CZ295066B6 - Tableta s řízeným uvolňováním alfuzosinhydrochloridu a farmaceutická kompozice, která ji obsahuje - Google Patents

Abstract

Popisuje se farmaceutická tableta určená pro orální podávání a řízené uvolňování alfuzosinhydrochloridu do proximálních oblastí gastrointestinálního traktu, která sestává z: a) první vrstvy 1 se schopností bobtnat při styku s vodnými tekutinami nejméně na 1,5-násobek původního objemu, přičemž tuto vrstvu tvoří vylisovaná směs nebo granulát obsahující hydrofilní polymery v množství 5,0 až 90 % a výhodně 10 až 85 % z hmotnosti vrstvy, b) druhé vrstvy 2 přiléhající k první vrstvě, přičemž tato vrstva 2 obsahuje alfuzosinhydrochlorid a dále obsahuje hydrofilní polymery a další pomocná činidla s cílem propůjčit preparátu stlačitelnost a umožnit uvolňování alfuzosinhydrochloridu v předem stanovené časové lhůtě, c) popřípadě třetí vrstvy 3 nalisované na vrstvu 2, obsahující hydrofilní polymery, jež gelují a/nebo bobtnají a popřípadě jsou rozložitelné a mají funkci bariéry modifikující uvolňování alfuzosinhydrochloridu z vrstvy 2, přičemž je vrstva 3 na počátku nepropustná pro aktivní látku. Dále se popisuje farmaceutická kompozice, která obsahuje jednu nebo více takových tablet.ŕ

Description

Tableta s řízeným uvolňováním alfuzosinhydrochloridu a farmaceutická kompozice, která ji obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká tablety s řízeným uvolňováním alfuzosinhydrochloridu a farmaceutické kompozice obsahující jednu nebo více takových tablet.

Dosavadní stav techniky

Alfuzosinhydrochlorid je aktivní látka známá při léčení benigní hypertrofie prostaty. Existuje mnoho informací a experimentálních prací týkajících se aktivity tohoto produktu. Zvláště mnoho je údajů o jeho biologické dosažitelnosti a farmakokinetice aktivní látky. Je to značně aktivní látka s relativně krátkým poločasem a intenzivnější absorpcí na úrovni dvanáctník-lačník, ale ve střevním traktu rozsah této absorpce klesá. Proto se pro optimalizaci účinku musí podávání alfuzosinhydrochloridu v podobě obvyklých tablet (s rychlým rozkladem a rozpuštěním) opakovat několikrát denně. Z těchto důvodů je alfuzosinhydrochlorid vhodný pro výrobu farmaceutického preparátu s řízeným uvolňováním v proximálních horních částech traktu (dvanáctník a lačník).

V nedávných letech se na poli farmacie dosáhlo značného pokroku při výrobě stále zlepšovaných systémů pro uvolňování aktivních látek, schopných uvolňovat aktivní látky přenášené samy o sobě v souladu s kinetikou a způsoby uvolňování projektovanými tak, aby umožňovaly optimální terapeutický účinek.

Přípravky s řízeným uvolňováním (nebo s pozdrženým účinkem) jsou charakteristické tím, že transportují podstatně větší množství medicinálního výrobku než tradiční farmaceutické přípravky, čímž umožňují zjednodušené dávkování. To znamená, že počet denních dávek klesá z dvou, tří nebo více na pouhé jedno podání farmaceutického výrobku (nebo terapeutického systému) schopného zajistit dostatečné pokrytí denní terapeutické potřeby.

Preparáty tohoto typu se užívají a prodávají již dlouho a za zmínku stojí především tyto: chronoidy, mikrotobolky a mikromatrice, tablety druhově označované jako tablety s pozdrženým účinkem, acidorezistentní (gastrorezistentní) tablety a složitější přípravky jako hydrofilní matrice, které se rozkládají a/nebo bobtnají. Nově se vyrábějí sofistikovanější terapeutické systémy jako například tak zvané „kontejnerové“ systémy a systémy Geomatrix® popsané v patentech US 4 839 177 a 5 422 123.

Většina těchto nových terapeutických systémů je schopna uvolňovat aktivní látky samy o sobě (spontánně) přenášené při konstantní rychlosti (to znamená kinetickou nultého řádu) až do úplného uvolňování aktivní látky, nezávisle na pH gastrointestinálního traktu a proto stejnoměrně v celém gastrointestinálním traktu. Z toho vyplývá, že tyto systémy lze široce používat při podávání medicinálních výrobků, jež jsou stejnoměrně absorbovány v gastrointestinálním traktu. Tyto farmaceutické systémy však mají značné nevýhody v případě že by se aktivní látky přenášely (transportovaly) samy o sobě, jako je alfuzosin s intenzivnější absorpcí na úrovni dvanáctník-lačník, jež potom v traktu klesá. V tomto případě se skutečně může absorbovat jen velmi omezené množství transportované látky a takto projevit žádanou terapeutickou aktivitu, zatímco většina medicinálního výrobku uvolněného farmaceutickým přípravkem se nemůže absorbovat, protože v nižších partiích gastrointestinálního traktu jsou biologické bariéry relativně neschopné umožnit průchod medicinálního výrobku.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je tableta alfuzosinhydrochloridu s řízeným uvolňováním, jež nemá výše zmíněné nedostatky.

Vynález se týká farmaceutické tablety určené pro orální podávání a řízené uvolňování alfuzosinhydrochloridu do proximálních oblastí gastrointestinálního traktu, která sestává z:

a) první vrstvy 1 se schopností bobtnat při styku s vodnými tekutinami nejméně na 1,5-násobek původního objemu, přičemž tuto vrstvu tvoří vylisovaná směs nebo granulát obsahující hydrofilní polymery v množství 5,0 až 90 % a výhodně 10 až 85 % z hmotnosti vrstvy,

b) druhé vrstvy 2 přiléhající k první vrstvě, přičemž tato vrstva 2 obsahuje alfozosinhydrochlorid a dále obsahuje hydrofilní polymery a další pomocná činidla s cílem propůjčovat preparátu stlačitelnost a umožnit uvolňování alfuzosinhydrochloridu v předem stanovené časové lhůtě,

c) popřípadě třetí vrstvy 3 nalisované na vrstvu 2, obsahující hydrofilní polymery, jež gelují a/nebo bobtnají a popřípadě jsou rozložitelné a mají funkci bariéry modifikující uvolňování alfuzosinhydrochloridu z vrstvy 2, přičemž je vrstva 3 na počátku nepropustná pro aktivní látku.

Vynález je charakterizován tím, že při styku s žaludečními šťávami a po rychlém a značném nabobtnání alespoň jedné z vrstev 1 a 3, stejně jako značným nabobtnáním vrstvy 2, farmaceutický preparát značně zvětšuje svůj objem; proto zůstává farmaceutický preparát déle v žaludku. Tímto způsobem může být většina obsaženého alfuzosinhydrochloridu řízené absorbována v té části gastrointestinálního traktu, který má největší absorpční kapacitu.

Vrstvy 1 a 3 mohou mít totožné složení a stejné funkční vlastnosti, nebo mohou mít různé složení a různé vlastnosti.

Když mají vrstvy 1 a 3 stejné funkční vlastnosti a složení, mohou se lišit množstvím a tloušťkou vrstev nanesených na vrstvu 2.

Nejméně jedna z vrstev 1 a 3 funguje jako bariéra, to znamená, že je především nepropustná pro alfuzosinhydrochlorid obsažený ve vrstvě 2 a nejméně jedna z vrstev se vyznačuje tím, že rychle bobtná, to znamená, že rychle zvětšuje svůj objem.

Jiné provedení farmaceutického přípravku se vyznačuje tím, že tableta otřech vrstvách je tvořena z první vrstvy 1 popsané výše, to znamená, že jejím jediným úkolem je značně zvětšit svůj objem ve styku s vodnými kapalinami, druhé vrstvy 2 obsahující část alfuzosinhydrochloridu, který se musí uvolnit v předem stanovené časové lhůtě a třetí vrstvy 3, v níž je obsaženo něco alfuzosinhydrochloridu, formulovaného tak, že může být uvolňován bezprostředně po kontaklu se žaludečními šťávami.

Množství alfuzosinhydrochloridu v tabletě kolísá mezi 2,5 a 50 mg.

Polymerní látky použité ve vrstvách 1 a 3 a jež lze užiti i ve vrstvě 2 jsou biokompatibilní a mají hydrofilní vlastnosti. Jsou pomalu rozpustné a/nebo pomalu gelují a/nebo rychle bobtnají ve vodných kapalinách rozličnou rychlostí a potom je lze volitelně rozložit; volí se z následujících skupin:

hydroxymethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza s molekulovou hmotnostní od 1000 do 4 000 000, hydroxypropylcelulóza s molekulovou hmotností od 2000 do 2 000 000, karboxyvinylové polyméry, chitosany, mannany, galaktomannany, xantháty, karagenany, amylóza, alginová kyselina, její soli a deriváty, pektiny, akryláty, methakryláty, kopolyméry kyseliny akrylové a methakrylové, polyanhydridy, polyaminokyseliny, polymery na bázi

-2CZ 295066 B6 methylvinyletherů a maleinanhydridu, polyvinylalkoholy, glukany, skleroglukany, karboxymethylcelulóza a její deriváty, ethylcelulóza, methylcelulóza a všeobecně hydrofílní deriváty celulózy.

Obsah hydrofílních polymerů bývá v rozsahu od 5 do 90 % z celkové hmotnosti vrstvy, ale výhodně od 10 do 85 % a nejraději od 10 do 80 %.

S cílem podpořit rychlé a značné zvětšení objemu farmaceutického přípravku, je možné při přípravě vrstev 1 a 3 s výše zmíněnými hydrofílními polymery použít hydrofílní výrobky a/nebo excipienty (vehikula a ředidla) schopné podpořit smáčení vrstev a tím umožnit interakci mezi složkami uvedené vrstvy a biologickými tekutinami s nimiž vrstva přichází do styku ze skupin tak zvaných „excipientů s urychleným rozpadem“, jež zahrnují zesítěný polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylcelulózu a hydroxypropylmethylcelulózu s nízkou nebo střední molekulovou hmotností, síťovanou sodnou sůl karboxymethylcelulózy, karboxymethylovaný škrob a jeho soli a kopolymer divinylbenzen/methakrylát draselný.

Tato látka představuje od 1 do 50 % hmotnostních a přednostně od 10 do 30 %.

Kromě toho je možné použít povrchově aktivní prostředky (anionaktivní, kationaktivní, neionogenní), které tím že usnadňují smáčení umožňují rychlejší interakci mezi médiem rozpouštědla (nebo žaludeční tekutinou) a tabletou, a tím umožňují mnohem rychlejší smáčení a bobtnání farmaceutického preparátu, zvláště vrstvy, v níž je tato složka modifikující hydrataci uplatněna. Ze skupiny látek vyznačujících se těmito vlastnostmi je na místě se zmínit o výrobcích jako je laurylsulfát sodný, ricinoleát sodný, tetradecylsulfát sodný, dioktylsulfosukcinát sodný, cetomagrogol, poloxamer, glycerylmonostearát, polysorbáty, sorbitanmonolaurát, lecithiny nebo kterýkoliv jiný farmaceuticky přijatelný povrchově aktivní prostředek.

Navíc lze použít další činidla upravující hydrataci vybraná z následující skupiny látek:

- hydrofílní ředidla jako je mannit, laktóza, škroby různého původu, sorbit, xylit, mikrokrystalická celulóza a/nebo látky které obecně podporují pronikání vody nebo vodných tekutin do farmaceutických přípravků,

- hydrofobní ředidla jako je glycerylmonostearát palmitany, hydrogenované nebo nehydrogenované rostlinné oleje jako je hydrogenovaný ricinový olej, vosky, mono-, di-, nebo trisubstituované glyceridy, za účelem zpomalení pronikání vody nebo vodných tekutin do farmaceutického preparátu.

Technická příprava tablet může vyžadovat přidání:

- maziv jako stearát hořečnatý, stearová kyselina, glycerylmonostearát, polyoxyethylenglykoly s molekulovou hmotností od 400 do 7 000 000, hydrogenovaný ricinový olej, glycerylbehenát, mono-, di- nebo trisubstituované glyceridy,

- Theologických přísad jako je koloidní oxid křemičitý nebo jakýkoliv jiný oxid křemičitý.

- pojidel, pufrů, absorpčních činidel stejně jako jakýchkoliv dalších farmaceuticky přijatelných přísad.

Tablety podle vynálezu se mohou vyrábět následovně:

prášky a/nebo granuláty se mísí s použitím běžných výrobních technologií, tedy způsoby, jež se mohou ihned převést na průmyslové měřítko.

Farmaceutická tableta obsahující dvě nebo tři vrstvy se získá tabletovacími způsoby, jež jsou běžně používány a známy odborníkům.

-3 CZ 295066 B6

Tablety se například mohou vyrábět s použitím rotorových lisů schopných vyrábět vícevrstvé tablety.

Normálně se používá pracovního tlaku v rozmezí 7 až 50 kN a při výrobním způsobu, který bude 5 podrobněji popsán v následujících příkladech, se získají tablety obsahující dvě nebo tři vrstvy válcovitého, čočkovitého, kulového nebo vejčitého tvaru, jež se snadno podávají a polykají.

V závislosti na množství obsažené aktivní látky mohou mít všechny vrstvy rozdílné tloušťky v rozmezí 0,2 až 8 mm, ale s výhodou od 1 do 4 mm.

V tomto farmaceutickém přípravku se též může použít povlaku z polymemího materiálu, jehož úkolem je prostá ochrana povrchu tablety nebo zpomalení začátku uvolňování aktivní látky obsažené ve farmaceutickém přípravku. Povlak může být rozpustný v kyselém roztoku nebo alternativně propustný tak, aby umožnil aktivaci tablety (uvolňování aktivní látky) až po předem stano- vené časové lhůtě.

V jiném provedení tohoto vynálezu se může použít rozpustného povlaku obsahujícího alfuzosinhydrochlorid, který umožní bezprostřední uvolňování části aktivní látky při styku s žaludečními šťávami.

Povlak se může nanášet standardními způsoby známými odborníkům s použitím organických nebo vodných roztoků.

Obrázek 1 ukazuje provedení tohoto vynálezu pro přípravu tablety se třemi vrstvami jak popsáno 25 výše.

Při styku s žaludečními šťávami a/nebo tekutinami gastrointestinálního traktu tablety rychle zvětšují svůj objem a nabývají struktury, kterou ukazuje obrázek2.

Toto zvětšení objemu může být předem určeno a omezeno na jedinou vrstvu nebo na několik vrstev tablety; toto zvětšení objemu, stejně jako jeho rychlost, se mohou monitorovat a přesně vyhodnocovat přímým měřením nebo videomikroskopem napojeným na počítač. Měření se provádí podle speciálního videoanalytického programu.

Pro tuto tabletu je charakteristické, že objem nejméně jedné z vrstev za dvě hodiny vzroste 1,5krát a výhodně alespoň 3krát v poměru k původnímu objemu.

Tímto způsobem je možno in vitro studovat chování různých preparátů popsaných v příkladech této přihlášky a tak konstruovat farmaceutické přípravky schopné dosáhnout požadovaných 40 morfologických vlastností a optimalizovat přípravu každé z uvedených vrstev tak, aby se získalo morfologické chování vyhovující požadovanému cíli. Tento typ analýzy umožňuje modelovat in vivo chování farmaceutického preparátu v kontaktu s biologickými tekutinami. Také je možno programovat uvolňování aktivní látky obsažené ve farmaceutickém preparátu během stanovené časové lhůty.

Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu mohou být ve formě tablet, malých tablet nebo želatinových tobolek obsahujících malé tablety.

Rovněž lze v jedné farmaceutické kompozici spojit nejméně dvě malé tablety. Mohou se podávat 50 v běžných obalech, například v oplatkových tobolkách nebo v želatinových tobolkách.

Pokud farmaceutická kompozice sestává z malých tablet, každá z nich může mít buď odlišné, nebo stejné složení.

-4CZ 295066 B6

Úkolem následujících příkladů je ilustrovat tento vynález. Všechna procenta uváděná v příkladech, stejně jako jinde v tomto textu, jsou procenta hmotnostní, není-li uvedeno jinak.

Obrázek 1 a 2:

Překlad anglických popisek:

Layer (1,2, 3) = vrstva (1, 2, 3)

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava šarže tablet (5000 ks) na bázi alfuzosinhydrochloridu.

A: Příprava granulátu obsahujícího aktivní látku

Připraví se granulát způsobem níže popsaným, který se použije pro přípravu vrstvy 2 obrázku 1 a obsahuje 10,0 mg alfuzosinhydrochloridu a má následující složení v hmotnostních jednotkách:

Alfuzosinhydrochlorid	10,00 mg
Mannit	10,00 mg
Hydroxypropylmethylcelulóza USP 2208	10,00 mg
Polyvinylpyrrolidon	3,20 mg
Mikrokrystalická celulóza	65,00 mg
Stearát hořečnatý	1,00 mg
Koloidní oxid křemičitý	1,25 mg
Celkem	100,45 mg
Výrobní způsob spočívá v přípravě granulátu smíšením požadovaných látek: mannitu, mikrokrystalické celulózy a hydroxypropylmethylcelulózy: uniformní prášková směs se stejnoměrně zvlhčí alkoholickým roztokem na bázi 10% (hmotnost/objem) polyvinylpyrrolidonu a potom se
suší na předem stanovenou procentuální rezíduální vlhkost ve	vzduchem fluidizovaném loži při
40 až 45 °C. Usušený granulát se kalibruje a umístí v mísiči	prášků se stearátem hořečnatým
a koloidním oxidem křemičitým a mísí se do dosažení homogenity.
1 B: Příprava granulátu tvořícího bobtnající vrstvu 1
Připravilo se množství granulátu potřebné k vytvoření 5000 bobtnajících vrstev označených jako vrstva 1 na obrázku 1, přičemž každá vrstva měla následující procentuální složení:
Hydroxypropylmethylcelulóza	79,75 %
Hydrogenovaný ricinový olej	13,50 %
Žlutý oxid železitý	0,25 %
Ethylcelulóza	5,00 %
Stearát hořečnatý	1,00%
Gel oxidu křemičitého (silikagel)	0,50 %
Celkem	100,00%

Proces přípravy spočívá v přípravě granulátu, který se získá smíšením potřebného množství hydroxypropylmethylcelulózy, hydrogenovaného ricinového oleje a oxidu železitého; homogenní prášková směs se zvlhčí alkoholickým roztokem 10% (hmotnost/objem) ethylcelulózy a uniformně zvlhčená hmota se suší ve vzduchem fluidizovaném loži při 40 až 45 °C. Granulát,

-5CZ 295066 B6 usušený na předem určenou procentuální vlhkost, se kalibruje a umístí v mísiči prášků se stearátem hořečnatým a koloidním oxidem křemičitým a mísí se do dosažení homogenity.

1C: Příprava granulátu tvořícího třetí vrstvu 3 s funkcí bariéry

Připravilo se množství granulátu potřebné k vytvoření 5000 bariérových vrstev označených jako vrstva 3 na obrázku 1, přičemž každá vrstva měla následující procentuální složení:

Hydroxypropylmethylcelulóza	76,00 %
Hydrogenovaný ricinový olej	18,60%
Polyvinylpyrrolidon	3,15 %
Žlutý oxid železitý	0,10%
Stearát hořečnatý	0,70 %
Koloidní oxid křemičitý	1,45 %

Celkem 100,00%

Proces přípravy spočívá ve smíšení potřebného množství hydroxypropylmethylcelulózy, hydrogenovaného ricinového oleje a žlutého oxidu železitého; homogenní prášková směs se zvlhčí roztokem 10% (hmotnost/objem) polyvinylpyrrolidonu v ethanolu a vlhká hmota se suší ve vzduchem fluidizovaném loži při 40 až 45 °C. Granulát, usušený na předem určenou procentuální vlhkost, se kalibruje a umístí v mísiči prášků se stearátem hořečnatým a koloidním oxidem křemičitým a mísí se do dosažení homogenity.

ID: Příprava tablet obsahujících tři vrstvy (lisováním)

Získané granuláty se plní do tří násypek rotorového tabletovacího lisu pro vícevrstvé tablety. Granulát popsaný v příkladu 1 B se plní do první násypky, granulát získaný podle popisu v příkladu 1 A se plní do druhé násypky a granulát podle popisu v příkladu 1 C se plní do třetí násypky; násypky pro granuláty 1 B a 1 C mohou být vzájemně zaměněny.

Lis pro vícevrstvé tablety je vybaven plochými cirkulárně zkosenými trny o průměru 8 mm. Stroj se seřídí aby vyráběl třívrstvé tablety sestávající z první dávky 100 mg vrstvy 1 schopné vytvořit tloušťku 1,7 mm, druhé dávky 100,45 mg granulátu obsahujícího aktivní vrstvu (odpovídající 10,0 mg alfuzosinhydrochloridu) a třetí dávky 150 mg vrstvy 3 pro tloušťku asi 3,3 mm. Podle tohoto popisu se vyrobí třívrstvé tablety s průměrnou hmotností 350,45 mg a s obsahem 10,0 mg alfuzosinhydrochloridu.

1E: Zkouška rozpustnosti

Pro hodnocení mechanismu uvolňování z tablety se užívá zařízení s lopatkovým mícháním (popsaného v USP XXIII) pracujícího s 100 otáčkami za minutu a používajícího jako rozpouštěcí kapaliny roztoku 0,01 MHC1 při 37 °C. Uvolňování aktivní látky se monitoruje stanovením UV spektroskopií při 330 nm s použitím vzorkování a systému automatického čtení.

Výsledky provedených testů jsou v tabulce 1.

-6CZ 295066 B6

Tabulka 1

Čas (hodiny)	Uvolněno %
1 2 3 4 6 8 10 12 16 20	16,0 25,0 32,0 37,0 48,0 57,0 66,0 74,0 88,0 95,0

Řízeného uvolnění aktivní látky se dosáhne asi za 20 hodin.

1F: Zkouška bobtnání

Zkouška se provádí za těchže experimentálních podmínek jako test rozpustnosti, tablety se vyjímají z rozpouštěcího média v pravidelných intervalech a jejich objem a rozměry jednotlivých vrstev se měří videomikroskopem spojeným se systémem analýzy obrazu. Výsledky provedených testů jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2

Doba bobtnání (hodiny)Objem (vrstva 2 + vrstva 3)Objem vrstvy 1 (%)

0	100,0	100,0
0,5	142,0	211,1
1	152,7	271,0
1,5	175,2	302,6
2	161,8	399,5
3	182,7	483,7
4	196,0	534,0
5	199,4	609,8
6	195,7	727,9
7	166,8	809,9
8	138,9	851,0
10	139,9	937,5

Je třeba poznamenat, že v těchto tabletách je objemové zvětšení vrstvy 1 značné, až devítinásobné v poměru k původnímu objemu. Tento jev je značně nápadný ve srovnání se zvětšením objemu dalších dvou vrstev, vrstvy 2 a vrstvy 3, které dohromady nabobtnají asi na dvojnásobek. Kromě toho vrstva 1 zvětšuje svůj objem rychlostí, jež je mnohem vyšší než rychlost bobtnání dalších dvou vrstev.

Příklad 2

Příprava šarže tablet (10 000 ks) podle obrázků 1 a 2 obsahujících jako aktivní látku alfuzosinhydrochlorid.

2A: Příprava granulátu obsahujícího aktivní látku

Připraví se granulát způsobem popsaným v příkladu 1 A, který se použije při přípravě vrstvy 2 na obrázku 1 obsahující 7,5 mg alfuzosinhydrochloridu a má následující složení v hmotnostních jednotkách:

Alfuzosinhydrochlorid Mannit Hydroxypropylmethylcelulóza Polyvinylpyrrolidon Mikrokrystalická celulóza Stearát hořečnatý Koloidní oxid křemičitý	7,50 mg 10,00 mg 10,00 mg 3,20 mg 65,00 mg 1,00 mg 1,25 mg
Celkem	97,95 mg

2B: Příprava granulátu tvořícího bobtnající vrstvu 1.

Připravilo se množství granulátu potřebné k vytvoření 10 000 bobtnajících vrstev označených jako vrstva 1 na obrázku 1 způsobem popsaným v příkladu 1 B, přičemž každá vrstva měla následující procentuální složení:

Hydroxypropylmethylcelulóza Hydrogenovaný ricinový olej Ethylcelulóza Oxid železitý Stearát hořečnatý Koloidní oxid křemičitý	79,75 % 13,50% 5,00 % 0,25 % 1,00% 0,50 %
Celkem	100,00%

2C: Příprava granulátu tvořícího třetí vrstvu 3

Připravilo se množství granulátu potřebného k vytvoření 10 000 bariérových vrstev označených jako vrstva 3 na obrázku 1, přičemž každá vrstva měla následující procentuální složení:

Hydroxypropylmethylcelulóza Hydrogenovaný ricinový olej Polyvinylpyrrolidon Žlutý oxid železitý Stearát hořečnatý Koloidní oxid křemičitý	76,00 % 18,60% 3,15 % 0,10% 1,45 % 0,70 %
Celkem	100,00 %

2D: Příprava tablet obsahujících tři vrstvy (lisováním)

Granuláty získané způsoby uvedenými v příkladech 2A, 2B a 2C se plní do tří násypek rotorového tabletovacího lisu pro vícevrstvé tablety odpovídajícími dávkami 100 mg granulátu pro vrstvu 1 s tloušťkou 1,75, 97,95 mg granulátu obsahujícího aktivní látku (odpovídající 7,5 mg alfuzosinhydrochloridu) pro vrstvu 2 a 150 mg pro vrstvu 3 s tloušťkou 3,3 mm. Užitím způsobu popsaného výše se získají třívrstvé tablety s průměrnou hmotností 347,95 mg a obsahující 7,5 mg aktivní látky.

-8CZ 295066 B6

2E: Zkouška rozpustnosti

Zkouška rozpustnosti se provádí způsobem popsaným v příkladu 1 E.

Výsledky provedených testů jsou v tabulce 3.

Tabulka 3

Čas (hodiny)	Uvolněno %
1	15,1
2	24,4
4	37,7
6	48,0
8	57,6
10	66,0
12	74,2
14	82,2
16	89,1
18	94,8
20	98,6

Je třeba poznamenat, že řízeného uvolnění aktivní látky se dosáhne asi za 20 hodin.

2F: Zkouška bobtnání

Zkoušky bobtnání se provádějí způsobem popsaným v příkladu 1 F. Výsledky provedených testů jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4

Doba bobtnání (hodiny)	Objem (vrstva 2 + vrstva 3)	Objem vrstvy 1 (%)
0	100	100,0
0,5	137,6	233,2
1	142,3	305,1
1,5	150,4	338,5
2	142,3	412,4
3	167,1	435,2
4	139,2	526,5
6	132,0	665,0
8	129,9	715,1

Je třeba poznamenat, že v těchto tabletách je objemové zvětšení vrstvy 1 značné, až sedminásobné v poměru k původnímu objemu; vrstva 2 a vrstva 3 zvětší svůj objem maximálně l,5x. Kromě toho vrstva 1 zvětšuje svůj objem mnohem rychleji než ostatní dvě vrstvy.

-9CZ 295066 B6

Příklad 3

Příprava šarže tablet (10 000 ks) obsahujících jako aktivní látku alfuzosinhydrochlorid.

3A: Příprava granulátu obsahujícího aktivní látku.

Při přípravě vrstvy 2 se připraví granulát způsobem popsaným v příkladu 1 A, přičemž tento granulát obsahuje 10,0 mg alfuzosinhydrochloridu a má následující složení v hmotnostních jednotkách:

Alfuzosinhydrochlorid	10,00 mg
Mannit	10,00 mg
Hydroxypropylmethylcelulóza	10,00 mg
Polyvinylpyrrolidon	3,20 mg
Mikrokrystalická celulóza	65,00 mg
Stearát hořečnatý	1,00 mg
Koloidní oxid křemičitý	1,25 mg
Celkem	100,45 mg
3B: Příprava granulátu tvořícího bobtnající vrstvu 1.
Připraví se množství granulátu potřebné k vytvoření 10 000 bobtnajících vrstev označených jako vrstva 1 na obrázku 1 již popsaným způsobem, přičemž každá vrstva má následující procentuální
složení:
Hydroxypropylmethylcelulóza	75,00 %
Glycerylbehenát	13,40 %
Polyvinylpyrrolidon	5,00 %
Oxid železitý	0,10%
Stearát hořečnatý	1,00 %
Koloidní oxid křemičitý	0,50 %
Celkem	100,00 %
3C: Příprava granulátu tvořícího třetí vrstvu 3
Připraví se množství granulátu potřebné k vytvoření 10 000 vrstev označených jako vrstva 3 na obrázku 1 způsobem popsaným v příkladu 1 C, přičemž každá vrstva má následující procentuální
složení:
Hydroxypropylmethylcelulóza	76,00 %
Hydrogenovaný ricinový olej	18,60%
Polyvinylpyrrolidon	3,15%
Žlutý oxid železitý	0,10%
Stearát hořečnatý	1,45 %
Koloidní oxid křemičitý	0,70 %

Celkem 100,00 %

3D: Příprava tablet obsahujících tři vrstvy (lisováním)

Granuláty získané způsoby uvedenými v příkladech 3 A, 3 B a 3 C se plní do tří násypek rotorového tabletovacího lisu odpovídajícími dávkami 100 mg granulátu pro vrstvu 1, 100,45 mg granulátu obsahujícího aktivní látku pro vrstvu 2 a 150 mg pro vrstvu 3. Užitím způsobu popsaného výše se získají třívrstvé tablety s průměrnou hmotností 350,45 mg a obsahující 10,0 mg aktivní látky.

-10CZ 295066 B6

3E: Zkouška rozpustnosti

Zkoušky rozpustnosti se provádějí způsobem popsaným v příkladu 1 E.

Výsledky provedených testů jsou v tabulce 5.

Tabulka 5

Čas (hodiny)	Uvolněno %
1 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20	19,0 27.8 41.7 53.4 64.7 75.6 84.6 90.9 95,1 97.8 99.4

Řízeného uvolnění aktivní látky se dosáhne asi za 18 hodin.

3F: Zkouška bobtnání

Zkoušky bobtnání se provádějí způsobem popsaným v příkladu 1 F.

Výsledky provedených testů jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6

Doba (hodiny)Objem (vrstva 2 + vrstva 3)Objem vrstvy 1 (%)

0	100	100,0
0,5	124,0	231,8
1	130,5	297,0
2	108,5	387,0
3	115,2	448,8
4	131,3	517,2
5	124,7	554,5
6	137,0	601,1
8	106,6	740,5

Je třeba poznamenat, že v těchto tabletách je objemové zvětšení bobtnající vrstvy 1 značné, až sedminásobné v poměru k původnímu objemu; vrstva 2 a vrstva 3 zvětší svůj objem jen o 30 až 40 % proti původnímu objemu. Kromě toho bobtnající vrstva zvětšuje svůj objem mnohem rychleji než ostatní dvě vrstvy.

-11 CZ 295066 B6

Příklad 4

Příprava šarže tablet (5000 ks) na bázi alfuzosinhydrochloridu.

4A: Příprava granulátu obsahujícího aktivní látku

Připraví se granulát způsobem níže popsaným, který se použije pro přípravu vrstvy 2 na obrázku 1 a obsahuje 10,0 mg alfuzosinhydrochloridu a má následující složení v hmotnostních jednotkách:

Alfuzosinhydrochlorid	10,00 mg
Laktóza	60,30 mg
Hydropropylmethylcelulóza USP 2208	25,00 mg
Polyvinylpyrrolidon	3,20 mg
Stearát hořečnatý	1,00 mg
Koloidní oxid křemičitý	0,50 mg

Celkem 100,00 mg

Výrobní způsob spočívá v přípravě granulátu smíšením potřebných množství aktivní látky, laktózy, polyvinylpyrrolidonu a hydroxypropylmethylcelulózy. Uniformní prášková směs se stejnoměrně zvlhčí přečištěnou vodou a potom se suší na předem stanovenou procentuální reziduální vlhkost ve vzduchem fluidizovaném loži při 40 až 45 °C. Usušený granulát se kalibruje a umístí vmísiči prášků se stearátem hořečnatým a koloidním oxidem křemičitým a mísí se do dosažení homogenity.

4B: Příprava granulátu tvořícího vrstvy 1 a 3, které bobtnají a tvoří bariéru.

Připravilo se množství granulátu potřebné k vytvoření 10 000 vrstev které bobtnají a tvoří bariéru, označených jako vrstva 1 a 3 na obrázku 1, přičemž každá vrstva měla následující procentuální složení:

Hydroxypropylmethylcelulóza USP 2208	40,00 %
Laktóza	39,75 %
Glycerylbehenát	13,50%
Žlutý oxid železitý	0,25 %
Polyvinylpyrrolidon	5,00 %
Stearát hořečnatý	1,00%
Koloidní oxid křemičitý	0,50 %
Celkem	100,00%

Proces přípravy spočívá v přípravě granulátu získaného smíšením potřebných množství hydroxypropylmethylcelulózy, laktózy, glycerylbehenátu, polyvinylpyrrolidonu a oxidu železitého; homogenní prášková směs se zvlhčí přečištěnou vodou. Stejnoměrně zvlhčená hmota se suší ve vzduchem fluidizovaném loži při 40 až 45 °C. Granulát, usušený na předem určenou procentuální vlhkost, se kalibruje a umístí v mísiči prášků se stearátem hořečnatým a koloidním oxidem křemičitým a mísí se do dosažení homogenity.

4C: Příprava tablet obsahujících tři vrstvy (lisováním)

Získané granuláty se plní do tří násypek rotorového tabletovacího lisu schopného vyrábět třívrstvé tablety. Granulát popsaný v příkladu 4 B se plní do první násypky a do třetí násypky, granulát získaný podle popisu v příkladu 4 A se plní do druhé násypky.

Lis pro vícevrstvé tablety je vybaven plochými cirkulámě zkosenými tmy o průměru 8 mm. Stroj se seřídí, aby vyráběl třívrstvé tablety sestávající z první dávky 100 mg vrstvy 1 nebo 3 schopné

-12CZ 295066 B6 vytvořit tloušťku 1,7 mm, druhé dávky 100 mg granulátu obsahujícího aktivní vrstvu a třetí dávky 100 mg vrstvy 1 nebo 3 pro tloušťku asi 1,7 mm. Podle tohoto popisu se vyrobí třívrstvé tablety s průměrnou hmotností 300 mg a s obsahem 10,0 mg alfuzosinhydrochloridu.

Příklad 5

Příprava šarže tablet (5000 ks) na bázi alfuzosinhydrochloridu.

5A: Příprava granulátu obsahujícího aktivní látku

Připraví se granulát způsobem popsaným v příkladu 4 A, který se použije pro přípravu vrstvy 2 na obrázku 1, obsahuje 15 mg alfuzosinhydrochloridu a má následující složení v hmotnostních jednotkách:

Alfuzosinhydrochlorid	15,00 mg
Laktóza	55,30 mg
Hydroxypropylmethylcelulóza USP 2208	25,00 mg
Polyvinylpyrrolidon	3,20 mg
Stearát hořečnatý	1,00 mg
Koloidní oxid křemičitý	0,50 mg

Celkem 100,00 mg

5B: Příprava granulátu tvořícího vrstvy 1 a 3, které bobtnají a tvoří bariéru

Připravilo se množství granulátu potřebné k vytvoření 10 000 vrstev které bobtnají a tvoří bariéru, označených jako vrstva 1 a 3 na obrázku 1, přičemž každá vrstva odpovídala složením a výrobním způsobem popisu v příkladu 4 B.

5C: Příprava třívrstvých tablet (lisováním)

Při práci způsobem výše popsaným (příklad 4 C) se získají třívrstvé tablety obsahující 15,0 mg aktivní látky s použitím granulátů popsaných v příkladech 5 A a 5 B.

Příklad 6

Příprava šarže tablet (5000 ks) na bázi alfuzosinhydrochloridu.

6A: Příprava granulátu obsahujícího aktivní látku

Připraví se granulát způsobem níže popsaným, který se použije pro přípravu vrstvy 2 obrázku 1 a obsahuje 10,0 mg alfuzosinhydrochloridu a má následující složení v hmotnostních jednotkách:

Alfuzosinhydrochlorid	10,00 mg
Mikrokrystalická celulóza	33,80 mg
Mannit	10,00 mg
Hydroxypropylmethylcelulóza USP 2208	40,00 mg
Polyvinylpyrrolidon	5,00 mg
Stearát hořečnatý	1,00 mg
Koloidní oxid křemičitý	0,20 mg

Celkem 100,00 mg

Výrobní způsob spočívá v přípravě granulátu smíšením aktivní látky, celulózy, polyvinylpyrrolidonu, mannitu a hydroxypropylmethylcelulózy. Uniformní prášková směs se stejnoměrně zvlhčí přečištěnou vodou a potom se suší na předem stanovenou procentuální reziduální vlhkost ve vzduchem fluidizovaném loži při 40 až 45 °C. Usušený granulát se kalibruje a umístí v mí sici prášků se stearátem hořečnatým a koloidním oxidem křemičitým a mísí se do dosažení homogenity.

Připravilo se množství granulátu potřebné k vytvoření 10 000 vrstev které bobtnají a tvoří bariéru, označených jako vrstva 1 a 3 na obrázku 1, přičemž každá vrstva měla následující procentuální složení:

Hydroxypropylmethylcelulóza USP 2208	45,00 %
Laktóza	28,60 %
Mikrokrystalická celulóza	20,00 %
Žlutý oxid železitý	0,20 %
Polyvinylpyrrolidon	5,00 %
Stearát hořečnatý	1,00%
Koloidní oxid křemičitý	0,20 %

Celkem 100,00%

Proces přípravy je stejný jako v příkladu 4 B, ale místo glycerylbehenátu se přidá mikrokrystalická celulóza.

6C: Příprava tablet obsahujících tři vrstvy (lisováním)

Při použití pracovního způsobu popsaného výše (příklad 4 C) se získají třívrstvé tablety obsahující 10,0 mg aktivní látky mající v každé vrstvě 100 mg granulátů popsaných v příkladech 6 A a 6 B, přičemž vrstvy 1 a 3 mají tloušťku asi 1,8 mm.

Příklad 7

Příprava šarže tablet (5000 ks) na bázi alfuzosinhydrochloridu.

7A: Příprava granulátu obsahujícího aktivní látku

Připraví se granulát způsobem níže popsaným, který se použije pro přípravu vrstvy 2 na obrázku 1 a obsahuje 15 mg alfuzosinhydrochloridu a má následující složení v hmotnostních jednotkách:

Alfuzosinhydrochlorid	15,00 mg
Mikrokrystalická celulóza	28,80 mg
Mannit	10,00 mg
Hydroxypropylmethylcelulóza USP 2208	40,00 mg
Polyvinylpyrrolidon	5,00 mg
Stearát hořečnatý	1,00 mg
Koloidní oxid křemičitý	0,20 mg

Celkem 100,00 mg

Výrobní způsob je shodný s výrobním způsobem popsaným v příkladu 6 A.

7B: Příprava granulátu tvořícího vrstvy 1 a 3, které bobtnají a tvoří bariéru.

Připravilo se množství granulátu potřebné k vytvoření 10 000 vrstev, které bobtnají a tvoří bariéru, označených jako vrstva 1 a 3 na obrázku 1, přičemž každá vrstva odpovídala složením a výrobním způsobem popisům v příkladu 6 B.

7C: Příprava třívrstvých tablet (lisováním)

Při použití pracovního způsobu popsaného výše (příklad 6 C) se použitím granulátů popsaných v příkladech 7 A a 7 B získají třívrstvé tablety obsahující 15,0 mg aktivní látky.

Příklad 8

Příprava šarže tablet (5000 ks) na bázi alfuzosinhydrochloridu.

8A: Příprava granulátu obsahujícího aktivní látku

Připraví se granulát způsobem níže popsaným, který se použije pro přípravu vrstvy 2 na obrázku 1 a obsahuje 10,0 mg alfuzosinhydrochloridu a má složení stejné jako je složení popsané v příkladu 6 A v důsledku téhož výrobního způsobu:

8B: Příprava granulátu tvořícího vrstvy 1 a 3, které bobtnají a tvoří bariéru

Připravilo se množství granulátu potřebné k vytvoření 10 000 vrstev, které bobtnají a tvoří bariéru, označených jako vrstva 1 a 3 na obrázku 1, přičemž každá vrstva měla následující procentuální složení:

Hydroxypropylmethylcelulóza USP 2208	35,00 %
Laktóza	34,50 %
Mikrokrystalická celulóza	23,90 %
Žlutý oxid železitý	0,40 %
Polyvinylpyrrolidon	5,00 %
Stearát hořečnatý	1,00%
Koloidní oxid křemičitý	0,20 %

Celkem 100,00%

Proces přípravy je stejný jako v příkladu 6 B.

8C: Příprava třívrstvých tablet (lisováním)

Získané granuláty se plní do tří násypek rotorového tabletovacího lisu schopného vyrábět třívrstvé tablety. Granulát popsaný v příkladu 8 B se plní do první násypky a třetí násypky; granulát získaný podle popisu v příkladu 8 A se plní do druhé násypky.

Lis pro vícevrstvé tablety je vybaven plochými cirkulámě zkosenými tmy o průměru 8 mm. Stroj se seřídí aby vyráběl třívrstvé tablety, jejichž vnější vrstvy sestávají ze 100 mg a 150 mg granulátu popsaného v příkladu 8 B a odpovídají tloušťkám asi 1,7 mm pro jednu a 2,7 mm pro druhou vrstvu. Vnitřní vrstva se skládá ze 100 mg granulátu obsahujícího aktivní látku (ekvivalent k asi 10,00 mg alfuzosinhydrochloridu). Podle tohoto výše uvedeného popisu (v příkladu 7 C) se vyrobí třívrstvé tablety s průměrnou hmotností 350 mg a s obsahem 10,0 mg alfuzosinhydrochloridu.

- 15 CZ 295066 B6

Příklad 9

Příprava šarže tablet (5000 ks) na bázi alfuzosinhydrochloridu.

9A: Příprava granulátu obsahujícího aktivní látku

Připraví se granulát způsobem níže popsaným, který se použije pro přípravu vrstvy 2 obrázku 1, obsahuje 15 mg a má složení stejné jako je složení popsané v příkladu 7 A v důsledku téhož výrobního způsobu.

9B: Příprava granulátu tvořícího vrstvy 1 a 3, které bobtnají a tvoří bariéru

Připravilo se množství granulátu potřebné k vytvoření 10 000 vrstev které bobtnají a tvoří bariéru, označených jako vrstva 1 a 3 na obrázku 1, přičemž každá vrstva měla stejné složení i výrobní způsob, jak je uvedeno v příkladu 8 B.

9C: Příprava třívrstvých tablet (lisováním)

Při použití pracovního způsobu popsaného výše (příklad 8 C) se použitím 100 mg granulátu popsaného v příkladu 9 A získají třívrstvé tablety obsahující 15,0 mg aktivní látky s průměrnou hmotností 350 mg, a pro vnější vrstvy použitím 100 mg a 150 mg granulátu popsaného v příkladu

B, které se v jednom případě vztahují k tloušťce asi 1,8 mm a v druhém k tloušťce 2,7 mm.

Příklad 10

Příprava šarže tablet (5000 ks) na bázi alfuzosinhydrochloridu.

10A: Příprava granulátu obsahujícího aktivní látku

Připraví se granulát, který se použije pro přípravu vrstvy 2 na obrázku 1, obsahující 7,5 mg alfuzosinhydrochloridu, který má složení stejné jako je složení popsané v příkladu 2 A v důsledku téhož výrobního způsobu.

10B: Příprava granulátu tvořícího vrstvy 1 a 3, které bobtnají a tvoří bariéru.

Připravilo se množství granulátu potřebné k vytvoření 10 000 vrstev které bobtnají a tvoří bariéru, označených jako vrstva 1 a 3 na obrázku 1, přičemž každá vrstva měla stejné složení i výrobní způsob jak je uvedeno v příkladu 4 B.

10C: Příprava třívrstvých tablet (lisováním)

Při použití pracovního způsobu popsaného výše (příklad 8 C) se získají třívrstvé tablety obsahující 7,5 mg aktivní látky s průměrnou hmotností 350 mg použitím 100 mg granulátu popsaného v příkladu 10 A, a pro vnější vrstvy použitím 100 mg a 150 mg granulátu popsaného v příkladu

B, které se v jednom případě vztahují k tloušťce asi 1,8 mm a v druhém k tloušťce 2,7 mm.

-16CZ 295066 B6

Příklad 11

Příprava šarže tablet (5000 ks) na bázi alfuzosinhydrochloridu.

11A: Příprava granulátu obsahujícího aktivní látku

Připraví se granulát obsahující 10 mg alfuzosinhydrochloridu, mající složení stejné jako je složení popsané v příkladu 4 A a vyrobený tímtéž výrobním způsobem.

IB: Příprava granulátu tvořícího vrstvu 1, která bobtná

Připravilo se množství granulátu potřebné k vytvoření 10 000 vrstev, které bobtnají. Každá vrstva měla stejné složení i výrobní způsob jak je uvedeno v příkladu 4 B.

11C: Příprava dvouvrstvých tablet (lisováním)

Při použití pracovního způsobu popsaného výše (příklad 8 C) se po získání granulátů plní do dvou násypek rotorového lisu schopného vyrábět dvouvrstvé tablety 100 mg granulátu popsaného v příkladu 10 A a pro vnější vrstvu 150 mg granulátu popsaného v příkladu 10 B.

Průmyslová využitelnost

Vynález třívrstvé tablety pro zvýšení terapeutického účinku alfuzosinhydrochloridu řízeným uvolňováním má zajištěn nepochybné a bezproblémové průmyslové využití na existující úrovni výrobní technologie, protože předpokládá výrobu na běžně používaném vysokokapacitním rotorovém tabletovacím stroji pro vícevrstvé tablety, přičemž mu značné rozšíření benigní hypertrofíe prostaty zajišťuje potřebný trh.

Claims (20)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutická tableta určená pro orální podávání a řízené uvolňování alfuzosinhydrochloridu do proximálních oblastí gastrointestinálního traktu, vyznačující se tím, že sestává z:

   a) první vrstvy 1 se schopností bobtnat při styku s vodnými tekutinami nejméně na 1,5-násobek původního objemu během dvou hodin, přičemž tuto vrstvu tvoří vylisovaná směs nebo granulát obsahující hydrofílní polymery v množství 5,0 až 90 % a výhodně 10 až 85 % z hmotnosti vrstvy,

   b) druhé vrstvy 2 přiléhající k první vrstvě, přičemž tato vrstva 2 obsahuje alfuzosinhydrochlorid a dále obsahuje hydrofílní polymery a další pomocná činidla s cílem propůjčit preparátu stlačitelnost a umožnit uvolňování alfuzosinhydrochloridu v předem stanovené časové lhůtě,

   c) popřípadě třetí vrstvy 3 nalisované na vrstvu 2, obsahující hydrofílní polymery, jež gelují a/nebo bobtnají a popřípadě jsou rozložitelné a mají funkci bariéry modifikující uvolňování alfuzosinhydrochloridu z vrstvy 2, přičemž je vrstva 3 na počátku nepropustná pro aktivní látku.
2. 2. Tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že nejméně jedna z vrstev sestává z hydrofílních produktů a/nebo hydrofílních excipientů, tedy vehikul a ředidel.

   - 17CZ 295066 B6
3. 3. Tableta podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se t í m , že hydrofilní excipienty náleží ke skupině excipientů, jež zahrnují síťovaný polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylcelulózu a hydroxypropylmethylcelulózu s molekulovou hmotností od 1000 do 1 000 000, síťovanou sodnou sůl karboxymethylcelulózy, karboxymethylovaný škrob a jeho soli a kopolymer divinylbenzenu a methakrylátu draselného.
4. 4. Tableta podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že hydrofilní excipienty představují 1 až 50 % a výhodně 10 až 30 % hmotnosti vrstvy.
5. 5. Tableta podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že vrstva 3 má stejné složení jako vrstva 1 a tytéž funkční vlastnosti.
6. 6. Tableta podle nároku 5, vyznačující se tím, že vrstvy 1 a 3 se liší v použitých množstvích a tloušťkách nalisovaných na vrstvu 2.
7. 7. Tableta podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že při styku s vodnými kapalinami nejméně jedna z vrstev tablety během dvou hodin zvětší svůj objem nejméně l,5x a výhodně nejméně 3x ve srovnání s původním objemem.
8. 8. Tableta podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že polymemí hydrofilní látky se zvolí ze skupinou obsahující hydroxymethylcelulózu, hydroxyethylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu s molekulovou hmotností od 1000 do 4 000 000, hydroxypropylcelulózu s molekulovou hmotností od 2000 do 2 000 000, karboxyvinylpolymery, chitosany, mannany, galaktomannany, xantháty, karagenany, amylózu, alginovou kyselinu, její soli a deriváty, pektiny, akryláty, methakiyláty, kopolymery akrylátů a methakrylátů, polyanhydridy, polyaminokyseliny, polymery na bázi methylvinylétheru a maleinanhydridu, polyvinylalkoholy, glukany, skleroglukany, karboxymethylcelulózu a její deriváty, ethylcelulózu, methylcelulózu a obecně hydrofilní deriváty celulózy.
9. 9. Tableta podle nároku 1,vyznačující se tím, že vrstva 2 obsahující aktivní látku sestává z 5 až 90 %, výhodně 10 až 85 % hmotnostních hydrofilních polymerů.
10. 10. Tableta podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že třetí vrstva obsahuje alfuzosinhydrochlorid.
11. 11. Tableta podle nároků 1 až 10, vy zn a č u j í c í se t í m , že množství alfuzosinhydrochloridu obsaženého v tabletě kolísá v rozmezí 2,5 až 50 mg.
12. 12. Tableta podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, vy z n a č uj í c í se t í m , že alespoň jedna vrstva obsahuje na podporu bobtnání látky ze skupiny povrchově aktivních prostředků jako je laurylsíran sodný, ricinoleát sodný, tetradecylsíran sodný, dioktylsulfosukcinát sodný, cetomagrogol, poloxamer, glycerylmonostearát, polysorbáty, sorbitanmonolaurát, lecithiny nebo kterákoliv jiná farmaceuticky přijatelná povrchově aktivní činidla.
13. 13. Tableta podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že obsahuje hydrofilní ředidla jako je mannit, laktóza, škroby, sorbit, xylit, mikrokrystalická celulóza a/nebo látky které všeobecně podporují pronikání vody do preparátu s cílem podpořit pronikání vody a/nebo tekutin do jednotlivých vrstev.
14. 14. Tableta podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že obsahuje hydrofobní ředidla jako je glycerylmonostearát, palmináty, hydrogenované rostlinné oleje, vosky, mono-, di- nebo trisubstituované glyceridy pro zpomalení pronikání vody a/nebo vodných tekutin do vrstvy 2 obsahující aktivní látku a do vrstvy, či vrstev, 1 a 3.

    -18CZ 295066 B6
15. 15. Tableta podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že jednotlivé vrstvy tablety mají tloušťky v rozmezí 0,2 mm až 8 mm, výhodně 1 mm až 4 mm.
16. 16. Tableta podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15, v y z n a č u j i c í se t í m , že je pokryta povlakem, který popřípadě obsahuje alfuzosinhydrochlorid.
17. 17. Farmaceutická kompozice, vy z n a č uj í c í se t í m , že obsahuje jednu nebo více tablet podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16.
18. 18. Tableta podle nároku 1, vy zn ač uj í c í se tím, že

    a) první vrstva 1 má následující procentuální složení:

    Hydroxypropylmethylcelulóza 79,75 % Hydrogenovaný ricinový olej 13,50 % Žlutý oxid železitý 0,25 % Ethylcelulóza 5,00 % Stearát hořečnatý 1,00% Gel oxidu křemičitého (silikagel) 0,50 % b) druhá vrstva 2 má následující jednotkové složení: Alfuzosinhydrochlorid 10,00 mg Mannitol 10,00 mg Hydroxypropylmethylcelulóza USP 2208 10,00 mg Polyvinylpyrrolidon 3,20 mg Mikrokrystalická celulóza 65,00 mg Stearát hořečnatý 1,00 mg Koloidní oxid křemičitý 1,25 mg

    a

    c) třetí vrstva 3 má následující procentuální složení:

    Hydroxypropylmethylcelulóza 76,00 % Hydrogenovaný ricinový olej 18,60% Polyvinylpyrrolidon 3,15 % Žlutý oxid železitý 0,10% Stearát hořečnatý 0,70 % Koloidní oxid křemičitý 1,45 % 19. Tableta podle nároku 18, vy z n a č uj i c í se procentuální složení: tím, že první vrstva 1 má následující Hydroxypropylmethylcelulóza 75,00 % Glycerylbehenát 13,40 % Polyvinylpyrrolidon 5,00 % Oxid železitý 0,10% Polyvinylpyrrolidon 5,00 % Stearát hořečnatý 1,00% Koloidní oxid křemičitý 0,50 %

    -
19. 19CZ 295066 B6
20. 20. Tableta podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se tím, že první vrstva 1 a třetí vrstva 3 mají následující procentuální složení:

    Hydroxypropylmethylcelulóza USP 2208 40,00 % Laktóza 39,75 % Glycerylbehenát 13,50 % Žlutý oxid železitý 0,25 % Polyvinylpyrrolidon 5,00 % Stearát hořečnatý 1,00% Koloidní oxid křemičitý 0,50 %

    a druhá vrstva 2 má následující jednotkové složení:

    Alfuzosinhydrochlorid 10,00 mg Laktóza 60,30 mg Hydroxypropylmethylcelulóza USP 2208 25,00 mg Polyvinylpyrrolidon 3,20 mg Stearát hořečnatý 1,00 mg Koloidní oxid křemičitý 0,50 mg 21. Tableta podle nároku 20, vyznačující se tí m , že druhá vrstva2 má následující jednotkové složení: Alfuzosinhydrochlorid 15,00 mg Laktóza 55,30 mg Hydroxypropylmethylcelulóza USP 2208 25,00 mg Polyvinylpyrrolidon 3,20 mg Stearát hořečnatý 1,00 mg Koloidní oxid křemičitý 0,50 mg