WO2020256349A1 - 이리노테칸 자유 염기를 포함하는 경구투여용 약학 조성물 - Google Patents

이리노테칸 자유 염기를 포함하는 경구투여용 약학 조성물 Download PDF

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WO2020256349A1
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sorbitan
pharmaceutical composition
polyoxylglyceride
polyethylene glycol
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장준희
이인현
손민희
박혜진
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대화제약 주식회사
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration containing irinotecan free base. More specifically, it relates to a pharmaceutical composition for oral administration containing irinotecan free base as an active ingredient and containing polyoxylglyceride, polyethylene glycol, acyl glycerol and sorbitan fatty acid ester in a specific amount.
  • Irinotecan can be synthesized from camptothecin, and is a chemotherapy agent mainly applied to metastatic colon cancer or rectal cancer.
  • the chemical name of irinotecan is (S)-4,11-diethyl-3,4,12,14-tetrahydro-4-hydroxy-3,14-dioxo1H-pyrano[3',4':6, 7]-indolizino[1,2-b]quinolin-9-yl-[1,4'bipiperidine]-1'-carboxylate, and has the structure of the following formula (1).
  • Irinotecan is a topoisomerase I inhibitor. It inhibits the action of topoisomerase, which plays a role in DNA copying, gene recombination, and transcription, and is used for cancer treatment of metastatic rectal cancer or colon cancer. Irinotecan exhibited excellent anti-tumor activity against a wide variety of experimental tumor models. Specifically, studies on lung cancer, pancreatic cancer, non-Hodgkin's lymphoma, cervical cancer, head and neck cancer, brain tumor, and ovarian cancer are being studied (WO 2001/ 30351). Irinotecan is a prodrug and is metabolized to the active metabolite SN-38 by carboxylesterase in the liver.
  • SN-38 has 100 to 1000 times more potency than irinotecan. Irinotecan and its active metabolite SN-38 bind to the topoisomerase I-DNA complex and prevent DNA from unraveling.
  • the chemical name of SN-38 is 7-ethyl-10-hydroxy-camptothecin and has the structure of the following formula (2).
  • Irinotecan is currently administered only as an aqueous solution for intravenous infusion every week or once every three weeks over 30 to 90 minutes.
  • an aqueous solution for intravenous administration of irinotecan hydrochloride trihydrate (CPT-11) is marketed under the brand name CAMPTOSAR ® .
  • the route of administration of such a commercially available irinotecan formulation is intravenous injection, which has the disadvantage of requiring a long-term visit to the hospital.
  • Solid oral dosage forms, such as tablet formulations, today can provide significant convenience for patients who have to repeatedly visit a clinic or hospital over a long period of time to receive intravenous chemotherapy dosing.
  • oral dosage forms significantly improves the quality of life of patients who need to go through multiple treatment cycles by preventing patients from getting stuck in hospital injectors.
  • it can provide a significant reduction in health care costs if the patient can be administered at home. Therefore, by developing an oral formulation that patients can self-medicate at home, an attempt was made to develop a method to increase the convenience of administration and reduce the cost of intravenous administration, but there is currently no successful oral formulation.
  • irinotecan has been shown to be dose-dependent and schedule-dependent, and irinotecan is known to be more effective and less toxic when long-term administration of low doses is more effective than short-term administration of high doses.
  • the effective long-term administration method of irinotecan is oral administration, and the metabolic ratio of total SN-38 to total irinotecan when administered orally is higher than when administered intravenously.
  • a low bioavailability of 9% has been reported, and it is difficult to formulate oral formulation as a poorly soluble drug (EP 2328557).
  • the present inventors have developed an oral formulation capable of solving the problems of the conventional irinotecan formulation.
  • a pharmaceutical composition for oral administration containing irinotecan free base as an active ingredient and containing polyoxylglyceride, polyethylene glycol, acyl glycerol, and sorbitan fatty acid ester in a specific amount exhibits excellent bioabsorption rate. I did.
  • an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for oral administration that can solve the problem of poorly soluble irinotecan free base, and improves convenience in administration and bioabsorption.
  • irinotecan free base 5 to 80% by weight of polyoxylglyceride; 5 to 80% by weight of polyethylene glycol; 5 to 80% by weight of acyl glycerol; And there is provided a pharmaceutical composition for oral administration consisting of 5 to 25% by weight of sorbitan fatty acid ester.
  • the polyoxylglyceride is one from the group consisting of caprylocaproyl polyoxylglyceride, lauroyl polyoxylglyceride, linoleoyl polyoxylglyceride, oleoyl polyoxylglyceride and stearoyl polyoxylglyceride. More than one may be selected, preferably caprylocaproyl polyoxylglyceride.
  • the polyethylene glycol may be selected from the group consisting of polyethylene glycol 300, polyethylene glycol 400, polyethylene glycol 600, and polyethylene glycol 900.
  • the acyl glycerol may be one or more selected from the group consisting of glyceryl behenate, glyceryl oleate, glyceryl stearate, glyceryl palmitostearate, and complexes containing them, and preferably 30 to 65% by weight Monooleyl glycerol content of; Dioleyl glycerol content of 15-50% by weight; And having a trioleyl glycerol content of 2 to 20% by weight It may be an oleyl glycerol complex.
  • the sorbitan fatty acid ester is sorbitan monostearate, sorbitan diisostearate, sorbitan sesquistearate, sorbitan sesquiisostearate, sorbitan tristearate, sorbitan triisostearate, sorbitan mono Oleate, sorbitan dioleate, sorbitan sesquioleate, sorbitan trioleate, sorbitan monolaurate and sorbitan monopalmitate may be selected from the group consisting of one or more, preferably sorbitan mono It could be oleate.
  • a pharmaceutical composition for oral administration in the form of a capsule obtained by filling a capsule with the pharmaceutical composition for oral administration is provided.
  • the pharmaceutical composition for oral administration containing irinotecan free base as an active ingredient and containing polyoxylglyceride, polyethylene glycol, acyl glycerol and sorbitan fatty acid ester in a specific content solves the problem of poorly soluble irinotecan free base. Not only can it be possible, but it can effectively improve bioavailability.
  • the pharmaceutical composition for oral administration according to the present invention has the advantage of improving patient convenience and reducing costs due to administration of injections by allowing irinotecan, which can be used only as an injection, to be used orally.
  • Example 1 shows the properties of a pharmaceutical composition for oral administration containing irinotecan free base prepared in Example 1.
  • the term "irinotecan free base” refers to a compound in a non-salt form, that is, a compound in a free base form.
  • the present invention comprises 0.1 to 10% by weight of irinotecan free base; 5 to 80% by weight of polyoxylglyceride; 5 to 80% by weight of polyethylene glycol; 5 to 80% by weight of acyl glycerol; And it provides a pharmaceutical composition for oral administration consisting of 5 to 25% by weight of sorbitan fatty acid ester.
  • Irinotecan free base used as an active ingredient in the pharmaceutical composition of the present invention may be used in the above therapeutically effective amount, in the range of 1 to 30 mg per ml of the pharmaceutical composition unit formulation, typically about 15 May contain in mg.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains irinotecan free base as an active ingredient, and contains polyoxylglyceride, polyethylene glycol, acyl glycerol, and sorbitan fatty acid ester in a specific amount.
  • irinotecan free base 0.1 to 10% by weight of irinotecan free base; 30 to 70% by weight of polyoxylglyceride; 15 to 40% by weight of polyethylene glycol; 5 to 20% by weight of acyl glycerol;
  • a pharmaceutical composition for oral administration consisting of 5 to 20% by weight of sorbitan fatty acid ester.
  • the polyoxylglyceride is used as a solubility aid, caprylocaproyl polyoxylglyceride, lauroyl polyoxylglyceride, linoleoyl polyoxyl
  • One or more may be selected from the group consisting of glyceride (linoleoyl polyoxylglyceride), oleoyl polyoxylglyceride and stearoyl polyoxylglyceride, preferably caprylocaproyl polyoxylglyceride fluoride may be e.g., La bra Sol TM (Labrasol TM)].
  • the polyethylene glycol is used as a stabilizer and may be selected from the group consisting of polyethylene glycol 300, polyethylene glycol 400, polyethylene glycol 600, and polyethylene glycol 900.
  • the acyl glycerol is used as an emulsifier, and unless otherwise indicated, includes monoacyl glycerol, diacyl glycerol, triacyl glycerol, or a complex comprising them.
  • the acyl glycerol is glyceryl behenate, glyceryl oleate, glyceryl stearate, glyceryl palmitostearate, and including these One or more may be selected from the group consisting of complexes.
  • the acyl glycerol is a monooleyl glycerol content of 30 to 65% by weight; Dioleyl glycerol content of 15-50% by weight; And having a trioleyl glycerol content of 2 to 20% by weight It may be an oleoyl glycerol complex.
  • the oleyl glycerol complex has a monooleyl glycerol content of 32 to 52% by weight; Dioleyl glycerol content of 30 to 50% by weight; And oleyl glycerol complex having a tree oleyl glycerol content of 5 to 20% by weight may be [for example, a page seol TM (Peceol TM) (Gattefosse) ].
  • the oleyl glycerol complex has a monooleyl glycerol content of 55 to 65% by weight; Dioleyl glycerol content of 15 to 35% by weight; And oleyl glycerol complex having a tree oleyl glycerol content of 2 to 10% by weight [e.g., cap far TM (CAPMUL TM, Abitec)] may be.
  • the sorbitan fatty acid ester is a nonionic surfactant, sorbitan monostearate, sorbitan diisostearate, sorbitan sesquistearate, sorbitan sesquiisostearate. Sorbitan sesquiisostearate, sorbitan tristearate, sorbitan triisostearate, sorbitan monooleate, sorbitan dioleate, sorbitan dioleate.
  • One or more may be selected from the group consisting of sorbitan sesquioleate, sorbitan trioleate, sorbitan monolaurate and sorbitan monopalmitate, preferably may be sorbitan monooleate, e.g., span TM 80 (span TM 80)] .
  • irinotecan free base 5 to 80% by weight of caprylocaproyl polyoxylglyceride; 5 to 80% by weight of polyethylene glycol; 5 to 80% by weight of oleyl glycerol complex; And there is provided a pharmaceutical composition for oral administration consisting of 5 to 25% by weight of sorbitan monooleate.
  • irinotecan free base 30 to 70% by weight of caprylocaproyl polyoxylglyceride; 15 to 40% by weight of polyethylene glycol; 5 to 20% by weight of oleyl glycerol complex; And there is provided a pharmaceutical composition for oral administration consisting of 5 to 20% by weight of sorbitan monooleate.
  • irinotecan free base 1.45% by weight of irinotecan free base; 58.08% by weight of caprylocaproyl polyoxylglyceride; 21.69% by weight of polyethylene glycol 300; 9.68% by weight of oleyl glycerol complex; And sorbitan monooleate 9.10% by weight is provided a pharmaceutical composition for oral administration consisting of.
  • irinotecan free base 34.36% by weight of caprylocaproyl polyoxylglyceride; 38.48% by weight of polyethylene glycol 400; 16.18% by weight of oleyl glycerol complex; And sorbitan monooleate 9.55% by weight
  • a pharmaceutical composition for oral administration consisting of.
  • the pharmaceutical composition of the present invention described above is obtained in the form of a clear oily solution, that is, in the form of a lipid solution (see, for example, FIG. 1), which can be applied directly to a patient. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated as a pharmaceutical composition for oral administration in the form of a lipid solution.
  • the pharmaceutical composition of the present invention since the pharmaceutical composition of the present invention is obtained in the form of a clear oily solution, that is, a lipid solution, it can be formulated in a capsule form without formation of a precipitate. Accordingly, the present invention includes a pharmaceutical composition for oral administration in the form of a capsule obtained by filling a capsule with the pharmaceutical composition for oral administration in the form of a lipid solution.
  • the capsule may be a capsule commonly used in the field of pharmaceuticals, preferably a soft or hard capsule such as a gelatin capsule, a fluran capsule, or an HPMC capsule.
  • the pharmaceutical composition for oral administration according to the present invention can be used to treat cancer, including lung cancer, stomach cancer, pancreatic cancer, non-Hodgkin's lymphoma, cervical cancer, head and neck cancer, brain tumor, ovarian cancer, colon cancer, rectal cancer, and the like.
  • Example 1 Preparation of pharmaceutical composition for oral administration containing irinotecan free base
  • a pharmaceutical composition for oral administration containing irinotecan free base was prepared according to the components and contents of Table 1 below. The content in Table 1 represents weight percent.
  • a pharmaceutical composition for oral administration containing irinotecan free base was prepared according to the components and contents of Table 2 below. The content in Table 2 represents weight percent.
  • D bra Sol TM Labrasol TM
  • Polyethylene glycol 400 polyethylene glycol 400
  • oleyl glycerol complex Fe seol TM (Peceol TM)
  • a pharmaceutical composition for oral administration containing irinotecan free base was prepared according to the components and contents of Table 3 below. Complete dissolution of irinotecan for the free base in methylene chloride was added, and then, (d bra Sol TM (Labrasol TM)), polyethylene glycol 300, oleyl glycerol complex (Fe seol TM (Peceol TM)). After the concentration under reduced pressure the resulting solution at 40 °C removal of the methylene chloride was added, and then, sorbitan fatty acid esters (Span 80 TM (Span 80 TM)), and stirred at 40 °C to prepare a clear oil solution. The prepared clear oily solution was filled into HPMC capsules to prepare a pharmaceutical composition in the form of a capsule. The properties of the obtained formulation are shown in FIG. 2.
  • the content of irinotecan in the formulations prepared in Examples 1 and 2 was measured. Take a certain amount of irinotecan standard and prepare a standard solution with a mixture of acetonitrile, methanol, and acetic acid (100:100:1, v/v/v), and as the sample solution, take a certain amount of the formulation and use acetonitrile, methanol, and acetic acid. It was prepared as a mixed solution (100:100:1, v/v/v). The prepared sample solution and standard solution were analyzed using HPLC under the following conditions, and calculated using the content calculation formula.
  • the content of irinotecan in the formulation prepared in Example 1 was found to be 100.4%, and the formulation prepared in Example 2 was found to be 100.2%.
  • the formulations prepared in Examples 1 and 2 were orally administered to ICR mice (6 weeks old, female) at a dose of 225 mg/kg using a gastric sonde. After administration, blood was collected by orbital blood collection from mice at 0 minutes, 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours, and 8 hours, centrifuged at 6000 xg, 4°C for 20 minutes, and the supernatant was collected and plasma A sample was obtained.
  • Table 4 shows the pharmacokinetic parameters for irinotecan and the active metabolite SN-38.
  • the pharmaceutical composition obtained according to the present invention has a Tmax rapidly absorbed in 1 hour and exhibits high bioavailability.
  • a formulation containing irinotecan free base was prepared according to the components and contents of Table 5 below.
  • the content in Table 5 represents weight percent.
  • Irinotecan the free base was completely dissolved in methylene chloride and then, polyoxyl glycerides (D bra Sol TM (Labrasol TM)), polyethylene glycol 300, polyethylene glycol 400, oleyl glycerol complex (Fe seol TM (Peceol TM)), and sorbitan prepare a fatty acid ester (span 80 TM (span 80 TM)) was added to the selection of one type, and Comparative example 1 to 5 and concentrated under reduced pressure to remove the methylene chloride at 40 °C formulation. All of the formulations of Comparative Examples 1 to 5 showed an opaque solution state in which precipitation occurred. 3 shows the properties of the formulation of Comparative Example 1.

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Abstract

본 발명은 이리노테칸 자유 염기를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 이리노테칸의 효과적인 경구투여를 가능하게 하여, 종래 주사투여에 비해 이리노테칸의 복용편의성을 높일 수 있으며, 높은 생체내 흡수율을 제공할 수 있다.

Description

이리노테칸 자유 염기를 포함하는 경구투여용 약학 조성물
본 발명은 이리노테칸 자유 염기를 포함하는 경구투여용 약학 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 이리노테칸 자유 염기를 활성성분으로 포함하고, 폴리옥실글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜, 아실 글리세롤 및 솔비탄 지방산 에스테르를 특정 함량으로 함유하는 경구투여용 약학 조성물에 관한 것이다.
이리노테칸(irinotecan)은 캄토테신(camptothecin)으로부터 합성될 수 있으며, 주로 전이성 결장암 또는 직장암에 적용되는 항암화학요법제이다. 이리노테칸의 화학명은 (S)-4,11-디에틸-3,4,12,14-테트라하이드로-4-히드록시-3,14-디옥소1H-피라노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일-[1,4'비피페리딘]-1'-카르복실레이트이며, 하기 화학식 1의 구조를 가진다.
<화학식 1>
Figure PCTKR2020007628-appb-I000001
이리노테칸은 토포아이소머레이즈 I 억제제로 DNA의 복사, 유전자 재조합 및 전사에서 역할을 하는 토포아이소머레이즈의 작용을 억제하며, 전이성 직장암 또는 결장암의 암치료 등에 사용된다. 이리노테칸은 폭넓은 각양각색의 실험용 종양 모델에 대해 우수한 항종양 활성을 나타내었으며, 구체적으로는 폐암, 췌장암, 비호지킨 림프종, 자궁 경부암, 두경부암, 뇌종양, 난소암 등에 대해 연구되고 있다(WO 2001/30351). 이리노테칸은 전구물질(prodrug)로서 간에서의 카르복실에스테라제에 의해 활성 대사물질인 SN-38로 대사된다. SN-38은 이리노테칸의 100 배 내지 1000 배 이상의 효능을 가진다. 이리노테칸 및 이의 활성 대사물 SN-38은 토포아이소머레이즈 I-DNA 복합체에 결합하여 DNA가 풀리는 것을 방지한다. SN-38의 화학명은 7-에틸-10-히드록시-캄프토테신(7-Ethyl-10-hydroxy-camptothecin)이며 하기 화학식 2의 구조를 가진다.
<화학식 2>
Figure PCTKR2020007628-appb-I000002
이리노테칸은 현재 30 내지 90분에 걸쳐 매주 또는 삼주에 한 번 정맥내 주입을 위한 수용액으로서만 투여된다. 현재 이리노테칸의 염산염 삼수화물(CPT-11)로 정맥 투여용 수용액은 상표명 CAMPTOSAR®로 시판되고 있다. 이러한 시판되는 이리노테칸 제제의 투여경로는 정맥내 주사제 투약으로, 장기간에 걸쳐 병원에 내원해야 하는 단점이 있다. 정제 제형과 같은 고형 경구 투여형은 오늘날 정맥내 화학요법 투약을 받기 위하여 장기간에 걸쳐 진료소 또는 병원에 반복적으로 방문해야 하는 환자에게 상당한 편의성을 제공할 수 있다. 경구 제형의 개발은 환자가 병원의 주입기에 얽매이는 것을 방지하여 다중 치료 사이클을 거쳐야 할 필요가 있는 환자의 삶의 질을 현저하게 개선한다. 또한, 약리적 및 경제적 관점에서 환자가 자택에서 투약할 수 있을 경우 건강 관리 비용의 현저한 감소를 제공할 수 있다. 따라서, 환자가 자택에서 스스로 투약할 수 있는 경구제제를 개발함으로써 복용편의성을 높이고 정맥 투여로 인한 비용 지출을 감소시키는 방안을 개발하고자 하였으나, 현재 성공적인 경구제제는 없는 상황이다.
이리노테칸의 효능은 용량 의존적이며 스케줄 의존적인 것으로 나타났으며, 이리노테칸은 저용량의 장기간 투여가 고용량의 단기간 투여보다 효과가 높고, 독성이 낮은 것으로 알려져 있다. 이리노테칸의 효과적인 장기적인 복용 방법은 경구 투여이며, 경구투여시 총 이리노테칸에 대한 총 SN-38의 대사 비율은 정맥 내 투여시 보다 높다. 그러나, 이리노테칸의 경구투여시 9%의 낮은 생체이용률이 보고되어 있으며, 난용성 약물로서 경구용 제제화가 어려운 단점이 있다(EP 2328557).
본 발명자들은 종래의 이리노테칸 제제의 문제점을 해결할 수 있는 경구용 제제를 개발하였다. 특히, 본 발명자들은 이리노테칸 자유 염기를 활성성분으로 포함하고, 폴리옥실글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜, 아실 글리세롤 및 솔비탄 지방산 에스테르를 특정 함량으로 함유하는 경구투여용 약학 조성물이 우수한 생체흡수율을 나타낸다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 난용성인 이리노테칸 자유 염기의 문제점을 해결할 수 있고, 또한 복용편의성 및 생체흡수율을 개선한 경구투여용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 이리노테칸 자유 염기 0.1 내지 10 중량%; 폴리옥실글리세라이드 5 내지 80 중량%; 폴리에틸렌글리콜 5 내지 80 중량%; 아실 글리세롤 5 내지 80 중량%; 및 솔비탄 지방산 에스테르 5 내지 25 중량%로 구성된 경구투여용 약학 조성물이 제공된다.
상기 폴리옥실글리세라이드는 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드, 라우로일 폴리옥실글리세라이드, 리놀레오일 폴리옥실글리세라이드, 올레오일 폴리옥실글리세라이드 및 스테아로일 폴리옥실글리세라이드로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드일 수 있다.
상기 폴리에틸렌글리콜은 폴리에틸렌글리콜 300, 폴리에틸렌글리콜 400, 폴리에틸렌글리콜 600 및 폴리에틸렌글리콜 900으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 아실 글리세롤은 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 올레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 및 이들을 포함하는 복합체로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 30 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량; 및 2 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 올레일 글리세롤 복합체일 수 있다.
상기 솔비탄 지방산 에스테르는 솔비탄 모노스테아레이트, 솔비탄 디이소스테아레이트, 솔비탄 세스퀴스테아레이트, 솔비탄 세스퀴이소스테아레이트, 솔비탄 트리스테아레이트, 솔비탄 트리이소스테아레이트, 솔비탄 모노올리에이트, 솔비탄 디올리에이트, 솔비탄 세스퀴올리에이트, 솔비탄 트리올리에이트, 솔비탄 모노라우레이트 및 솔비탄 모노팔미테이트로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 솔비탄 모노올리에이트일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 경구투여용 약학 조성물을 캡슐에 충진하여 얻어진 캡슐제 형태의 경구투여용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명에 따라 이리노테칸 자유 염기를 활성성분으로 포함하고, 폴리옥실글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜, 아실 글리세롤 및 솔비탄 지방산 에스테르를 특정 함량으로 함유하는 경구투여용 약학 조성물은 난용성인 이리노테칸 자유 염기의 문제점을 해결할 수 있을 뿐만 아니라 생체이용율을 효과적으로 개선할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 경구투여용 약학 조성물은 기존에 주사제로만 이용가능한 이리노테칸을 경구제로 이용 가능하게 함으로써, 환자의 복용편의성을 높이고 주사제 투여로 인한 비용을 절감하는 장점을 갖는다.
도 1은 실시예 1에서 제조한 이리노테칸 자유 염기를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물의 성상을 나타낸다.
도 2는 실시예 3에서 제조한 제제의 성상을 나타낸다.
도 3은 비교예 1에서 제조한 제제의 성상을 나타낸다.
본 명세서에서, "이리노테칸 자유 염기(irinotecan free base)라 함은 비염 형태(non-salt form)의 화합물, 즉 자유 염기 형태(free base)의 화합물을 말한다.
본 발명은 이리노테칸 자유 염기 0.1 내지 10 중량%; 폴리옥실글리세라이드 5 내지 80 중량%; 폴리에틸렌글리콜 5 내지 80 중량%; 아실 글리세롤 5 내지 80 중량%; 및 솔비탄 지방산 에스테르 5 내지 25 중량%로 구성된 경구투여용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물에서 활성 성분으로 사용되는 이리노테칸 자유 염기는 상기 치료학적으로 유효한 양(therapeutically effective amount)으로 사용될 수 있으며, 약학 조성물 단위 제제 1 ml 당 1 ∼ 30 mg의 범위, 전형적으로는 약 15 mg으로 함유될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 이리노테칸 자유 염기를 활성성분으로 포함하고, 폴리옥실글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜, 아실 글리세롤 및 솔비탄 지방산 에스테르를 특정 함량으로 함유한다. 본 발명의 일 구현예에서, 이리노테칸 자유 염기 0.1 내지 10 중량%; 폴리옥실글리세라이드 30 내지 70 중량%; 폴리에틸렌글리콜 15 내지 40 중량%; 아실 글리세롤 5 내지 20 중량%; 및 솔비탄 지방산 에스테르 5 내지 20 중량%로 구성된 경구투여용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 폴리옥실글리세라이드는 용해보조제로서 사용되며, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드(caprylocaproyl polyoxylglyceride), 라우로일 폴리옥실글리세라이드(lauroyl polyoxylglyceride), 리놀레오일 폴리옥실글리세라이드(linoleoyl polyoxylglyceride), 올레오일 폴리옥실글리세라이드(oleoyl polyoxylglyceride) 및 스테아로일 폴리옥실글리세라이드(stearoyl polyoxylglyceride)로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드[예를 들어, 라브라솔TM(LabrasolTM)]일 수 있다.
상기 폴리에틸렌글리콜은 안정화제로서 사용되며, 폴리에틸렌글리콜 300, 폴리에틸렌글리콜 400, 폴리에틸렌글리콜 600 및 폴리에틸렌글리콜 900으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 아실 글리세롤은 유화제로서 사용되며, 달리 표기하지 않는 한, 모노아실 글리세롤, 디아실 글리세롤, 트리아실 글리세롤, 또는 이들을 포함하는 복합체를 포함한다. 예를 들어, 상기 아실 글리세롤은 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate), 글리세릴 올레이트(glyceryl oleate), 글리세릴 스테아레이트(glyceryl stearate), 글리세릴 팔미토스테아레이트(glyceryl palmitostearate), 및 이들을 포함하는 복합체로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 아실 글리세롤은 30 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량; 및 2 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 올레일 글리세롤 복합체(oleoyl glycerol complex)일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 올레일 글리세롤 복합체는 32 내지 52 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 30 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량; 및 5 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 올레일 글리세롤 복합체[예를 들어, 페세올TM (PeceolTM)(Gattefosse)]일 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 올레일 글리세롤 복합체는 55 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 35 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량; 및 2 내지 10 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 올레일 글리세롤 복합체[예를 들어, 카프멀TM(CAPMULTM, Abitec)]일 수 있다.
상기 솔비탄 지방산 에스테르는 비이온성 계면활성제로서, 솔비탄 모노스테아레이트(sorbitan monostearate), 솔비탄 디이소스테아레이트(sorbitan diisostearate), 솔비탄 세스퀴스테아레이트(sorbitan sesquistearate), 솔비탄 세스퀴이소스테아레이트(sorbitan sesquiisostearate), 솔비탄 트리스테아레이트(sorbitan tristearate), 솔비탄 트리이소스테아레이트(sorbitan triisostearate), 솔비탄 모노올리에이트(sorbitan monooleate), 솔비탄 디올리에이트(sorbitan dioleate), 솔비탄 세스퀴올리에이트(sorbitan sesquioleate), 솔비탄 트리올리에이트(sorbitan trioleate), 솔비탄 모노라우레이트(sorbitan monolaurate) 및 솔비탄 모노팔미테이트(sorbitan monopalmitate)로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 솔비탄 모노올리에이트[예를 들어, 스판TM 80(SpanTM 80)]일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 이리노테칸 자유 염기 0.1 내지 10 중량%; 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드 5 내지 80 중량%; 폴리에틸렌글리콜 5 내지 80 중량%; 올레일 글리세롤 복합체 5 내지 80 중량%; 및 솔비탄 모노올리에이트 5 내지 25 중량%로 구성된 경구투여용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 구현예에서, 이리노테칸 자유 염기 0.1 내지 10 중량%; 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드 30 내지 70 중량%; 폴리에틸렌글리콜 15 내지 40 중량%; 올레일 글리세롤 복합체 5 내지 20 중량%; 및 솔비탄 모노올리에이트 5 내지 20 중량%로 구성된 경구투여용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 특히 바람직한 일 구현예에서, 이리노테칸 자유 염기 1.45 중량%; 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드 58.08 중량%; 폴리에틸렌글리콜 300 21.69 중량%; 올레일 글리세롤 복합체 9.68 중량%; 및 솔비탄 모노올리에이트 9.10 중량%로 구성된 경구투여용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 특히 바람직한 다른 구현예에서, 이리노테칸 자유 염기 1.43 중량%; 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드 34.36 중량%; 폴리에틸렌글리콜 400 38.48 중량%; 올레일 글리세롤 복합체 16.18 중량%; 및 솔비탄 모노올리에이트 9.55 중량%로 구성된 경구투여용 약학 조성물이 제공된다.
상기한 본 발명의 약학 조성물은 맑은 유성 용액 형태, 즉 지질 용액(lipid solution) 형태로 얻어지며(예를 들어, 도 1 참조), 이는 환자에게 직접 적용될 수 있다. 따라서 본 발명의 약학 조성물은 지질 용액 형태의 경구투여용 약학 조성물로 제제화될 수 있다.
또한, 상기한 본 발명의 약학 조성물은 맑은 유성 용액 형태, 즉 지질 용액(lipid solution) 형태로 얻어지므로, 침전물의 형성 없이 캡슐제 형태로 제제화할 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기한 지질 용액 형태의 경구투여용 약학 조성물을 캡슐에 충진하여 얻어진 캡슐제 형태의 경구투여용 약학 조성물을 포함한다. 상기 캡슐은 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 캡슐, 바람직하게는 젤라틴 캡슐, 플루란 캡슐, HPMC 캡슐 등과 같은 연질 및 경질 캡슐을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 경구투여용 약학 조성물은 폐암, 위암, 췌장암, 비호지킨 림프종, 자궁경부암, 두경부암, 뇌종양, 난소암, 결장암, 직장암 등을 포함한 암을 치료하는데 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 이리노테칸 자유 염기를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 이리노테칸 자유 염기를 함유하는 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다. 표 1의 함량은 중량%를 나타낸다. 이리노테칸 자유 염기를 메틸렌 클로라이드에 완전히 용해 시킨 다음, 폴리옥실글리세라이드(라브라솔TM(LabrasolTM)), 폴리에틸렌글리콜 300, 올레일 글리세롤 복합체(페세올TM(PeceolTM))을 첨가하였다. 얻어진 용액을 40℃에서 감압 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거한 다음, 솔비탄 지방산 에스테르(스판TM 80(SpanTM 80))을 첨가한 후, 40℃에서 교반하여 맑은 유성 용액을 제조하였다. 얻어진 용액의 성상은 도 1과 같다.
구분 성분 함량 (중량%)
주성분 이리노테칸 자유 염기 (Irinotecan free base) 1.45
용해보조제 폴리옥실글리세라이드(LabrasolTM) 58.08
안정화제 폴리에틸렌글리콜 300 21.69
부형제 솔비탄 지방산 에스테르(SpanTM 80) 9.68
유화제 올레일 글리세롤 복합체(PeceolTM) 9.10
합계 100.00
실시예 2. 이리노테칸 자유 염기를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조
하기 표 2의 성분 및 함량에 따라 이리노테칸 자유 염기를 함유하는 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다. 표 2의 함량은 중량%를 나타낸다. 이리노테칸 자유 염기를 메틸렌 클로라이드에 완전히 용해 시킨 다음, 폴리옥실글리세라이드(라브라솔TM(LabrasolTM)), 폴리에틸렌글리콜 400, 올레일 글리세롤 복합체(페세올TM(PeceolTM))을 첨가하였다. 얻어진 용액을 40℃에서 감압 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거한 다음, 솔비탄 지방산 에스테르(스판TM 80(SpanTM 80))을 첨가한 후, 40℃에서 교반하여 맑은 유성 용액을 제조하였다.
구분 성분 함량 (중량%)
주성분 이리노테칸 자유 염기 (Irinotecan free base) 1.43
용해보조제 폴리옥실글리세라이드(LabrasolTM) 34.36
안정화제 폴리에틸렌글리콜 400 38.48
부형제 솔비탄 지방산 에스테르(SpanTM 80) 9.55
유화제 올레일 글리세롤 복합체(PeceolTM) 16.18
합계 100.00
실시예 3. 이리노테칸 자유 염기를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조
하기 표 3의 성분 및 함량에 따라 이리노테칸 자유 염기를 함유하는 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다. 이리노테칸 자유 염기를 메틸렌 클로라이드에 완전히 용해 시킨 다음, (라브라솔TM(LabrasolTM)), 폴리에틸렌글리콜 300, 올레일 글리세롤 복합체(페세올TM(PeceolTM))을 첨가하였다. 얻어진 용액을 40℃에서 감압 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거한 다음, 솔비탄 지방산 에스테르(스판TM 80(SpanTM 80))을 첨가한 후, 40℃에서 교반하여 맑은 유성 용액을 제조하였다. 제조된 맑은 유성 용액을 HPMC 캡슐에 충진하여 캡슐제 형태의 약학 조성물을 제조하였다. 얻어진 제제의 성상은 도 2와 같다.
구분 성분 캡슐당 함량 (중량%)
주성분 이리노테칸 자유 염기 (Irinotecan free base) 7.5 mg 1.45
용해보조제 폴리옥실글리세라이드(LabrasolTM) 0.3 mL 58.08
안정화제 폴리에틸렌글리콜 300 0.1 mL 21.69
부형제 솔비탄 지방산 에스테르(SpanTM 80) 0.05 mL 9.68
유화제 올레일 글리세롤 복합체(PeceolTM) 0.05 mL 9.10
합계 100.00
시험예 1. 이리노테칸 함량 측정
실시예 1 및 2에서 제조된 제제의 이리노테칸의 함량을 측정하였다. 이리노테칸 표준물을 일정량 취하여 아세토나이트릴, 메탄올, 및 아세트산의 혼합액(100:100:1, v/v/v)으로 표준액을 조제하고, 검액은 제형을 일정량 취하여 아세토나이트릴, 메탄올, 및 아세트산의 혼합액(100:100:1, v/v/v)으로 조제하였다. 조제된 검액 및 표준액은 아래와 같은 조건으로 HPLC를 이용하여 분석하였으며, 함량 계산식을 이용해 계산하였다.
<HPLC 분석조건>
HPLC: Shimadzu LC-20AD
검출기: Ultraviolet detector
검출 파장: 255 nm
컬럼: 4.6 mm×250 mm, 5um, C18
컬럼 온도: 40 ℃
주입량: 15 ul
<이리노테칸 함량 계산식>
이리노테칸의 함량(%) = AT/AS*CS/CT*P
AT : 검액의 이리노테칸 피크 면적
AS : 표준액의 이리노테칸 피크 면적
CS : 표준액의 이리노테칸 농도 (mg/ml)
CT : 검액의 이리노테칸 농도 (mg/ml)
P : 표준품의 순도
그 결과, 실시예 1에서 제조한 제제의 이리노테칸의 함량은 100.4%로 확인되었으며, 실시예 2에서 제조한 제제는 100.2%로 확인되었다.
시험예 2. 생체흡수율 평가
ICR 마우스(6주령, 암컷)에 실시예 1 및 2에서 제조한 제제를 225 mg/kg의 용량으로 위 존데(gastric sonde)를 사용하여 경구투여하였다. 투여 후, 0분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간에 마우스에서 안와 채혈로 혈액을 채취하여, 6000 x g, 4℃에 20분간 원심 분리하여 상층액을 취하여 혈장 시료를 얻었다. 얻어진 혈장시료 100 μL에 아세토니트릴과 1mM 인산의 혼합액(9:1, v/v) 300 μL을 넣고, 볼텍스 믹서를 교반한 후, 시료를 14,000 x g, 4℃에서 20분간 원심 분리 후, 상등액 200 μL를 취하여, 0.1 M 인산칼륨(pH 4.2) 600 μL를 넣고, HPLC-FLD 검출기를 이용하여 혈중 이리노테칸 및 SN-38의 농도를 분석하였다
하기의 조건으로 HPLC를 이용하여 실시예 1 및 2에서 제조한 제제의 ICR 마우스에서의 생체 내 흡수 양상을 확인하였다.
<HPLC 분석조건>
HPLC: Agilent 1260
검출기: Fluorescence detector
검출 파장: 228(excitation)-543(emission) nm for 20 min(SN-38)
컬럼: 4.6 mm×250 mm, 5um, C18
컬럼 온도: 30 ℃
주입량: 30 ul
하기 표 4에 이리노테칸 및 활성대사산물인 SN-38에 대한 약동학 파라미터를 나타내었다.
분석 물질 Cmax(ng/ml) Tmax(h) AUC_0-8h(ng·h/ml) AUC_0-inf(ng·h/ml)
실시예 1 이리노테칸 2175.18 1 8237.02 10930.32
SN-38 319.05 0.5 1367.98 3224.13
실시예 2 이리노테칸 2371.07 1 9053.62 12121.42
SN-38 361.95 0.5 1563.20 3718.80
상기 표 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따라 얻어진 약학 조성물은 Tmax가 1시간으로 신속하게 흡수되고, 높은 생체이용률을 나타내는 것을 알 수 있다.
비교예.
하기 표 5의 성분 및 함량에 따라 이리노테칸 자유 염기를 함유하는 제제를 제조하였다. 표 5의 함량은 중량%를 나타낸다. 이리노테칸 자유 염기를 메틸렌 클로라이드에 완전히 용해 시킨 다음, 폴리옥실글리세라이드(라브라솔TM(LabrasolTM)), 폴리에틸렌글리콜 300, 폴리에틸렌글리콜 400, 올레일 글리세롤 복합체(페세올TM(PeceolTM)), 및 솔비탄 지방산 에스테르(스판TM 80(SpanTM 80)) 중 한 종류를 선택하여 첨가한 후, 40℃에서 감압 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하여 비교예 1 내지 5의 제제를 제조하였다. 비교예 1 내지 5의 제제는 모두 침전이 생긴 불투명한 용액 상태를 나타내었다. 도 3은 비교예 1의 제제의 성상을 나타낸다.
구분 성분 비교예 (중량%)
1 2 3 4 5
주성분 이리노테칸 자유 염기(Irinotecan free base) 1.48 1.48 1.48 1.48 1.48
용해보조제 폴리옥실글리세라이드(LabrasolTM) 98.52 - - - -
안정화제 폴리에틸렌글리콜 300 - 98.52 - - -
폴리에틸렌글리콜 400 - - 98.52 - -
부형제 솔비탄 지방산 에스테르(SpanTM 80) - - - 98.52 -
유화제 올레일 글리세롤 복합체(PeceolTM) - - - - 98.52
합계 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00

Claims (14)

  1. 이리노테칸 자유 염기 0.1 내지 10 중량%;
    폴리옥실글리세라이드 5 내지 80 중량%;
    폴리에틸렌글리콜 5 내지 80 중량%;
    아실 글리세롤 5 내지 80 중량%; 및
    솔비탄 지방산 에스테르 5 내지 25 중량%
    로 구성된 경구투여용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    이리노테칸 자유 염기 0.1 내지 10 중량%;
    폴리옥실글리세라이드 30 내지 70 중량%;
    폴리에틸렌글리콜 15 내지 40 중량%;
    아실 글리세롤 5 내지 20 중량%; 및
    솔비탄 지방산 에스테르 5 내지 20 중량%
    로 구성된 경구투여용 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 폴리옥실글리세라이드가 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드, 라우로일 폴리옥실글리세라이드, 리놀레오일 폴리옥실글리세라이드, 올레오일 폴리옥실글리세라이드 및 스테아로일 폴리옥실글리세라이드로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 폴리옥실글리세라이드가 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜이 폴리에틸렌글리콜 300, 폴리에틸렌글리콜 400, 폴리에틸렌글리콜 600 및 폴리에틸렌글리콜 900으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 아실 글리세롤이 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 올레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 및 이들을 포함하는 복합체로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 아실 글리세롤이 30 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량; 및 2 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 올레일 글리세롤 복합체인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 솔비탄 지방산 에스테르가 솔비탄 모노스테아레이트, 솔비탄 디이소스테아레이트, 솔비탄 세스퀴스테아레이트, 솔비탄 세스퀴이소스테아레이트, 솔비탄 트리스테아레이트, 솔비탄 트리이소스테아레이트, 솔비탄 모노올리에이트, 솔비탄 디올리에이트, 솔비탄 세스퀴올리에이트, 솔비탄 트리올리에이트, 솔비탄 모노라우레이트 및 솔비탄 모노팔미테이트로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 솔비탄 지방산 에스테르가 솔비탄 모노올리에이트인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    이리노테칸 자유 염기 0.1 내지 10 중량%;
    카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드 5 내지 80 중량%;
    폴리에틸렌글리콜 5 내지 80 중량%;
    올레일 글리세롤 복합체 5 내지 80 중량%; 및
    솔비탄 모노올리에이트 5 내지 25 중량%
    로 구성된 경구투여용 약학 조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    이리노테칸 자유 염기 0.1 내지 10 중량%;
    카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드 30 내지 70 중량%;
    폴리에틸렌글리콜 15 내지 40 중량%;
    올레일 글리세롤 복합체 5 내지 20 중량%; 및
    솔비탄 모노올리에이트 5 내지 20 중량%
    로 구성된 경구투여용 약학 조성물.
  12. 제1항에 있어서,
    이리노테칸 자유 염기 1.45 중량%;
    카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드 58.08 중량%;
    폴리에틸렌글리콜 300 21.69 중량%;
    올레일 글리세롤 복합체 9.68 중량%; 및
    솔비탄 모노올리에이트 9.10 중량%
    로 구성된 경구투여용 약학 조성물.
  13. 제1항에 있어서,
    이리노테칸 자유 염기 1.43 중량%;
    카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드 34.36 중량%;
    폴리에틸렌글리콜 400 38.48 중량%;
    올레일 글리세롤 복합체 16.18 중량%; 및
    솔비탄 모노올리에이트 9.55 중량%
    로 구성된 경구투여용 약학 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 경구투여용 약학 조성물을 캡슐에 충진하여 얻어진 캡슐제 형태의 경구투여용 약학 조성물.
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