CN106008528A - 一种合成4-氯-5,7-二氢-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮的方法 - Google Patents

一种合成4-氯-5,7-二氢-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮的方法 Download PDF

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贺鹰
魏晓延
魏巍
余利灯
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及一种合成4‑氯‑5,7‑二氢‑6H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑6‑酮的方法，包括将4‑氯吡咯并嘧啶和N‑溴代琥珀酰亚胺进行溴化反应，分离纯化处理得到中间产物；将中间产物和锌粉进行反应，分离纯化处理得到4‑氯‑5,7‑二氢‑6H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑6‑酮。上述提供的工艺路线，其目标产物的合成收率高，并且工艺路线可以进行放大，原料易得且价格低，合成路线简单，可以进行工业化生产。

Description

一种合成4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮的方法
技术领域
本发明涉及化合物合成领域，具体涉及一种合成4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮的方法。
背景技术
4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮是治疗偏头痛药和布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的关键中间体。目前合成4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮的路线较多，但均存在工艺无法放大，路线烦琐，合成率低等等缺陷，因此有必要提供一种新的合成4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮的方法，对上述缺陷进行克服。
发明内容
本发明的目的就是提供一种合成4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮的方法，其目标产物的合成率高，并且工艺路线可以进行放大。
为实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：
一种合成4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮的方法，包括如下操作：
S1：将4-氯吡咯并嘧啶和N-溴代琥珀酰亚胺进行溴化反应，分离纯化处理得到中间产物；
S2：将中间产物和锌粉进行反应，分离纯化处理得到4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮。
进一步的方案为：
步骤S1中：先将叔丁醇、水和THF混匀，随后加入4-氯吡咯并嘧啶搅拌溶解并降温，然后分批加入N-溴代琥珀酰亚胺搅拌进行溴化反应，溴化反应结束后将反应物倒入冰水中，充分搅拌后过滤，过滤后的滤饼经清洗、烘干制得中间产物。
步骤S2中：先将中间产物、THF、氯化铵饱和水溶液搅拌混匀，冰水降温后分批加入锌粉，控制反应温度小于10℃，锌粉加完后继续搅拌反应，反应结束后进行过滤，过滤后的滤液加入石油醚，充分搅拌后再次进行过滤且将回收的滤液进行静置分层，静置分层后回收有机相，将分离的有机相旋干即可得到4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮。
具体的操作为，步骤S1中：先将300ml的叔丁醇、120ml的水和1L的THF混匀，随后加入250g的4-氯吡咯并嘧啶搅拌溶解并降温，N-溴代琥珀酰亚胺加入的总量为869g；步骤S2中：先将157g的中间产物、600ml的THF、600ml的氯化铵饱和水溶液搅拌混匀，锌粉加入的总量为97.7g。
上述技术方案中提供的合成4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮的方法，其目标产物的合成率高，并且工艺路线可以进行放大，原料易得且价格低，合成路线简单，可以进行工业化生产。
附图说明
图1为4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮的特征图谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行具体说明。应当理解，以下文字仅仅用以描述本发明的一种或几种具体的实施方式，并不对本发明具体请求的保护范围进行严格限定。
实施例1
向装有搅拌机械的5L的四口烧瓶中加入300ml叔丁醇、120ml水、1L的THF，然后加入4-氯吡咯并嘧啶250g，搅拌呈黑色溶液，少量原料不溶，降温至5℃，分批添加NBS，溶液变成灰白色，NBS加入总量为869g。添加过快，易冲料，温度控制在10℃以下，溶液PH强酸性，快要添加完毕时，溶液由灰白色变成黄色溶液，同时有固体析出。添加完毕后15℃搅拌反应3h，HPLC 220nm无原料。然后将反应体系倒入冰水中(相对于THF的6v，其中有20％的冰块)，搅拌1小时后过滤。滤饼用300ml水打洗2次，每次30min，打洗后用200ml水漂洗，随后烘干得492g黄色固体(湿品)。HPLC:254nm、60:40、中性、100％。
反应原理为：
将157g中间产物投入3L四口瓶中，加入600ml THF和600ml氯化铵饱和水溶液，机械搅拌，搅拌下冰水降温，待降至5℃以下，开始分批添加锌粉，控制锌粉加入速度，使反应温度维持在10℃以下，自然回至室温，加完锌粉继续搅拌3小时，锌粉加入总量为97.7g。反应结束后将体系过滤，滤液加入1.2L石油醚，搅拌过滤，滤液分层，分离出的有机相旋干(旋转蒸发浓缩至干)，水相用2L的乙酸乙酯萃取3次回收里面的有机物并干燥，得到产品：64g黄褐色固体，产品的图谱如图1所示。
反应原理为：
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在获知本发明中记载内容后，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对其作出若干同等变换和替代，这些同等变换和替代也应视为属于本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种合成4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮的方法，包括如下操作：
S1：将4-氯吡咯并嘧啶和N-溴代琥珀酰亚胺进行溴化反应，分离纯化处理得到中间产物；
S2：将中间产物和锌粉进行反应，分离纯化处理得到4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮。
2.根据权利要求1所述的成4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮的方法，其特征在于，步骤S1中：先将叔丁醇、水和THF混匀，随后加入4-氯吡咯并嘧啶搅拌溶解并降温，然后分批加入N-溴代琥珀酰亚胺搅拌进行溴化反应，溴化反应结束后将反应物倒入冰水中，充分搅拌后过滤，过滤后的滤饼经清洗、烘干制得中间产物。
3.根据权利要求1所述的成4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮的方法，其特征在于，步骤S2中：先将中间产物、THF、氯化铵饱和水溶液搅拌混匀，冰水降温后分批加入锌粉，控制反应温度小于10℃，锌粉加完后继续搅拌反应，反应结束后进行过滤，过滤后的滤液加入石油醚，充分搅拌后再次进行过滤且将回收的滤液进行静置分层，静置分层后回收有机相，将分离的有机相旋干即可得到4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮。
4.根据权利要求2所述的成4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮的方法，其特征在于，步骤S1中：先将300ml的叔丁醇、120ml的水和1L的THF混匀，随后加入250g的4-氯吡咯并嘧啶搅拌溶解并降温，N-溴代琥珀酰亚胺加入的总量为869g。
5.根据权利要求3所述的成4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮的方法，其特征在于，步骤S2中：先将157g的中间产物、600ml的THF、600ml的氯化铵饱和水溶液搅拌混匀，锌粉加入的总量为97.7g。
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