CN111423445A - 一种4-氯-5，7-二氢-6h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种4‑氯‑5，7‑二氢‑6H‑吡咯并[2，3‑D]嘧啶‑6‑酮的合成方法，通过以相对易得的4，6‑二氯‑5‑氨基嘧啶作为起始原料，经两步反应制得目标产物，整个制备过程条件温和，收率高，易操作，且适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体制备的技术领域，尤其涉及一种4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮的合成方法。
背景技术
4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮是治疗偏头痛药和布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的关键中间体，并在国内外很多医药中间体的合成中有着广泛的引用，具有及其良好的市场前景。
目前合成4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮的路线较多，但是4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮的合成收率普遍偏低且条件苛刻、操作繁琐，不仅造成大量原料和能量浪费，而且增加了环境污染压力，迫切需要改进制备工艺，寻求4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮高收率和易操作的有效途径。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮的合成方法，通过以相对易得的4，6-二氯-5-氨基嘧啶作为起始原料，经两步反应制得目标产物，整个制备过程条件温和，收率高，易操作，且适合大规模工业化生产。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮的合成方法，包括如下步骤：
(1)将4，6-二氯-5-氨基嘧啶与丙二酸二酯进行亲核取代反应，得到中间体3-氯-2-氨基嘧啶基丙二酸二酯；
(2)将中间体3-氯-2-氨基嘧啶基丙二酸二酯进行水解，脱羧，环化反应，得到目标产物4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮。
优选地，中间体3-氯-2-氨基嘧啶基丙二酸二酯的结构式为：
R为C1-C10烷基。
优选地，步骤(1)中，将4，6-二氯-5-氨基嘧啶与和丙二酸二酯阴离子反应，再进行酸化，得到中间体3-氯-2-氨基嘧啶基丙二酸二酯。
优选地，目标产物4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮的结构式为：
优选地，步骤(2)中，将中间体3-氯-2-氨基嘧啶基丙二酸二酯在酸催化剂和加热条件下水解、脱羧反应后，原位进行酰胺成环反应，即得目标产物4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮。
优选地，丙二酸二酯阴离子是通过丙二酸二酯与强碱进行亚甲基脱质子化形成，优选地，所述强碱为醇钠，丙二酸二酯与醇钠的摩尔比为1:1-1.2；
进一步优选地，4，6-二氯-5-氨基嘧啶与和丙二酸二酯阴离子的摩尔比为1:1-1.5。
优选地，所述亲核取代反应的温度为70-90℃。
优选地，所述酸催化剂为固体磺酸、固体磷酸、硫酸氢钾、磷酸二氢钾、硫酸、乙酸、甲基磺酸、硅胶磺酸中的一种或者多种的组合。
优选地，所述加热温度为90-120℃。
本发明中，先将4，6-二氯-5-氨基嘧啶与丙二酸二酯阴离子反应，酸化后得到中间体3-氯-2-氨基嘧啶基丙二酸二甲酯；之后原地水解、脱羧并环化，在不需要分离脱羧产物的情况下，即得到4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮的目标产物。
和已报道的方法相比，本发明合成方法采用的生产工艺环保无污染，反应条件温和，原料易得，步骤简单，产品收率和纯度都比较高，相比较现有的工艺得到了很大的改善。
附图说明
图1为4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮的1H NMR表征图谱；
具体实施方式
实施例1
一种4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮的合成方法，具体包括如下步骤：
(1)、将丙二酸二甲酯(0.3mol)溶于二甲基甲酰胺DMF(150ml)中，升温至40℃，加入溶有甲醇钠的甲醇溶液(3mol/L，100mL)，搅拌反应0.5h后，再加入4，6-二氯-5-氨基嘧啶(0.3mol)缓慢升温至70℃，保温反应3h，反应结束后降至室温，减压蒸馏除去DMF，加入水(150mL)和甲苯(100mL)，搅拌均匀后再滴加浓盐酸(36wt％，20mL)，滴完后继续搅拌2h，分出有机层后水(50mL)洗3次，减压蒸馏除去甲苯后得到油状物，即为3-氯-2-氨基嘧啶基丙二酸二甲酯的中间产物；
(2)、将步骤(1)得到的3-氯-2-氨基嘧啶基丙二酸二甲酯的中间产物、乙酸(200mL)加入500mL的反应器中，搅拌条件下滴加浓盐酸(36wt％，2mL)，滴加完毕后缓慢升温至100℃，保温搅拌反应5h，再将反应液冷却至室温，加入10℃以下的冷水(300ml中)，析出土黄色固体，水洗，烘干48.2g，即为4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮，含量99.6％，收率94.7％。
实施例2
一种4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮的合成方法，具体包括如下步骤：
(1)、将丙二酸二甲酯(0.3mol)溶于二甲基甲酰胺DMF(150ml)中，升温至40℃，加入溶有甲醇钠的甲醇溶液(3.6mol/L，100mL)，搅拌反应0.5h后，再加入4，6-二氯-5-氨基嘧啶(0.3mol)缓慢升温至90℃，保温反应2h，反应结束后降至室温，减压蒸馏除去DMF，加入水(150mL)和甲苯(100mL)，搅拌均匀后再滴加浓盐酸(36wt％，20mL)，滴完后继续搅拌2h，分出有机层后水(50mL)洗3次，减压蒸馏除去甲苯后得到油状物，即为3-氯-2-氨基嘧啶基丙二酸二甲酯的中间产物；
(2)、将步骤(1)得到的3-氯-2-氨基嘧啶基丙二酸二甲酯的中间产物、乙酸(200mL)加入1000mL的反应器中，搅拌条件下加入硅胶磺酸(2g)和甲苯(100mL)，再缓慢升温至90℃，保温搅拌反应5h，再将反应液冷却至室温，加入冰水(600ml)中，析出土黄色固体，水洗，烘干49.0g，即为4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮，含量99.2％，收率96.3％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将4，6-二氯-5-氨基嘧啶与丙二酸二酯进行亲核取代反应，得到中间体3-氯-2-氨基嘧啶基丙二酸二酯；
(2)将中间体3-氯-2-氨基嘧啶基丙二酸二酯进行水解，脱羧，环化反应，得到目标产物4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮。
2.根据权利要求1所述4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮的合成方法，其特征在于，中间体3-氯-2-氨基嘧啶基丙二酸二酯的结构式为：
R为C1-C10烷基。
3.根据权利要求1或2所述4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，将4，6-二氯-5-氨基嘧啶与和丙二酸二酯阴离子反应，再进行酸化，得到中间体3-氯-2-氨基嘧啶基丙二酸二酯。
4.根据权利要求1-3任一项所述4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮的合成方法，其特征在于，目标产物4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮的结构式为：
5.根据权利要求1-4任一项所述4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，将中间体3-氯-2-氨基嘧啶基丙二酸二酯在酸催化剂和加热条件下水解、脱羧反应后，原位进行酰胺成环反应，即得目标产物4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮。
6.根据权利要求3所述4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮的合成方法，其特征在于，丙二酸二酯阴离子是通过丙二酸二酯与强碱进行亚甲基脱质子化形成，优选地，所述强碱为醇钠，丙二酸二酯与醇钠的摩尔比为1:1-1.2；
进一步优选地，4，6-二氯-5-氨基嘧啶与和丙二酸二酯阴离子的摩尔比为1:1-1.5。
7.根据权利要求3或6所述4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮的合成方法，其特征在于，所述亲核取代反应的温度为70-90℃。
8.根据权利要求5所述4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮的合成方法，其特征在于，所述酸催化剂为固体磺酸、固体磷酸、硫酸氢钾、磷酸二氢钾、硫酸、盐酸、甲基磺酸、硅胶磺酸中的一种或者多种的组合。
9.根据权利要求5或8所述4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮的合成方法，其特征在于，所述加热温度为90-120℃。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200717 |
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