PT938318E

PT938318E - Comprimido com libertacao controlada de cloridrato de alfuzosina

Info

Publication number: PT938318E
Application number: PT97937651T
Authority: PT
Inventors: Francois-Xavier Jarreau; Ubaldo Conte; Lauretta Maggi; Pascal Grenier; Guy Vergnault; Alain Dufour; Clemence Rauch-Desanti
Original assignee: Jagotec Ag; Sanofi Synthelabo
Priority date: 1996-08-29
Filing date: 1997-08-22
Publication date: 2001-10-30
Also published as: DK0938318T3; BG103138A; CN1228700A; CN1155382C; DE69704712D1; HU228007B1; OA10983A; CZ65599A3; CY2284B1; JP3797388B2; ATE200864T1; EE9900090A; IS4964A; SK284388B6; RU2183459C2; AP1107A; UA69374C2; BR9713237B1; HUP9903428A2; EE03855B1

Description

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93857S

Descrição “Comprimido com libertação controlada de cloridrato de alfuzosina” A presente invenção tem por objecto um comprimido com libertação controlada de cloridrato de alfuzosina e uma composição farmacêutica que contem um ou mais comprimidos. O cloridrato de alfuzosina é uma substância activa conhecida no tratamento da hipertrofia benigna da próstata. Os dados e as experimentações relativas à actividade do produto são numerosos. Em particular, há numerosos dados relativos à disponibilidade biológica do produto e à farmacocinética da substância activa. Trata--se, com efeito, de uma, substância activa que apresenta um tempo de semi-vida relativamente curto e uma absorção mais intensa ao nível do duodeno-jejuno mas cuja importância diminui ao longo do tracto intestinal. Por essa razão, para um efeito óptimo, a administração de cloridrato de alfuzosina em comprimidos tradicionais (com desagregação rápida e dissolução) deve fazer-se diversas vezes ao dia. Por essas razões, o cloridrato de alfuzosina constitui um candidato à realização de uma preparação farmacêutica com libertação controlada nas partes altas proximais do tracto (duodeno e jejuno).

No sector farmacêutico obtiveram-se progressos assinaláveis, nestes últimos anos, na realização de sistemas de libertação de substâncias activas cada vez mais aperfeiçoados e susceptíveis de libertar as substâncias activas veiculadas em si mesmos de acordo com cinéticas e modalidades de libertação concebidas para permitir efeitos terapêuticos óptimos.

As formas com libertação prolongada (ou preparações retard) são caracterizadas pelo facto de veicularem uma quantidade de medicamento 2 nitidamente superior às preparações farmacêuticas tradicionais de maneira a permitir uma simplificação no plano posológico. Ou seja que se passa de duas, três ou mais administrações por dia para uma única administração de uma preparação farmacêutica (ou sistema terapêutico) susceptível de satisfazer a cobertura terapêutica durante todo o dia.

Realizações deste tipo são utilizadas e comercializadas desde há muito tempo, entre as quais é preciso mencionar: os cronóides, as microcápsulas e micro--matrizes, os comprimidos genericamente definidos “retard”, os comprimidos gastro-resistentes e realizações mais complexas tais como as matrizes hidrófilas que se corroem e/ou incham. Recentemente, realizaram-se sistemas terapêuticos mais refinados, por exemplo os sistemas ditos com “reservatório”, os sistemas Geomatrix® tais como os descritos nas patentes de invenção US 4 839 177 e 5 422 123 A maior parte desses novos sistemas terapêuticos são susceptíveis de libertar a substância activa veiculada em si mesmos, com uma velocidade constante (de acordo com uma cinética de ordem zero) até à libertação completa da substância activa, independentemente das condições de pH do tracto gastro-intestinal, e assim de maneira uniforme ao longo do tracto gastro-intestinal. Daí resulta que esses sistemas podem ser largamente aplicados em caso de administração de medicamentos que são absorvidos de uma maneira uniforme no tracto gastro--intestinal. No entanto, esses sistemas farmacêuticos podem apresentar inconvenientes principais no caso em que veiculem em si mesmos substâncias activas, tais como a alfúzosina, que tem uma absorção mais intensa ao nível do duodeno-jejuno e diminui em seguida no tracto. Nesse caso, com efeito, apenas uma ’7£f quantidade muito limitada da substância activa veiculada pode ser absorvida e exercer por consequência a actividade terapêutica pretendida, enquanto que a maior parte do medicamento libertada pela preparação farmacêutica não pode ser absorvida, uma vez que nas porções mais terminais do tracto gastro-intestinal, as barreiras biológicas são pouco susceptíveis de permitir a passagem do medicamento. O presente pedido de patente de invenção tem por objecto um comprimento de libertação controlada de cloridrato de alfuzosina que remedeia os inconvenientes mencionados anteriormente. A invenção diz respeito a um comprimido farmacêutico com duas ou três camadas, caracterizado pelo facto de ter a estrutura seguinte: a) uma primeira camada 1 com a propriedade de inchar notável e rapidamente por contacto com os líquidos biológicos aquosos, sendo a referida camada produzida por compressão de uma mistura ou de um granulado que compreende polímeros hidrófilos e que constitui entre 5,0 e 90% e de preferência entre 10 e 85% do peso da camada, b) uma segunda camada 2 adjacente ou sobreposta à primeira camada, na qual o cloridrato de alfuzosina é veiculado, sendo esta camada formulada com polímeros hidrófilos e com outras substâncias auxiliares, de modo a proporcionar à preparação propriedades de compressibilidade convenientes e para permitir a libertação do cloridrato de alfuzosina num intervalo de tempo pré-determinado, c) e, eventualmente, uma terceira camada 3 obtida por compressão e aplicada sobre a camada 2, geralmente constituída em particular por polímeros hidrófilos que gelificam e/ou incham e podem depois eventualmente corroer-se e tendo a função de barreira que modula a libertação do cloridrato de alfuzosina da camada 2, encontrando-se a camada 3 inicialmente muito pouco permeável à passagem da substância activa. A invenção é caracterizada pelo facto de pelo contacto com o suco gástrico, após um inchamento rápido e notável de pelo menos uma das camadas 1 ou 3, assim como pelo eventual inchamento da camada 2, a preparação farmacêutica aumentar de volume de maneira notável; assim a preparação farmacêutica fica mais tempo ao nível do estômago. Deste modo, a maior parte do cloridrato de alfuzosina contida, poderá ser absorvida de maneira controlada na porção do tracto gastro-intestinal onde a capacidade de absorção é mais elevada.

As camadas 1 e 3 podem ter uma composição idêntica e propriedades funcionais idênticas ou podem ter uma composição e propriedades diferentes.

Quando as camadas 1 e 3 têm propriedades funcionais e composições idênticas, elas podem diferir pelas suas quantidades e pelas suas espessuras aplicadas sobre a camada 2.

Pelo menos uma das camadas 1 e 3 exerce a função de barreira, ou seja ela é de início muito pouco permeável à passagem do cloridrato de alfuzosina contido na camada 2 e pelo menos uma das camadas é caracterizada pelo facto de inchar rapidamente, ou seja aumenta rapidamente de volume.

Uma outra realização da preparação farmacêutica é caracterizada pelo facto de o comprimido com três camadas ser formado por uma primeira camada 1 tal como descrita anteriormente, ou seja ela tem por única função aumentar notavelmente de volume por contacto com líquidos aquosos, uma segunda camada 2 que veicula uma parte do cloridrato de alfuzosina que deve ser libertada num intervalo de tempo pré-determinado e uma terceira camada 3 na qual é veiculada 5 uma parte do cloridrato de alfuzosina formulada de tal modo que possa ser imediatamente libertada pelo contacto com o suco gástrico. A quantidade de cloridrato de alfuzosina veiculada no comprimido encontra-~se compreendida entre 2,5 e 50 mg.

As substâncias poliméricas que são utilizadas nas camadas 1 3 , e que podem ser igualmente utilizadas na camada 2, são biocompatíveis e têm propriedades hidrófilas. Elas são lentamente solúveis e/ou lentamente gelificáveis e/ou incham rapidamente ou com uma velocidade diferente nos líquidos aquosos e depois podem, eventualmente, corroer-se; elas são escolhidas de entre o grupo seguinte : a hidroximetilcelulose, a hidroxietilcelulose, a hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular compreendido entre 1000 e 4 000 000, a hidroxipropilcelulose com um peso molecular compreendido entre 2 000 e 2 000 000, os polímeros carboxivinílicos, os quitosanos, os mananos, os galactomananos, os xantanos, os carragenanos, a amilose, o ácido algínico, os seus sais e os seus derivados, as pectinas, os acrilatos, os metacrilatos, os copolímeros acrílicos/metacrílicos, os polianidridos, os poliaminoácidos, os poli(metilvinil éteres/anidrido maleico), os álcoois polivinílicos, os glucanos, os escleroglucanos, a carboximetilcelulose e os seus derivados, a etilcelulose, a metilcelulose e, de uma maneira geral, os derivados celulósicos hidrófilos. O teor em polímeros hidrófilos pode ir de 5 a 90% em relação ao peso total da camada, mas, de preferência, encontra-se compreendido entre 10 e 85% e mais particularmente entre 20 e 80%. A fim de favorecer um aumento rápido e notável do volume da preparação farmacêutica, quando da preparação das camadas 1 e 3, com os polímeros hidrófilos 6 6

citados antenormente, pode-se utilizar produtos e/ou excipientes hidrófilos susceptíveis de favorecer a molhagem das camadas, facilitando deste modo a interacção entre os componentes da referida camada e os fluidos biológicos com os quais a camada entra em contacto. Esses excipientes hidrófilos são escolhidos, de preferência, de entre os grupos dos excipientes ditos “superdesintegrantes” que compreendem a polivinilpirrolidona reticulada, a hidroxipropilcelulose e a hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular compreendido entre 1000 e 1 000 000, a carboximetilcelulose sódica reticulada, o carboximetilamido e os seus sais, o copolímero divinilbenzeno-metacrilato de potássio.

Estas substâncias constituem entre 1 e 50% do peso da camada, e de preferência entre 10 e 30%. É ainda possível utilizar também substâncias tensioactivas (aniónicas, catiónicas e não mónicas) que, ao facilitarem a molhagem, permitem uma interacção mais rápida entre o meio de dissolução (ou fluido gástrico) e o comprimido, o que permite uma molhagem e um inchamento da preparação farmacêutica muito mais rápido, de preferência da camada na qual este elemento que modifica a hidratação se encontra veiculado. No grupo substâncias que possuem essas propriedades pode-se citar produtos tais como o launlsulfato de sódio, o ricinoleato de sódio, o tetradecilsulfato de sódio, o dioctilsulfossuccinato de sódio, o cetomacrogol, o poloxâmero, o monoestearato de glicerol, os polissorbatos, o monolaurato de sorbitano, as lecitinas ou qualquer outro agente tensioactivo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Além disso pode-se utilizar outros elementos que modificam a hidratação escolhidos de entre o grupo de substâncias seguintes:

os diluentes hidrófilos tais como o manitol, a lactose, amidos de origens diferentes, o sorbitol, o xilitol, a celulose microcristalina e/ou, em geral, substâncias que favorecem a penetração da água ou dos fluidos aquosos na preparação farmacêutica, os diluentes hidrófilos tais como o monoestearato de glicerol, os palmitatos, os óleos vegetais hidrogenados ou não tais como o óleo de rícino hidrogenado, ceras, glicéridos mono, bi ou tri-substituídos, para abrandar ou atrasar a penetração da água ou dos fluidos aquosos na preparação farmacêutica. A realização técnica dos comprimidos pode levar a introduzir: agentes lubrificantes tais como o estearato de magnésio, o ácido esteárico, o monoestearato de glicerol, os oxietilenoglicóis com um peso molecular compreendido entre 400 e 7 000 000, o óleo de rícino hidrogenado, o be-henato de glicerol, os glicéridos, mono, bi ou trissubstituídos, agentes de escoamento, tais como a sílica coloidal ou qualquer outra sílica, e ligantes, tampões, absorventes, assim como qualquer outro aditivo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Os comprimidos de acordo com a presente invenção podem ser produzidos pela maneira seguinte : mistura-se pós e/ou granulados mediante utilização das tecnologias de produção actuais, portanto com um processo de produção que pode ser imediatamente transferido para o plano industrial. O comprimido farmacêutico com duas ou três camadas é obtido segundo processos de compressão muito utilizados e conhecidos do especialista na matéria.

Por exemplo, pode-se produzir os comprimidos utilizando prensas rotativas susceptíveis de produzir comprimidos “muiti-camadas”.

Normalmente, a força de compressão de trabalho varia entre 7 e 50 KN (ou kilo newtons) e obtém-se, consoante os processos que serão descritos de uma maneira mais pormenorizada nos exemplos, comprimidos com duas ou três camadas tendo uma forma cilíndrica, lenticular, esferoidal, ovoidal, que permitem uma administração e uma degludição fáceis.

Consoante a quantidade de substância activa que é veiculada, cada camada de comprimido pode ter uma espessura diferente compreendida entre 0,2 e 8 mm, mas de preferência entre 1 mm e 4 mm. A preparação farmacêutica pode-se ainda aplicar um revestimento de materiais poliméricos com o objectivo de uma simples protecção ou então um atraso do início da libertação da substância activa veiculada na preparação farmacêutica. O revestimento poderá ser solúvel em solução ácida ou então permeável de tal modo a permitir a activação do comprimido (libertação da substância activa) apenas após um intervalo de tempo pré-determinado.

De acordo com um outro modo de realização da invenção, pode-se aplicar um revestimento solúvel que contém cloridrato de alfúzosina de modo a permitir uma libertação imediata de uma parte da substância activa por contacto com os sucos gástricos. O revestimento pode ser aplicado por métodos clássicos conhecidos do especialista na matéria por meio de soluções orgânicas ou aquosas. A figura l apresenta um modo de realização da invenção que compreende um comprimido com três camadas tal como descrito anteriormente. O compnmido, por contacto com o suco gástrico e/ou com fluidos do tracto gastro-mtestinal, aumenta rapidamente de volume assumindo a estrutura ilustrada na figura 2.

Este aumento de volume pode ser determinado e limitado a uma única camada ou a várias camadas do comprimido; este aumento de volume, assim como a velocidade com a qual este fenómeno tem lugar, podem ser seguidos e avaliados com precisão por medições directas ou por um videomicroscópio acoplado a um computador. A medição é elaborada por um programa especial de análise vídeo. O comprimido é caracterizado pelo facto de o volume de pelo menos uma das camadas aumentar, ao cabo de duas horas, de 1,5 vezes e de preferência pelo menos 3 vezes em relação ao volume inicial.

Por este método é possível efectuar o estudo do comportamento “in vitro” das diversas preparações (descritas nos exemplos do pedido de patente) e portanto conceber preparações farmacêuticas susceptíveis de estar conformes com as qualidades morfológicas pretendidas, assim como optimizar a preparação de cada uma das referidas camadas de modo a obter o comportamento morfológico que responde ao objectivo pretendido. Este tipo de análise permite, por consequência, modelizar o comportamento “in vivo” da preparação farmacêutica por contacto com os fluidos biológicos. E além disso possível programar num intervalo de tempo determinado, a libertação da substância activa veiculada na preparação farmacêutica.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem apresentar-se sob a forma de comprimidos ou de pequenos comprimidos ou de gélulas que compreendem pequenos comprimidos. 10

Pode-se igualmente associar numa mesma composição farmacêutica pelo menos dois pequenos comprimidos. Eles podem ser acondicionados num invólucro comum, por exemplo numa cápsula ou numa gélula.

Quando a composição farmacêutica é constituída por pequenos comprimidos, cada um deles pode ter uma composição idêntica ou diferente.

Os exemplos que se seguem têm por objectivo ilustrar a invenção.

Exemplo 1 :

Preparação de uma série de comprimidos (5000) à base de cloridrato de alfuzosina. 1 A : Preparação do granulado que contem a substância activa

Prepara-se um granulado, de acordo com o processo descrito abaixo, utilizado para a preparação da camada 2 da figura 1 que contem 10,0 mg de cloridrato de alfuzosina e tendo a composição unitária seguinte:

Cloridrato de alfuzosina Manitol Hidroxipropilmetilcelulose USP 2208 Polivinilpirrolidona Celulose microcristalina Estearato de magnésio Sílica coloidal 10.00 mg 10.00 mg 10.00 mg 3,20 mg 65.00 mg 1,00 mg 1,25 mg Total 100,45 mg

O processo de fabricação consiste em preparar um granulado mediante mistura das quantidades de substância activa necessária, de manitol, de celulose microcristalina e de hidroxipropilmetilcelulose. A mistura de pós homogénea é molhada de maneira homogénea com uma solução alcoólica à base de polivinilpiiTolidona a 10% m/v e depois é seca até a uma percentagem de humidade residual pré-determinada num leito de ar fluidizado à temperatura de 40-45°C. O granulado seco é calibrado e colocado num misturador de pós com estearato de magnésio e sílica coloidal e depois misturado até à homogeneidade. 1 B : Preparação do granulado que constitui a camada 1 que incha

Prepara-se uma quantidade de granulado necessária para obter 5 000 camadas que incham, camada 1 da figura 1, tendo cada camada a composição seguinte em percentagem:

Hidroxipropilmetilcelulose Óleo de rícino hidrogenado Óxido de ferro amarelo Etilcelulose Estearato de magnésio Gel de sílica 79,75% 13,50% 0,25% 5,00% 1,00% 0,50% Total 100,00% O processo de fabricação consiste na preparação de um granulado obtido mediante mistura das quantidades necessárias de hidroxipropilmetilcelulose, óleo de rícino hidrogenado e óxido de ferro; a mistura de pós homogénea é molhada com uma solução alcoólica à base de etilcelulose a 10% m/v e a massa molhada de uma maneira homogénea é seca num leito de ar fluidizado à temperatura de 40-45°C. O granulado, seco até a uma percentagem de humidade pré-determinada, é calibrado e colocado num misturador de pós com estearato de magnésio e sílica coloidal e é misturado até à homogeneidade. 1 Ç ; Preparação do granulado que constitui a terceira camada 3 que constitui barreira

Prepara-se uma quantidade de granulado necessária para se obter 5 000 camadas barreiras, camada 3 da figura 1, tendo cada camada a composição seguinte em percentagem: 12 ;

Hidroxipropilmetilcelulose Óleo de rícino hidrogenado Polivinilpirrolidona Óxido de ferro amarelo Estearato de magnésio Gel de sílica 76,00% 18,60% 3,15% 0,10% 0,70% 1,45% Total 100,00% O processo de fabricação consiste em misturar as quantidades necessárias de hidroxipropilmetilcelulose, óleo de rícino hidrogenado e óxido de ferro amarelo; a mistura de pós homogénea é molhada com uma solução à base de polvinilpirrolidona a 10% m/v em etanol e a massa molhada é seca num leito de ar fluidizado à temperatura de 40-45°C. O granulado seco até uma percentagem de humidade residual pré-determinada, é calibrado e colocado num misturador de pós com estearato de magnésio e sílica coloidal e misturado até à homogeneidade. 1 D : Preparação de comprimidos com três camadas (por compressão)

Os granulados obtidos são carregados em três tremonhas de alimentação de uma prensa multi-camadas rotativa susceptível de produzir comprimidos com três camadas. Na primeira tremonha carrega-se o granulado descrito no ponto 1 B; na segunda tremonha carrega-se o granulado segundo a descrição do ponto 1 A; enquanto que na terceira tremonha se carrega o granulado segundo a descrição do ponto 1 C; os granulados 1 B e 1 C podem ser invertidos nas tremonhas. A prensa multicamadas encontra-se equipada com punções circulares chatos com chanfro tendo um diâmetro de 8 milímetros. Ajusta-se a máquina para produzir comprimidos com três camadas constituídas por uma primeira quantidade de 100 mg de camada 1 para uma espessura de 1,7 mm aproximadamente, uma segunda quantidade de 100,45 mg de granulado que contém a substância activa (equivalente 13 a 10,0 mg de cloridrato de alfuzosina) e uma terceira quantidade de 150 mg de camada 3 para uma espessura de 3,3 mm aproximadamente. Procedendo conforme a descrição anterior, produz-se comprimidos com três camadas com um peso médio de 350,45 mg que contêm 10,0 mg de cloridrato de alfuzosina. 1 E : Ensaio de dissolução

A fim de avaliar as propriedades de libertação dos comprimidos completos, utiliza-se o aparelho com pá (descrito em USP XXIII) operando a 100 rotações por minuto e utilizando como líquido de dissolução uma solução de HC1 0,01 M a 37°C A libertação da substância activa é seguida por determinação espectrofotométrica U.V. a 330 nm utilizando um sistema de amostragem e de leitura automática.

Os resultados do ensaiados efectuados encontram-se reunidos no quadro 1. QUADRO 1

Tempo (horas) % libertada 1 16,0 2 25,0 3 32,0 4 37,0 6 48,0 8 57,0 10 66,0 12 74,0 16 88,0 20 95,0 24 98,0

Obtém-se uma libertação controlada da substância activa em cerca de 20 horas. 1 F : Ensaio de inchamento

Conduz-se o ensaio nas mesmas condições experimentais que no ensaio de dissolução. Recolhe-se os comprimidos do meio de dissolução em intervalos de tempo regulares e o seu volume e as dimensões das diferentes camadas são medidos com um vídeo-microscópico acoplado a um sistema de análise da imagem. Os resultados dos ensaios efectuados encontram-se reunidos no quadro 2. QUADRO 2

Tempo (horas) inchamento Volume (camada 2 + camada 3) (%) Volume da camada 1 (%) 0 100,0 100,0 0,5 142,0 211,1 1 152,7 271,0 1,5 175,2 302,6 2 161,8 399,5 3 182,7 483,7 4 196,0 534,0 5 199,4 609,8 6 195,7 727,9 7 166,8 809,9 8 138,9 851,0 10 139,9 937,5

Pode notar-se que nos comprimidos a camada 1 aumenta de volume de maneira notável, até 9 vezes o seu volume inicial. Este fenómeno é muito evidente se se fizer referência ao aumento de volume das duas outras camadas, camada 2 e camada 3, que incham cumulativamente até cerca de 2 vezes. Além disso, a camada 1 aumenta de volume com uma velocidade notavelmente superior à das duas outras camadas.

Exemplo 2

Preparação de uma série de comprimidos (10 000) conforme indicado nas figuras 1 e 2, contendo como substância activa o cloridrato de alfuzosina. 2 A : Preparação do granulado que contem a substância activa

Prepara-se um granulado, de acordo com o processo descrito no exemplo 1 A, que é utilizado na preparação da camada 2 da figura 1 contendo 7,5 mg de cloridrato de alfuzosina e tendo a composição unitária seguinte:

Cloridrato de alfuzosina Manitol Hidroxipropilmetilcelulose Polivinilpirrolidona Celulose microcristalina Estearato de magnésio Sílica coloidal 7,50 mg 10.00 mg 10.00 mg 3,20 mg 65.00 mg 1,00 mg 1,25 mg Total 97,95 mg 2 B : Preparação do granulado que constitui a primeira camada 1 que incha

Prepara-se, de acordo com o processo descrito no exemplo 1 B, uma quantidade de granulado necessária para se obter 10 000 camadas que incham, camada 1 da figura 1, tendo cada uma a composição unitária seguinte em percentagem:

Hidroxipropilmetilcelulose Óleo de rícmo hidrogenado Etilcelulose Óxido de ferro Estearato de magnésio Sílica coloidal 79,75% 13,50% 5,00% 0,25% 1,00% 0,50% Total 100,00% 2 C : Preparação do granulado que constitui a camada 3

Prepara-se, de acordo com o processo descrito no exemplo 1 C, uma quantidade de granulado necessária para se obter 10 000 camadas barreiras, camada 3 da figura 1 tendo cada uma a composição unitária seguinte em percentagem:

Hidroxipropilmetilcelulose Óleo de rícino hidrogenado Polivinilpirrolidona Óxido de ferro amarelo Estearato de magnésio Sílica coloidal 76,00% 18,60% 3,15% 0,10% 1,45% 0,70% Total 100,00% 2 D : Preparação de comprimidos com três camadas (por compressão) 16 16

Os granulados obtidos de acordo com os exemplos 2 A, 2 B e 2 C são carregados nas três tremonhas de alimentação de uma prensa rotativa com, respectivamente, as quantidades de 100 mg de granulado para a camada 1 para uma espessura de 1,75 mm, de 97,95 mg de granulado que contem a substância activa (que corresponde a 7,5 mg de cloridrato de alfuzosina) para a camada 2 e de 150 mg para a camada 3 para uma espessura de 3,3 mm. Operando da maneira descrita anteriormente, obtém-se comprimidos com três camadas com um peso médio de 347,95 mg que contêm 7,5 mg de substância activa. 2 E : Ensaio de dissolução

Os ensaios de dissolução são realizados de acordo com o proc.esso descrito no exemplo 1 E.

Os resultados encontram-se reunidos no quadro 3. QUADRO 3

Tempo (horas) % libertada 1 15,1 2 24,4 4 37,7 6 48,0 8 57,6 10 66,0 12 74,2 14 82,2 16 89,1 18 94,8 20 98,6

Pode-se notar que a libertação controlada da substância activa tem lugar em cerca de 20 horas. 2 F : Ensaio de inchamento 17

Os ensaios de inchamento são efectuados de acordo com o processo descrito no exemplo 1 F. Os resultados encontram-se reunidos no quadro 4. QUADRO 4

Tempo (horas) Volume (camada 2 + camada 3) (%) Volume da camada l (%) 0 100,0 100,0 0,5 137,6 233,2 1 142,3 305,1 1,5 150,4 338,5 2 142,3 412,4 λ 167,1 435,2 4 139,2 526,5 6 132,0 665,0 8 129,9 715,1

Pode-se notar que nos comprimidos preparados o volume da camada 1 aumenta de uma maneira notável até 7 vezes o volume inicial; a camada 2 e a camada 3 aumentam até uma vez e meia. Além disso, a camada 1 aumenta de volume com uma velocidade muito superior à das duas outras camadas.

Exemplo 3 : Preparação de uma série de comprimidos (10 000) que contêm como substância activa o cloridrato de alfuzosina. 3 A : Preparação do granulado que contem a substância activa.

Prepara-se, de acordo com o processo descrito no exemplo 1 A, um granulado utilizado na preparação da camada 2, que contem 10,0 mg de cloridrato de alfuzosina e que tem a composição unitária seguinte:

Cloridrato de alfuzosina Manitol Hidroxipropilmetilcelulose Polivinilpirrolidona Celulose microcristalina Estearato de magnésio Sílica coloidal 10.00 mg 10.00 mg 10.00 mg 3,20 mg 65.00 mg 1,00 mg 1,25 mg Total 100,45 mg 754 3 Β : Preparação do granulado que constitui a primeira camada 1 que incha

Prepara-se, de acordo com o processo descrito, uma quantidade de granulado necessária para se obter 10 000 camada que incham, camada 1 da figura 1, tendo, cada uma, a composição seguinte em percentagem:

Hidroxipropilmetilcelulose Be-henato de glicerol Poli vinilpirrol idona Oxido de ferro Polivinilpirrolidona Estearato de magnésio Sílica coloidal 75,00% 13,40% 5,00% 0,10% 5,00% 1,00% 0,50% Total 100,00 % 3 C : Preparação do granulado que constitui a terceira camada 3

Prepara-se, de acordo com o processo descrito no exemplo 1 C, uma quantidade de granulado necessária para se obter 10 000 camadas, camada 3 da figura 1, tendo cada uma a composição seguinte em percentagem:

Hidroxipropilmetilcelulose Óleo de rícino hidrogenado Polivinilpirrolidona Óxido de ferro amarelo Estearato de magnésio Sílica coloidal 76,00% 18,60% 3,15% 0,10% 1,45% 0,70% Total 100,00% 3 D : Preparação de comprimidos com três camadas (por compressão)

Os granulados obtidos conforme descrito nos exemplos 3 A, 3 B e 3 C com as quantidades respectivas de 100 mg de granulado para a camada 1, de 100,45 mg de granulado que contem a substância activa para a camada 2 e de 150 mg para a camada 3. Operando da maneira descrita anteriormente, obtém-se comprimidos com três camadas tendo um peso médio de 350,45 mg que contêm 10,0 mg de substância 7íi activa. 3 E : Ensaio de dissolução

Os ensaios de dissolução são realizados de acordo com o processo descrito no exemplo 1 E.

Os resultados dos ensaios efectuados encontram-se reunidos no quadro 5. QUADRO 5

Tempo (horas) % libertada 1 19,0 2 27,8 4 41,7 6 53,4 8 64,7 10 75,6 12 84,6 14 90,9 16 95,1 18 97,8 20 99,4 A libertação controlada da substância activa tem lugar em cerca de 18 horas. 3 F : Ensaio de inchamento

Realizou-se os ensaios de inchamento de acordo com o processo descrito no exemplo 1 F. Os resultados dos ensaios efectuados encontram-se reunidos no quadro 6. QUADRO 6

Tempo (horas) Volume (camada 2 + camada 3) (%) Volume da camada 1 (%) 0 100,0 100,0 0,5 124,0 231,8 1 130,5 297,0 2 108,5 387,0 3 115,2 448,8 4 131,3 517,2 5 124,7 554,5 6 137,0 601,1 8 106,6 740,5 !0.%f

Pode notar-se que nos comprimidos preparados o volume da camada 1 que incha aumenta de uma maneira notável, até 7 vezes o seu volume inicial; a camada 2 e a camada 3 aumentam apenas de 30-40% em relação ao volume inicial. Além disso, a camada que incha aumenta de volume com uma velocidade muito superior em relação à das duas outras camadas.

Exemplo 4 .

Preparação de uma série de comprimidos (5000) à base de cloridrato de alfuzosina. 4 A : Preparação do granulado que contém a substância activa

Prepara-se um granulado, de acordo o processo descrito a seguir, utilizado para a preparação da camada 2 da figura 1 que contem 10,0 mg de cloridrato de alfuzosina e tendo a composição unitária seguinte:

Cloridrato de alfuzosina Lactose Hidroxipropilmetilcelulose USP 2208 Polivinilpirrolidona Estearato de magnésio Sílica coloidal 10.00 mg 60,30 mg 25.00 mg 3,20 mg 1,00 mg 0,50 mg Total 100,00 mg O processo de fabricação consiste em preparar um granulado mediante mistura das quantidades da substância activa necessária, de lactose, de polivinilpirrolidona e de hidroxipropilmetilcelulose. A mistura de pós homogénea é molhada de maneira homogénea com água purificada e depois é seca até uma percentagem de humidade residual pré-determinada num leito de ar fluidizado à temperatura de 40-45°C. O granulado seco é calibrado e colocado num misturador de pós com estearato de magnésio e sílica coloidal e depois misturado até à homogeneidade. 4 B : Preparação do granulado que constitui a camada 1 e 3 que incham e fazem barreira

Prepara-se uma quantidade de granulado necessária para se obter 10 000 camadas que incham e fazem barreira, camadas 1 e 3 da figura 1, tendo cada camada a composição seguinte em percentagem:

Hidroxipropilmetilcelulose USP 2208 Lactose Be-henato de glicerol Óxido de ferro amarelo Polivinilpirrolidona Estearato de magnésio Sílica coloidal 40,00% 39,75% 13,50% 0,25% 5,00% 1,00% 0,50% Total 100,00% O processo de fabricação consiste na preparação de um granulado obtido mediante mistura das quantidades necessárias de hidroxipropilmetilcelulose, de lactose, de be-henato de glicerol, de polivinilpirrolidona e óxido de ferro; a mistura de pós homogénea é molhada com água purificada. A massa, molhada de uma maneira homogénea, é seca num leito de ar fluidizado à termperatura de 40-45°C. O granulado, seco até uma percentagem de humidade pré-determinada, é calibrado e colocado num misturador de pós com estearato de magnésio e sílica coloidal e é misturado até à homogeneidade. 4 C : Preparação de comprimidos com três camadas (por compressão)

Os granulados obtidos são carregados em três tremonhas de alimentação de uma prensa multicamadas rotativa susceptível de produzir comprimidos com três camadas. Na primeira e na terceira tremonha carrega-se o granulado descrito no 22

ponto 4 B; na segunda tremonha carrega-se o granulado de acordo com a descrição do ponto 4 A. A prensa multicamadas encontra-se equipada com punções circulares chatos com chanfro tendo um diâmetro de 8 mm. A máquina encontra-se ajustada para produzir comprimidos com três camadas constituídas por uma primeira quantidade de 100 mg de camada 1 ou 3 para uma espessura de 1,7 mg aproximadamente, uma segunda quantidade de 100 mg de granulado que contem a substância activa e uma terceira quantidade de 100 mg de camada 1 ou 3 para uma espessura de cerca de 1,7 mm. Operando de acordo com a descrição anterior, produz-se comprimidos com três camadas com um peso médio de 300 mg que contem 10,0 mg de cloridrato de alfuzosina.

Exemplo 5

Preparação de uma série de comprimidos (5000) à base de cloridrato de alfuzosina. 5 A : Preparação do granulado que contem a substância activa

Prepara-se um granulado, de acordo com o processo descrito no exemplo 4 A, que se utiliza na preparação da camada 2 da figura 1 que contem 15 mg de cloridrato de alfuzosina e tendo a composição unitária seguinte:

Cloridrato de alfuzosina Lactose Hidroxipropilmetilcelulose USP 2208 Polivinilpirrolidona Estearato de magnésio Sílica coloidal 15.00 mg 55,30 mg 25.00 mg 3,20 mg 1,00 mg 0,50 mg

Total 100,00 mg 5 B : Preparação do granulado que constitui as camadas 1 e 3 que incham e fazem barreira

Prepara-se uma quantidade de granulado necessária para se obter 10 000 camadas que incham e fazem barreira, camadas 1 e 3 da figura 1, correspondendo cada camada à composição e ao processo de fabricação descrito no exemplo 4 B. 5 C : Preparação de comprimidos com três camadas (por compressão)

Procedendo da maneira descrita antenormente (exemplo 4C), obtém-se, com os granulados descritos nos exemplos 5A e 5B, comprimidos com três camadas contendo 15,0 mg de substância activa.

Exemplo 6

Preparação de uma série de comprimidos (5000) à base de cloridrato de alfuzosina. 6 A : Preparação do granulado que contem a substância activa

Prepara-se um granulado, de acordo com o processo descrito mais abaixo, utilizado na preparação da camada 2 da figura 1 que contém 10 mg de cloridrato de alfuzosina, e tendo a composição unitária seguinte.

Cloridrato de alfuzosina Celulose microcristalina Manitol Hidroxipropilmetilcelulose USP 2208 Polivinilpirrolidona Estearato de magnésio Sílica coloidal 10.00 mg 33,80 mg 10.00 mg 40.00 mg 5.00 mg 1.00 mg 0,20 mg Total 100,00 mg O processo de fabricação consiste em preparar um granulado mediante mistura das quantidades de substância activa necessária, de celulose, de polivinilpirrolidona, de manitol e de hidroxipropilmetilcelulose. A mistura de pós homogénea é molhada de maneira homogénea com água purificada e depois é seca até uma percentagem de humidade residual pré-determinada num leito de ar fluidizado à temperatura 40-45°C. O granulado seco é calibrado e colocado num misturador de pós com estearato de magnésio e sílica coloidal até à homogeneidade. 6 B : Preparação do granulado que constitui as camadas 1 e 3 que incham e fazem barreira

Prepara-se uma quantidade de granulado necessária para se obter 10 000 camadas que incham e fazem barreira, camadas 1 e 3 da figura 1, correspondendo cada camada à composição que tem a composição seguinte em percentagem:

Hidroxipropilmetilcelulose USP 2208 Lactose Celulose microcristalina Oxido de ferro amarelo Polivinilpirrolidona Estearato de magnésio Sílica coloidal 45,00% 28,60% 20,00% 0,20% 5,00% 1,00% 0,20% Total 100,00% O processo de fabricação é idêntico ao do exemplo 4B, adicionando-se a celulose microcristalina em vez do be-henato de glicerol. 6 C : Preparação de comprimidos com três camadas (por compressão)

Procedendo da maneira descrita anteriormente (exemplo 4C), obtém-se, com 100 mg, para cada uma das camadas, granulados descritos nos exemplos 6 A e 6 B, comprimidos com três camadas que contêm 10,0 mg de substância activa, tendo as camadas 1 e 3 por espessura cerca de 1,8 mm.

Exemplo 7

Preparação de uma série de comprimidos (5000) à base de cloridrato de alfuzosina. 7 A : Preparação do granulado que contem a substância activa

Prepara-se um granulado, de acordo com o processo descrito mais abaixo, utilizado na preparação da camada 2 da figura 1 que contém 15 mg de cloridrato de alfuzosina, e tendo a composição unitária seguinte:

Cloridrato de alfuzosina Celulose microcristalina Manitol Hidroxipropilmetilcelulose USP 2208 Polivinilpirrolidona Estearato de magnésio Sílica coloidal 15.00 mg 28.00 mg 10.00 mg 40.00 mg 5.00 mg 1.00 mg 0,20 mg Total 100,00 mg O processo de fabricação é idêntico ao do exemplo 6A. 7 B : Preparação do granulado que constitui as camadas J e 3 que incham e fazem barreira

Prepara-se uma quantidade de granulado necessária para se obter 10 000 camadas que incham e fazem barreira, camadas 1 e 3 da figura 1, correspondendo cada camada à composição e ao processo de fabricação descrito no exemplo 6B. 7 C : Preparação de comprimidos com três camadas (por compressão)

Procedendo pela maneira descrita anteriormente (exemplo 6C), obtém-se, com os granulados descritos nos exemplos 7A e 7B, comprimidos com três camadas que contêm 15,0 mg de substância activa.

Exemplo 8

Preparação de uma séne de comprimidos (5000) à base de cloridrato de alfuzosina. 8 A : Preparação do granulado que contém a substância activa 26

Prepara-se um granulado, utilizado na preparação na camada 2 da figura 1, que contém 10 mg de cloridrato de alfuzosina, com uma composição idêntica à descrita no exemplo 6A e de acordo com o mesmo processo. 8 B : Preparação do granulado que constitui as camadas 1 e 3 que incham e fazem barreira

Prepara-se uma quantidade de granulado necessária para se obter 10 000 camadas que incham e fazem barreira, camadas 1 e 3 da figura 1, correspondendo cada camada à composição e tendo a composição seguinte em percentagem:

Hidroxipropilmetilcelulose USP 2208 Lactose Celulose microcnstalina Oxido de ferro amarelo Polivinilpirrolidona Estear ato de magnésio Sílica coloidal 35,00 % 34,50 % 23,90 % 0,40 % 5,00 % 1,00% 0,20 % Total 100,00% O processo de fabricação é idêntico ao do exemplo 6B. 8 C : Preparação de comprimidos com três camadas (por compressão)

Carrega-se os granulados obtidos em três tremonhas de alimentação de uma prensa multicamadas rotativa susceptível de produzir comprimidos com três camadas. Na primeira e na terceira tremonhas carrega-se o granulado descrito no ponto 8 B; na segunda tremonha carrega-se o granulado de acordo com a descrição do ponto 8 A. A prensa multicamadas encontra-se equipada com punções circulares chatos com chanfro tendo um diâmetro de 8 mm. Ajusta-se a máquina para produzir comprimidos com três camadas constituídas pelas camadas exteriores de 100 mg e 150 mg do granulado descrito no ponto 8B e que correspondem respectivamente a uma espessura de 1,7 mm aproximadamente para uma e 2,7 mm para a outra. A camada interna é composta por 100 mg de granulado que contém a substância activa (equivalente a 10,0 mg de clondrato de alfuzosina). Procedendo de acordo com a descrição anterior no ponto 7C, produz-se comprimidos com três camadas tendo um peso médio de 350 mg contendo 10,0 mg de cloridrato de alfuzosina.

Exemplo 9

Preparação de uma séne de comprimidos (5000) à base de cloridrato de alfuzosina. 9 A : Preparação do granulado que contém a substância activa

Prepara-se um granulado, utilizado na preparação da camada 2 da figura 1, que contém 15 mg de cloridrato de alfuzosina, com uma composição idêntica à descrita no exemplo 7 A e de acordo com o mesmo processo. 9 B : Preparação do granulado que constitui as camadas 1 e 3 que incham e fazem barreira

Prepara-se uma quantidade de granulado necessária para se obter 10 000 camadas que incham e que fazem barreira, camadas 1 e 3 da figura 1, correspondendo cada camada à composição e ao processo de fabricação descrito no exemplo 8B. 9 C . Preparação de comprimidos com três camadas (por compressão)

Procedendo da maneira descrita anteriormente (exemplo 8 C), obtém-se, com 100 mg de granulado descrito no exemplo 9A e para as camadas externas 100 e 150 mg de granulado descrito no ponto 9B que correspondem respectivamente a uma espessura de cerca de 1,8 mm para uma e 2,7 mm para outra, comprimidos com três camadas que contêm 15,0 mg de substância activa e um peso médio de 350 mg. ; 28 ♦

Exemplo 10

Preparação de uma série de comprimidos (5000) à base de cloridrato de alfuzosina. 10 A : Preparação do granulado que contém a substância activa

Prepara-se um granulado, utilizado na preparação da camada 2 da figura 1, que contém 7,5 mg de cloridrato de alfuzosina, com uma composição idêntica à descrita no exemplo 2 A e de acordo com o mesmo processo. 10 B : Preparação do granulado que constitui as camadas 1 e 3 que incham e fazem barreira

Prepara-se uma quantidade de granulado necessária para se obter 10 000 camadas que incham e fazem barreira, camadas 1 e 3 da figura 1, correspondendo cada camada à composição e ao processo de fabricação descrito no exemplo 4B. 10 C : Preparação de comprimidos com três camadas (por compressão)

Procedendo da maneira descrita anteriormente (exemplo 8 C), obtém-se com 100 mg de granulado descrito no exemplo 10A e para as camadas externas 100 e 150 mg de granulado descrito no ponto 10B que correspondem respectivamente a uma espessura de cerca de 1,8 mm para uma e 2,7 mm para a outra, comprimidos com três camadas que contêm 7,5 mg de substância activa e um peso médio de 350 mg.

Exemplo 11

Preparação de uma série de comprimidos (5000) à base de cloridrato de alfuzosina. 11 A : Preparação do granulado que contém a substância activa 29

Prepara-se um granulado, que contém 10 mg de cloridrato de alfiizosina, com uma composição idêntica à descrita no exemplo 4A e de acordo com o mesmo processo. 11 B . Preparação do granulado que constitui a camada 1 que incha

Prepara-se uma quantidade de granulado necessária para se obter 10 000 camadas que incham. Cada camada corresponde à composição e ao processo de fabricação descrito no exemplo 4B. 11 C : Preparação de comprimidos com duas camadas (por compressão)

Procedendo da maneira descrita anteriormente (exemplo 8 C), carrega-se os granulados obtidos, 100 mg de granulado descrito no exemplo 10A e para a camada externa 150 mg de granulado descrito no ponto 10B, em duas tremonhas de alimentação de uma prensa multi-camadas rotativa susceptível de produzir comprimidos com duas camadas.

Lisboa, 18 de Julho de 2001 .

Claims

Reivindicações 1. Comprimido farmacêutico destinado à via oral, para a libertação controlada de cloridrato de alfuzosina ao nível dos segmentos proximais do tracto gastro-intestinal, comprimido caracterizado pelo facto de ser constituído por: a) uma primeira camada 1 com a propriedade de inchar notável e rapidamente por contacto com os líquidos biológicos aquosos, sendo a referida camada produzida por compressão de uma mistura ou de um granulado que compreende polímeros hidrófilos e que constitui entre 5,0 e 90% e de preferência entre 10 e 85% do peso da camada, b) uma segunda camada 2 adjacente ou sobreposta à primeira camada, na qual o cloridrato de alfuzosina é veiculado, sendo esta camada formulada com polímeros hidrófilos e com outras substâncias auxiliares, de modo a proporcionar à preparação propriedades de compressibilidade convenientes e para permitir a libertação do cloridrato de alfuzosina num intervalo de tempo pré-determinado, c) e, eventualmente, uma terceira camada 3 obtida por compressão e aplicada sobre a camada 2, geralmente constituída em particular por polímeros hidrófilos que gelificam e/ou incham e podem depois eventualmente corroer-se e tendo a função de barreira que modula a libertação do cloridrato de alfuzosina da camada 2, encontrando-se a camada 3 micialmente muito pouco permeável à passagem da substância activa.
2. Compnmido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, para favorecer um inchamento rápido, pelo menos uma das camadas ser constituída por produtos e/ou excipientes hidrófilos. '?kf
3. Compnmido de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de os excipientes hidrófilos pertencerem ao grupo dos “superdesintegrantes” que compreendem a polivinilpirrolidona reticulada, a hidroxipropilcelulose e a hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular compreendido entre 1000 e 1 000 000, a carboximetilcelulose sódica reticulada, o carboximetilamido e os seus sais, o copolímero de divinilbenzeno-metacrilato de potássio.
4. Comprimido de acordo com uma das reivindicações 2 ou 3, caracterizado pelo facto de os excipientes hidrófilos constituírem entre 1 e 50% e de preferência entre 10 e 30% do peso da camada.
5. Comprimido de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de a camada 3 ter uma composição idêntica à da primeira camada 1 e as mesmas propriedades funcionais.
6. Comprimido de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de as camadas 1 e 3 diferirem pela quantidade aplicada sobre a camada 2 e a sua espessura.
7. Comprimido de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de pelo contacto com líquidos aquosos, pelo menos uma das camadas do comprimido aumentar de pelo menos 1,5 e de preferência de pelo menos 3 vezes em relação ao volume inicial ao cabo de duas horas.
8. Comprimido de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo facto de as substâncias poliméricas hidrófilas serem escolhidas no grupo que compreende a hidroximetilcelulose, a hidroxietilcelulose, a hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular compreendido entre 1000 e 4 000 000, a hidroxipropilcelulose com um peso molecular compreendido entre 7SS 2 000 e 2 000 000, os polímeros carboxivinilicos, os quitosanos, os mananos, os galactomananos, os xantanos, os carragenanos, a amilose, o ácido algínico, os seus sais e os seus derivados, as pectinas, os acrilatos, os metacrilatos, os copolímeros acrílicos/metacrílicos, os polianidridos, os poliaminoácidos, os poli(metilvmil éteres/anidrido maleico), os álcoois polivinílicos, os glucanos, os escleroglucanos, a carboximetilcelulose e os seus derivados, a etilcelulose, a metilcelulose e, de uma maneira geral, os derivados celulósicos hidrófilos.
9. Comprimido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a camada 2 que contém a substância activa ser constituída por 5 a 90%, de preferência de 10 a 85%, em peso de polímeros hidrófilos.
10. Comprimido de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo facto de a terceira camada conter cloridrato de alfiizosina.
11. Comprimido de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo facto de a quantidade de cloridrato de alfuzosina veiculada no comprimido se encontrar compreendida entre 2,5 e 50 mg.
12. Comprimido de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo facto de, para favorecer o inchamento rápido de uma das camadas, se utilizar substâncias do grupo dos agentes tensioactivos tais como o laurilsulfato de sódio, o ricinoleato de sódio, o tetradecil sulfato de sódio, o dioctilsulfossuccinato de sódio, o cetomacrogol, o poloxâmero, o monoestearato de glicerol, os polissorbatos, o monolaurato de sorbitano, as lecitinas ou qualquer outro agente tensioactivo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
13. Comprimido de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo facto de, para favorecer a penetração da água e/ou dos fluidos aquosos nas diferentes camadas, se utilizar diluentes hidrófilos tais como o manitol, a lactose, amidos de origens diferentes, o sorbitol, o xilitol, a celulose microcristalina e/ou, em geral, substâncias que favorecem a penetração da água numa preparação.
14. Comprimido de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo facto de para atrasar a penetração da água e/ou dos fluidos aquosos na camada 2 que contém a substância activa e na ou nas camadas 1 e 3, se utilizar diluentes hidrófobos tais como o monoestearato de glicerol, os palmitatos, os óleos vegetais hidrogenados, ceras, glicéridos mono, bi ou tn-substituídos.
15. Comprimido de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo facto de as diferentes camadas do comprimido poderem terem espessuras diferentes compreendidas entre 0,2 mm e 8 mm, de preferência compreendidas entre 1 mm e 4 mm.
16. Comprimido de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo facto de a pressão aplicada para se obter o comprimido variar entre 7 e 50 KN.
17. Comprimido de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo facto de se recobrir com um revestimento que pode comportar cloridrato de alíuzosina.
18. Composição farmacêutica que compreende um ou mais comprimidos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 17
19. Comprimido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de: a) a primeira camada 1 ter a composição seguinte em percentagem: '7kf Hidroxipropilmetilcelulose 79,75% Óleo de rícino hidrogenado 13,50% Óxido de ferro amarelo 0,25% Etilcelulose 5,00% Estearato de magnésio 1,00% Gel de sílica 0,50% b) a segunda camada 2 ter a composição unitária seguinte: Cloridrato de alfuzosina 10,00 mg Manitol 10,00 mg Hidroxipropilmetilcelulose USP 2208 10,00 mg Polivimlpirrolidona 3,20 mg Celulose microcristalina 65,00 mg Estearato de magnésio 1,00 mg Sílica coloidal 1,25 mg e c) terceira camada 3 ter a composição seguinte em percentagem: Hidroxipropilmetilcelulose 76,00% Óleo de rícino hidrogenado 18,60% Polivimlpirrolidona 3,15% Óxido de ferro amarelo 0,10% Estearato de magnésio 1,45% Sílica coloidal 0,70%
20. Comprimido de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de a primeira camada 1 ter a composição seguinte: Hidroxipropilmetilcelulose 75,00% Be-henato de glicerol 13,40% Polivimlpirrolidona 5,00% Óxido de ferro 0,10% Poli vinilpirrol idona 5,00% Estearato de magnésio 1,00% Sílica coloidal 0,50% 6
21. Comprimido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de: a primeira camada 1 e a terceira camada 3 terem a composição seguinte em percentagem: Hidroxipropilmetilcelulose USP 2208 40,00% Lactose 39,75% Be-henato de glicerol 13,50% Oxido de ferro amarelo 0,25% Polivinilpirrolidona 5,00% Estearato de magnésio 1,00% Sílica coloidal 0,50% e a segunda camada 2 ter a composição unitária seguinte: Cloridrato de alfuzosina 10,00 mg Lactose 60,30 mg Hidroxipropilmetilcelulose USP 2208 25,00 mg Polivinilpirrolidona 3,20 mg Estearato de magnésio 1,00 mg Sílica coloidal 0,50 mg
22. Comprimido de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo facto de a segunda camada 2 ter a composição unitária seguinte. Cloridrato de alfuzosina 15,00 mg Lactose 55,30 mg Hidroxipropilmetilcelulose USP 2208 25,00 mg Polivinilpirrolidona 3,20 mg Estearato de magnésio 1,00 mg Sílica coloidal 0,50 mg Lisboa, 18 de Julho de 2001

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