NO326206B1 - Farmasoytisk tablett med kontrollert frigivelse av alfuzosinhydroklorid - Google Patents

Farmasoytisk tablett med kontrollert frigivelse av alfuzosinhydroklorid Download PDF

Info

Publication number
NO326206B1
NO326206B1 NO19990944A NO990944A NO326206B1 NO 326206 B1 NO326206 B1 NO 326206B1 NO 19990944 A NO19990944 A NO 19990944A NO 990944 A NO990944 A NO 990944A NO 326206 B1 NO326206 B1 NO 326206B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
layer
tablet
layers
stated
alfuzosin hydrochloride
Prior art date
Application number
NO19990944A
Other languages
English (en)
Other versions
NO990944D0 (no
NO990944L (no
Inventor
Alain Dufour
Ubaldo Conte
Lauretta Maggi
Pascal Grenier
Guy Vergnault
Francois Xavier Jarreau
Clemence Rauch-Desanti
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26232935&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO326206(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR9610551A external-priority patent/FR2752737B1/fr
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of NO990944D0 publication Critical patent/NO990944D0/no
Publication of NO990944L publication Critical patent/NO990944L/no
Publication of NO326206B1 publication Critical patent/NO326206B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en farmasøytisk tablett ment for den orale rute, for kontrollert frigivelse av alfuzosinhydroklorid i de proksimale segmenter av mage-tarm-kanalen.
Alfuzosinhydroklorid er en aktiv substans som er kjent i behandlingen av benign hypertrofi av prostata. Det er et vell av data og eksperimentelle undersøkelser vedrørende aktiviteten til produktet. Spesielt er det en stor mengde data vedrørende biotilgjengeligheten til produktet og farmakokinetikken til den aktive substans. Den er faktisk en aktiv substans som har en relativt kort halveringstid og en mer intens absorpsjon ved duodenum-jejunum nivået, men hvis størrelse avtar langs tarmkanalen. For en optimal effekt må følgelig administrasjonen av alfuzosinhydroklorid som alminnelige tabletter (med hurtig nedbrytning og oppløsning) utføres flere ganger pr. døgn. Av disse årsaker er alfuzosinhydroklorid en kandidat for fremstilling av et farmasøytisk preparat med kontrollert frigivelse i de proksimale øvre deler av kanalen (duodenum og jejunum).
På det farmasøytiske området er det blitt gjort bemerkelses-verdig fremskritt i de senere år innen fremstillingen av i økende grad forbedrede systemer for frigivelse av aktive substanser, som er istand til å frigi de transporterte aktive substanser per se i samsvar med kinetikken og frigivelses-måter som er utformet for å tillate optimale terapeutiske effekter.
Former med forlenget frigivelse (eller preparater med forsinket effekt) er kjennetegnet ved at de transporterer en markert større mengde av medisinsk produkt enn tradisjonelle farmasøytiske preparater, for således å tillate forenkling av doseringen. Det vil si at administreringen avtar fra to, tre eller flere ganger pr. døgn til kun en administrering av et farmasøytisk preparat (eller terapeutisk system) som er istand til å tilveiebringe tilfredsstillende terapeutisk dekning gjennom hele døgnet.
Preparater av denne type er blitt anvendt og markedsført i lang tid, og blant disse kan det nevnes: krbnoider, mikro-kapsler og mikromatrikser, tabletter generisk definert som
tabletter med "forsinket effekt", gastro-resistente tabletter . og mer komplekse preparater slik som hydrofile matrikser som brytes ned og/eller sveller. I den senere tid er mer raffinerte terapeutiske systemer blitt fremstilt, f.eks. såkalte "reservoar"systemer og Geomatriks-systemene som beskrevet i US patenter 4.839.177 og 5.422.123.
EP A 0 673 650 beskriver en farmasøytisk sammensetning med forlenget frigivelse av alfuzosinhydroklorid, hvis kjerne er en tablett som er fullstendig belagt i en membran.
WO A 9427582 angir en farmasøytisk sammensetning av alfuzosinhydroklorid med forlenget tofase-frigivelse, bestående av en eller flere tabletter med umiddelbar frigivelse av alfuzosinhydroklorid i den øvre del av mage-tarm-kanalen og en eller flere tabletter med utsatt frigivelse i den nedre del av mage-tarm-kanalen.
Mesteparten av disse nye terapeutiske systemene er istand til å frigi den transporterte aktive substans per se, ved en konstant hastighet (dvs. i samsvar med kinetikk av nullte orden) opp til fullstendig frigivelse av den aktive substans, uavhengig av pH-betingelsene i mage-tarm-kanalen, og således jevnt langs mage-tarm-kanalen. Det resulterer derfra at disse systemene kan anvendes i stor utstrekning i tilfellet med administrasjon av medisinske produkter som absorberes jevnt i mage-tarm-kanalen. Disse farmasøytiske systemer kan imidlertid ha store ulemper i tilfellet hvor aktive substanser per se ville transporteres, slik som alfuzosin, som har en mer intens absorpsjon ved duodenum-jejunum nivået som deretter avtar i kanalen. I dette tilfelle kan faktisk kun en svært begrenset mengde av den transporterte aktive substans absorberes og således utøve den ønskede terapeutiske aktivitet, mens mesteparten av det medisinske produkt frigitt av det farmasøytiske preparat ikke kan absorberes siden de biologiske barrierer i nedre deler av mage-tarm-kanalen er relativt ute av stand til å la det medisinske produkt passere.
Formålet for den foreliggende patentsøknad er en tablett med kontrollert frigivelse av alfuzosinhydroklorid, som over-vinner de ulemper som er nevnt i det foregående.
Oppfinnelsen består av en farmasøytisk tablett inneholdende to eller tre sjikt.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en farmasøytisk
tablett ment for den orale rute, for kontrollert frigivelse av alfuzosinhydroklorid i de proksimale segmenter av mage-tarm-kanalen, idet denne tabletten er kjennetegnet ved at den består av:
a) et første sjikt 1 som har egenskapen med å svelle betydelig og hurtig ved kontakt med vandige biologiske fluider, idet det nevnte sjikt er fremstilt ved komprimering av en blanding eller av et granulat omfattende hydrofile polymerer som utgjør fra 5,0 til 90% og foretrukket fra 10 til 85% av vekten av sjiktet, b) et andre sjikt 2 som grenser til det første sjiktet, hvori alfuzosinhydrokloridet transporteres, idet dette sjiktet
er formulert med hydrofile polymerer og med andre hjelpesubstanser for å gi preparatet egnede egenskaper med kompressibilitet og for å tillate frigivelse av alfuzosinhydroklorid innen en forutbestemt tidsperiode,
c) og eventuelt et tredje sjikt 3 oppnådd ved komprimering og tilført til sjiktet 2, generelt bestående særlig av
hydrofile polymerer som geldanner og/eller sveller og som deretter eventuelt kan brytes ned og som har en barrierefunksjon som modifiserer frigivelsen av alfuzosinhydrokloridet fra sjiktet 2, idet sjiktet 3 primært er svært ugjennomtrengelig overfor passering av den aktive substans.
Oppfinnelsen kjennetegnes ved at ved kontakt med magesafter, etter hurtig og betydelig svelling av minst ett av sjiktene 1 eller 3, såvel som ved den mulige svelling av sjiktet 2, øker det farmasøytiske preparat betydelig i volum. Det farmasøytiske preparat forblir således lengre i magen. På denne måten kan mesteparten av det inneholdte alfuzosinhydroklorid absorberes på en kontrollert måte i den del av mage-tarm-kanalen som har den høyeste kapasitet for absorpsjon.
Sjiktene 1 og 3 kan ha en identisk sammensetning og identiske funksjonelle egenskaper eller de kan ha en ulik sammensetning og ulike egenskaper.
Når sjiktene 1 og 3 har identiske funksjonelle egenskaper og sammensetninger kan de være forskjellige med hensyn til deres mengder og deres tykkelser tilført til sjiktet 2.
Minst ett av sjiktene 1 og 3 virker som en barriere, dvs. at det er primært svært ugjennomtrengelig overfor passering av alfuzosinhydrokloridet inneholdt i sjiktet 2 og minst ett av sjiktene er kjennetegnet ved at det sveller hurtig, dvs. at det hurtig øker i volum.
En annen utførelsesform av det farmasøytiske preparat er kjennetegnet ved at tabletten inneholdende 3 sjikt er dannet av et første sjikt 1 som beskrevet i det foregående, dvs. at dets eneste funksjon er å øke betydelig i volum ved kontakt med vandige væsker, et andre sjikt 2 som transporterer noe av alfuzosinhydrokloridet som må frigis innen en forutbestemt tidsperiode, og et tredje sjikt 3 hvori noe av alfuzosinhydrokloridet transporteres, formulert slik at det kan frigis umiddelbart ved kontakt med magesafter.
Mengden av alfuzosinhydroklorid som bæres i tabletten er mellom 2,5 og 50 mg.
De polymere substanser som benyttes i sjiktene 1 og 3, og som også kan benyttes i sjiktet 2, er biokompatible og har hydrofile egenskaper. De er sakte oppløselige og/eller sakte geldannende og/eller sveller hurtig eller ved en forskjellig hastighet i vandige væsker og kan deretter eventuelt brytes ned. De er valgt fra den følgende gruppe: hydroksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose med molekylvekt fra 1.000 til 4.000.000, hydroksypropylcellulose med molekylvekt fra 2.000 til 2.000.000, karboksyvinylpolymerer, kitosaner, mannaner, galaktomannaner, xantaner, karragenaner, amylose, alginsyre, dens salter og dens derivater, pektiner, akrylater, metakrylater, akryl/metakryl-kopolymerer, polyanhydrider, polyaminosyrer, poly(metylvinyleter/maleinsyreanhydrid)-polymerer, polyvinylalkoholer, glukaner, skleroglukaner, karboksymetylcellulose og dens derivater, etylcellulose, metylcellulose og generelt hydrofile cellulosederivater.
Innholdet av hydrofile polymerer kan variere fra 5 til 90% i forhold til den totale vekt av sjiktet, men foretrukket fra 10 til 85% og mer spesielt fra 20 til 80%.
For å fremme en hurtig og betydelig økning i volumet av det
farmasøytiske preparat under fremstillingen av sjiktene 1 og 3, med de hydrofile polymerer nevnt i det foregående, er det mulig å benytte hydrofile produkter og/eller eksipienser som er istand til å fremme fukting av sjiktene, for på denne måten å lette interaksjonen mellom komponentene i det nevnte sjikt og de biologiske fluider som sjiktet kommer i kontakt med. Disse hydrofile eksipienser er foretrukket valgt fra gruppene av såkalte "supernedbrytende" eksipienser bestående av fornettet polyvinylpyrrolidon, hydroksypropylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose med lav eller moderat molekylvekt, fornettet natriumkarboksymetylcellulose, karboksymetylstivelse og dens salter, og divinylbenzen/kaliummetakrylat-kopolymer.
Disse substansene utgjør fra 1 til 50% av vekten av sjiktet og foretrukket fra 10 til 3 0%.
Det er dessuten også mulig å anvende surfaktanter (anioniske, kationiske og ikke-ioniske surfaktanter) som, ved å lette fukting, tillater en hurtigere interaksjon mellom oppløs-ningsmediet (eller magesaften) og tabletten og derved tillater mye raskere fukting og svelling av det farmasøytiske preparat, foretrukket av sjiktet som denne hydratiseringsmodifiserende komponent transporteres i. I gruppen av substanser som har disse egenskaper kan det nevnes produkter slik som natriumlaurylsulfat, natriumricinoleat, natriumtetradekylsulfat, natriumdioktylsulfosuccinat, cetomagrogol, poloksamer, glycerylmonostearat, polysorbater, sorbitanmonolaurat, lecitiner eller en hvilken som helst annen farmasøytisk akseptabel surfaktant.
I tillegg kan andre hydratiseringsmodifiserende elementer anvendes, idet disse er valgt fra den følgende gruppe substanser: hydrofile fortynningsmidler slik som mannitol, laktose, stivelser av ulike opprinnelser, sorbitol, xylitol, mikrokrystallinsk cellulose og/eller substanser som generelt fremmer penetrasjonen av vann eller vandige
fluider inn i det farmasøytiske preparat,
hydrofobe fortynningsmidler slik som glycerylmonostearat,
palmitater, hydrogenerte eller uhydrogenerte planteoljer slik som hydrogenert ricinusolje, vokstyper, mono-, di-eller trisubstituerte glycerider, for å nedsette penetrasjonen av vann eller vandige fluider inn i det farmasøytiske preparat.
Den tekniske fremstilling av tablettene kan føre til inn-føring av: smøremidler slik som magnesiumstearat, stearinsyre, glycerylmonostearat, polyoksyetylenglykoler med molekylvekt fra 400 til 7.000.000, hydrogenert ricinusolje, glycérylbehenat, mono-, di- eller trisubstituerte
glycerider,
strømningsmidler slik som kolloidalt silika eller en
hvilken som helst annen silika,
og bindemidler, buffere, absorpsjonsmidler, såvel som et hvilket som helst annet farmasøytisk akseptabelt additiv.
Tablettene i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles på følgende måte: pulvere og/eller granuler blandes under anvendelse av aktuelle fremstillingsteknikker og således med en framstillingsprosess som kan industrialiseres umiddelbart.
Den farmasøytiske tablett som inneholder to eller tre sjikt oppnås i samsvar med tablettfremstillingsprosesser som er svært alminnelig anvendt og kjent for de fagkyndige på området.
For eksempel kan tablettene fremstilles ved anvendelse av roterende presser som er istand til å fremstille "flersjikts"
tabletter.
Normalt varierer arbeids-kompresjonskraften fra 7 til 50 KN (eller kilonewton) og, i samsvar med de prosesser som vil beskrives mer detaljert i eksemplene, oppnås tabletter inneholdende to eller tre sjikt med en sylindrisk, linseformet, sfærisk eller oval form som gjør dem enkle å administrere og svelge.
Avhengig av mengden aktiv substans som transporteres kan hvert sjikt av tabletten ha en ulik tykkelse i området fra 0,2 til 8 mm, men foretrukket fra 1 mm til 4 mm.
Et belegg fremstilt av polymermaterialer, hvis mål er å gi enkel beskyttelse eller alternativt en saktning ved begynnel-sen av frigivelsen av den aktive substans transportert i det farmasøytiske preparat, kan også tilføres til dette farma-søytiske preparat. Belegget kan være oppløselig i sur opp-løsning eller alternativt permeabelt for å tillate aktivering av tabletten (frigivelse av den aktive substans) kun etter en forutbestemt tidsperiode.
I samsvar med en annen utførelsesform av oppfinnelsen kan et oppløselig belegg inneholdende alfuzosinhydroklorid tilføres for å tillate umiddelbar frigivelse av noe av den aktive substans ved kontakt med magesaftene.
Belegget kan tilføres ved hjelp av standard metoder som er kjent for de fagkyndige på området under anvendelse av organiske eller vandige oppløsninger.
Figur 1 viser en utførelsesform i henhold til oppfinnelsen omfattende en tablett med tre sjikt som beskrevet i det foregående.
Ved kontakt med magesafter og/eller fluider i mage-tarm-kanalen øker tabletten hurtig i volum og antar strukturen som er vist i figur 2.
Denne økningen i volum kan bestemmes og begrenses til et enkelt sjikt eller til flere sjikt av tabletten. Denne økningen i volum, såvel som hastigheten som dette fenomenet foregår ved, kan overvåkes og vurderes nøyaktig ved direkte måling eller ved hjelp av et videomikroskop som er koblet til en datamaskin. Målingen utføres ved hjelp av et spesielt videoanalyseprogram.
Tabletten er kjennetegnet ved at volumet av minst ett av sjiktene øker, etter 2 timer, med 1,5 ganger og foretrukket med minst 3 ganger i forhold til det initiale volum.
Ved hjelp av denne metoden er det mulig å undersøke oppførselen "in vitro" av ulike preparater (beskrevet i eksemplene i søknaden) og således å utforme farmasøytiske preparater som er istand til å tilfredsstille de påkrevde morfologiske kvaliteter, såvel som å optimalisere fremstillingen av hvert av de nevnte sjikt for å oppnå den morfologiske oppførsel som tilfredsstiller det ønskede mål. Denne type analyse gjør det således mulig å modellere "in vivo" oppførselen til det farmasøytiske preparat ved kontakt med biologiske fluider. Det er også mulig å programmere, innen en bestemt tidsperiode, frigivelsen av den aktive substans transportert i det farmasøytiske preparat.
Farmasøytiske sammensetninger kan være i form av tabletter eller små tabletter eller gelatinkapsler omfattende små
tabletter.
Minst to små tabletter kan også være kombinert i den samme farmasøytiske sammensetning. De kan være innpakket i en vanlig innhylling, f.eks. i en kapsel eller i en gelatinkapsel.
Når den farmasøytiske sammensetning består av små tabletter kan hver av disse ha en forskjellig eller identisk sammensetning.
De etterfølgende eksempler er ment å illustrere oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstilling av en serie tabletter (5.000) basert på alfuzosinhydroklorid.
1 A: Fremstilling av granulatet som inneholder den aktive
substans
Det fremstilles et granulat, i samsvar med prosessen
beskrevet i det etterfølgende, som anvendes for fremstilling av sjikt 2 i henhold til figur 1 som inneholder 10,0 mg alfuzosinhydroklorid og som har den følgende enhetssammensetning:
Fremstillingsprosessen består i fremstilling av et granulat
ved å blande sammen mengdene av den påkrevde aktive substans, mannitol, mikrokrystallinsk cellulose og hydroksypropylmetylcellulose. Den ensartede pulverblandingen fuktes jevnt med
en alkoholoppløsning basert på 10% vekt/volum polyvinylpyrrolidon og tørkes deretter til en forutbestemt prosent av restfuktighet i et fluidisert luftsjikt ved 40-45°C. Det tørkede granulat kalibreres og anbringes i en pulverblander sammen med magnesiumstearat og kolloidalt silika og blandes deretter inntil homogen tilstand er nådd.
1 B: Fremstilling av granulatet som utgjør sjikt 1 som
sveller
En mengde granulat som er påkrevet for å oppnå 5.000 sjikt som sveller, sjikt 1 i henhold til figur 1, ble fremstilt idet hvert sj ikt har den følgende sammensetning i prosent:
Fremstillingsprosessen består av fremstilling av et granulat oppnådd ved blanding av de påkrevde mengder hydroksypropylmetylcellulose, hydrogenert ricinusolje og jernoksyd. Den ensartede pulverblandingen fuktes med en alkoholoppløsning basert på 10% vekt/volum etylcellulose og den jevnt fuktede massen tørkes i et fluidisert luftsjikt ved 40-45°C. Granulatet, tørket til en forutbestemt prosent av fuktighet, kalibreres og anbringes i en pulverblander sammen med magnesiumstearat og kolloidalt silika og blandes inntil homogen tilstand er nådd.
1 C: Fremstilling av granulatet som utgjør det tredje sjikt 3
som virker som en barriere
En mengde granulat som er påkrevet for å oppnå 5.000 barrieresjikt fremstilles, sjikt 3 i henhold til figur 1, idet hvert sjikt har den følgende sammensetning i prosent: Fremstillingsprosessen består i blanding av de påkrevde mengder av hydroksypropylmetylcellulose, hydrogenert ricinusolje og gult jernoksyd. Den homogene pulverblanding fuktes med en oppløsning basert på en 10% vekt/volum polyvinylpyrrolidon i etanol og den fuktige massen tørkes i et fluidisert luftsjikt ved 40-45°C. Granulatet, tørket til en forutbestemt prosent av restfuktighet, kalibreres og anbringes i en pulverblander sammen med magnesiumstearat og kolloidalt silika og blandes inntil homogen tilstand er nådd.
1 D: Fremstilling av tabletter som inneholder tre sjikt (ved
komprimering
De oppnådde granulater fylles i de tre tilførselstraktene til en roterende flersjiktspresse som er istand til å produsere tresjiktstabletter. Granulatet beskrevet i punkt 1 B fylles i den første trakten, granulatet i samsvar.med beskrivelsen i punkt 1 A fylles i den andre trakten og granulatet i samsvar med beskrivelsen i punkt 1 C fylles i den tredje trakten. Granulater 1 B og 1 C kan anbringes på motsatt måte i traktene.
Flersjiktspressen er utstyrt med flate sirkelformede avskrådde stempler med en diameter på 8 mm. Maskinen er innstilt til å gi tresjiktstabletter bestående av en første mengde på 100 mg av sjikt 1 for en tykkelse på omtrent 1,7 mm, og en andre mengde på 100,45 mg granulat inneholdende den aktive substans (ekvivalent med 10,0 mg alfuzosinhydroklorid) og en tredje mengde på 150 mg av sjikt 3 for en tykkelse på omtrent 3,3 mm. Ved å arbeide i samsvar med den ovennevnte beskrivelse fremstilles tresjiktstabletter som har en gjennomsnittsvekt på 350,45 mg og som inneholder 10,0 mg alfuzosinhydroklorid.
1 E: Oppløsningstest
For å vurdere frigivelsesegenskapene til de ferdige tabletter anvendes en skovlmaskin (beskrevet i USP XXIII) som arbeider ved 100 opm og ved anvendelse av en 0,01 M HC1-oppløsning ved 37°C som oppløsningsvæske. Frigivelsen av den aktive substans overvåkes ved UV spektrofotometrisk bestemmelse ved 330 nm under anvendelse av et system med prøvetagning og automatisk avlesing.
Resultatene av de utførte tester er gitt i tabell 1.
En kontrollert frigivelse av den aktive substans oppnås i løpet av omtrent 2 0 timer.
1 F: Svellingstest
Testen utføres, under de samme forsøksbetingelser som i oppløsningstesten. Tablettene tas fra oppløsningsmediet ved regelmessige intervaller og deres volum og størrelsene av de ulike sjikt måles med et videomikroskop koblet til et bilde-analysesystem. Resultatene av de utførte tester er gitt i tabell 2.
Det kan anføres at i tablettene øker sjikt 1 betydelig i volum, opp til 9 ganger sitt initiale volum. Dette fenomen er svært tydelig hvis det settes i forhold til økningen i volum av de andre to sjiktene, sjikt 2 og sjikt 3, som kumulativt sveller til omtrent det dobbelte. I tillegg øker sjikt 1 i volum ved en hastighet som er betydelig høyere enn hastigheten for de andre sjiktene.
Eksempel 2
Fremstilling av en serie tabletter (10.000) som angitt i figurer 1 og 2, inneholdende alfuzosinhydroklorid som aktiv substans.
2 A: Fremstilling av granulatet som inneholder den aktive
substans
Det fremstilles et granulat i samsvar med prosessen beskrevet i eksempel 1 A som benyttes i fremstilling av sjiktet 2 i figur 1 som inneholder 7,5 mg alfuzosinhydroklorid, og som har den følgende enhetssammensetning:
2 B: Fremstilling av granulatet som utgjør det første sjikt 1
som sveller
En mengde granulat som er påkrevet for å oppnå 10.000 sjikt som sveller, sjikt 1 i figur 1, fremstilles i samsvar med prosessen beskrevet i eksempel 1 B, idet hvert sjikt har den følgende enhetssammensetning i prosent:
2 C: Fremstilling av granulatet som utgjør det tredje sjikt 3
En mengde granulat som er påkrevet for å oppnå 10.000 barrieresjikt, sjikt 3 i figur 1, fremstilles i samsvar med prosessen beskrevet i eksempel 1 C, idet hvert sjikt har den følgende enhetssammensetning i prosent:
2 D: Fremstilling av tresjiktstabletter (ved komprimering)
Granulene oppnådd i samsvar med eksempler 2 A, 2 B og 2 C fylles i de tre tilførselstraktene til en roterende "presse med respektive mengder av 100 mg granulat for sjikt 1 for en tykkelse på 1,75 mm, 97,95 mg granulat inneholdende den aktive substans (svarende til 7,5 mg alfuzosinhydroklorid) for sjikt 2 og 150 mg for sjikt 3 for en tykkelse på 3,3 mm. Ved å arbeide på den måte som er beskrevet i det foregående oppnås tresjiktstabletter med en gjennomsnittsvekt på 347,95 mg og som inneholder 7,5 mg aktiv substans.
2 E: Oppløsningstest
Oppløsningstestene utføres i samsvar med prosessen beskrevet i eksempel 1 E.
Resultatene er gitt i tabell 3.
Det kan anføres at den kontrollerte frigivelse av den aktive substans foregår i løpet av omtrent 20 timer.
2 F: Svellingstest
Svellingstestene utføres i samsvar med prosessen beskrevet i eksempel 1 F. Resultatene er gitt i tabell 4.
Det kan anføres at i de fremstilte tabletter øker volumet av sjikt 1 betydelig, med opp til 7 ganger det initiale volum. Sjikt 2 og sjikt 3 øker med opp til en og en halv ganger. I tillegg øker sjikt 1 i volum ved en hastighet som er svært mye høyere enn hastigheten for de to andre sjiktene.
Eksempel 3
Fremstilling av en serie tabletter (10.000) som inneholder alfuzosinhydroklorid som aktiv substans.
3 A: Fremstilling av granulatet som inneholder den aktive
substans
Et granulat anvendt i fremstillingen av sjikt 2 fremstilles i samsvar med prosessen beskrevet i eksempel 1 A, idet dette granulatet inneholder 10,0 mg alfuzosinhydroklorid og som har den følgende enhetssammensetning:
3 B: Fremstilling av granulatet som utgjør det første sjikt 1
som sveller
En mengde granulat som er påkrevet for å oppnå 10.000 sjikt som sveller, sjikt 1 i figur 1, fremstilles i samsvar med den beskrevede prosess, idet hvert sjikt har den følgende sammensetning i prosent:
3 C: Fremstilling av granulatet som utgjør det tredje sjikt 3
En mengde granulat som er påkrevet for å oppnå 10.000 sjikt, sjikt 3 i figur 1, fremstilles i samsvar med prosessen beskrevet i eksempel 1 C, idet hvert sjikt har den følgende sammensetning i prosent:
3 D: Fremstilling av tresjiktstabletter (ved komprimering)
Granulatene oppnådd som beskrevet i eksempel 3A, 3 B og 3 C fylles i de tre tilførselstraktene til en roterende presse med respektive mengder på 100 mg granulat for sjikt 1, 100,45 mg granulat inneholdende den aktive substans for sjikt 2 og 150 mg for sjikt 3. Ved å arbeide på den måte som er beskrevet i det foregående oppnås tresjiktstabletter med en gjennomsnittsvekt på 350,45 mg og som inneholder 10,0 mg aktiv substans.
3 E: Oppløsningstest
Oppløsningstestene utføres i samsvar med prosessen beskrevet i eksempel 1 E.
Resultatene av de utførte tester er gitt i tabell 5.
Den kontrollerte frigivelse av den aktive substans foregår i løpet av omtrent 18 timer.
3 F: Svellingstest
Svellingstestene utføres i samsvar med prosessen beskrevet i eksempel 1 F.
Resultatene av de utførte tester er gitt i tabell 6.
Det kan anføres at volumet av sjikt 1 som sveller øker betydelig i de fremstilte tabletter, med opp til 7 ganger
sitt initiale volum. Sjikt 2 og sjikt 3 øker kun med 3 0-40% i forhold til det initiale volum. Sjiktet som sveller øker i tillegg i volum ved en hastighet som er svært mye høyere enn hastigheten for de to andre sjiktene.
Eksempel 4
Fremstilling av en serie tabletter (5.000) basert på alfuzosinhydroklorid .
4_A: Fremstilling av granulatet som inneholder den aktive
substans
Et granulat fremstilles i samsvar med prosessen beskrevet i det etterfølgende, som anvendes for fremstilling av sjikt 2 i figur 1 inneholdende 10,0 mg alfuzosinhydroklorid og som har den følgende enhetssammensetning:
Fremstillingsprosessen består i fremstilling av et granulat ved å blande de påkrevde mengder av aktiv substans, laktose, polyvinylpyrrolidon og hydroksypropylmetylcellulose. Den ensartede pulverblandingen fuktes jevnt med renset vann og tørkes deretter til en forutbestemt prosent restfuktighet i et fluidisert luftsjikt ved 40-45°C. Det tørkede granulat kalibreres og anbringes i en pulverblander sammen med magnesiumstearat og kolloidalt silika og blandes deretter inntil homogen tilstand nås.
4 B: Fremstilling av granulatet som utgjør sjiktene 1 og 3
som sveller og danner en barriere
En mengde granulat som er påkrevet for å oppnå 10.000 sjikt som sveller og danner en barriere, sjiktene 1 og 3 i figur 1, fremstilles idet hvert sjikt har den følgende sammensetning i prosent:
Fremstillingsprosessen består i fremstilling av et granulat som oppnås ved å blande sammen de påkrevde mengder av hydroksypropylmetylcellulose, laktose, glycerylbehenat, polyvinylpyrrolidon og jernoksyd. Den ensartede pulverblandingen fuktes med renset vann. Den jevnt fuktede massen tørkes i et fluidisert luftsjikt ved 40-45°C. Granulatet tørkes til en forutbestemt prosent fuktighet, kalibreres og anbringes i en pulverblander sammen med magnesiumstearat og kolloidalt silika og blandes inntil homogen tilstand nås.
4 C: Fremstilling av tresjiktstabletter (ved komprimering)
De oppnådde granulater fylles i de tre tilførselstraktene til en roterende flersjiktspresse som er istand til å produsere tresjiktstabletter. Granulatet beskrevet i punkt 4 B fylles i den første og tredje trakten. Granulatet i samsvar med beskrivelsen i punkt 4 A fylles i den andre trakten.
Flersjiktspressen er utstyrt med flate sirkelformede avskrånede stempler med en diameter på 8 mm. Maskinen er innstilt til å produsere tresjiktstabletter bestående av en første mengde på 100 mg av sjikt 1 eller 3 for en tykkelse på omtrent 1,7 mm, en andre mengde på 100 mg granulat inneholdende den aktive substans og en tredje mengde på 100 mg av sjikt 1 eller 3 for en tykkelse på omtrent 1,7 mm. Ved å arbeide, i samsvar med den ovennevnte beskrivelse fremstilles tresjiktstabletter med en gjennomsnittsvekt på 300 mg og som inneholder 10,0 mg alfuzosinhydroklorid.
Eksempel 5
Fremstilling av en serie tabletter (5.000) basert på alfuzosinhydroklorid.
5 A: Fremstilling av granulatet som inneholder den aktive
substans
Et granulat fremstilles i samsvar med prosessen beskrevet i eksempel 4 A, idet dette granulatet anvendes i fremstillingen av sjikt 2 i figur 1 inneholdende 15 mg alfuzosinhydroklorid og som har den følgende enhetssammensetning:
5 B: Fremstilling av granulatet som utgjør sjiktene 1 og 3
som sveller og danner en barriere
En mengde granulat som er påkrevet for å oppnå 10.000 sjikt som sveller og danner en barriere, sjiktene 1 og 3 i figur 1, fremstilles idet hvert sjikt svarer til sammensetningen og fremstillingsprosessen som er beskrevet i eksempel 4 B.
5 C: Fremstilling av tresjiktstabletter (ved komprimering)
Ved å arbeide på måten beskrevet i det foregående (eksempel
4 C) oppnås tresjiktstabletter inneholdende 15,0 mg aktiv substans med granulatene beskrevet i eksempler 5 A og 5 B.
Eksempel 6
Fremstilling av en serie tabletter (5.000) basert på alfuzosinhydroklorid .
6 A: Fremstilling av granulatet inneholdende den aktive
substans
Et granulat fremstilles i samsvar med prosessen beskrevet i det etterfølgende, idet dette granulatet anvendes i fremstillingen av sjikt 2 i figur 1 inneholdende 10 mg alfuzosinhydroklorid og som har den følgende enhetssammensetning: Fremstillingsprosessen består i fremstilling av et granulat ved å blande sammen de påkrevde mengder av aktiv substans, cellulose, polyvinylpyrrolidon, mannitol og hydroksypropylmetylcellulose. Den ensartede pulverblandingen fuktes jevnt med renset vann og tørkes deretter til en forutbestemt prosent restfuktighet i et fluidisert luftsjikt ved 40-50°C. Det tørkede granulatet kalibreres og anbringes i en pulverblander sammen med magnesiumstearat og kolloidalt silika inntil homogen tilstand er nådd.
6 B: Fremstilling av granulatet som utgjør sjiktene 1 og 3
som sveller og danner en barriere
En mengde granulat som er påkrevet for å oppnå 10.000 sjikt som sveller og danner en barriere, sjiktene 1 og 3 i figur 1, fremstilles idet hvert sjikt har den følgende sammensetning i prosent:
Fremstillingsprosessen er identisk med den i eksempel 4 B, idet den mikrokrystallinske cellulose tilsettes i stedet for glycerylbehenatet.
6 C: Fremstilling av tresjiktstabletter (ved komprimering)
Ved å arbeide på måten beskrevet i det foregående (eksempel
4 C) oppnås tresjiktstabletter inneholdende 10,0 mg aktiv substans med 100 mg, for hvert av sjiktene, granulater beskrevet i eksempler 6 A og 6 B, idet sjiktene 1 og 3 har en tykkelse på omtrent 1,8 mm.
Eksempel 7
Fremstilling av en serie tabletter (5.000) basert på alfuzosinhydroklorid.
7 A: Fremstilling av granulatet som inneholder den aktive
substans
Et granulat fremstilles i samsvar med prosessen beskrevet i det etterfølgende, idet dette granulatet anvendes i fremstillingen av sjikt 2 i figur 1 inneholdende 15 mg alfuzosinhydroklorid og som har den følgende enhetssammensetning:
Fremstillingsprosessen er identisk med den i eksempel 6 A.
7 B: Fremstilling av granulatet som utgjør sjiktene 1 og 3 som sveller og danner en barriere
En mengde granulat som er påkrevet for å oppnå 10.000 sjikt som sveller og danner en barriere, sjiktene 1 og 3 i figur 1, fremstilles idet hvert sjikt svarer til sammensetningen og fremstillingsprosessen beskrevet i eksempel 6 B.
7 C: Fremstilling av tresjiktstabletter (ved komprimering)
Ved å arbeide på måten beskrevet i det foregående (eksempel
6 C) oppnås tresjiktstabletter inneholdende 15,0 mg aktiv substans med granulatene beskrevet i eksempler 7 A og 7 B.
Eksempel 8
Fremstilling av en serie tabletter (5.000) basert på alfuzosinhydroklorid.
8 A: Fremstilling av granulatet som inneholder den aktive
substans
Det fremstilles et granulat som anvendes i fremstillingen av sjikt 2 i figur 1, inneholdende.10 mg alfuzosinhydroklorid, med en sammensetning som er identisk med den beskrevet i eksempel 6 A og i samsvar med den samme prosessen.
8 B: Fremstilling av granulatet som utgjør sjiktene 1 og 3
som sveller og danner en barriere
En mengde granulat som er påkrevet for å oppnå 10.000 sjikt som sveller og danner en barriere, sjiktene 1 og 3 i figur 1, fremstilles idet hvert sjikt har den følgende sammensetning i prosent:
Fremstillingsprosessen er identisk med den i eksempel 6 B.
8 C: Fremstilling av tresjiktstabletter (ved komprimering)
De oppnådde granulater fylles i de tre tilførselstraktene til en roterende flersjiktspresse som er istand til å produsere tresjiktstabletter. Granulatet beskrevet i punkt 8 B fylles i den første og tredje trakten. Granulatet i samsvar med beskrivelsen i punkt 8 A fylles i den andre trakten.
Flersjiktspressen er utstyrt med flate sirkelformede avskrånende stempler med en diameter på 8 mm. Maskinen er innstilt til å produsere tresjiktstabletter hvis ytre sjikt består av 100 mg og 150 mg av granulatet beskrevet i punkt 8 B og svarende henholdsvis til en tykkelse på omtrent 1,7 mm for ett av dem og 2,7 mm for det andre. Det indre sjiktet utgjøres av 100 mg granulat inneholdende den aktive substans (ekvivalent med 10,0 mg alfuzosinhydroklorid). Ved å arbeide i samsvar med beskrivelsen i punkt 7 C i det foregående, fremstilles tresjiktstabletter med en gjennomsnittsvekt på 350 mg og som inneholder 10,0 mg alfuzosinhydroklorid.
Eksempel 9
Fremstilling av en serie tabletter (5.000) basert på alfuzosinhydroklorid.
9 A: Fremstilling av granulatet som inneholder den aktive
substans
Det fremstilles et granulat som anvendes i fremstillingen av sjikt 2 i figur 1, inneholdende 15 mg alfuzosinhydroklorid, med en sammensetning som er identisk med den beskrevet i eksempel 7 A og i samsvar med den samme prosess.
9 B: Fremstilling av granulatet som utgjør sjiktene 1 og 3
som sveller og danner en barriere
En mengde granulat som er påkrevet for å oppnå 10.000 sjikt som sveller og danner en barriere, sjiktene 1 og 3 i figur 1, fremstilles idet hvert sjikt svarer til sammensetningen og fremstillingsprosessen beskrevet i eksempel 8 B.
9 C: Fremstilling av tresjiktstabletter (ved komprimering)
Ved å arbeide på måten beskrevet i det foregående (eksempel
8 C) oppnås tresjiktstabletter inneholdende 15,0 mg aktiv
substans og som har en gjennomsnittsvekt på 350 mg med 100 mg granulat beskrevet i eksempel 9 A og, for de ytre sjikt, 100 og 150 mg granulat beskrevet i punkt 9 B svarende henholdsvis til en tykkelse på omtrent 1,8 mm for ett og 2,7 mm for det andre.
Eksempel 10
Fremstilling av en serie tabletter (5.000) basert på alfuzosinhydroklorid.
10 A: Fremstilling av granulatet som inneholder den aktive
substans
Det fremstilles et granulat som anvendes i fremstillingen av sjikt 2 i figur 1, inneholdende 7,5 mg alfuzosinhydroklorid, med en sammensetning som er identisk med den beskrevet i eksempel 2 A og i samsvar med den samme prosessen.
10 B: Fremstilling av granulatet som utgjør sjiktene 1 og 3
som sveller og danner en barriere
En mengde granulat som er påkrevet for å oppnå 10.000 sjikt som sveller og danner en barriere, sjiktene 1 og 3 i figur 1, fremstilles idet hvert sjikt svarer til sammensetningen og fremstillingsprosessen beskrevet i eksempel 4 B.
10 C: Fremstilling av tresjiktstabletter (ved komprimering)
Ved å arbeide på måten beskrevet i det foregående (eksempel
8 C) oppnås tresjiktstabletter inneholdende 7,5 mg aktiv
substans og som har en gjennomsnittsvekt på 350 mg med 100 mg granulat beskrevet i eksempel 10 A og, for de ytre sjikt, 100 og 150 mg granulat beskrevet i punkt 10 B svarende henholdsvis til en tykkelse på omtrent 1,8 mm for ett og 2,7 mm for det andre.
Eksempel 11
Fremstilling av en serie tabletter (5.000) basert på alfuzosinhydroklorid.
11 A: Fremstilling av granulatet som inneholder den aktive
substans
Et granulat inneholdende 10 mg alfuzosinhydroklorid fremstilles, med en sammensetning som er identisk med den beskrevet i eksempel 4 A og i samsvar med den samme prosess.
11 B: Fremstilling av granulatet som utgjør sjikt 1 som
sveller
En mengde granulat som er påkrevet for å oppnå 10.000 sjikt som sveller fremstilles. Hvert sjikt svarer til sammensetningen og fremstillingsprosessen beskrevet i eksempel 4 B.
11 C: Fremstilling av tosjiktstabletter (ved komprimering)
Ved å arbeide på måten beskrevet i det foregående (eksempel
8 C) fylles de oppnådde granulater, 100 mg granulat beskrevet i eksempel 10 A og, for det ytre sjikt, 150 mg granulat beskrevet i punkt 10 B i to tilførselstrakter til en roterende flersjiktspresse som istand til å produsere tosjiktstabletter.

Claims (15)

1. Farmasøytisk tablett ment for den orale rute, for kontrollert frigivelse av alfuzosinhydroklorid i de proksimale segmenter av mage-tarm-kanalen, idet denne tabletten er karakterisert ved at den består av: a) et første sjikt 1 som har egenskapen med å svelle betydelig og hurtig ved kontakt med vandige biologiske fluider, idet det nevnte sjikt er fremstilt ved komprimering av en blanding eller av et granulat omfattende hydrofile polymerer som utgjør fra 5,0 til 90% og foretrukket fra 10 til 85% av vekten av sjiktet, b) et andre sjikt 2 som grenser til det første sjiktet, hvori alfuzosinhydrokloridet transporteres, idet dette sjiktet er formulert med hydrofile polymerer og med andre hjelpesubstanser for å gi preparatet egnede egenskaper med kompressibilitet og for å tillate frigivelse av alfuzosinhydroklorid innen en forutbestemt tidsperiode, c) og eventuelt et tredje sjikt 3 oppnådd ved komprimering og tilført til sjiktet 2, generelt bestående særlig av hydrofile polymerer som geldanner og/eller sveller og som deretter eventuelt kan brytes ned og som har en barrierefunksjon som modifiserer frigivelsen av alfuzosinhydrokloridet fra sjiktet 2, idet sjiktet 3 primært er svært ugjennomtrengelig overfor passering av den aktive substans.
2. Tablett som angitt i krav 1, karakterisert ved at for å fremme hurtig svelling består minst ett av sjiktene av hydrofile produkter og/eller eksipienser.
3. Tablett som angitt i krav 2, karakterisert ved at de hydrofile eksipienser tilhører gruppen av "supernedbrytende<n> eksipienser bestående av fornettet polyvinylpyrrolidon, hydroksypropylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose med lav eller moderat molekylvekt, fornettet natriumkarboksymetylcellulose, karboksymetylstivelse og dens salter, og divinylbenzen/ kaliummetakrylat-kopolymer.
4. Tablett som angitt i krav 2 eller 3, karakterisert ved at de hydrofile eksipienser utgjør fra 1 til 50% og foretrukket fra 10 til 30% av vekten av sjiktet.
5. Tablett som angitt i ett av kravene 1 til 4, karakterisert ved at sjiktet 3 har en sammensetning identisk med den av det første sjiktet 1 og de samme funksjonelle egenskaper.
6. Tablett som angitt i krav 5, karakterisert ved at sjiktene 1 og 3 skiller seg i mengde tilført til sjiktet 2 og deres tykkelse.
7. Tablett som angitt i ett av kravene 1 til 6, karakterisert ved at ved kontakt med vandige fluider øker minst ett av sjiktene av tabletten med minst 1,5 og foretrukket minst 3 ganger i forhold til det initiale volum, etter to timer.
8. Tablett som angitt i ett av kravene 1 til 7, karakterisert ved at de hydrofile polymer-substanser er valgt fra gruppen omfattende hydroksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose med molekylvekt fra 1.000 til 4.000.000, hydroksypropylcellulose med molekylvekt fra 2.000 til 2.000.000, karboksyvinylpolymerer, kitosaner, mannaner, galaktomannaner, xantaner, karragenaner, amylose, alginsyre, dens salter og dens derivater, pektiner, akrylater, metakrylater, akryl/- metakryl-kopolymerer, polyanhydrider, polyaminosyrer, poly(metylvinyleter/maleinsyreanhydrid)polymerer, polyvinylalkoholer, glukaner, skleroglukaner, karboksymetylcellulose og dens derivater, etylcellulose, metylcellulose og generelt hydrofile cellulosederivater.
9. Tablett som angitt i krav 1, karakterisert ved at sjiktet 2 inneholdende den aktive substans består av 5 til 90 vekt%, foretrukket 10 til 85 vekt% hydrofile polymerer.
10. Tablett som angitt i ett av kravene 1 til 9, karakterisert ved at det tredje sjiktet inneholder alfuzosinhydroklorid.
11. Tablett som angitt i ett av kravene l til 10, karakterisert ved at mengden av alfuzosinhydroklorid båret i tabletten varierer fra 2,5 til 50 mg.
12. Tablett som angitt i ett av kravene 1 til 11, karakterisert ved at substanser fra gruppen av surfaktanter slik som natriumlaurylsulfat, natriumricinoleat, natriumtetradekylsulfat, natriumdioktylsulfosuccinat, cetomakrogol, poloksamer, glycerylmonostearat, polysorbater, sorbitanmonolaurat, lecitiner eller en hvilken som helst annen farmasøytisk akseptabel surfaktant anvendes for å fremme hurtig svelling av ett av sjiktene.
13. Tablett som angitt i ett av kravene 1 til 12, karakterisert ved at hydrofile fortynningsmidler slik som mannitol, laktose, stivelser av ulike opprinnelser, sorbitol, xylitol, mikrokrystallinsk cellulose og/eller substanser som generelt fremmer penetrering av vann inn i et preparat benyttes for å fremme penetrering av vann og/eller vandige fluider inn i de ulike sjikt.
14. Tablett som angitt i ett av kravene 1 til 13, karakterisert ved at hydrofobe fortynningsmidler slik som glycerylmonostearat, palmitater, hydrogenerte planteoljer, vokstyper, mono-, di- eller trisubstituerte glycerider benyttes for å saktne penetrering av vann og/eller av vandige fluider inn i sjiktet 2 inneholdende den aktive substans og inn i sjiktet eller sjiktene 1 og 3.
15. Tablett som angitt i ett av kravene 1 til 14, karakterisert ved at den er dekket med et belegg som kan inneholde alfuzosinhydroklorid.
NO19990944A 1996-08-29 1999-02-26 Farmasoytisk tablett med kontrollert frigivelse av alfuzosinhydroklorid NO326206B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9610551A FR2752737B1 (fr) 1996-08-29 1996-08-29 Comprime a liberation controlee de chlorhydrate d'alfuzosine
FR9704386 1997-04-10
PCT/FR1997/001515 WO1998008515A1 (fr) 1996-08-29 1997-08-22 Comprime a liberation controlee de chlorhydrate d'alfuzosine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO990944D0 NO990944D0 (no) 1999-02-26
NO990944L NO990944L (no) 1999-04-27
NO326206B1 true NO326206B1 (no) 2008-10-20

Family

ID=26232935

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19990944A NO326206B1 (no) 1996-08-29 1999-02-26 Farmasoytisk tablett med kontrollert frigivelse av alfuzosinhydroklorid

Country Status (37)

Country Link
US (1) US6149940A (no)
EP (1) EP0938318B1 (no)
JP (1) JP3797388B2 (no)
KR (1) KR100364328B1 (no)
CN (2) CN1155382C (no)
AP (1) AP1107A (no)
AR (1) AR009312A1 (no)
AT (1) ATE200864T1 (no)
AU (1) AU724490B2 (no)
BG (1) BG63768B1 (no)
BR (1) BR9713237B1 (no)
CA (1) CA2264250C (no)
CO (1) CO4920217A1 (no)
CY (1) CY2284B1 (no)
CZ (1) CZ295066B6 (no)
DE (1) DE69704712T2 (no)
DK (1) DK0938318T3 (no)
EE (1) EE03855B1 (no)
ES (1) ES2159400T3 (no)
GR (1) GR3036291T3 (no)
HK (1) HK1020875A1 (no)
HU (1) HU228007B1 (no)
IL (1) IL128146A (no)
IS (1) IS2091B (no)
MX (1) MXPA99001958A (no)
NO (1) NO326206B1 (no)
NZ (1) NZ334018A (no)
OA (1) OA10983A (no)
PL (1) PL191546B1 (no)
PT (1) PT938318E (no)
RU (1) RU2183459C2 (no)
SI (1) SI0938318T1 (no)
SK (1) SK284388B6 (no)
TR (1) TR199900289T2 (no)
TW (1) TW522023B (no)
UA (1) UA69374C2 (no)
WO (1) WO1998008515A1 (no)

Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6720471B1 (en) 1998-04-28 2004-04-13 The Procter & Gamble Company Absorbent articles having reduced rewet with distribution materials positioned underneath storage material
US7022683B1 (en) 1998-05-13 2006-04-04 Carrington Laboratories, Inc. Pharmacological compositions comprising pectins having high molecular weights and low degrees of methoxylation
FR2784583B1 (fr) * 1998-10-16 2002-01-25 Synthelabo Composition pharmaceutique a residence gastrique et a liberation controlee
ATE340563T1 (de) * 2000-02-04 2006-10-15 Depomed Inc DOSIERUNGSFORM DES TYPS ßHÜLLE UND KERNß MIT EINER WIRKSTOFFFREISETZUNG, DIE SICH DER NULLTEN ORDNUNG ANNÄHERT
AR030557A1 (es) * 2000-04-14 2003-08-27 Jagotec Ag Una tableta en multicapa de liberacion controlada y metodo de tratamiento
FR2820318B1 (fr) * 2001-02-08 2005-12-23 Ellipse Pharmaceuticals Procede de fabrication d'un comprime flottant incluant un principe actif et comprime obtenu
FR2820319B3 (fr) * 2001-02-08 2003-12-05 Ellipse Pharmaceuticals Procede de fabrication d'un comprime flottant incluant de l'alfuzosine et comprime obtenu
US6777000B2 (en) 2001-02-28 2004-08-17 Carrington Laboratories, Inc. In-situ gel formation of pectin
US7163696B2 (en) * 2001-10-11 2007-01-16 Pfizer Inc. Pharmaceutical formulations
US6852238B2 (en) * 2002-08-29 2005-02-08 Steller Technology Company Layered tablet water treatment compositions and method of use
US7309444B2 (en) * 2002-08-29 2007-12-18 Stellar Technology Company Layered tablet water treatment compositions and method of use
DK1551372T3 (en) 2002-09-20 2018-07-23 Alpharma Pharmaceuticals Llc SEQUERATION SUBSTANCES AND RELATED COMPOSITIONS AND PROCEDURES
MXPA05004338A (es) * 2002-10-22 2005-06-22 Ranbaxy Lab Ltd Composiciones de liberacion sostenida que contienen alfuzosin.
AU2005266459A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Sanofi-Aventis Pharmaceutical multilayer tablet for controlled release of active ingredients with highly pH-dependent solubility
FR2874325B1 (fr) * 2004-08-19 2006-10-20 Sanofi Synthelabo Composition pharmaceutique sous forme de comprime a residence gastrique contenant de l'alfuzosine
US20060062846A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Cimex Pharma Ag Alfuzosin tablets and synthesis
US20060062845A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Cimex Pharma Ag Alfuzosin tablets and synthesis
ITMI20050391A1 (it) * 2005-03-11 2006-09-12 Ph & T S P A Formulazioni a rilascio controllato di alfuzosin
US8802183B2 (en) 2005-04-28 2014-08-12 Proteus Digital Health, Inc. Communication system with enhanced partial power source and method of manufacturing same
US8912908B2 (en) 2005-04-28 2014-12-16 Proteus Digital Health, Inc. Communication system with remote activation
US9198608B2 (en) 2005-04-28 2015-12-01 Proteus Digital Health, Inc. Communication system incorporated in a container
EP2392258B1 (en) 2005-04-28 2014-10-08 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
US8836513B2 (en) 2006-04-28 2014-09-16 Proteus Digital Health, Inc. Communication system incorporated in an ingestible product
CN101184780B (zh) 2005-05-05 2012-10-03 森馨香料公司 β-葡聚糖和甘露聚糖的制备
US20070185236A1 (en) * 2005-11-09 2007-08-09 Jayanth Rajaiah Denture adhesive compositions
US20070185235A1 (en) * 2005-11-09 2007-08-09 Jayanth Rajaiah Denture adhesive compositions
US20070185232A1 (en) * 2005-11-09 2007-08-09 Jayanth Rajaiah Denture adhesive articles
US20090238776A1 (en) * 2005-11-09 2009-09-24 Arif Ali Baig Oral Care Compositions and Methods
US7834066B2 (en) * 2005-11-09 2010-11-16 The Procter & Gamble Company Denture adhesive articles
US20070185237A1 (en) * 2005-11-09 2007-08-09 Jayanth Rajaiah Denture adhesive articles
US20070185233A1 (en) * 2005-11-09 2007-08-09 Jayanth Rajaiah Denture adhesive articles
US20070129460A1 (en) * 2005-11-09 2007-06-07 Jayanth Rajaiah Denture adhesive articles
EP1976488A4 (en) * 2006-01-12 2010-02-10 Wockhardt Ltd ALFUZOSIN PROLONGED RELEASE PREPARATIONS
CN105468895A (zh) 2006-05-02 2016-04-06 普罗透斯数字保健公司 患者定制的治疗方案
CN101677963B (zh) 2006-06-19 2012-05-30 奥尔制药公司 药物组合物
US20080003286A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Sathya Narayana Vemula Sustained delivery alfuzosin compositions
JPWO2008041553A1 (ja) 2006-09-26 2010-02-04 アステラス製薬株式会社 タクロリムス徐放性製剤
US20080095844A1 (en) * 2006-10-23 2008-04-24 Rajhans Sujay Kamalakar Sustained release pharmaceutical compositions of alfuzosin and process for preparation thereof
EP2083680B1 (en) 2006-10-25 2016-08-10 Proteus Digital Health, Inc. Controlled activation ingestible identifier
EP2069004A4 (en) 2006-11-20 2014-07-09 Proteus Digital Health Inc PERSONAL HEALTH SIGNAL RECEIVERS WITH ACTIVE SIGNAL PROCESSING
US20080138412A1 (en) * 2006-12-06 2008-06-12 Fu-Yung Lin Sustained release alfuzosin hydrochl formulation and method for their production
WO2008073388A2 (en) * 2006-12-11 2008-06-19 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Alfuzosin formulations, methods of making and methods of use
US20100092556A1 (en) * 2006-12-11 2010-04-15 Kristin Arnold Alfuzosin formulations, methods of making, and methods of use
JPWO2008084698A1 (ja) 2006-12-28 2010-04-30 アステラス製薬株式会社 タクロリムス徐放性医薬組成物
MY165532A (en) 2007-02-01 2018-04-02 Proteus Digital Health Inc Ingestible event marker systems
CA2676280C (en) 2007-02-14 2018-05-22 Proteus Biomedical, Inc. In-body power source having high surface area electrode
WO2008102235A1 (en) * 2007-02-20 2008-08-28 Aurobindo Pharma Limited Controlled release formulations of alfuzosin
EP2124725A1 (en) 2007-03-09 2009-12-02 Proteus Biomedical, Inc. In-body device having a multi-directional transmitter
US9270025B2 (en) 2007-03-09 2016-02-23 Proteus Digital Health, Inc. In-body device having deployable antenna
US8540632B2 (en) 2007-05-24 2013-09-24 Proteus Digital Health, Inc. Low profile antenna for in body device
DK2192946T3 (da) 2007-09-25 2022-11-21 Otsuka Pharma Co Ltd Kropsintern anordning med virtuel dipol signalforstærkning
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
MY161533A (en) 2008-03-05 2017-04-28 Proteus Digital Health Inc Multi-mode communication ingestible event markers and systems, and methods of using the same
WO2009149029A2 (en) * 2008-06-04 2009-12-10 The Procter & Gamble Company Denture adhesive compositions and methods
SG195535A1 (en) 2008-07-08 2013-12-30 Proteus Digital Health Inc Ingestible event marker data framework
KR101214453B1 (ko) 2008-08-13 2012-12-24 프로테우스 디지털 헬스, 인코포레이티드 복용 가능한 회로
US20100233259A1 (en) * 2008-12-12 2010-09-16 Pascal Grenier Dosage form of ropinirole
AU2010203625A1 (en) 2009-01-06 2011-07-21 Proteus Digital Health, Inc. Ingestion-related biofeedback and personalized medical therapy method and system
TWI602561B (zh) 2009-01-06 2017-10-21 波提亞斯數位康健公司 醫藥劑量傳送系統
US20100183717A1 (en) * 2009-01-16 2010-07-22 Kristin Arnold Controlled-release formulations
WO2010111403A2 (en) 2009-03-25 2010-09-30 Proteus Biomedical, Inc. Probablistic pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling
CN102458236B (zh) 2009-04-28 2016-01-27 普罗秋斯数字健康公司 高可靠性的可摄入事件标记器及其使用方法
WO2010132331A2 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Proteus Biomedical, Inc. Ingestible event markers comprising an ingestible component
TWI517050B (zh) 2009-11-04 2016-01-11 普羅托斯數位健康公司 供應鏈管理之系統
BR112012022646A2 (pt) 2010-03-10 2016-08-23 Procter & Gamble composições adesivas para dentaduras
PL2554168T3 (pl) 2010-03-29 2018-05-30 Astellas Pharma Inc. Kompozycja farmaceutyczna do kontrolowanego uwalniania
WO2011127252A2 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Proteus Biomedical, Inc. Miniature ingestible device
EP2555756B1 (en) * 2010-04-07 2018-08-22 Lupin Limited Controlled release pharmaceutical compositions of tapentadol
TWI557672B (zh) 2010-05-19 2016-11-11 波提亞斯數位康健公司 用於從製造商跟蹤藥物直到患者之電腦系統及電腦實施之方法、用於確認將藥物給予患者的設備及方法、患者介面裝置
JP2014504902A (ja) 2010-11-22 2014-02-27 プロテウス デジタル ヘルス， インコーポレイテッド 医薬品を有する摂取可能なデバイス
CN102475690B (zh) * 2010-11-30 2016-06-01 安国药品株式会社 内含盐酸阿夫唑嗪的缓释片剂
US9756874B2 (en) 2011-07-11 2017-09-12 Proteus Digital Health, Inc. Masticable ingestible product and communication system therefor
WO2015112603A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Proteus Digital Health, Inc. Masticable ingestible product and communication system therefor
BR112014001397A2 (pt) 2011-07-21 2017-02-21 Proteus Biomedical Inc dispositivo, sistema e método de comunicação móvel
US9235683B2 (en) 2011-11-09 2016-01-12 Proteus Digital Health, Inc. Apparatus, system, and method for managing adherence to a regimen
WO2014018454A1 (en) 2012-07-23 2014-01-30 Proteus Digital Health, Inc. Techniques for manufacturing ingestible event markers comprising an ingestible component
JP5869736B2 (ja) 2012-10-18 2016-02-24 プロテウス デジタル ヘルス， インコーポレイテッド 通信デバイス用の電源において電力消失およびブロードキャスト電力を適応的に最適化するための装置、システム、および方法
TWI659994B (zh) 2013-01-29 2019-05-21 美商普羅托斯數位健康公司 高度可膨脹之聚合型薄膜及包含彼之組成物
JP5941240B2 (ja) 2013-03-15 2016-06-29 プロテウス デジタル ヘルス， インコーポレイテッド 金属検出器装置、システム、および方法
JP6511439B2 (ja) 2013-06-04 2019-05-15 プロテウス デジタル ヘルス， インコーポレイテッド データ収集および転帰の査定のためのシステム、装置、および方法
US9796576B2 (en) 2013-08-30 2017-10-24 Proteus Digital Health, Inc. Container with electronically controlled interlock
US10084880B2 (en) 2013-11-04 2018-09-25 Proteus Digital Health, Inc. Social media networking based on physiologic information
US11051543B2 (en) 2015-07-21 2021-07-06 Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd. Alginate on adhesive bilayer laminate film
WO2017078557A1 (ru) * 2015-11-05 2017-05-11 Анатолий Викторович ЗАЗУЛЯ Изготовление таблетки с механизмом повышения терапевтической эффективности лекарственного средства нанодозой аналога
KR20210018961A (ko) 2016-07-22 2021-02-18 프로테우스 디지털 헬스, 인코포레이티드 섭취 가능한 이벤트 마커의 전자기 감지 및 검출
IL265827B2 (en) 2016-10-26 2023-03-01 Proteus Digital Health Inc Methods for producing capsules with ingestible event markers
CN114209668B (zh) * 2022-01-13 2023-01-31 山东新时代药业有限公司 一种盐酸阿夫唑嗪缓释制剂及其制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2582513B1 (fr) * 1985-05-28 1988-08-05 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant de l'alfuzosine
IT1188212B (it) * 1985-12-20 1988-01-07 Paolo Colombo Sistema per il rilascio a velocita' controllata di sostanze attive
IT1237904B (it) * 1989-12-14 1993-06-18 Ubaldo Conte Compresse a rilascio a velocita' controllata delle sostanze attive
GB9311191D0 (en) * 1993-05-29 1993-07-14 Danbiosyst Uk Controlled release drug formulation
FR2717388B1 (fr) * 1994-03-21 1996-11-22 Synthelabo Formes galéniques à libération prolongée du chlorhydrate d'alfuzosine.

Also Published As

Publication number Publication date
BR9713237B1 (pt) 2009-01-13
EP0938318A1 (fr) 1999-09-01
MXPA99001958A (es) 2005-09-08
CN100335057C (zh) 2007-09-05
CY2284B1 (en) 2003-07-04
AP1107A (en) 2002-09-20
CN1543954A (zh) 2004-11-10
SK284388B6 (sk) 2005-02-04
US6149940A (en) 2000-11-21
AU724490B2 (en) 2000-09-21
SK27099A3 (en) 1999-12-10
NO990944D0 (no) 1999-02-26
CO4920217A1 (es) 2000-05-29
RU2183459C2 (ru) 2002-06-20
CA2264250A1 (en) 1998-03-05
AU4020197A (en) 1998-03-19
PL331862A1 (en) 1999-08-16
TW522023B (en) 2003-03-01
CZ295066B6 (cs) 2005-05-18
SI0938318T1 (en) 2001-12-31
CN1228700A (zh) 1999-09-15
AP9901470A0 (en) 1999-03-31
NZ334018A (en) 1999-06-29
HU228007B1 (en) 2012-08-28
KR20000035929A (ko) 2000-06-26
CN1155382C (zh) 2004-06-30
DE69704712D1 (de) 2001-06-07
CA2264250C (en) 2005-07-05
TR199900289T2 (xx) 2000-12-21
JP2000514462A (ja) 2000-10-31
WO1998008515A1 (fr) 1998-03-05
ES2159400T3 (es) 2001-10-01
EE9900090A (et) 1999-10-15
OA10983A (fr) 2003-03-04
KR100364328B1 (ko) 2002-12-26
UA69374C2 (uk) 2004-09-15
IL128146A0 (en) 1999-11-30
PL191546B1 (pl) 2006-06-30
EP0938318B1 (fr) 2001-05-02
CZ65599A3 (cs) 1999-06-16
IS4964A (is) 1999-01-29
BG103138A (en) 1999-09-30
HUP9903428A3 (en) 2000-04-28
GR3036291T3 (en) 2001-10-31
DK0938318T3 (da) 2001-08-20
HK1020875A1 (en) 2000-05-26
HUP9903428A2 (hu) 2000-02-28
IL128146A (en) 2001-01-11
IS2091B (is) 2006-03-15
DE69704712T2 (de) 2001-11-29
BR9713237A (pt) 2000-04-04
AR009312A1 (es) 2000-04-12
EE03855B1 (et) 2002-10-15
BG63768B1 (bg) 2002-12-29
PT938318E (pt) 2001-10-30
NO990944L (no) 1999-04-27
JP3797388B2 (ja) 2006-07-19
ATE200864T1 (de) 2001-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO326206B1 (no) Farmasoytisk tablett med kontrollert frigivelse av alfuzosinhydroklorid
TWI324075B (en) Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
KR100618234B1 (ko) 다공성 입자를 포함하는 제형
AU719170B2 (en) Pharmaceutical compressed tablet characterized by a high increase in volume by contact with biological fluids
AU2003207755B2 (en) Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs
KR20160070839A (ko) 즉시 방출 남용 저지 입상 투여 형태
PL202689B1 (pl) Tabletka wielowarstwowa o kontrolowanym uwalnianiu zawierająca ropinirol i zastosowanie ropinirolu
JPH02229110A (ja) ヒドロゲルを用いた徐放製剤
JP2008510000A (ja) 制御放出性ナノ粒子有効薬剤配合物投与剤型品および方法
EP1138320A2 (de) Wirkstoffhaltige Schwimmformen enthaltend Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon, deren Verwendung und Herstellung
AU2012296925A1 (en) Taste masked pharmaceutical composition
KR20120065328A (ko) １-［２-（２,４-디메틸-페닐술파닐）-페닐］피페라진의 신규한 조성물
JP2008508270A (ja) 生理活性剤の放出速度調整のために圧縮された組成物のデリバリー系
JPWO2008084698A1 (ja) タクロリムス徐放性医薬組成物
US20020119192A1 (en) Controlled release formulations for oral administration
CN103813787A (zh) 可溶胀的芯/壳型药片
KR20180114515A (ko) 다공성 위체류층을 포함하는 서방성 제제 및 이의 제조방법
WO2008155620A1 (en) Dosage form containing dispersible matrix of sustained release granules
CN100536838C (zh) 一种盐酸坦洛新控释片制剂及其制备方法
WO2003080057A1 (fr) Comprime-noyau de taille reduite contenant de la nifedipine
Shan Formulation and Evaluation of Famotidine Beads as Controlled Drug Delivery System
Panchal et al. FORMULATION EVALUATION AND OPTIMIZATION OF NOVEL TABLET FOR COMBINATION THERAPY
TH34883B (th) ยาเม็ดที่มีการควบคุมการปลดปล่อย แอลฟูโซซิน ไฮโดรคลอไรด์

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired