CN102115472A - 3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物及其制法与应用 - Google Patents
3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物及其制法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及下述通式(I)表示的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物或其可药用盐，其中A1表示-H、-OH、-NH2、-CN、-X、含有1～2个N的5～6元饱和杂环氨基、C1～C6烷基氨基、C1～C6二烷基氨基、氨基烷基氨基、羟基烷基氨基、卤代烷基氨基、羧基烷基氨基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基或C1～C6烷氧基，A2、A3、A4和A5在芳香环中一个表示N、其它均表示C-H或其中一个表示N、一个表示C-X、两个表示C-H。其制备方法及含有它们的活性成分的药物组合物以及在制备改善和治疗恶性肿瘤的药物制剂中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及氮杂吲哚啉-2-酮衍生物，尤其是涉及3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮为母核的新型衍生物，其制备方法及含有它们的活性成分的药物组合物以及在制备改善和治疗癌症的药物制剂中的应用。
背景技术
恶性肿瘤是人类常见的重大疾病之一，肿瘤细胞增长快、易变异。从而产生的多药耐药往往会导致化疗失败，因此，临床上应用抗肿瘤药物远不能满足治疗的要求，也由此对抗肿瘤药物的研究日益受到世界范围的广泛重视。
人们通过控制血管生成的方式治疗肿瘤，得到了血管生成抑制剂类药物，此类药物不会引起普通抗肿瘤药物所导致的问题，其中包括副作用和耐药性，因为作用的是活性生物的内皮细胞，因此不会出现耐药性的问题，并且期望通过在治疗中与其它常规抗肿瘤药物联合给药产生协同作用。
有关的研究注意到了并开发出以3-(取代吡咯-2-亚甲基)-吲哚-2-酮为母核的化合物，是一类具有良好抗癌活性的化合物，如(WO2001060814)、(WO2003035009)、(WO2005053686)、(WO2006052936A2)、(WO2007085188A1)或(WO2007085205A1)等。这类化合物对血管内皮生长因子(VEGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)有抑制作用，从而截止和干扰肿瘤细胞的扩散、迁移、分化。其代表性药物为Sutent(US2003125370)或(WO2002096361)及Sunitinib(WO2001060814)等，对多种肿瘤有明显的抑制作用，临床用于治疗标准治疗无效或不能耐受的恶性胃肠道间质瘤或转移性肾细胞癌等。国内也有公开的相似化合物专利报道，如(200710039248.9)、(200780018662.X)或(200810163167.4)等。
然而，仍然需要开发研制具有低毒性和高效性的小分子化合物。本发明人经过多年的筛选与试验研究，终于成功合成了具有新型结构的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物，从而完成了本发明。
本发明的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物的结构重要特点是，在其吲哚啉-2-酮的六元芳香环中的4、5、6或7位杂有一个氮原子，四种类型的氮杂吲哚啉，各具有相似物理性质和化学性质，并且含同一类母核结构的衍生物。同时研究得到了制备其各种衍生物的合成方法，其化学性质稳定，化学极性比吲哚啉-2-酮衍生物更大，其LOG-P值等符合小分子药物的特征。动物实验表明四种类型的氮杂吲哚啉都具有较强的生物活性，其部分化合物的活性甚至比临床常用的抗肿瘤药物环磷酰胺相近或更强。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物或其可药用盐；
本发明的另一个目的在于提供3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物的制备方法；
本发明的进一步目的是提供含有3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物活性成分的药物组合物及其在制备改善和治疗癌症的药物制剂中的应用。
按照本发明所述的如下述通式(I)表示的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物或其可药用盐：
其中A1表示-H、-OH、-NH2、-CN、-X、含有1～2个N的5～6元饱和杂环氨基、C1～C6烷基氨基、C1～C6二烷基氨基、氨基烷基氨基、羟基烷基氨基、卤代烷基氨基、羧基烷基氨基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基或C1～C6烷氧基，A2、A3、A4和A5在芳香环中一个表示N、其它均表示C-H或其中一个表示N、一个表示C-X、两个表示C-H。
按照本发明所述的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物，其特征在于其中A1表示-H、-OH、-NH2、C1～C4烷基氨基、C1～C4二烷基氨基、C1～C4烷氧基、-NH-(CH2)n-OH、-NH-(CH2)n-X、-NH-(CH2)n-COOH、
——NH-(CH2)n-NH-A11、
-O(CH2)n-NH-A11或
式中n＝2～3，A11表示-H、-CH3、-CH2CH3；
A2、A3、A4和A5在芳香环中一个表示N、其它均表示C-H或其中一个表示N、一个表示C-F或C-Cl、两个表示C-H。
按照本发明所述的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物，其特征在于其中A1表示-H、-OH、-NH2、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、 
-NH-(CH2)n-NH-A11或
式中n＝2～3，A11表示-H、-CH3、-CH2CH3；
A2、A3和A5在芳香环中一个表示N、两个表示C-H或其中一个表示N、一个表示C-F、一个表示C-H；
A4在芳香环中表示C-H或C-F。
按照本发明所述的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物，其特征在于其中A1如上文所述定义，A2在芳香环中表示N，A3、A4和A5在芳香环中均表示C-H。
按照本发明所述的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物，其特征在于其中A1如上文所述定义，A3在芳香环中表示N，A2、A4和A5在芳香环中均表示C-H。
按照本发明所述的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物，其特征在于其中A1如上文所述定义，A5在芳香环中表示N，A2、A3和A4在芳香环中均表示C-H。
上文的术语“含有1～2个N的5～6元饱和杂环氨基”具体以如下式表示为：(其中的“N”代表氮原子)
式中A11连至环上的任一位置，前提条件是：A11连在碳原子上时，其代表-H、-OH、-NH2、-CN、-X、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3；A11连在氮原子上时，其代表-H、-CH3、-CH2CH3。
术语“-CN”代表腈基。
术语“-X”代表卤素，为F、CI、Br、I。
术语“C1～C6烷基氨基”是选自具有1～6个碳原子直链或支链的烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、或叔丁氨基等，优选甲氨基或乙氨基。
术语“C1～C6二烷基氨基”是选自含有两个1～6个碳原子直链烷基的氨基，例如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基，二戊氨基，二己氨基等，优选二甲氨基或二乙氨基。
术语“氨基烷基氨基”为以下两类情况：
一类是以氨基或C1～C4直链烷基氨基取代至末位的C1～C4直链烷基氨基，其优选为氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基或二乙氨基作为取代基的C1～C4直链烷基氨基，其优选的可以如下式表示：
——NH-(CH2)n-NH-A11、
式中n＝2～3，A11表示-H、-CH3、-CH2CH3；
另外一类是以“含有1～2个N的5～6元饱和杂环氨基”作为取代基的饱和杂环氨基的C1～C4直链烷基氨基，其优选的以如下式表示：
A11连至环上的任一位置，前提条件是：A11连在碳原子上时，其代表-H、-OH、-NH2、-CN、-X、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3；A11连在氮原子上时，其代表-H、-CH3、-CH2CH3。
术语“羟基烷基氨基”、“卤代烷基氨基”、“羧基烷基氨基”是含有一个取代基并且连在末位上的C1～C4直链烷基氨基，其优选的以如下式表示：-NH-(CH2)n-OH、-NH-(CH2)n-X、-NH-(CH2)n-COOH，
式中n＝2～3，“-x”代表卤素，为F、CI、Br、I。
术语“氨基烷氧基”，“烷基氨基烷氧基”或“二烷基氨基烷氧基”是以氨基或C1～C4直链烷基氨基取代至末位的C1～C4直链烷氧基，其优选为氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基或二乙氨基作为取代基的C1～C4直链烷氧基，其优选的可以如下式表示：-O——(CH2)n-NH-A11，
式中n＝2～3，A11表示-H、-CH3、-CH2CH3。
术语“C1～C6烷氧基”是选自具有1～6个碳原子直链或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、或叔丁氧基等，优选甲氧基或乙氧基。
所述的“3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物可药用盐”：包括盐酸盐、溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对-甲苯磺酸盐等。
按照本发明所述的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物的制备方法，其特征在于如下反应的步骤：
其中A1、A2、A3、A4和A5如上文所述定义，
将化合物(II)与化合物(III)在四氢呋喃溶剂中，以吡咯烷为催化剂，在50℃～80℃温度下回流进行缩合，得通式(I)的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物。
按照本发明所述的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物的一种制备方法为如下反应的步骤：
其中A1如上文所述定义，A3在芳香环中表示N，A2、A4和A5在芳香环中均表示C-H或A5在芳香环中表示N，A2、A3、和A4在芳香环中均表示C-H。
首先将化合物(IV)用含溴氧化剂进行氧化，再将其还原得化合物(II)，其中的含溴氧化剂为溴素、过溴化吡啶和或氢溴酸盐，还原剂是Zn/HOAc或H2/Pd-C，
其次将化合物(II)与化合物(III)，以吡咯烷为催化剂进行缩合反应得通式(I)的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物；化合物(II)、化合物(III)及吡咯烷的用量按照其摩尔倍数比为1∶0.5～3∶0.1～1；其反应温度是0℃～100℃，优选是在50℃～80℃温度下回流进行反应；其反应的溶剂可以是四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙腈、苯或甲苯等，优选的溶剂为四氢呋喃。
本发明所述的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物的另一种制备方法为如下反应的步骤：
其中A1如上文所述定义，A2在芳香环中表示N，A3、A4和A5在芳香环中均表示C-H。或A4在芳香环中表示N，A2、A3、和A5在芳香环中均表示C-H。
首先将化合物(V)酯化成化合物(VI)后，再进行氢化还原成化合物(VII)，氢化所用的催化剂为Pd/C，
其次将化合物(VII)在6mol/L浓度的盐酸催化下，于50℃～80℃温度下回流生成化合物(II)，
再次将化合物(II)与化合物(III)进行如上文所述的反应得通式(I)的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物。
按照本发明所述的对黑色素瘤及Lewis肺癌细胞瘤株具有抑制作用的药物组合物，其中含有治疗有效量的上文所述的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物的活性成分和药学上可接受的载体。
按照本发明所述的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物在制备改善和治疗恶性肿瘤的药物制剂中的应用。
本发明因此还涉及含有作为活性成分的本发明的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物和药学上可接受的载体的药物组合物。通常本发明药物组合物含有质量比为0.1-99％的本发明的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物。
本发明的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将本发明的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。
本发明的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物或含有它的药物组合物的给药途径可为注射给药，包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊剂滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、栓剂、冻干粉针剂等。
本发明的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物可以制成普通制剂，也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
例如为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇等；粘合剂如淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素、甲基纤维素、紫胶、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸脂、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、硬脂酸甘油脂、可可脂、氢化植物油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液状石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
例如为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。
例如为了将给药单元制成胶囊剂，将有效成分的本发明的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶或软胶囊中。也可将有效成分的本发明的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，也可装入硬胶囊中，或制成注射剂应用。
例如将有效成分的本发明的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液、乳剂、冻干粉针剂等，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体，如稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸脂等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。这些辅料是本领域常用的。此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
本发明的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数等，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。本发明药物成分的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物组合物中最后的制剂中所含有的实际药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本发明的预防或治疗目的。本发明的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物的每天的合适剂量范围从0.01-1000mg/kg体重，尤其是1-100mg/kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成例如二、三或四个等几个剂量形式给药，这受限于给药医生的临床经验以及临床运用给药方案。
本发明的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物具有对小鼠黑色素瘤及Lewis肺癌细胞瘤株的抑制作用，可以预期它对由于基因突变、染色体易位或过度表达而引起其活性过高导致的细胞出现不受调控的异常增殖具有改善和治疗效果。例如，它可用作肾细胞癌、胃肠间质瘤和乳腺癌等恶性肿瘤的改善和治疗剂。
附图说明
附图1～4是本发明的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物的实施例化合物生物活性实验结果情况的图示。
图1示出了对小鼠Lewis肺癌的抑瘤作用-瘤重变化
图2示出了对小鼠Lewis肺癌的抑瘤作用-抑瘤率
图3示出了对小鼠黑色素瘤B16的抑制作用-瘤重变化
图4示出了对小鼠黑色素瘤B16的抑制作用-抑瘤率
具体实施方式
以下实施例仅用于进一步说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：N-[2-(二乙氨基)乙基]-2，4-二甲基-5-(2-氧代-7-氮杂吲哚啉-3-基烯甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
其结构如下：
其制备方法如下：
1.3，3-二溴氮杂吲哚啉-2-酮(化合物2)的制备：
将化合物1(2.36g，20mmol)溶于160mL叔丁醇中，然后于室温搅拌下分批加入PBPB(16g，50mmol)。加毕，室温反应1小时。然后将反应液浓缩至50mL左右，再倾入冰水中并静置待固体析出后，抽滤，烘干固体得产品4.2g，产率71.9％。低分辨质谱(LC-MS)：M-1，290.9。
2.氮杂吲哚啉-2-酮(化合物3)的制备：
将化合物2(3.8g，13.01mmol)加入40mL醋酸中，再于室温搅拌下分批加入锌粉(2.5g，38.46mmol)，再反应1小时。然后将反应液倾入冰水中，并用乙酸乙酯萃取，收集有机层并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂后柱层析得产品1.32g，产率75.7％。低分辨质谱(LC-MS)：M+1，134.9；M+Na，156.9。
3.N-[2-(二乙氨基)乙基]-2，4-二甲基-5-(2-氧代-7-氮杂吲哚啉-3-基烯甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(实施例1)的制备：
将化合物3(1.50g，11.3mmol)、N-[2-(二乙氨基)乙基]-2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺(3.00g，11.3mmol)与吡咯烷(0.08g，1.14mmol)溶于30m1四氢呋喃中加热回流2小时，抽滤得固体，再以四氢呋喃洗，晾干后得产物1.8g。收率41.7％。MP＝267～270℃。低分辨质谱(LC-MS)：M+1，382.3；M-1，380.5。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.47(1H，s)，δ11.41(1H，s)，δ8.10(1H，m，J1＝1.2Hz，J2＝7.6Hz)，δ8.02(1H，m，J1＝1.2Hz，J2＝5.2Hz)，δ7.70(1H，s)，δ7.403(1H，m，J1＝5.2Hz)，δ7.01(1H，m，J1＝5.2Hz，J2＝7.2Hz)，δ3.30(2H，m)，δ2.49～2.57(6H，m)，δ0.98(6H，t，J＝6.8Hz)。13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ169.8(C-2)，δ164.4(C-16)，δ152.5(C-8)，δ144.6(C-6)，δ136.6(C-10)，δ130.1(C-4)，δ125.7(C-13)，δ125.3(C-15)，δ125.0(C-3)，δ120.8(C-11)，δ119.8(C-9)，δ117.2(C-14)，δ112.5(C-7)，δ51.6(C-19)，δ46.4(C-18)，δ36.9(C-21，C-23)，δ13.2(C-25)，δ11.8(C-26)，δ10.48(C-22，C-24)。
实施例2：2，4-二甲基-5-(2-氧代-7-氮杂吲哚啉-3-基烯甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙脂
其结构如下：
其制备方法如下：
化合物3的制备方法与实施例1中相同。
将化合物3(1.00g，4.6mmol)、2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸乙脂(1.74g，8.95mmol)与吡咯烷(0.2g，2.81mmol)溶于20ml四氢呋喃中加热回流过夜，次日停止加热后趁热抽滤得黄色固体，再以乙醇洗，烘干，柱层析后得终产物0.56g。收率20.2％。MP＝281～282℃。低分辨质谱(LC-MS)：M+1，312.1；M-1，310.4。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.68(1H，s)，δ11.47(1H，s)，δ8.12(1H，m，J1＝1.6Hz，J2＝5.2Hz)，δ8.04(1H，m，J1＝1.6Hz，J2＝5.2Hz)，δ7.72(1H，s)，δ7.01(1H，m，J1＝5.2Hz，J2＝2.4Hz)，δ4.22(2H，m，J＝7.2Hz)，δ2.54(3H，s)，δ2.50(3H，m)，δ1.31(3H，t，J＝7.2Hz)。13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ169.2(C-2)，δ164.1(C-16)，δ152.8(C-8)，δ145.1(C-6)，δ140.7(C-10)，δ132.9(C-4)，δ126.1(C-13)，δ125.8(C-15)，δ124.8(C-3)，δ119.6(C-11)，δ117.3(C-9)，δ114.1(C-5)，δ113.622(C-14)，δ59.0(C-17)，δ14.4(C-19)，δ14.1(C-18)，δ11.3(C-20)。
实施例3：3-[3，5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-酰基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-7-氮杂吲哚啉-2-酮
其结构如下：
其制备方法下：
化合物3的制备方法与实施例1中相同。
将化合物3(0.75g，5.65mmol)、3，5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-醛(1.5g，5.65mmol)与吡咯烷(150mg，2.11mmol)溶于20ml四氢呋喃中加热回流4小时后，放至室温，抽滤得桔红色固体，滤饼用100ml乙醇洗涤两次，再以乙醇重结晶后得终产物1.1g，收率50％。MP＝314～316℃。低分辨质谱(LC-MS)：M+1，366.1；M-1，364.3。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.42(1H，s)，δ11.39(1H，brs)，δ8.08(1H，m，J1＝1.6Hz，J2＝7.6Hz)，δ8.02(1H，m，J1＝1.6Hz，J2＝5.2Hz)，δ7.68(1H，s)，δ7.00(1H，m，J1＝2.4Hz，J2＝5.2Hz)，δ3.46(3H，s)，δ2.30-2.26(3H，s)。13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ169.2(C-2)，δ165.0(C-16)，δ152.6(C-8)，δ144.6(C-6)，δ134.3(C-10)，δ129.1(C-4)，δ125.8(C-13)，δ125.3(C-15)，δ124.9(C-3)，δ120.3(C-11)，δ119.8(C-9)，δ117.2(C-5)，δ112.5(C-14)，δ54.8(C-19，C-21)，δ45.5(C-18，C-22)，δ12.3(C-25)，δ9.9(C-23，C-24)。
实施例4：N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-2，4-二甲基-5-(2-氧代-7-氮杂吲哚啉-3-基烯甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
其结构如下：
其制备方法如下：
化合物3的制备方法与实施例1中相同。
将化合物3(0.7g，5.2mmol)、N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺(1.6g，5.2mmol)与吡咯烷(0.12g，1.69mmol)溶于四氢呋喃15ml中加热回流2小时，加入硅胶5g浓缩至干，柱层析后得纯品0.52g。收率23.6％。MP＝238～240℃。低分辨质谱(LC-MS)M+1，423.0；M-1，421.5。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.092-8.114(1H，dd，J1＝1.6，J2＝7.4)，δ8.008-8.025(1H，dd，J1＝1.6Hz，J2＝5.2Hz)，δ7.701(1H，s)，δ7.633-7.660(1H，t，J＝5.2Hz)，δ2.402(3H，s)，δ2.330-2.434(10H，brs)，δ2.172(3H，s)，δ2.434(3H，s)，δ1.624-1.695(2H，m)。13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ169.215(C-1)，δ164.533(C-13)，δ152.551(C-2)，δ144.684(C-3)，δ136.399(C-8)，δ130.279(C-12)，δ125.686(C-5)，δ125.406(C-10)，δ125.073(C-7)，δ121.156(C-9)，δ119.842(C-6)，δ117.244(C-4)，δ112.482(C-11)，δ54.489(C-18，C-19)，δ52.438(C-17，C-20)，δ45.436(C-23)，δ37.178(C-14)，δ26.480(C-15)，δ13.228(C-22)，δ10.483(C-21)。
实施例5：N-[2-(二乙氨基)乙基]-2，4-二甲基-5-(2-氧代-5-氮杂吲哚啉-3-基烯甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
其结构如下：
其制备方法如下
1.3，3，7-三溴-5-氮杂吲哚啉-2-酮(化合物5)的制备：
向300mL叔丁醇和300mL水的混合溶剂中加入化合物4(4.5g，38.1mmol)，并在室温下滴加溴素(7.8mL，151.5mmol)。加毕，室温反应半个小时后，滴加饱和NaHCO3水溶液调节pH至7。过滤，收集固体并烘干得产品4g，产率28.3％。低分辨质谱(LR-MS)：M+1，368.6，370.6，372.8，374.8。
2.5-氮杂吲哚啉-2-酮(化合物6)的制备：
将化合物5(24g，mmol)和Pd/C(1.2g，10％)加入200mL乙醇中，通入氢气并在3atm下反应过夜。反应完成后抽滤，向滤液加入4g硅胶并浓缩至干，柱层析得产品0.72g，产率83.1％。低分辨质谱(LR-MS)：M+1，134.8。
3.N-[2-(二乙氨基)乙基]-2，4-二甲基-5-(2-氧代-5-氮杂吲哚啉-3-基烯甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(实施例5)的制备：
将化合物6(0.72g，5.37mmol)、N-[2-(二乙氨基)乙基]-2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺(1.20g，4.48mmol)与吡咯烷(0.04g，0.56mmol)溶于30ml四氢呋喃中加热回流2小时，抽滤得固体，再以四氢呋喃洗，晾干后得0.5g，收率29％。MP＝267～270℃。低分辨质谱(LC-MS)M+1，382.3；M-1，380.5。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.44(1H，s)，δ11.21(1H，brs)，δ8.91(1H，s)，δ8.24(1H，d，J＝5.2Hz)，δ7.78(1H，s)，δ7.43(1H，t，J＝5.2Hz)，δ6.91(1H，m，J＝5.2Hz)，δ3.32(2H，m，J＝6.4Hz)，δ2.63~2.55(6H，m)，δ0.99(6H，t，J＝7.2Hz)。13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ169.2(C-2)，δ164.4(C-16)，δ146.6(C-8)，δ143.9(C-4)，δ139.4(C-10)，δ136.8(C-10)，δ130.4(C-13)，δ125.9(C-15)，δ124.7(C-3)，δ121.8(C-11)，δ120.7(C-9)，δ111.5(C-14)，δ104.9(C-7)，δ51.5(C-19)，δ46.5(C-18)，δ36.7(C-21，C-23)，δ13.2(C-25)，δ11.5(C-26)，δ10.5(C-22，C-24)。
实施例6：N-[2-(二乙氨基)乙基]-2，4-二甲基-5-(2-氧代-4-氮杂吲哚啉-3-基烯甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
其结构如下：
制备方法如下：
1.2-(3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(化合物8)的制备：
向50mL THF中加入NaH(含量60％，2.4g，60mmol)，并于室温搅拌下滴加丙二酸二乙酯(16mL，100mmol)。加毕，反应30分钟后，滴入20mL溶有化合物7(7g，44mmol)的THF溶液，然后回流4小时。再加入20g硅胶，并浓缩至干。柱层析得油状产品8.7g，产率69.8％。低分辨质谱(LR-MS)：M+1，283.1；M-1，281.3。
2.2-(3-氨基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(化合物9)的制备：
向150mL乙醇中加入化合物8(4g，14.17mmol)和Pd/C(2g，10％)，通入氢气并于常压下反应2小时后抽滤。滤液浓缩得油状液体3.5g，产率97.9％。低分辨质谱(LR-MS)：M+1，253.1；M-1，251.3。
3.4-氮杂吲哚啉-2-酮(化合物10)的制备：
将化合物9(3.5g，13.87mmol)加入80mL 6mol/L浓度的盐酸中，加热回流2小时后浓缩。加饱和NaHCO3水溶液调节pH至8左右，再用乙酸乙酯萃取。收集有机层并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂后柱层析得白色固体0.4g，产率21.5％。低分辨质谱(LR-MS)：M+1，135.1；M-1，133.1。
4.N-[2-(二乙氨基)乙基]-2，4-二甲基-5-(2-氧代-4-氮杂吲哚啉-3-基烯甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备：
将化合物10(0.2582g，1.92mmol)与N-[2-(二乙氨基)乙基]-2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺(0.4167g，1.57mmol)溶于10ml四氢呋喃终，加吡咯烷(63.5mg，0.9mmol)后加热回流2小时，抽滤后用四氢呋喃清洗固体，晾干，得产物0.4g，收率66.8％。MP＝277～278℃。低分辨质谱(LC-MS)：M+1，380.2；M-1，380.6。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.53(1H，s)，δ10.55(1H，s)，δ8.22(1H，d，J＝4.8Hz)，δ7.49(1H，s)，δ7.42(1H，t，J＝5.2Hz)，δ7.27(1H，d，J＝7.6Hz)，δ7.21(1H，m，J1＝4.8Hz，J2＝8Hz)，δ3.29(2H，m)，δ0.99(6H，J＝7.2Hz)。13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ167.8(C-2)，δ164.2(C-16)，δ142.7(C-8)，δ139.3(C-8)，δ137.8(C-3)，δ135.8(C-5)，δ130.9(C-10)，δ126.0(C-13)，δ124.5(C-15)，δ121.6(C-11)，δ121.1(C-6)，δ115.8(C-7)，δ113.1(C-14)，δ51.6(C-19)，δ46.4(C-18)，δ37.0(C-21，C-23)，δ13.4(C-25)，δ11.8(C-26)，δ10.5(C-22，C-24)。
实施例7：N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2，4-二甲基-5-(2-氧代-4-氮杂吲哚啉-3-基烯甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
其结构如下：
其制备方法如下：
化合物10的制备方法同实施例6。
将化合物10(0.7g，5.2mmol)、N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺(1.5g，5.13mmol)与吡咯烷(0.12g，1.69mmol)溶于四氢呋喃20ml中加热回流2小时，放至室温后抽滤得黄色固体，用四氢呋喃洗后晾干，得产物1.3g，将其再次溶于20ml四氢呋喃终加热回流30分钟后趁热过滤，用四氢呋喃洗后烘干，得产物0.6g，收率28.6％。MP＝264～267℃。低分辨质谱(LC-MS)：M+1，409.1；M-1，407.6。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.52(1H，s)，δ10.59(1H，s)，δ8.20(1H，m，J1＝1.6，J2＝5.2)，δ7.49(1H，m，J＝5.6Hz)，δ7.27(1H，m，J1＝1.2Hz，J2＝7.6Hz)，δ7.19(1H，m，J1＝4.8Hz，J2＝7.6Hz)，δ3.36(2H，m，J1＝6.4Hz，J2＝6.0Hz)，δ2.57-2.50(13H，m)，δ2.38(3H，s)，δ2.33(3H，s)。13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ167.8(C-2)，δ164.3(C-16)，δ142.7(C-9)，δ139.3(C-8)，δ137.8(C-3)，δ135.8(C-5)，δ131.0(C-10)，δ126.0(C-13)，δ124.5(C-15)，δ121.6(C-11)，δ121.1(C-6)，δ115.8(C-7)，δ113.1(C-14)，δ56.4(C-22，C-24)，δ53.9(C-19)，δ51.3(C-21，C-25)，δ44.4(C-19)，δ44.4(C-21，C-23)，δ35.9(C-26)，δ23.6(C-18)，δ13.4(C-27)，δ10.5(C-28)。
实施例8：N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-2，4-二甲基-5-(2-氧代-4-氮杂吲哚啉-3-基烯甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
其结构如下：
其制备方法如下：
化合物10的制备方法同实施例6。
将化合物10(0.70g，5.2mmol)、N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺(1.6g，11.3mmol)与吡咯烷(0.12g，1.69mmol)溶于20ml四氢呋喃中加热回流2小时，加入硅胶5g浓缩至干，柱层析后得纯品1.08g。收率49％。MP＝266～268℃。低分辨质谱(LC-MS)M+1，423.4，；M-1，421.1。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.216-8.232(1H，dd，J1＝1.6Hz，J2＝5.0Hz)，δ7.652-7.680(1H，t，J＝5.6Hz)，δ7.487(1H，s)，δ7.259-7.281(1H，dd，J1＝1.2Hz，J2＝7.6Hz)，δ2.520(3H，s)，δ2.319-2.449(10H，brs)，δ2.147(3H，s)，δ1.624-1.694(1H，m)。13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ167.876(C-1)，δ164.446(C-13)，δ142.751(C-6)，δ141.740(C-2)，δ139.434(C-7)，δ137.668(C-5)，δ135.761(C-8)，δ130.980(C-10)，δ125.986(C-9)，δ124.630(C-4)，δ113.012(C-11)，δ54.648(C-18，C-19)，δ52.617(C-17，C-20)，δ45.609(C-23)，δ37.233(C-14)，δ26.538(C-15)，δ13.457(C-22)，δ10.532(C-21)
生物活性实验
研究采用体内动物移植性肿瘤模型方法对本发明的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物进行药效学观察，结果表明其对小鼠黑色素瘤B16、小鼠Lewis肺癌等动物移植性肿瘤均具有明显的抑瘤作用，并显示较好的量效关系，而且对B16黑色素瘤及Lewis肺癌肺转移也具有较强对抗作用。
一、实验材料
1.实验动物细胞株C57BL/6J小鼠，体质量18～22g，雌雄兼用，由中国医学科学院实验动物所繁育场提供，合格证号：SCXK11-00-0006；小鼠黑0色素瘤B16、小鼠Lewis肺癌，由吉林省肿瘤医院提供，经本实验室传代保存。
2.实验药品：实施例1～8的化合物，环磷酰胺片。
二、实验方法
选用C57BL/6J小鼠，18～22g，雌雄兼用(每批实验同一性别)，将接种后10～14天，肿瘤生长良好，全身状况较好的荷瘤动物处死，无菌条件下取出瘤块，称重、剪碎、研磨、过滤，匀浆以生理盐水1∶3稀释，于实验动物腹股沟皮下以每鼠0.2ml瘤液接种。接种后次日，将动物随机分组、称重，空白对照组、阳性对照组、实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6、实施例7和实施例8，共10组，每组8只。各组药物均隔日口服1次，连续给药14天。末次给药后24小时，颈椎脱臼处死动物，分别称体重、瘤重、计算肿瘤抑制率，进行疗效评价。
疗效评价公式：
三、实验结果
1.在对小鼠lewis肺癌的抑瘤实验中，实施例化合物组均对小鼠lewis肺癌产生明显的抑制作用，与对照组比较均有极显著差异，部分实施例化合物的抑瘤率与环磷酰胺相当，结果见表1、附图1及附图2。
表1 对小鼠Lewis肺癌的抑瘤作用(X±SD)
| 组别 | n | 药前体重(g) | 药后体重(g) | 瘤重(g) | 抑瘤率(％) |
| 空白组 | 8 | 21.3±1.09 | 26.1±1.97 | 2.91±0.65 | 0 |
| 对照组 | 8 | 21.6±1.12 | 21.1±1.77 | 0.98±0.31*** | 66.32 |
| 实施例1 | 8 | 21.2±1.16 | 24.9±1.82 | 1.10±0.41*** | 62.20 |
| 实施例2 | 8 | 21.1±1.08 | 25.3±1.67 | 1.31±0.33*** | 54.98 |
| 实施例3 | 8 | 21.3±1.13 | 25.7±1.94 | 1.27±0.29*** | 56.36 |
| 实施例4 | 8 | 21.2±1.07 | 25.1±2.11 | 1.57±0.63*** | 46.05 |
| 实施例5 | 8 | 21.2±1.11 | 24.8±1.85 | 1.19±0.42** | 59.11 |
| 实施例6 | 8 | 21.5±0.97 | 25.2±1.68 | 1.03±0.52*** | 64.60 |
| 实施例7 | 8 | 21.3±1.14 | 24.6±2.17 | 0.79±0.28*** | 72.85 |
| 实施例8 | 8 | 21.3±0.89 | 25.6±1.79 | 0.96±0.35*** | 67.01 |
与空白组比较：P＜0.05*、P＜0.01**、P＜0.001***
2.在对小鼠黑色素瘤B16的抑瘤实验中，实施例的化合物组均对小鼠黑色素瘤B16产生明显的抑制作用，与对照组比较均有极显著差异，部分实施例化合物的抑瘤率与环磷酰胺相当，结果见表2、附图3及附图4。
表2 对小鼠黑色素瘤B16的抑瘤作用(X±SD)
| 组别 | n | 药前体重(g) | 药后体重(g) | 瘤重(g) | 抑瘤率(％) |
| 空白组 | 8 | 20.9±1.15 | 25.9±1.17 | 2.80±0.46 | 0 |
| 对照组 | 8 | 21.0±1.01 | 21.2±1.45 | 1.02±0.23*** | 63.57 |
| 实施例1 | 8 | 21.1±1.04 | 23.9±1.85 | 1.12±0.35*** | 60.00 |
| 实施例2 | 8 | 21.2±1.12 | 25.3±1.72 | 1.31±0.32*** | 53.21 |
| 实施例3 | 8 | 21.3±1.16 | 24.9±1.37 | 1.26±0.22*** | 55.00 |
| 实施例4 | 8 | 21.1±0.93 | 24.7±1.94 | 1.63±0.51*** | 41.79 |
| 实施例5 | 8 | 21.2±1.07 | 24.6±1.57 | 1.23±0.27** | 56.07 |
| 实施例6 | 8 | 21.1±1.03 | 25.2±1.44 | 1.09±0.41*** | 61.07 |
| 实施例7 | 8 | 21.1±1.13 | 25.2±1.64 | 0.86±0.38*** | 69.29 |
| 实施例8 | 8 | 21.2±1.16 | 24.6±1.67 | 1.05±0.24*** | 62.50 |
与空白组比较：P＜0.05*、P＜0.01**、P＜0.001***
四、生物活性结论
通过动物实验证明，本发明的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物实施例各组的肿瘤质量与空白组的肿瘤质量相比具有极显著性差异(P＜0.001)，说明其对荷瘤小鼠的肿瘤生长具有明显的抑制作用，其中实施例7和实施例8对小鼠肺癌的抑瘤率超过环磷酰胺组，对小鼠黑色素瘤抑瘤率也高于环磷酰胺组，表明其对癌症具有较强的对抗作用。同时各实施例组与环磷酰胺组比较，小鼠体重有明显的增加，与空白组比较无明显差异，提示其对小鼠的正常生理功能影响较小，毒性较低。
药物制剂实施例1
片剂：实施例1的化合物 30mg
乳糖 167mg
玉米淀粉 50mg
硬脂酸镁 3mg
制备方法：将实施例1的化合物、乳糖和玉米淀粉混合，用水均匀湿润，过筛并干燥，再过筛，加入硬脂酸镁，然后将混合物压片，每片重250mg。
药物制剂实施例2
胶囊剂：实施例1的化合物 30mg
乳糖 168mg
硬脂酸镁 2mg
制备方法：将实施例1的化合物、乳糖和硬脂酸镁混合，过筛，再均匀混合后，装入硬明胶胶囊，每个胶囊重200mg。
Claims (9)
1.如下述通式(I)表示的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物或其可药用盐：
其中A1表示—H、—OH、—NH2、—CN、—X、含有1～2个N的5～6元饱和杂环氨基、C1～C6烷基氨基、C1～C6二烷基氨基、氨基烷基氨基、羟基烷基氨基、卤代烷基氨基、羧基烷基氨基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基或C1～C6烷氧基，A2、A3、A4和A5在芳香环中一个表示N、其它均表示C-H或其中一个表示N、一个表示C-X、两个表示C-H。
2.根据权利要求1所述的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物，其特征在于其中A1表示—H、—OH、—NH2、C1～C4烷氧基、C1～C4烷基氨基、C1～C4二烷基氨基、—NH—(CH2)n—OH、—NH—(CH2)n—X、—NH—(CH2)n—COOH、
—NH—(CH2)n—NH—A11、
—O—(CH2)n—NH—A11或式中n＝2～3，A11表示—H、—CH3、—CH2CH3；
A2、A3、A4和A5在芳香环中一个表示N、其它均表示C-H或其中一个表示N、一个表示C-F或C-Cl、两个表示C-H。
3.根据权利要求1所述的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物，其特征在于其中A1表示—H、—OH、—NH2、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、
—NH—(CH2)n—NH—A11或
式中n＝2～3，A11表示—H、—CH3、—CH2CH3；
A2、A3和A5在芳香环中一个表示N、两个表示C-H或其中一个表示N、一个表示C-F、一个表示C-H；
A4在芳香环中表示C-H或C-F。
4.根据权利要求1所述的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物，其特征在于其中A1如权利要求1所述定义，A2在芳香环中表示N，A3、A4和A5在芳香环中均表示C-H。
5.根据权利要求1所述的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物，其特征在于其中A1如权利要求1所述定义，A3在芳香环中表示N，A2、A4和A5在芳香环中均表示C-H。
6.根据权利要求1所述的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物，其特征在于其中A1如权利要求1所述定义，A5在芳香环中表示N，A2、A3和A4在芳香环中均表示C-H。
7.一种根据权利要求1所述的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物的制备方法，其特征在于如下反应的步骤：
其中A1、A2、A3、A4和A5如权利要求1所述定义，
将化合物(II)与化合物(III)在四氢呋喃溶剂中，以吡咯烷为催化剂，在50℃～80℃温度下回流进行缩合，得通式(I)的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物。
8.对黑色素瘤及Lewis肺癌细胞瘤株具有抑制作用的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1所述的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物的活性成分和药学上可接受的载体。
9.根据权利要求1所述的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物在制备改善和治疗恶性肿瘤的药物制剂中的应用。
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