KR20000035929A - 알푸조신 염산염의 제어방출 정제 - Google Patents

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Abstract

a) 5.0 내지 90 중량%,바람직하게는 10 내지 85 중량%를 구성하는 친수성 중합체를 포함하는 과립 또는 혼합물의 압착에 의하여 제조되는, 수성 생물학적 체액과 접촉시 빠르고 현저히 팽창하는 성질을 갖는 제 1층(1),
b)미리 정해진 기간 이내에 알푸조신 염산염의 방출을 허용하기 위하여 및 제제에 적당한 압착성을 주기위하여 친수성 중합체 및 다른 보조 물질들과 함께 제조되는, 알푸조신 하이드로크로라이드가 수송되는, 제 1층과 인접한 제 2층(2),
c)활성물질의 통과에 상당히 높은 불투과성이며, 일반적으로 겔화 및/또는 팽창하고 그후 선택적으로 붕괴될수도 있는, 제 2 층으로부터 알푸조신 염산염의 방출을 조절하는 방어막 기능을 갖는 친수성 중합체로 특히 구성되는, 압착에 의하여 얻어지며 제 2층에 붙는, 활성 물질의 통과에 거의 불투과성인 선택적인 제 3층(3),
으로 구성된 것을 특징으로 하고, 위장관 근위부로 알푸조신 염산염의 제어 방출을 위한 경구 투여를 위한 약제학적 정제. 약제학적 조성물.

Description

알푸조신 염산염의 제어방출 정제{TABLET WITH CONTROLLED RELEASE OF ALFUZOSINE CHLORYDRATE}
알푸조신 염산염은 양성(良性) 전립선 비대증의 치료에서 공지된 활성 물질이다. 그 제품의 활성과 관련되어 풍부한 데이타 및 실험 연구들이 있다. 특히 그 제품의 생체이용률 및 활성 물질의 약물속도론과 관련된 많은 양의 데이타가 있다. 실제로 이것은 비교적 짧은 반감기와 십이지장-공장(空腸) 단계에서 보다 강력한 흡수를 갖는 활성물질이지만, 그 크기는 장관을 따라 감소한다. 결과적으로, 최적의 효과를 위하여, 종래의 정제(신속한 붕해와 용출을 갖는)로서 알푸조신 염산염의 투여는 하루에 여러번 실행되어야만 했다. 그러한 이유들로 인하여, 알푸조신 염산염은 장관의 근위상부(십이지장 및 공장)에서 제어방출을 갖는 약제학적 제제의 생산을 위한 후보이다.
약제학 분야에서, 근년에 최적의 치료 효과를 허용하기 위해 설계된 방출 태양 및 속도론에 따라 수송된 활성 물질을 그 자체가 방출하는 능력이 있는, 활성 물질 방출을 위해 급진적으로 개선된 시스템의 제조에 주목할 만한 진보가 있어 왔다.
지속적 방출형태 (또는 지효성제제)는 그들이 전통적인 약제학적 제제보다 현저하게 더 많은 양의 의약품을 수송함으로써, 용량이 간소화되도록 허용하는 것을 특징으로 한다. 즉, 투여가 하루에 두, 세번이상에서 하루내내 만족스런 치료범위를 제공할수 있는 단지 한차례의 투여로 감소하는 것이다..
이런 형태의 제제는 오랫동안 사용되고 판매되는데, 그 중에는, 크로노이드(chronoids), 마이크로캅셀 및 마이크로매트릭스, 일반적으로 "지효성"정제라고 정의되는 정제, 위-저항 정제 및 부서지거나 팽창하는 친수성 기제같은 보다 복잡한 제제를 들 수 있다. 최근에, 예를 들면 미국 특허 4,839,177 및 5,422,123에 기술된 바와같이 GeomatrixR시스템 및 소위 레저바(reservoir)시스템같은 더욱 세련된 치료시스템이 생산되어왔다.
그러한 새로운 치료 시스템의 대부분은 위장관의 pH 조건과 독립적으로, 따라서 위장관을 따라 균일하게 일정한 속도로(즉 0차 속도식을 따라) 활성물질의 방출을 완료할때까지 수송된 활성물질을 그 자체가 방출할수 있다. 따라서 이러한 시스템은 위장관에서 균일하게 흡수되는 의약품의 투여의 경우에 넓게 적용될수 있다는 결과가 된다. 그러나, 십이지장-공장 단계에서 보다 강력한 흡수를 가지며 그 이후 흡수가 장관에서 감소하는 알푸조신 염산염과 같은 활성 물질들이 수송되는 경우에서는 그러한 약제학적 시스템은 큰 결점을 가질수 있다. 실제로, 이 경우에서는, 수송된 활성물질의 매우 한정된 양만이 흡수되어 원하는 치료활성을 발휘할수 있는 반면, 약제학적 제제에 의해 방출된 의약품의 대부분은 위장관의 밑 부분에서 생물학적 방어막이 상대적으로 의약품의 투과를 허용할수 없기 때문에 흡수될수 없다.
본 발명은 알푸조신 염산염의 제어방출 정제 및 한개 이상의 정제들을 함유하는 약제학적 조성물과 관련된다.
제 1도는 도 1 및 도 2는 본발명의 세개층 구조의 약제학적 정제의 실시예들을 나타낸다.
본 특허 출원의 대상은 상기 언급된 결점을 극복하는, 알푸조신 염산염의 제어 방출 정제이다.
본 발명은 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 2 또는 3개의 층을 포함하는 약제학적 정제로 구성된다.
a)수성 생물학적 체액과 접촉시 신속하게 상당히 팽창하는 성질을 갖는 제 1(1)층, 상기 층은 층의 5.0 내지 90중량%, 바람직하게는 10내지 85중량%를 구성하는 친수성 중합체를 포함하는 과립 또는 혼합물의 압착에 의하여 생산된다.
b)알푸조신 염산염이 수송되는 첫번째층에 인접한 제 2층(2), 상기 층은 제제에 적당한 압착성질을 주기 위하여 및 알푸조신 하이드로크로라이드를 미리 정해진 기간 동안 방출을 허용하기 위하여 다른 보조 물질들 및 친수성 중합체와 함께 제조된다.
c)일반적으로 겔화 및/또는 팽창하고,그 후에 선택적으로 붕괴될 수도 있는 제 2층으로부터 알푸조신 염산염의 방출을 조절하는 방어막 역할을 갖는 친수성 중합체로 특히 구성되는 제 2층에 붙어 있고 압착에 의해 얻어진 선택적인 제 3층(3), 제 3층은 활성 물질의 투과에 현저히 크게 불투과성이다.
본 발명은 위액과 접촉시 제 2층(2)의 팽창 가능성에 의한 것뿐 아니라, 제 1층(1) 또는 제 3층(3)중 최소한 한개층의 신속하고 상당한 팽창후에, 이 약제학적 제제의 부피가 상당히 증가하는 것으로 특징지워진다; 따라서, 약제학적 제제는 위에서 오랫동안 머무른다. 이런 식으로, 포함된 알푸조신 염산염의 대부분은 고도의 흡수능력을 가지고 있는 위장관의 부분에서 제어방식으로 흡수될수 있다.
제 1층과 제 3층은 동일한 조성 및 동일한 기능성을 가질수도 있고, 또는 다른 조성과 다른 성질을 가질수도 있다.
제 1층과 제 3층이 동일한 기능성 및 조성을 가질때,그들은 제 2층에 붙은 그들의 양과 두께가 다를수 있다.
제 1 층과 제 3층중 최소한 한개층은 방어막으로 작용하고, 즉 제 2층에 함유된 알푸조신 염산염의 투과에 현저히 높은 불투과성이고, 상기층중 최소한 한개층은 빠르게 팽창하는 것을 특징으로 하는데,즉 그 부피가 신속하게 증가하는것이다.
본 약제학적 제제의 또 다른 구체예는 3개의 층을 포함한 정제가, 수액과 접촉시 부피가 상당히 증가하는 것이 유일한 기능인 상기한 제 1층(1), 미리정해진 기간동안 방출되어야 하는 알푸조신 염산염의 일부분을 수송하는 제 2층(2), 알푸조신 염산염의 일부분이 수송되고, 위액과 접촉시 즉시 방출되도록 제조된 제 3층(3)으로 형성되는 것을 특징으로한다.
정제에 함유된 알푸조신 염산염의 양은 2.5 와 50mg사이이다.
제 1층 및 제 3층에 사용되고 또한 및 제 2층에도 사용될수 있는 중합체 물질은 생체적합성이고 친수성을 갖는다. 그들은 수성용액에서 느리게 용해되고 및/혹은 느리게 겔화되고 및/혹은 빠르게 또는 다른 속도로 팽창하고 그리고 선택적으로 붕괴될수도 있다. 그들은 다음의 군으로부터 선택된다.
하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 1,000내지 4,000,000의 분자량을 갖는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 2,000내지 2,000,000의 분자량을 갖는 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복실비닐 중합체, 키토산, 만난, 갈락토만난, 크산틴, 카라기난, 아밀로스, 알긴 산과 이것의 염 및 이것의 유도체, 펙틴, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴/메타크릴 공중합체, 폴리안하이드라이드, 폴리아미노산, 폴리(메틸비닐에테르/말레산 무수물)중합체, 폴리비닐 알콜, 글루칸, 스클레로글루칸, 카르복시메틸셀룰로오스 및 그 유도체, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 일반적으로 친수성 셀룰로오스 유도체.
친수성 중합체의 양은 층의 전 중량에 대하여 5 내지 90%의 범위가 될 수 있으나, 바람직하기는 10내지 85%이고, 더욱 상세히는 20 내지 80%이다.
약제학적 제제의 신속하고 상당한 부피증가를 촉진하기 위하여, 상기 언급된 친수성 중합체로 제 1층과 제 3층의 제조중에, 층의 습윤을 촉진시키고 이런식으로 상기 층의 성분과 층이 접촉하는 생물학적 체액사이에 상호작용을 쉽게 할수 있는 친수성 제품 및/또는 첨가제를 사용하는 것이 가능하다. 그런 친수성 첨가제들은 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈, 낮거나 혹은 보통의 하이드록시프로필셀룰로오스 및 분자량을 갖는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 가교 결합된 소디움 카르복시메틸셀룰로오스,카르복실메틸 전분 및 이것의 염, 및 디비닐벤젠/칼륨 메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 소위 "슈퍼 붕해제"의 군으로부터 선택되는 것이 바람직 하다.
그러한 물질들은 층의 1내지 50중량%, 바람직하게는 10 내지 30중량%를 구성한다.
또한 습윤을 쉽게함으로서 용출매질(혹은 위액)과 정제 사이의 보다 빠른 상호작용을 허용하고, 그것에 의하여 약제학적 제제의, 바람직하기는 이 수화-수식하는 성분이 수송되는 층의 훨씬 빠른 습윤과 팽창을 허용하는 계면활성제(음이온성,양이온성,비이온성 계면활성제)를 이용하는것도 더욱 가능하다. 그런 성질을 갖는 물질의 군에는, 소디움 라우릴 설페이트,소디움 리시노올레에이트,소니움 테트라데실 설페이트,소디움 디옥틸 설포숙시네이트,세토마그로골,폴록사머,글리세릴 모노스테아레이트,폴리소르베이트,소르비탄 모노라우레이트,레시틴 또는 약제학적으로 허용되는 계면활성제등과 같은 제품들이 언급될수 있다.
추가하여, 다음 물질들의 군에서 선택된 다른 수화-수식 요소들이 사용될수도 있다:
-만니톨,락토오스,다양한 기원의 전분,소르비톨,자일리톨,미세결정 셀룰로오스같은 친수성 부형제 및/혹은 일반적으로 약제학적 제제로 물이나 수성체액의 침투를 촉진시키는 물질,
-약제학적 제제로 물 또는 수성체액의 침투를 늦추기 위한 글리세롤 모노스테아레이트,팔미테이트,수소첨가된 피마자유와 같은 수소첨가된 혹은 수소첨가없는 식물유,왁스,일-,이,혹은 삼치환된 글리세라이드등과 같은 소수성 희석제.
정제의 기술적 제조는 다음 물질들을 도입할 수 있다:
-마그네슘 스테아레이트, 스테아릭산, 글리세릴 모노스테아레이트, 400내지 7,000,000의 분자량을 갖는 폴리옥시에틸렌 글리콜,수소 첨가된 피마자유, 글리세릴 베헤네이트,일-,이- 혹은 삼치환된 글리세라이드 같은 활택제
-콜로이달 실리카혹은 다른 실리카같은 유동화제
-다른 약제학적으로 허용되는 첨가제와 아울러 결합제,완충제,흡착제.
본 발명의 정제는 다음 방법으로 생산될수 있다: 분말 및/혹은 과립을 현재의 생산기술을 이용하여 혼합하고, 이것을 즉시 공업화된 생산과정으로 옮긴다.
둘 또는 세층을 포함하는 약제학적 정제를 당업자에게 보편적으로 사용되고 공지된 타정과정에 따라 얻을수 있다.
예를들면, 상기 정제는 "다층"정제를 생산할수 있는 로타리 정제기를 사용하여 생산할수도 있을 것이다.
보통, 유효한 압착력은 7내지 50 KN(또는 킬로뉴톤)의 범위이고, 실시예에서 상세히 설명될 과정에 따라서 투여 및 연하를 용이하게 하는 원통모양의, 렌즈모양의, 구형 또는 난형의 형태를 갖는 둘 혹은 세개층을 포함하는 정제를 얻는다.
정제의 각층은 수송되는 활성 물질의 양에 의존하며 0.2내지 8mm, 바람직하게는 1mm 내지 4mm 범위의 다른 두께를 가질수 있다.
단순한 보호 혹은 선택적으로는 약제학적 제제에 수송되는 활성물질의 초기방출지연을 제공하는 것을 목적으로 하는 중합체 물질로 만들어진 코팅도 또한 본 약제학적 제제에 적용될수 있다.
코팅은 미리정해진 기간후에만 정제의 활성화(활성 물질의 방출)를 허용하기 위하여 산성용액에 가용성일수 있고, 또는 선택적인 투과성일수도 있다.
본 발명에 따른 또 다른 구체예에 따라서, 알푸조신 염산염을 함유한 가용성 코팅이 위액과 접촉시 활성 물질 일부의 즉각적인 방출을 허용하기 위하여 적용될수 있다.
이 코팅은 유기 또는 수성 용액을 사용하여 당업자에게 공지된 표준 방법에 의하여 적용될수 있다.
도 1은 상기한대로 세층을 갖는 정제를 포함하는 본 발명의 구체예를 나타낸다.
위액 및/혹은 위장관의 체액과 접촉시, 정제는 도 2에 보인 구조를 취하며 급속히 부피가 증가한다.
이 부피의 증가는 정제의 한 개층 또는 몇개층으로 결정되고 한정될수 있다; 이 현상이 일어나는 속도와 더불어 이 부피의 증가는 직접 측정이나, 컴퓨터에 연결된 비디오 현미경에 의하여 정확히 평가되고, 추적될수 있다. 측정은 특수한 비디오 분석 프로그램에 의하여 실행된다.
본 정제는 최소한 한 개층의 부피가 2시간 후에 최초의 부피에 비해서 1.5배 바람직하게는 적어도 3배로 증가하는 것에 의해 특징 지워진다.
이런 방법으로, 다양한 제제(적용의 실시예에서 기술된)의 "체외에서" 동태의 연구 및 따라서 요청된 목표를 만족시키는 형태학적 동태을 얻기위하여 상기층의 각각의 제조를 최적화시키는 것뿐아니라 요구되는 형태학적 품질을 만족시킬 수 있는 약제학적 제제을 설계하는 것이 가능하다. 따라서 이러한 형태의 분석은 생물학적 체액과 접촉시 약제학적 제제의 "체내의"동태를 모델링하는 것을 가능하게 한다.또한 정해진 기간내에 약제학적 제제에 수송되는 활성물질의 방출을 계획하는 것도 가능하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 정제 혹은 소형 정제 혹은 소형 정제들을 포함하는 젤라틴 캅셀의 형태로 될 수 있다.
최소한 두 개의 소형정제가 또한 동일한 약제학적 조성물내에 결합될수 있다.그들은 일반적인 덮개,예를들면 오브레이트 캅셀이나 젤라틴 캅셀로 싸여진다.
약제학적 조성물이 소형 정제로 구성될 때, 이들 각각은 동일하거나 상이한 조성을 가질수 있다.
이하의 실시예들은 본 발명을 예시하기위한 것이다.
실시예 1
알푸조신 염산염에 기초한 일련의 정제(5000)의 제조
1 A: 활성물질을 포함한 과립의 제조
다음의 단위 조성을 갖고 10.0mg 알푸조신 염산염을 포함하는 도 1의 제 2층의 제조에 사용되는 과립을 아래에 기술한 과정에 따라 제조하였다.
알푸조신 염산염 10.00mg
만니톨 10.00mg
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 USP 2208 10.00mg
폴리비닐피롤리돈 3.20mg
미세결정 셀룰로오스 65.00mg
마그네슘 스테아레이트 1.00mg
콜로이달 실리카 1.25mg
합계 100.45mg
제조 과정은 요구되는 활성 물질,만니톨,미세결정셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스의 양을 함께 혼합하여 과립을 제조하는 것이다.균질의 분말 혼합물을 10% w/v 폴리비닐-피롤리돈에 기초한 알콜 용액으로 균일하게 적신후 40-45℃에서 유동공기층건조기로 미리결정한 잔여 수분의 퍼센트로 건조하였다.건조한 과립들의 구경을 측정하고, 마그네슘 스테아레이트 및 콜로이달 실리카와 함께 분말 혼합기에 넣어 균일해질때까지 혼합하였다.
1 B:팽창하는 제 1층을 구성하는 과립의 제조
팽창하는 5000개층,도 1의 제 1층,을 얻기위하여 요구되는 과립의 양을 제조하였고,각 층은 다음의 퍼센트 조성을 갖는다.
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 79.75%
수소첨가된 피마자유 13.50%
황색 산화철 0.25%
에틸셀룰로오스 5.00%
마그네슘 스테아레이트 1.00%
실리카 겔 0.50%
합계 100.00%
제조 과정은 하이드록시프로필메틸셀룰로오스,수소첨가된 피마자유 및 산화철의 요구량을 혼합하여 얻어진 과립의 제조로 구성된다; 균질의 분말 혼합물을 10% w/v 에틸셀룰로오스에 기초한 알콜용액으로 적시고 ,균일하게 적셔진 덩어리를 유동공기층건조기에서 40내지 45℃로 건조하였다.미리 정해진 수분 퍼센트를 건조된 과립의 구경을 측정하고 마그네슘 스테아레이트 및 콜로이달 실리카와 함께 분말 혼합기에 넣어 균질해질때까지 혼합하였다.
1 C:방어막으로 작용하는 제 3층(3)을 구성하는 과립의 제조
5000개 방어막 층,도 1의 제 3층(3),을 얻기위한 과립의 요구량을 제조하였고,각 층은 다음의 퍼센트 조성을 갖는다.
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 76.00%
수소첨가된 피마자유 18.60%
폴리비닐피롤리돈 3.15%
황색 산화철 0.10%
마그네슘 스테아레이트 0.70%
콜로이달 실리카 1.45%
합계 100.00%
제조 공정은 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 수소 첨가된 피마자유 및 황색 산화철의 요구량을 혼합하는 것이다;균일한 분말 혼합물을 에탄올내 10% w/v 폴리비닐피롤리돈에 기초한 용액으로 적시고 젖은 덩어리를 40-45℃에서 유동공기층 건조기로 건조하였다. 미리 정해진 잔여 수분의 퍼센트로 건조한 과립의 구경을 측정하고 마그네슘 스테아레이트 및 콜로이달 실리카와 함께 분말 혼합기에 넣어 균질해질때까지 섞었다.
1 D:(압착에 의하여)세개 층을 포함한 정제의 제조
얻은 과립을 3층 정제를 생산할수 있는 로타리형 다층 정제기의 3개의 공급 호퍼(hopper)로 충전하였다. 1 B에 기술된 과립을 첫 번째 호퍼로 충전하였고,1 A의 기술에 따른 과립을 두 번째 호퍼로 충전하였고,1 C의 기술에 따른 과립을 세 번째 호퍼로 충전시켰다; 과립 1 B와 1 C는 호퍼에서 반전될 수도 있다.
다층 정제기는 8mm의 지름을 갖는 편평한 원형의 비스듬한 펀치를 구비한다.본 기계는 제 1층의 약1.7mm 두께를 위하여 100mg의 첫 번째 양,활성 물질을 함유하는 과립 100.45mg 의 두 번째 양(알푸조신 염산염의 10.0mg 과 등량),제 3층의 3.3mm 두께를 위한 150mg 의 세 번째양으로 구성되는 삼층정제를 생산하도록 조절되어 있다. 위 기술에 따라 조작함으로서 10.0mg 알푸조신 염산염을 함유하며 350.45mg 의 평균 중량을 갖는 삼층 정제를 생산하였다.
1 E :용출 시험
완성된 정제의 방출성질을 평가하기 위하여,용출용액으로 37℃에서 0.01M HCl용액을 사용하고 100rpm에서 작동하는 vane machine (USPXXⅢ에 기술됨)을 사용하였다. 할성 물질의 방출은 샘플링과 자동 해석 시스템을 사용하는 330nm UV 분광 광도계의 결정에 의하여 추적하였다.
실행한 시험의 결과를 표 1에 제공한다.
시간(시간) 방출 %
1 16.0
2 25.0
3 32.0
4 37.0
6 48.0
8 57.0
10 66.0
12 74.0
16 88.0
20 95.0
24 98.0
약 20시간 내에서 활성물질의 제어방출을 얻었다.
1 F:팽창 시험
용출시험과 동일한 실험 조건하에서 본 시험을 수행하였다. 정제를 일정한 간격으로 용출매질에서 제거하고 여러 층들의 부피와 크기를 이미지-분석 시스템과 연결된 비디오-현미경으로 측정하였다. 실행한 시험의 결과를 표 2에 나타내었다.
팽창시간(시간) 부피(제 2층+제 3층) % 제 1층의 부피 %
0 100.0 100.0
0.5 142.0 211.1
1 152.7 271.0
1.5 175.2 302.6
2 161.8 399.5
3 182.7 483.7
4 196.0 534.0
5 199.4 609.8
6 195.7 727.9
7 166.8 809.9
8 138.9 851.0
10 139.9 937.5
정제중,제 1층은 최초 부피의 9배까지 상당하게 증가한 것을 볼 수 있다.이 현상은 누가적으로 약 2배로 팽창한 다른 두 층,제 2층 및 제 3층,의 부피의 증가와 비교하면 매우 명백하다.추가하여,제 1층은 다른 층 보다 상당히 빠른 속도로 부피가 증가하였다.
실시예 2
도 1 및 도 2에 나타낸 대로 활성물질로서 알푸조신 염산염을 포함하는 일련의 정제(10,000)의 제조
2 A:활성물질을 포함한 과립의 제조
다음의 단위 조성을 갖고 7.5mg 알푸조신 염산염을 포함하는 도 1의 제 2층(2)의 제조에 사용되는 과립을 실시예 1(A)에 기술된 과정대로 제조하였다.
알푸조신 염산염 7.50mg
만니톨 10.00mg
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 10.00mg
폴리비닐피롤리돈 3.20mg
미세 결정 셀룰로오스 65.00mg
마그네슘 스테아레이트 1.00mg
콜로이달 실리카 1.25mg
합계 97.95mg
2 B:팽창하는 제 1층(1)을 구성하는 과립의 제조
팽창하는 10,000개층, 도 1의 제 1층(1)을 얻기위한 과립의 요구량을 실시예1(B)에 기술된 과정에 따라 제조하였고 각 층은 다음의 퍼센트 단위 조성을 갖는다.
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 79.75%
수소첨가된 피마자유 13.50%
에틸셀룰로오스 5.00%
산화 철 0.25%
마그네슘 스테아레이트 1.00%
콜로이달 실리카 0.50%
합계 100.00%
2 C: 제 3층(3)을 구성하는 과립의 제조
10,000개의 방어막층,도 1의 제 3층,을 얻기 위한 과립의 요구량을 실시예 1(C)에 기술된 과정에 따라 제조하였고, 각각의 층은 다음의 퍼센트 단위 조성을 갖는다.
하이드록시메틸셀룰로오스 76.00%
수소 첨가된 피마자유 18.60%
폴리비닐피롤리돈 3.15%
황색 산화철 0.10%
마그네슘 스테아레이트 1.45%
콜로이달 실리카 0.70%
합계 100.00%
2 D:(압착에 의한)3층 정제의 제조
실시예 2A,2B 및 2C에 따라 얻은 과립을 각각 제 1층의 1.75mm 두께를 위한 100mg 과립의 양,제 2층의 활성물질을 포함하는 97.95mg 과립의양(7.5mg알푸조신 염산염에 해당), 및 제 3층의 3.3mm의 두께를 위한 150mg의 양으로 로타리 정제기의 세 개의 공급 호퍼로 충전하였다. 상기한 방식의 조작에 의하여 347.95mg의 평균 분자량을 가지며, 7.5mg 의 활성물질을 포함하는 3층 정제를 얻었다.
2 E:용출시험
실시예 1E에 기술된 과정에 따라 용출시험을 실시하였다.
그 결과를 표 3에 나타내었다.
시간(시간) % 방출
1 15.1
2 24.4
4 37.7
6 48.0
8 57.6
10 66.0
12 74.2
14 82.2
16 89.1
18 94.8
20 98.6
활성물질의 제어방출이 약 20시간 동안 일어난다는 것을 알수 있다.
2 F:팽창 시험
실시예 1F에 기술된 상기한 과정에 따라 팽창 시험을 실행하였다. 그 결과를 표4 에 나타내었다.
시간(시간) 부피(제2층+제3층)(%) 제 1층의 부피(%)
0 100.0 100.0
0.5 137.6 233.2
1 142.3 305.1
1.5 150.4 338.5
2 142.3 412.4
3 167.1 435.2
4 139.2 526.5
6 132.0 665.0
8 129.9 715.1
이것은 제조된 정제에서, 제 1층의 부피는 초기 부피의 7배까지 상당히 증가하였으며;제 2층과 제 3층은 1.5배까지 증가한다는 것을 나타낸다. 추가하여 ,제 1층은 다른 두 층의 보다 상당히 빠른 속도로 부피가 증가하였다.
실시예 3:활성물질로서 알푸조신 염산염을 포함한 일련의 정제(10,000)의 제조
3 A:활성물질을 포함한 과립의 제조
다음의 단위 조성을 갖고 10.0mg 알푸조신 염산염을 포함하는 제 2층의 제조에 사용된 과립을 실시예 1A에 기술된 과정에 따라 제조하였다.
알푸조신 염산염 10.00mg
만니톨 10.00mg
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 10.00mg
폴리비닐피롤리돈 3.20mg
미세결정 셀룰로오스 65.00mg
마그네슘 스테아레이트 1.00mg
콜로이달 실리카 1.25mg
합계 100.45mg
3 B:팽창하는 제 1층을 구성하는 과립의 제조
팽창하는 10,000개층,도 1의 제 1층,을 얻기 위한 과립의 요구량을 상기한 과정에 따라 제조하였고,각각의 층은 다음의 퍼센트 조성을 갖는다.
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 75.00%
글리세릴 베헤네이트 13.40%
폴리비닐피롤리돈 5.00%
산화 철 0.10%
폴리비닐피롤리돈 5.00%
마그네슘 스테아레이트 1.00%
콜로이달 실리카 0.50%
합계 100.00%
3 C: 제 3층을 구성하는 과립의 제조
10,000개층,도 1의 제 3층,을 얻기위한 과립의 요구량을 실시예 1C에 상기한 과정에 따라 제조하였고,각 층은 다음의 퍼센트 조성을 갖는다.
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 76.00%
수소첨가된 피마자유 18.60%
폴리비닐 피롤리돈 3.15%
황색 산화 철 0.10%
마그네슘 스테아레이트 1.45%
콜로이달 실리카 0.70%
합계 100.00%
3 D:(압착에 의한)3층 정제의 제조
실시예 3 A, 3 B 및 3 C에 기술된 대로 얻은 과립을 각각 제 1층에 100mg과립, 제 2층은 활성물질을 포함한 100.45mg 과립, 및 제 3층은 150mg과립의 양을 로타리 정제기의 3개의 공급 호퍼에 충전하였다. 상기한 방식의 조작에 의하여 평균중량 350.45mg을 갖고, 활성물질 10.0mg을 포함하는 3층 정제를 얻었다.
3 E:용출 시험
용출시험을 실시예 1E에 기술된 과정에 따라 실행하였다.
실행한 시험의 결과를 표 5에 나타내었다.
시간(시간) % 방출
1 19.0
2 27.8
4 41.7
6 53.4
8 64.7
10 75.6
12 84.6
14 90.9
16 95.1
18 97.8
20 99.4
활성물질의 제어방출이 약 18시간에 걸쳐 일어났다.
3 F:팽창 시험
실시예 1F에 기술된 과정에 따라 팽창 시험을 실행하였다.
실행한 시험의 결과를 표 6에 나타내었다.
시간(시간) 부피(제2층+제3층)(%) 제 1층의 부피(%)
0 100.0 100.0
0.5 124.0 231.8
1 130.5 297.0
2 108.5 387.0
3 115.2 448.8
4 131.3 517.2
5 124.7 554.5
6 137.0 601.1
8 106.6 740.5
제조한 정제에서 팽창하는 제 1층의 부피는 초기 부피의 7배까지 상당하게 증가하고;제 2층과 제 3층은 단지 초기 부피와 비교하여 30-40% 증가한 것이 나타났다. 추가하여, 팽창한 층은 다른 두층의 속도보다 매우 빠른 속도로 부피가 증가하였다.
실시예 4:알푸조신 염산염에 기초한 일련의 정제(5,000)의 제조
4 A:활성 물질을 포함한 과립의 제조
10.0mg 알푸조신 염산염을 포함하고 다음의 단위조성을 갖는 도 1의 제 2층(2)의 제조에 사용되는 과립을 아래 기술한대로 제조하였다.
알푸조신 염산염 10.00mg
락토오스 60.30mg
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 USP2208 25.00mg
폴리비닐피롤리돈 3.20mg
마그네슘 스테아레이트 1.00mg
콜로이달 실리카 0.50mg
합계 100.00mg
제조과정은 활성물질,락토오스,폴리비닐피롤리돈,하이드록시프로필메틸셀룰로오스의 요구량을 혼합함으로써 과립을 제조하는 것이다. 균질의 분말 혼합물을 정제수로 균일하게 적시고 40-45℃에서 유동공기층건조기로 미리 결정된 잔여수분 퍼센트까지 건조하였다. 건조된 과립의 구경을 측정하고 마그네슘 스테아레이트와 콜로이달 실리카와 함께 분말 혼합기에 넣어 균질해 질때까지 혼합하였다.
4 B:팽창하고 방어막을 형성하는 제 1층 및 제 3층을 구성하는 과립의 제조
팽창하고 방어막으로 작용하는 10,000개층,도 1의 제 1층(1) 및 제 3층(3),을 얻기 위한 과립의 요구량을 제조하였고 각 층은 다음의 퍼센트 조성를 갖는다.
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 USP 2208 40.00%
락토오스 39.75%
글리세릴 베헤네이트 13.50%
황색 산화철 0.25%
폴리비닐피롤리돈 5.00%
마그네슘 스테아레이트 1.00%
콜로이달 실리카 0.50%
합계 100.00%
제조과정은 하이드록시프로필메틸셀룰로오스,락토오스,글리세릴 베헤네이트,폴리비닐피롤리돈 및 산화철을 함께 혼합하여 얻어지는 과립을 제조하는 것이다; 균질의 분말 혼합물을 정제수로 적셨다.균일하게 적셔진 덩어리를 40-45℃에서 유동공기층건조기로 건조하였다. 미리 결정된 수분 퍼센트까지 건조된 과립의 구경을 측정하고 마그네슘 스테아레이트와 콜로이달 실리카와 함께 분말 혼합기에 넣어 균질해질 때 까지 혼합하였다.
4 C:(압착에 의한)삼층 정제의 제조
얻은 과립을 삼층정제를 생산할수 있는 로타리 다층 정제기의 3개의 공급호퍼로 충전시켰다. 4 B에 기술된 과립을 첫번째와 세 번째 호퍼에 충전시키고;4 A의 기술에 따른 과립을 두 번째 호퍼에 충전시켰다.
다층 정제기는 8mm 지름을 갖는 평평한 원형의 비스듬한 펀치를 구비한다.이 기계는 제 1층 혹은 제 3층의 약 1.7mm 두께를 위한 첫 번째 양 100mg, 활성 물질 을 포함하는 두 번째 과립의 양 100mg, 및 제 1층 또는 제 3층의 약 1.7mm의 두께를 위한 세 번째 양100mg으로 구성되는 삼층정제를 제조하도록 조정되었다. 위에 기술에 따라 조작함으로써, 평균중량300mg을 갖고 ,알푸조신 염산염 10.0mg을 포함하는 삼층정제를 생산하였다.
실시예 5
알푸조신 염산염에 기초한 일련의 정제(5000)의 제조
5 A:활성물질을 포함한 과립의 제조
알푸조신 염산염 15mg을 포함하며 다음의 단위 조성을 갖는, 도 1의 제 2층의 제조에 사용되는 과립을 실시예 4 A에 기술된 과정에 따라 제조하였다.
알푸조신 염산염 15.00mg
락토오스 55.30mg
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 USP2208 25.00mg
폴리비닐피롤리돈 3.20mg
마그네슘 스테아레이트 1.00mg
콜로이달 실리카 0.50mg
합계 100.00mg
5 B:팽창하고 방어막을 형성하는 제 1층 및 3층의 제조
팽창하고 방어막을 형성하는 10,000개층,도 1의 제 1층(1) 및 제 3층(3),을 얻기 위한 과립의 요구량을 제조하였고,각 층은 실시예 4 B에 기술된 제조 과정 및 조성과 일치한다.
5 C:(압착에 의한)삼층 정제의 제조
상기(실시예 4 C)에 기술된 방식으로 조작함으로써 활성 물질 15.0 mg을 포함한 3층정제를 실시예 5 A와 5 B에 기술된 과립으로 얻었다.
실시예 6
알푸조신 염산염에 기초한 일련의 정제(5000)의 제조
6 A:활성물질을 포함한 과립의 제조
다음의 단위 조성를 갖고 10mg 알푸조신 염산염을 포함하는 도 1의 제 2층의 제조에 사용되는 과립을 아래 기술된 과정에 따라 제조하였다.
알푸조신 염산염 10.00mg
미세결정 셀룰로오스 33.80mg
만니톨 10.00mg
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 USP2208 40.00mg
폴리비닐피롤리돈 5.00mg
마그네슘 스테아레이트 1.00mg
콜로이달 실리카 0.20mg
합계 100.00mg
제조 과정은 활성 물질,셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 만니톨, 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스의 요구량을 함께 혼합함으로써 과립을 제조하는 것이다.균질의 분말 혼합물을 정제수로 균일하게 적시고 40-50℃에서 유동공기층 건조기로 미리 결정된 잔여수분 퍼센트까지 건조하였다. 건조된 과립의 구경을 측정하고 마그네슘 스테아레이트와 콜로이달 실리카와 함께 균질해질 때까지 분말 혼합기에 넣었다.
6 B:팽창하고 방어막을 형성하는 제 1층 및 제 3층을 구성하는 과립의 제조
팽창하고 방어막을 형성하는 10,000개층,도 1의 제 1 및 3층,을 얻기 위한 과립의 요구량을 제조하였으며 각 층은 다음의 퍼센트 조성을 갖는다:
하이드록시메틸셀룰로오스 USP 2208 45.00%
락토오스 28.60%
미세결정 셀룰로오스 20.00%
황색 산화철 0.20%
폴리비닐피롤리돈 5.00%
마그네슘 스테아레이트 1.00%
콜로이달 실리카 0.20%
합계 100.00%
제조 과정은 실시예 4 B의 그것과 같고,미세결정 셀룰로오스를 글리세릴 베헤네이트의 대신에 가하였다.
6 C:(압착에 의한)3층 정제의 제조
상기된(실시예 4 C)방식으로 조작함으로써, 활성물질 10.0mg을 포함한 삼층 정제를 각 층에 대하여 실시예 6 A 및 6 B 에 기술한 과립 100mg으로 얻었으며,제 1층 및 제 3층은 약 1.8mm의 두께를 갖는다.
실시예 7
알푸조신 염산염에 기초한 일련의 정제(5000)의 제조
7 A:활성 물질을 포함한 과립의 제조
알푸조신 염산염 15mg을 포함하고 다음의 단위조성을 갖는 도 1의 제 2층의 제조에 사용되는 과립을 아래기술된 과정에 따라 제조하였다.
알푸조신 염산염 15.00mg
미세결정 셀룰로오스 28.80mg
만니톨 10.00mg
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 USP 2208 40.00mg
폴리비닐피롤리돈 5.00mg
마그네슘 스테아레이트 1.00mg
콜로이달 실리카 0.20mg
합계 100.00mg
제조과정은 실시예 6 A의 그것과 동일하다.
7 B:팽창하고 방어막을 형성하는 제 1층 및 제 3층을 구성하는 과립의 제조
팽창하고 방어막을 형성하는 10,000개층, 도 1의 제 1층 및 3층을 얻기 위한 과립의 요구량을 제조하였으며, 각 층은 실시예 6B에 기술된 제조 과정과 조성에 일치한다.
7 C:(압착에 의한)삼층정제의 제조
상기한(실시예 6C)방식대로 조작함으로써 활성물질15.0mg을 포함하는 3층정제를 실시예 7 A와 7B에 기술된 과립으로 얻었다.
실시예 8
알푸조신 염산염에 기초한 일련의 정제(5000)의 제조
8 A:활성 물질을 포함한 과립의 제조
알푸조신 염산염 10mg을 포함하는, 도 1의 제 2층의 제조에 사용되는 과립을 실시예 6A에 기술된 그것과 동일한 조성과 같은 과정에 따라 제조하였다.
8 B:팽창하고 방어막을 형성하는 10,000개층, 도 1의 제 1층 및 3층,을 얻기 위한 과립의 요구량을 제조하였고, 각 층은 다음의 퍼센트 조성을 갖는다.
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 USP 2208 35.00%
락토오스 34.50%
미세결정 셀룰로오스 23.90%
황색 산화 철 0.40%
폴리비닐피롤리돈 5.00%
마그네슘스테아레이트 1.00%
콜로이달 실리카 0.20%
합계 100.00%
제조 과정은 실시예 6B의 그것과 동일하다.
8 C:(압착에 의한)삼층정제의 제조
얻은 과립을 삼층정제를 생산할 수 있는 로타리 다층 정제기의 3개의 공급 호퍼로 충전시켰다. 8B에 기술된 과립을 첫번째 및 세 번째 호퍼에 충전시키고,8A의 기술에 따른 과립을 두 번째 호퍼로 충전시켰다.
다층 정제기는 8mm의 지름을 갖는 평평한 원형의 비스듬한 펀치를 구비한다. 이 기계는 외부층들이 8B에 기술된 과립의 100mg과 150mg으로 구성되고,각각 전자는 약1.7mm이고,후자는 약 2.7mm의 두께에 대응하는 3층 정제를 생산하도록 맞추어졌다. 내부층은 활성물질을 포함한 과립 100mg으로 구성된다(알푸조신 염산염 10.0mg과 동량). 상기한 7 C의 기술에 따라 조작함으로써, 평균중량 350mg을 갖고,알푸조신 염산염 10.0mg을 포함하는 3층 정제를 생산하였다.
실시예 9
알푸조신 염산염에 기초한 일련의 정제(5,000)의 제조
9 A:활성물질을 포함한 과립의 제조
알푸조신 염산염 15mg을 포함하고,도 1의 제 2층의 제조에 사용되는 과립을 실시예 7A에 기술한 것과 동일한 조성 및 같은 과정으로 제조하였다.
9 B:팽창하고 방어막을 형성하는 제 1층 및 3층을 구성하는 과립의 제조.
팽창하고 방어막을 형성하는 10,000개층, 도 1의 제 1층 및 제 3층,을 얻기 위한 과립의 요구량을 제조하였으며, 각층은 실시예 8 B에 기술된 제조 과정 및 조성과 일치한다.
9 C:(압착에 의한)3층 정제의 제조
상기한(실시예 8 C)방식대로 조작함으로써, 활성물질 15.0mg를 포함하고 평균 분자량 350mg를 갖는 삼층 정제를, 실시예 9 A에 기술된 과립 100mg및 외부층들을 위해서 각각 하나는 약 1.8mm와 다른 하나는 2.7mm의 두께에 해당하는 9 B에 기술된 과립 100mg 및 150mg을 가지고 얻었다.
실시예 10
알푸조신 염산염에 기초한 일련의 정제(5,000)의 제조
10 A:활성 물질을 포함한 과립의 제조
알푸조신 염산염 7.5mg을 포함하고,도 1의 제 2층의 제조에 사용되는 과립을 실시예 2 A에 기술된 것과 동일한 조성 및 같은 과정으로 제조하였다.
10 B:팽창하고 방어막을 형성하는 제 1층 및 제 3층을 구성하는 과립의 제조
팽창하고 방어막을 형성하는 10,000개층, 도 1의 제 1층 및 제 3층,을 얻기 위한 과립의 요구량을 제조하였고.각 층은 실시예 4 B에 기술된 제조과정 및 조성과 일치한다.
10 C:(압착에 의한)3층 정제의 제조
상기된(실시예 8C)방식으로 조작함에 의하여,활성물질 7.5mg을 포함하며,평균 분자량350mg을 갖는 3층 정제를, 실시예 10 A에 기술된 과립 100mg 및 외부층을 위해서 각각 하나는 약 1.8mm와 다른 하나는 2.7mm의 두께에 대응하는 위에 기술된 과립 100mg 및 150mg을 가지고 얻었다.
실시예 11
알푸조신 염산염에 기초한 일련의 정제(5,000)의 제조.
11 A:활성물질을 포함한 과립의 제조
알푸조신 염산염 10mg을 포함하는 과립을 실시예 4A에 기술된 것과 동일한 조성 및 같은 방법에 따라 제조하였다.
11 B:팽창하는 제 1층을 구성하는 과립의 제조
팽창하는 10,000개층을 얻기 위한 과립의 요구량을 제조하였다. 각 층은 실시예 4 B에 기술된 조성 및 생산 과정과 일치한다.
11 C:(압착에 의한)2 층 정제의 제조
얻은 과립, 실시예 10 A에 기술된 과립 100mg 및 외부층을 위한 10 B에 기술된 과립 150mg을, 상기한 (실시예 8 C) 방식대로 조작함으로써 2층정제 생산 능력이 있는 로타리 다층 정제기의 2개의 공급호퍼로 충전시켰다.

Claims (18)

  1. a) 5.0 내지 90 중량%,바람직하게는 10 내지 85 중량%를 구성하는 친수성 중합체를 포함하는 과립 또는 혼합물의 압착에 의하여 제조되는, 수성 생물학적 체액과 접촉시 빠르고 현저히 팽창하는 성질을 갖는 제 1층(1),
    b)미리 정해진 기간 이내에 알푸조신 염산염의 방출을 허용하기 위하여 및 제제에 적당한 압착성을 주기위하여 친수성 중합체 및 다른 보조 물질들과 함께 제조되는, 알푸조신 하이드로크로라이드가 수송되는, 제 1층과 인접한 제 2층(2),
    c)활성물질의 통과에 상당히 높은 불투과성이며, 일반적으로 겔화 및/또는 팽창하고 그후 선택적으로 붕괴될수도 있는, 제 2 층으로부터 알푸조신 염산염의 방출을 조절하는 방어막 기능을 갖는 친수성 중합체로 특히 구성되는, 압착에 의하여 얻어지며 제 2층에 붙는, 활성 물질의 통과에 거의 불투과성인 선택적인 제 3층(3),
    으로 구성된 것을 특징으로 하고, 위장관 근위부로 알푸조신 염산염의 제어 방출을 위한 경구 투여를 위한 약제학적 정제.
  2. 제 1 항에 있어서,신속한 팽창을 증진시키기 위하여 최소한 한 개의 층이 친수성 제품 및/혹은 부형제로 구성된 것을 특징으로 하는 정제.
  3. 제 2 항에 있어서,친수성 부형제가 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈,보통 또는 낮은 분자량을 갖는 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 가교 결합된 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸 전분 및 그의 염, 및 디비닐벤젠/칼륨 메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 "슈퍼 붕해제"의 군에 속하는 것을 특징으로 하는 정제.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 친수성 부형제가 층의 1 내지 50중량% 바람직하게는 10 내지 30중량%를 구성하는 것을 특징으로 하는 정제.
  5. 제 1 항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 제 3층이 제 1층의 조성과 동일한 조성 및 같은 기능성을 갖는 것을 특징으로 하는 정제.
  6. 제 5 항에 있어서, 제 1층과 제 3층이 제 2층에 붙은 양과 그들의 두께가 다른 것을 특징으로 하는 정제.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 수성액과 접촉시 최소한 정제의 한 개의 층이 최초부피와 비교하여 2시간 후에 적어도 1.5배,바람직하게는 적어도 3배로 증가하는 것을 특징으로 하는 정제
  8. 제 1 항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 중합체 물질이 하이드록시메틸셀룰로오스,하이드록시에틸셀룰로오스, 1000내지 4,000,000의 분자량을 갖는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 2,000 내지 2,000,000의 분자량을 갖는 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복실비닐 중합체,키토산,만난,갈락토만난,크산틴,카라기난,아밀로오스,알긴산과 이것의 염과 유도체,펙틴,아크릴레이트,메타크릴레이트,아크릴/메타크릴 공중합체,폴리안하이드라이드,폴리아미노 산,폴리(메틸비닐 에테르/말레산 무수물)중합체,폴리비닐 알콜,글루칸,스클레로글루칸,카르복시메틸셀룰로오스 및 이것의 유도체,에틸셀룰로오스,메틸셀룰로오스 및, 일반적으로,친수성 셀룰로오스 유도체를 포함하는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 정제.
  9. 제 1 항에 있어서,활성 물질을 포함한 제 2층이 친수성 중합체의 5 내지 90중량%,바람직하게는 10 내지 85중량%를 구성하는 것을 특징으로 하는 정제.
  10. 제 1 항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,제 3층이 알푸조신 염산염을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
  11. 제 1 항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,정제에 함유된 알푸조신 염산염의 양이 2.5 내지 50mg 범위인 것을 특징으로 하는 정제.
  12. 제 1 항 내지 제 11항 중 어느 하나의 항에 있어서,소디움 라우릴 설페이트,소디움 리시놀레이트,소디움 테트라데실 설페이트,소디움 디옥틸 설포숙시네이트,세토마크로골,폴록사머,글리세릴 모노스테아레이트,폴리소르베이트, 소르비탄 모노라우레이트, 레시틴 또는 기타 약제학적으로 허용되는 계면 활성제등의 계면활성제의 군으로부터 선택된 물질을 한 개층의 신속한 팽창을 촉진시키기 위해 사용하는 것을 특징으로 하는 정제.
  13. 제 1 항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 만니톨,락토오스,다양한 기원의 전분,소르비톨,자일리톨,미세결정 셀룰로오스 및/또는 일반적으로 제제내로 물의 침투를 촉진시키는 물질등과 같은 친수성 희석제를 여러층내로 물 및/또는 수성체액의 침투를 촉진시키기 위해 사용하는 것을 특징으로 하는 정제.
  14. 제 1 항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 글리세릴 모노스테아레이트,팔미테이트,수소첨가된 식물유,왁스,일- 이- 또는 삼치환된 글리세라이드등과 같은 소수성 희석제를 활성물질을 포함한 제 2층 및 제 1층과 제 3층내로 물 및/또는 수성체액의 침투를 감소시키기 위해 사용하는 것을 특징으로 하는 정제.
  15. 제 1 항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,정제의 여러층이 0.2mm 내지 8mm, 바람직하게는 1mm 내지 4mm범위의 다른 두께를 갖는 것을 특징으로 하는 정제.
  16. 제 1 항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,정제를 얻기위해 사용한 압력이 7 내지 50 KN 범위인 것을 특징으로 하는 정제.
  17. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서,알푸조신 염산염을 포함할수 있는 코팅으로 덮힌 것을 특징으로 하는 정제.
  18. 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 따른 한 개 또는 그 이상의 정제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적조성물.
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