五、發明説明（2 =多數此等新穎醫療系統可依恆定速率（亦即根據零級動力予）釋放本身所傳送之活性物質，至完全釋放活性物質爲止，不雙胃腸道内pH條件影響，因此均勻分佈在胃腸道中。因此此等系統可廣泛應用於需在胃腸道中均勻吸收之醫藥產品之投藥。然而，此等醫藥系統之主要缺點在於其本身所傳送之活性物質如：亞富若辛，在十二指腸_空腸階段（吸收較強，隨後即下降。的確，此時可吸收極有限量之所傳送之活性物質，產生所需之醫療活性，然而醫藥製刎所釋放之大多數醫藥產物卻無法吸收，因爲在胃腸道之較低段邵份中，生物性障壁相當阻隔醫藥產物通過。本專利申請案之主題爲克服上述缺點之控制釋放亞富辛氫氯酸鹽之錠劑。本發明包括含二層或多層之醫藥錠劑，其特徵在於其有下列結構： a) 第一層1，具有與水性生物液體接觸時即迅速大幅膨… 之性貝’该層係由佔該層重量5 · 〇至9 〇 % (以1 〇至8 5 %較佳）之親水性聚合物之混合物或顆粒壓縮製成， b) 弟一層2，其係與第一層相鄰，其可傳送亞富若辛氫酸鹽，此層係與親水性聚合物及其他輔助物質調配，以成合適壓縮性質之製劑，以便在預定時間期内釋放亞富辛氫氯酸鹽， c) 可視需要包含第三層3，其係壓在第二層上製得，通常特別由會膠凝及/或膨脹之親水性聚合物組成，此聚合物可視需要分解’且具有阻隔功能，可修飾第二層釋放亞若具脹氣製若虽 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 五、發明説明（3 若辛氲氯酸鹽，第三層主要可高度阻隔活性物質之傳送。本發明之特徵在於當與胃液接觸時，待第一層丨或第三層 3中至少一層迅速且大幅膨脹，且第二層2可能膨脹後，醫藥製劑會增加相當大體積：因此醫藥製劑仍留在胃中較長時間。依此方式，大多數所含之亞富若辛氫氯酸鹽可依控制方式，在具有最高吸收能力之胃腸道部份吸收。第一層與第三層可具有相同組成與相同功能性質或可具有不同組成與不同性質。當第一層與第三層具有相同功能性質與組成時，其加在第二層上之用量與厚度可相異。第一層與第三層中至少一層之作用爲阻隔層，亦即高度阻隔第二層所含之亞富若辛氫氯酸鹽通過，且其中至少_ 層之特徵爲迅速膨脹，亦即可迅速增加體積。醫藥製劑之另一項具體實施例之特徵在於含三層之鍵劑係由上述第一層1 (亦即其唯一功能在於當與水性液體接觸時會大幅增加體積）、第二層2 (其係傳送在預定時間期内— 足會釋放之某些亞冨若辛氫氯酸鹽）及第三層3(其係傳送甘些亞富若辛氫氯酸鹽），調配成可在與胃液接觸時立即釋放）形成。經濟部中央標準局員工消費合作社印製錠劑所攜帶之亞富若辛氫氯酸鹽量爲2.5至50亳克。第一與第三層所使用且第二層亦可使用之聚合性物質爲生物可相容性且具有親水性質。其在水性液體中緩慢溶解及/或緩慢膠凝及/或迅速膨脹，或呈不同速率進行，且可視需要分解；其係選自下列： 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 522023 A7 ____ B7 五、發明説明（4 ) 羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、分子量1000至4,000,000 之羥丙基甲基纖維素、分子量2000至2,000,000之羥丙基纖維素、羧乙烯聚合物、脱乙醯殼多醣、甘露聚糖、半乳甘露聚糖、黃原膠（xanthan )、鹿角聚糖、直鏈澱粉、藻酸、其鹽及其衍生物、果膠、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙晞酸/甲基丙烯酸共聚物、聚酸酐、聚胺基酸、聚（甲基乙烯基醚/馬來酸酐）聚合物、聚乙烯醇、葡聚糖、硬葡聚糖、羧甲基纖維素及其衍生物、乙基纖維素、甲基纖維素，及一般使用親水性纖維素衍生物。親水性聚合物之含量可佔該層總重量之5至9 0 %，但以 10至85%較佳，更特定言之20至80%。經濟部中央標準局員工消費合作社印製在製備第一層與第三層期間，爲了促進含上述親水性聚合物之醫藥製劑體積迅速且大幅增加，可使用親水性產物及/或可促進該層濕化之賦形劑，以此方式促進該層之成份之間之交互作用及促進生物液體與該層接觸。此等親水性賦形劑最好選自所謂”超崩解性”賦形劑，包括交鏈聚乙烯吡咯烷酮分子量1000至1，000,〇〇〇之羥丙基纖維素及羥丙基曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉及其鹽、及一乙晞苯//甲基丙烯酸抑共聚物。此等物質佔該層重量之1至5 〇 °/。，以1 〇至3 〇 %較佳。此外亦可使用界面活性劑（陰離子性、陽離子性與非離子性界面活性劑），其藉由促進濕化作用，使溶解介質（或胃液）與錠劑之間更迅速交互作用，藉以使醫藥製劑更快速濕化及膨脹，最好使傳送此修飾水合性之成份更快速濕化及本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 522023 Α7 Β7 五、發明説明（5 ) 膨脹。擁有此等性質之物質可述及如：硫酸月桂酯鈉、蔑麻油酸鋼、十四烷基硫酸酯鈉、二辛基硫代琥珀酸酯鈉、鯨躐基硫酸酯鍰（cetomagrogol)、含氧聚合物 (poloxamer)、單硬脂酸甘油酯、聚山梨酸酯、單月桂酸山梨糖醇酐酯、卵磷脂或任何其他醫藥上可接受之界面活性劑。此外’可使用其他修飾水合性之組成份，其可選自下列物質： -親水性稀釋劑如：甘露糖醇、乳糖、各種澱粉來源、山梨糖醇、木糖醇、微晶纖維素及/或一般可促進水或水性液體滲入醫藥製劑中之物質，疏水性稀釋劑如：單硬脂酸甘油酯、棕櫚酸酯、氫化或未氫化之植物油如：氫化蓖麻油、蠟類、單取代_、二取代或三取代之甘油酯，以減緩水或水性液體滲入醫藥製劑。錠劑之工業級製法可添加： -潤滑劑如：硬脂酸鎂、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯。分子量400至7,000,000之聚氧乙二醇、氫化蓖麻油、山荼酸甘油酯、單取代·、二取代_或三取代甘油酯，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -流動劑如：膠體矽石或任何其他矽石，及結合劑、緩衝劑、吸收劑、及任何其他醫藥上可接受之添加物。本發明錠劑之製法如下：採用目前現有之生產技術，混合粉末及/或顆粒，然後立即可以工業化生產。含兩層或三層之醫藥錠劑係根據相關技藝專家們最常用 —____ _____ 8 _ 本紙張尺度適用中晒家標準（CNS ) M規格（21〇><了97公襲） 522023

且習知之製錠法製得。例如··可採用產生”多層”錠劑之旋轉壓縮法製造。 $常，操作壓縮力為7至50KN(或仟牛頓）範圍内，且根據實例中將更詳細說明之方法，可得到更方便投藥之圓柱元、扁且形、球形或橢圓形之兩層或三層錠劑。、j據所傳送之活性物質而定，錠劑各層可具有〇2至8亳米範園内之不同厚度，但以1毫米至4亳米較佳。此醫藥製劑上亦可塗佈一層由聚合物質製成之包衣，其目的在於提供簡單之保護作用或在醫藥製劑所傳送之活性物質開始釋放時，減緩其釋放。包衣可溶於酸性溶液或可滲透，使得錠劑僅在預定時間期之後活化（釋放活性質）。 △根據本發明另一項具體實施例，可塗佈含亞富若辛氫氯酸鹽之可溶性包衣，以便當與胃液接觸時，立即釋放一些活性物質。、一包衣可依相關技藝專家習知之標準方法，使用有機或水，性溶液塗体。量式簡單銳明圖1表示如上述包含三層錠劑之本發明具體實施例。圖2顯示錠劑與胃液及/或胃腸道液體接觸時，迅速增加體積之結構。此增加之體積可以測定且限於錠劑之單層或數層；此增加之體積及發生此現象之速率可藉由直接測定或利用連接電腦 < 影像顯微鏡準確地追踪及評估。採用特殊之影像分析程式進行測定。

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522023 A7 五、發明説明（7 ) 錠劑之特徵在於在2小時結束時，至原體積之1.5倍，以至少3倍較佳。 ’〈體積増如爲依此方法，可以研究各種製劑（説明於安之"試管内”表現，因此得以設計可滿足所需了能〇、_例中）藥製劑，並製備最適當之各層，以滿足所要求二?〈醫類分析因此得以模擬醫藥製劑與生物液體接觸時之，，二這，，表現模式。亦可在指定時間期内，設定醫藥製劑 = 活性物質之釋放。本發明之醫藥組合物可呈錠劑或小型錠劑或包含小刑、劑之明膠囊。口 #、义錠亦可由至少二種小型錠劑組合在同一種醫藥組合物中。其可包裝在同一封套中，例如：糯米紙膠囊或明膠囊。。或當醫藥組合物由小型錠劑組成時，各錠劑可具有相相異組成份。下列實例係説明本發明。實例法一系列以亞富若辛氫氯酸鹽爲主之錠劑（5〇〇〇粒）之製經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1A :含有活性物質之顆粒之製法根據下文所述方法，製備顆粒，其係用於製備含有W 毫克亞富若辛氫氯酸鹽之圖1之第二層，其單位組成如下 10 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 公釐） 522023 A7 B7五、發明説明（8 ) 亞富若辛氫氯酸鹽 10.00毫克甘露糖醇 10.00毫克羥丙基曱基纖維素USP 2208 10.00毫克聚乙烯吡咯烷酮 3.20毫克微晶纖維素 65.00毫克硬脂酸鎂 1.00毫克膠體矽石 1.25毫克總量 100.45毫克其製法包括由所需量之活性物質、甘露糖醇、微晶纖維素與羥丙基甲基纖維素共同混合，供製成顆粒。均勻粉末混合物以含1 0% w/v聚乙烯-吡咯烷酮之醇溶液均勻潤濕，然後於4 0 - 4 5 °C之流化風乾床上乾燥至預定之殘留水份百分比。乾燥之顆粒經過測定直徑後，與硬脂酸鎂及膠體矽石一起置入粉末混合機中，混合至均勻爲止。 1B :構成會膨脹之第一層之顆粒製法製備可得到5000粒作爲可膨脹之圖1第一層之所需量之顆粒，每一層之組成百分比如下： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

、1T € 經濟部中央標準局員工消費合作社印製羥丙基甲基纖維素 79.75% 氫化II麻油 13.50% 黃色氧化鐵 0.25% 乙基纖維素 5,00% -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 522023 A7 B7 五、發明説明（® ) 硬脂酸鎂 1.00% 矽膠_0.50% 總量 100.00% 其製法包括由所需量之羥丙基甲基纖維素、氫化箆麻油及氧化鐵混合，供製成顆粒；均勻粉末混合物以含1 0 % w/v乙基纖維素之醇溶液均勻潤濕，然後於40-45 °C之流化·風乾床上乾燥至預定之殘留水份百分比。乾燥之顆粒經過測定直徑後，與硬脂酸鎂及膠體矽石一起置入粉末混合機中，混合至均勻爲止。 1C :構成作爲阻隔層之第三層之顆粒之製法製備可得到5000粒作爲阻隔層之圖1第三層之所需量顆粒，每一層之組成百分比如下：羥丙基甲基纖維素 76.00% 氫化蓖麻油 18.60% 聚乙烯峨洛燒酮 3.15% 黃色氧化鐵 0.10% 硬脂酸鎂 0.70% 膠體矽石 1.45% 總量 100.00% 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 其製法包括由所需量之羥丙基甲基纖維素、氫化箆麻油及黃色氧化鐵混合，供製造顆粒；均勻粉末混合物以含 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（10 ) 1 〇 % w / v聚乙晞-p比吹検_ 士，&、 "Sri <乙醇溶液均勻潤濕，然後於 4 0 _ 4 5 °C之流化-風乾庆上兹、降、 /木上乾反至預足之殘留水份百分比。乾燥之顆粒經過測定直徑後，與硬脂酸錢及膠體砍石一起置入粉末混合機中，混合至均勻爲止。含三層之錠劑之製法（壓縮法） -將所得之顆粒裝人可產生三層錠劑之旋轉多層㈣機之 -個加進料斗中。1B項所述之顆粒裝在第—個加料斗中，根據1A項所述之顆粒裝在第二個加料斗中，且根據『員所述之顆粒裝在第三個加料斗中，16與1(：顆粒之加料斗次序可互換。身居夕層壓鈿機附裝直徑8亳米之平坦圓形斜切打孔機。調 ^^器，使產生之三層錠劑包括第一份1〇〇毫克第一層， ^约1.7笔米，第一份1〇〇 45毫克含活性物質之顆粒（相當万；10.0笔克亞冨若罕氫氯酸鹽）及第三份15〇毫克第三層，厚約3.3毫米。根據上述方法操作，產生平均重35〇45毫克且含10.0毫克亞富若辛氳氯酸鹽之三層錠劑。 m 容解性試驗爲了坪估整個錠劑之釋放性質，採用葉輪機（述於USp χΧΙΙΙ) ’於100 rpm下操作，並使用37。〇之〇〇1M HC1溶液作爲落解液。以uv分光光度計於33〇 nm下，採用取樣與自動讀取系統追踪活性物質之釋放。進行試驗之結果示於表i。 13- 本紙張尺度適财_家標準（⑽）A4規格（2ΐ()χ297公襲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 、-ιτ_

522023 A7 B7 五、發明説明（11 ) 表1 時間(小時）釋放％ 1 16.0 2 25.0 3 32.0 4 37.0 6 48.0 8 57.0 10 66.0 12 74.0 16 88.0 20 95.0 24 98.0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 活性物質之控制釋放可達約2 0小時。 1F :膨脹試驗

依溶解試驗之相同試驗條件進行本試驗。依規律之時間間隔，自溶解液中取出錠劑，以連接影像·分析系統之影像顯微鏡測定各層之大小。結果示於表經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 522023 A7 B7 五、發明説明（12 膨脹時間处時） 0 0.5 1 1.5 2 3 4 5 6 7 8 10 表2 體積(第二+第三層） __(%) 第一層體積 100.0 142.0 152.7 175.2 161.8 182.7 196.0 199.4 195.7 166.8 138.9 139.9 100.0 211.1 271.0 302.6 399.5 483.7 534.0 609.8 727.9 809.9 851.0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製由表中可見，錠劑之第一層體積至高增加爲其原體積之9 倍。若此增加體積與其他兩層（第二層與第三層）所增加之體積有關（其累進膨脹達約2倍），則此現象非常明^。此外，第一層增加體積之速率顯著高於其他層。 a 實例2 製備一系列如圖1與2所示之錠劑（10,000粒），其含有亞冨若辛氫氯酸鹽作爲活性物質。 IA_ ··含有活性物質之顆粒之製法 15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 522023 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（13 ) 根據實例1 A所述方法製備顆粒，用於製備含7.5毫克亞富若辛氫氯酸鹽之圖1之第二層，其單位組成如下：亞富若辛氫氯酸鹽 7.50毫克甘露糖醇 10.00毫克羥丙基甲基纖維素 10.00毫克聚乙烯吡咯烷酮 3.20毫克微晶纖維素 65.00毫克硬脂酸鎂 1.00毫克膠體矽石 1.25毫克總量 97.95毫克 2 B :構成會膨脹之第一層1之顆粒製法根據實例1 B之方法，製備可得到1〇,〇〇〇粒會膨脹之圖1 第一層之所需量之顆粒，各層之單位組成百分比如下：羥丙基甲基纖維素 79.75% 氫化箆麻油 13.50% 乙基纖維素 5.00% 氧化鐵 0.25% 硬脂酸鎂 1.00% 膠體矽石 0.50% 總量 100.00% -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）請閲讀背面意事項再填寫本頁 522023 A7

根據實例1 C之方法，製供表備可得到10,000粒圖i第三屉阻隔層之所需量之顆粒，夂口β —喝< 各層炙單位組成百分比如 w μ π — q J <稍粒 < 製法 76.00% 18.60% 3.15% 010% 145% ^2〇%^ 100.00% 羥丙基曱基纖維素氫化II麻油聚乙烯吡咯烷酮黃色氧化鐵硬脂酸鎂膠體矽石_ 總量 :三層錠劑之製法（壓縮法）將根據實例2Α、2Β與2C得到之顆粒裝至旋轉壓缩三個加料斗中，各用量爲第—層100毫克，厚175毫米機：一層97.95耄克含活性成份之顆粒(相當於7 5毫克亞富若：氫氯酸鹽），第三層15〇毫克，厚約33毫米。依上述方、去桎作，得到平均重347·95毫克且含7·5毫克活性物質之三居= 劑。、“足經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m容解性試驗根據實例1E之方法進行溶解性試驗。結果不於表3 〇 -17· 522023 A7 B7 、發明説明（15 ) 時間(小時）表3 釋放％ 1 15.1 2 24.4 4 37.7 6 48.0 8 57.6 10 66.0 12 74.2 14 82.2 16 89.1 18 94.8 20 98.6 請先閲讀背之注意事項寫本頁經濟部中央標準局員工消費合作社印製由表中可見，活性物質之控制釋放可達約20小時。 2F :膨脹試驗根據實例1 F之方法，進行膨脹試驗。結果示於表4 時間 (小時）表4 體積(第二+第三層） (%) 第一層體積 (%) 0 0.5 1 1.5 100.0 137.6 142.3 150.4 100.0 233.2 305.1 338.5 18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210><297公釐） 522023 A7 B7 16 五、發明説明（ 2 142.3 412.4 3 167.1 435.2 4 139.2 526.5 6 132.0 665.0 8 129.9 715.1 由表中可見，所製得之錠劑中，之第一層之體積顯著增加，至高達原體積之7倍；第二層與第三層則增加至高 1 1/2倍。此外，第一層增加體積之速率遠高於其他兩層。實例3 一系列含有亞富若辛氫氯酸鹽作爲活性物質之錠劑之製法（1〇,〇〇〇粒）。 3A :含有活性物質之顆粒之製法根據實例1 A所述方法製備顆粒，用於製備含10.0毫克亞富若辛氫氯酸鹽之第二層，其單位組成如下：請先閲讀背面之注意事項寫本頁經濟部中央標準局員工消費合作社印製亞富若辛氫氯酸鹽 10.00毫克甘露糖醇 10.00毫克羥丙基甲基纖維素 10.00毫克聚乙烯p比洛院酮 3.20毫克微晶纖維素 65.00毫克硬脂酸鎂 1.00毫克膠體矽石 1.25毫克總量 100.45毫克 19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 522023

7 B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（17 ) 3 B :構成會膨脹之第一層1之顆粒之製法根據上述方法，製備可得到1〇,〇〇〇粒會膨脹之圖1第一層之所需量之顆粒，各層之單位組成百分比如下：羥丙基甲基纖維素 75.00% 山荼酸甘油酯 13.40% 聚乙烯吡咯烷酮 5.00% 氧化鐵 0.10% 聚乙烯吡咯烷酮 5.00% 硬脂酸鎂 1.00% 膠體矽石 0.50% 總量 100.00% 3 C :構成第三層3之顆粒之製法根據實例1 C之方法，製備可得到10,000粒圖1第三層之所需量之顆粒，各層之單位組成百分比如下：羥丙基甲基纖維素 76.00% 氫化蔑麻油 18.60% 聚乙晞批洛燒酮 3.15% 黃色氧化鐵 0.10% 硬脂酸鎂 1.45% 膠體矽石 0.70% 總量 100.00% -20- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 522023

王兑：三層錠劑之製法（壓縮法）將根據實例3A、3B與3C得到之顆粒裝至旋轉壓縮三個加料斗中，各用量爲第一層1〇〇亳克顆 ^ 100·45耄克含活性成份之顆粒，第三層弟一層方法操作，得到平均重350 45毫克且含1〇〇笔克。依上过之三層錠劑。 ·毫克活性物質 3 E_ ·〉谷解性試驗根據實例1E之方法’進行溶解性試驗。結果示於表5。 (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) ~裝· i 經濟部中央標準局員工消費合作社印製表5 時間(小時） 2 !9〇 4 2,8 6 41.7 8 53.4 10 64.7 12 75.6 14 84.6 16 90.9 18 95·1 20 97·8 活性物質之控制釋放可達約18小時。訂 21 - 本紙張尺度itit國國家標準（CNs77i^7FG_x 297公釐） 522023 A7 B7 五、發明説明（19 i :膨脹試驗根據實例1 F之方法，進行膨脹試驗。結果示於表6。時間 (小時）表6 體積(第二+第三層） (%) 第一層體積 (%) 0 0.5 1 2 3 4 5 6 100.0 124.0 130.5 108.5 115.2 131.3 124.7 137.0 106.6 100.0 231.8 297.0 387.0 448.8 517.2 554.5 601.1 740.5

I Haul· -m ^—09.—« i ftl —91 ι_ϋ— ϋϋ m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁J ^ ---=--- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製由表中可見，所製成之錠劑中，第一層之體積大幅增加，至高達原體積之7倍；第二層與第三層體積僅增加廣體積之3 0至4 0 %。此外，該層之體積膨脹速率遠高於其他兩層。實例4 一系列以亞富若辛氫氯酸鹽爲主之錠劑（5000粒）之製法0 -22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) A4規格（210X297公釐） €! 、 i IJ-i 522023 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 --------B7_ 五、發明説明（2〇 ) ~ A :含有活性物質之顆粒之製法根據下文所述方法，製備顆粒，其係用於製備本有耄克亞富若辛氫氯酸鹽之圖丨之第二層，其單位组成如1〇·0 亞冨若辛氫氯酸鹽乳糖羥丙基甲基纖維素USP 2208 聚乙晞p比咯院酮硬脂酸鎂膠體gj_ 總量其製法包括由所需量之活性物質、乳糖、聚乙埽吨洛燒酮與羥丙基甲基纖維素共同混合，供製成顆粒。均句混合物以純水均勻潤濕，然後於4 0 - 4 5 °C之流化_風乾床上乾燥至預定之殘留水份百分比。乾燥之顆粒經過測定直徑後，與硬脂酸鎂及膠體矽石一起置入粉末混合機中，混合至均勻爲止。 iJg_ :構成會膨脹且形成阻隔層之第一層與第三層之顆粒之製法製備可得到10,000粒作爲可膨脹且形成阻隔層之圖i第一層與第三層之所需量顆粒，每一層之組成百分比如下：

10.00亳克 6〇·3〇亳克 25.00亳克 3.20亳克 1·00亳克 100.00亳克 (請先閑讀背面之注意事項寫本頁} 衣· 1^:寫本- -訂· ___ -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 522023 A7 B7 五、發明説明（21 羥丙基甲基纖維素 40.00% 乳糖 39.75% 山荼酸甘油g旨 13.50% 黃色氧化鐵 0.25% 聚乙晞吡咯烷酮 5.00% 硬脂酸鎂 1.00% 膠體矽石 0.50% 總量 100.00% 寬，閲讀背· 之注意 I J裝頁其製法包括由所需量之羥丙基甲基纖維素、乳糖、山荼酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮及氧化鐵共同混合，供製成顆粒；均勻粉末混合物以純水潤濕，然後於40_45°C之流化-風乾床上乾燥至預定之殘留水份百分比。乾燥之顆粒經過測定直徑後，與硬脂酸鎂及膠體矽石一起置入粉末混合機中，混合至均勻爲止。 4C :三層錠劑之製法（壓縮法）將所得之顆粒裝入可產生三層錠劑之旋轉多層壓縮機之三個加料斗中。4 B項所述之顆粒裝在第一個加料斗中，根據4 A項所述之顆粒裝在第二個加料斗中。該多層壓縮機附裝直徑8毫米之平坦圓形斜切打孔機。調整機器，使產生之三層錠劑包括第一份100毫克第一或第三層，厚約1.7毫米，第二份100毫克含活性物質之顆粒及第三份100毫克第一或第三層，厚約1.7毫米。根據上述方 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 522023 五、發明説明（22 法操作，產生平均重3GG亳克且含1()()毫克亞富若辛氯氯酸鹽之三層錠劑。一系列以亞富若辛氲氯酸鹽爲主之錠劑（5000粒）之製法。 ϋ:含有活性物質之顆粒之製法根據實例4Α所述方法，製備顆粒，其係用於製備含有15 毫克亞冨若辛氫氯酸鹽之圖1之第二層，其單位組成如下： (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝· 寫本亞富若辛氫氯酸鹽乳糖羥丙基曱基纖維素USP 2208 聚乙烯吡咯烷酮硬脂酸鎂膠體矽石 15.00毫克 55.30毫克 25.00毫克 3.20毫克 1.00毫克 0.50毫克訂總量 100.00毫克經濟部中央標準局員工消費合作社印製 :構成會膨脹且形成阻隔層之第一層與第三層之顆粒之製法根據實例4 Β之各層組成及製法，製備可得到丨〇,〇〇〇粒會膨脹且形成阻隔層之圖1第一層與第三層之所需量之顆粒。 5C :三層錠劑之製法（壓縮法）依上述相同方法（實例4 C )，由實例5 A與5 B所述顆粒得 25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） 522023 A7 B7 五、發明説明（23 到含15.0毫克活性物質之三層錠劑。實例6 一系列以亞富若辛氫氯酸鹽爲主之錠劑（5000粒）之製法。 6 A :含有活性物質之顆粒之製法根據下文所述方法製備顆粒，用於製備含1 0毫克亞富若辛氫氯酸鹽之圖1之第二層，其單位組成如下：請先閱讀背之注意事項亞富若辛氫氯酸鹽微晶纖維素甘露糖醇羥丙基甲基纖維素USP 2208 聚乙晞p比洛燒酮硬脂酸鎂膠體矽石 10.00毫克 33.80毫克 10.00毫克 40.00毫克 5.00毫克 1.00毫克 0.20毫克寫本頁總量 100.00毫克經濟部中央標準局員工消費合作社印製其製法包括由所需量活性物質、纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、甘露糖醇及羥丙基甲基纖維素共同混合，供製成顆粒。均勻粉末混合物以純水均勻潤濕，然後於4 0 - 4 5 °C之流化-風乾床上乾燥至預定之殘留水份百分比。乾燥之顆粒經過測定直徑後，與硬脂酸鎂及膠體矽石一起置入粉末混合機中，混合至均勻爲止。 6B :構成會膨脹且形成阻隔層之第一層與第三層之顆粒之 26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 522023 A7 _ B7 五、發明説明（24 製法製備可得到10,000粒會膨脹且形成阻隔層之提第二層之所需量之顆粒，各層之組成百分比如下：第層與羥丙基甲基纖維素乳糖微晶纖維素黃色氧化鐵聚乙締外1：洛燒酮硬脂酸鎂膠體矽石總量 45.00% 28.60% 20.〇〇〇/〇 °2〇〇/0 5〇〇% ^00% 〇,2〇〇 100.00〇/〇其製法與實例4B相同，但改添加微晶纖維素替代甘油酯。山茶酸 f請先閱讀背面之注

製-----ί 訂-—-Ί. W、寫本頁J 三層錠劑之製法（壓縮法） …依上述方法操作（實例4C)，由各100毫克實例6A與6B所經濟部中央標準局員工消費合作社印製述 < 顆粒作爲厚約〗·8毫米之第一層與第三層，製得含1〇〇笔克活性物質之三層錠劑。法系列以亞备若辛氫氯酸鹽爲主之錠劑（5000粒）之製 1.含有活性物質之顆粒之製法據下文所述方法製備顆粒，此顆粒係用於製備含1 $毫

297公釐） 522023 A7 五、發明説明（25 克亞富若辛氫氯酸鹽之圖〗之第二層，其單位組成如下：亞富若辛氫氯酸鹽微晶纖維素甘露糖醇羥丙基甲基纖維素USP 2208 聚乙晞p比p各院酮硬脂酸鎂膠體矽石總量其製法與實例6 A相同 15·〇〇亳克 28.80亳克 10.00亳克 40.00亳克 5·〇〇毫克 1·〇〇毫克 0.20毫克 100.00毫克經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m:構成會膨脹立形成阻隔層之第一層與第三層之顆粒之製法製備可得到10,000粒會膨脹且形成阻隔層之圖i第一層與第三層之所需量之顆粒，各層之組成及製法述於實例66。 7^:三層錠劑之製法（壓縮法）依上述方法操作（實例6C)，由實例7人與76所述之顆粒製得含15.0毫克活性物質之三層錠劑。實例8 一系列以亞冨若辛氫氣酸鹽爲主之錠劑（5000粒）之製法。 ϋ:含活性物質之顆粒之製法根據實例6 Α之相同組成與相同製法，製備顆粒，用於製 28 豕紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ι〇Χ297公釐）

35.00% 34.50% 23.90% 0.40% 5.00% 1.00% 0.20% -29 522023 五、發明説明（26 ) 備含10毫克亞富若辛氫氯酸鹽之圖1第二層。心構成會膨脹且形成阻隔層之第―層^;第三層之製法 Μ製備可彳于到10,000粒會膨脹且形成阻隔層之圖^第一層與第三層之所需量之顆粒，各層之組成百分比如下： /、幾丙基甲基纖維素USP 2208 乳糖微晶纖維素黃色氧化鐵聚乙烯吡咯烷酮硬脂酸鎂膠體矽石總量 100.00% 其製法與實例6 Β相同。反£_:三層錠劑之製法（壓縮法）二=!粒裝入可產生三層錠劑之旋轉多層壓縮機二個加科斗中。8Β項所述之顆粒裝在第—個加料斗中，據8Α項所述之顆粒裝在第二個加料斗中。 ^層壓縮機附裝直徑8毫米之平坦圓形斜切打孔機。整機器，使產峰$ - 括外層，由100毫克及⑼‘ ^貞所述之姉組成，其巾—層厚度約層崎米。内層由⑽毫克含活性物質之顆粒组成(相, 本紙張尺度適用中國S^iTcNS ) A4im ( 210)^¾

522023 A7 五、發明説明（27 ζ 1〇·0笔克亞冨若辛氫氯酸鹽）。依上述7C項之方法操 [產生平均重350毫克且含10.0毫克亞富若辛氫氯酸鹽之二層叙劑。系列以亞冨若辛氫氯酸鹽爲主之錠劑（5000粒）之含活性物質之顆粒之製法人依貫例7A之相同組成與相同製法，製備顆粒，用於製備各15¾克亞冨若辛氫氯酸鹽之圖丨第二層。 2A:構成會膨脹且形成阻隔層之第一層與第三層之顆製法、〈依貫例8B之各層組成及製法，製備可得到1〇,〇〇〇粒會膨脹且形成阻隔層之圖丨之第一層與第三層之所需量粒。領 (請先閱讀背面之注意事項 n n f — I I n n I n I I t— 製法 9 A ：經濟部中央標準局員工消費合作社印製三層錠劑之製法（壓縮法）依上述方法操作（實例8 C )，由100毫克實例9 A所逑夫粒’及各100毫克與15〇毫克作爲外層之9B項所述顆粒，度分別爲約1.8毫米，另一層爲2.7毫米，製成含15 〇活性物質且平均重350毫克之三層錠劑。實例1 0 之顇厚毫克

法系列以亞富若辛氫氯酸鹽爲主之錠劑（5〇〇〇粒）之製 LQA :含活性物質之顆粒之製法依實例2 A之相同組成及相同製法，製備顆粒，用於製備 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'乂297公釐） 522023 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（28 ) 含7·5亳克亞富若辛氫氯酸鹽之圖1之第二層。 :構成會膨脹且形成阻隔層之第一層與第三層之顆粒之製法依實例4B之各層組成及製法，製備可得到10,000粒會膨服且形成阻隔層之圖1之第一層與第三層之所需量之顆粒。 :三層錠劑之製法（壓縮法）依上述方法操作（實例8 C )，由100毫克實例1 ο A所述之顆粒及作爲外層之10B項所述之1〇〇毫克及150毫克顆粒，厚度分別爲約1·8毫米，另一層爲2 7毫米，製成含7 5毫克活性物質且平均重350毫克之三層錠劑。一系列以亞冨若辛氫氯酸鹽爲主之錠劑（5〇〇〇粒）之製法 11A :含活性物質之顆粒之製法依實例4A之相同組成及相同製法，製備含毫克亞富若辛氳氯酸鹽之顆粒。構成會膨脹之第一層之顆粒之製法製備可得到10,000粒會膨脹層之所需之顆粒。各層相當於實例4 B之組成及製法。雙層錠劑之製法（壓縮法）依上述方法操作（實例8 c )，在可產生雙層錠劑之旋轉式多層壓縮機之兩個加料斗中添加i 〇〇毫克依實例丨〇 A所得之顆粒及作爲外層之15〇毫克依1〇B項製得之顆粒。 _________ - 31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） | 裝 Γ— ^ (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) • I -: 意事項

Claims

522023 A B c D

第086112274號專利申請案中文申請專利範圍替換本(91年12月) 六、申請專利範圍 1· 一種醫藥錠劑，其係經口投藥，用於控制亞富若辛氣氯敗鹽釋放至胃腸道之近基底部份，此錠劑之特徵在於^ 包含： ' a) 第一層1，具有與水性生物液體接觸時即迅速大幅膨脹之性質，該層係由佔該層重量5·〇至9〇%之親水性聚合物之混合物或顆粒壓縮製成， b) 第一層2，其係與第一層相鄰，其可傳送亞富若辛氮鼠故鹽’此層係與親水性聚合物及其他輔助物質調配，以製成合適壓縮性質之製劑，以便在預定時間期内釋放亞富若辛氫氯酸鹽， c) 可視需要包含第三層3，其係壓在第二層上製得，通常特別由會膠凝及/或膨脹之親水性聚合物組成，此聚合物可視需要分解，且具有阻隔功能，可修飾第二層釋放亞富若辛氫氯酸鹽，第三層主要可高度阻隔活性物質之傳送。 2·根據申請專利範圍第1項之鉸劑，其特徵在於第一層^之親水性聚合物含有佔該層重量，1 〇至8 5 %之親水性聚合物。 3·根據申請專利範圍第1項之錠劑，其特徵在於為了促進迅速膨脹，其中至少一層係由親水性產物及/或賦形劑組成。 4·根據申請專利範圍第2項之錠劑，其特徵在於親水性賦形劑屬於”超崩解性’’賦形劑類，包括：交鏈聚乙烯吡p各烷酮’平均分子量1，〇〇〇至1，000,000之羥丙基纖維素及羥本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 2甲二，纖維素、交鏈羧甲基纖維素納、羧甲基澱粉及 /、I及一乙烯苯/甲基丙晞酸鉀共聚物。 5· 利範圍第2或3項之錠劑，其特徵在於親水性 7制佔忒層重量之1至5 0 %。 6. ^中請專利範圍第5項之關，其特徵在於親水性賦形劑佔孩層重量之10至30。/(^ 7. =中請專利範除至4項中任—項之錠劑，其特徵在 :、：二層《組成與第—W相同’且具相同功能性質。層之第一層與第三層之量及厚度均相異。 .根據中請專利範15第5項之錠劑，其特徵在於塗佈至第二 9. 根據申請專利範圍第m項中任—項之鍵劑，其特徵在於當與水性液體接觸時，2小時後，鍵劑之至少一層體積增加為原體積之至少1 5倍。、 10. 根據中請專利第9項之鍵劑，其特徵在於當與水性液體接觸時，2小時後，錠劑之至少一層體積增加為原體積之至少3倍。 U·根據申請專利範圍第項中任一項之錠劑，其特徵在於親水性聚合物物質係選自··羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、分子量1，〇〇〇至4,000,000之羥丙基甲基纖維素、分子量2,000至2,000,000之羥丙基纖維素、羧乙缔聚合物、脫乙醯殼多醣、甘露聚糖、半乳甘露聚糖、黃原膠 (xanthan)、鹿角聚糖、直鏈澱粉、藻酸、其鹽與其衍生物、果膠、丙婦酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸/甲基丙埽酸共聚物、聚酸酐、聚胺基酸、聚（甲基乙婦基馬 522023

來酸奸）聚合物、聚乙烯醇、葡聚糖、硬葡聚糖、羧曱基、纖維素與其衍生物、乙基纖維素、甲基纖維素、及通常使用親水性纖維素衍生物。 12·根據申請專利範圍第1項之錠劑，其特徵在於含活性物質之第二層含有5至9 0重量％親水性聚合物。 13.根據申請專利範圍第1 2項之錠劑，其特徵在於含活性物質之第二層含有1 0至8 5重量％親水性聚合物。 14·根據申凊專利範圍第1至4項中任一項之錠劑，其特徵在於第三層含有亞富若辛氫氯酸鹽。 U·根據申請專利範圍第1至4項中任一項之錠劑，其特徵在於錠劑中所攜帶之亞富若辛氫氯酸鹽量在2.5至5 0毫克之範圍内。 ^根據申請專利範圍第1至4項中任一項之錠劑，其特徵在於使用界面活性劑類之物質，其係選自包括下列群組：月桂基硯酸酯鈉、蓖麻油酸鈉、十四烷基硫酸酯鈉、二 :基硫代琥珀酸酯鈉、鯨蠟基硫酸酯鎂（cet〇m扣⑺自〇”、含氧聚合物（P〇l〇xamer)、單硬脂酸甘油酯、聚山梨酸酯、單月桂酸山梨糖醇酐酯、卵磷脂及任何其他醫藥上可接受之界面活性劑，以促進其中一層迅速膨脹。 17·根據中請專利範圍第項中任_項之錠劑，其特徵在於使用親水性稀釋劑，其係選自包括下列群組··甘露糖醇、乳糖、各種殿粉來源、山梨糖醇：維素及通常可促進水渗入製劑中之物質，^；滅 522023 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍或水性液體滲入各不同層中。 18·根據申請專利範圍第！至4項中任一項之錠劑，其特徵在於使用疏水性稀釋劑，其係選自包括下列群組··單硬脂酸甘油醋、棕櫚酸酯、氫化植物油、蠟類及單取代-、二取代或二取代之甘油酯，以減緩水與/或水性液體滲入含活性物質之第二層及第一與第三層中。 19·根據申請專利範圍第1至4項中任一項之鍵劑，其特徵在

於錠劑之各層厚度可在〇·2毫米至8毫米之間具有不同厚度。 20·根據申請專利範圍第丨9項之錠劑，其特徵在於錠劑之各層厚度可在1亳米至4毫米之間具有不同厚度。 21.根據申請專利範圍第1至4項中任一項之錠劑，其特徵在於製得錠劑所施加之壓力範圍為7至5 0 ΚΝ。 22·根據申請專利範圍第丨至4項中任一項之錠劑，其特徵在於其係塗佈可包含亞富若辛氫氯酸鹽之包衣。 23·根據申請專利範圍第1項之錠劑，其特徵在於： a)第一層1具有i列百分比之組合物：羥丙基甲基纖維素 7 9.75% 氫化蓖麻油 13.50% 黃色氧化鐵 0.25% 乙基纖維素 5.00% 硬脂酸鎂 1.00% 矽膠 0.50%

-4- 用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐) 522023 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 b)第二層2具有下列單位之組合物：亞富若辛氫氯酸鹽 7.50毫克甘露糖醇 1 0.00毫克羥丙基甲基纖維素USP 10.00毫克 2208 聚乙稀吡咯烷酮 3.2 0毫克微晶纖維素 65.00毫克硬脂酸鎂 1.00毫克膠體矽石 1.25毫克及 c)第三層3具有下列百分比之組合物：羥丙基甲基纖維素 7 6.00% 氫化蓖麻油 18.60% 聚乙晞吡咯烷酮 3.15% 黃色氧化鐵 0.10% 硬脂酸鎂 0.70% 膠體矽石 1.45% 24.根據申請專利範圍第2 3項之錠劑，其特徵在於第一層 1具有下列百分比之組合物： -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 522023 A B c D 申請專利範圍羥丙基甲基纖維素 7 5.00% 三茶酸甘油酯 13.40% 聚乙晞P比嘻燒酮 5.00% 氧化鐵 0.10% 聚乙晞吡咯烷酮 5.00% 硬脂酸鎂 · 1.00% 膠體矽石 0.50% § 25.根據申請專利範圍第1項之錠劑，其特徵在於第一層1及第三層3具有下列百分比之組合物羥丙基甲基纖維素USP 4 0.00% 2208 乳糖 3 9.75 % 三茶酸甘油酯 13.50% 黃色氧化鐵 0.25% 聚乙烯吡咯烷酮 5.00% 硬脂酸鎂 1.00% 膠體矽石 0.50% 轉及第二層2具有下列單位之組合物： -6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 522023 A B c D 六、申請專利範圍亞冨若辛氫氯酸鹽 10.00毫克乳糖 60.3 0毫克羥丙基甲基纖維素USP 2 5.00毫克 2208 聚乙晞吡咯烷酮 3.20毫克硬脂酸鎂 1.00毫克膠體矽石 0.50毫克 26.根據申請專利範圍第2 5項之錠劑，其特徵在於第二層 2具有下列單位之組合物：亞富若辛氫氯酸鹽 1 5.00毫克乳糖 5 5.3 0毫克羥丙基甲基纖維素USP 2 5.00毫克 2208 聚乙烯吡咯烷酮 3.20毫克硬脂酸鎂 1 .00毫克膠體矽石 0.50毫克本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)