TW200938201A

TW200938201A - Pyrrolopyrimidine derivative as PI3K inhibitor and use thereof

Info

Publication number: TW200938201A
Application number: TW098103461A
Authority: TW
Inventors: Hirosato Ebiike; Jun Ohwada; Kohei Koyama; Takeshi Murata; Woo-Sang Hong
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2008-02-07
Filing date: 2009-02-04
Publication date: 2009-09-16
Also published as: CN101932584A; AU2009211622A1; IL207452A0; KR20100120680A; BRPI0907931A2; CA2711778A1; JPWO2009099163A1; AR070352A1; EP2239261A1; WO2009099163A1; US20100324284A1; JP5350277B2; MX2010008686A; CL2009000241A1; PE20091486A1; EP2239261A4

Description

200938201 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係有關一種新穎之縮合嘧啶衍生物及其醫藥上容許之鹽、含有該等的醫藥組成物、以及該等之合成中間體等。【先前技術】鱗脂酿肌醇 3-激酶（Phosphatidylinosito 1 3-kinase)(P13K)係肌醇鱗脂質（inositol phosphol ipid) 之磷酸化酵素之一，已知為將肌醇環之3位予以磷酸化之 ❹ 酵素，在生體内於廣泛範圍表現。此PI3K係經生長因子、荷爾蒙等之刺激被活化，而促進Akt和PDK1之活化，已知參與抑制細胞死亡之生存信號、細胞骨架、葡萄糖代謝、 · 囊泡運輸（vesicular transport)等，另外，因PI3K所生成之3位經磷酸化之肌醇磷脂質係具有作為此等之訊息傳遞系傳遞者之機能（參照Phosphatidyl inositol 3-kinases in tumor progression. Eur. J. Biochem. 268， ❹ 487-498 (2001) ； Phosphoinositide 3-kinase ： the key switch mechanism in insulin signaling. Biochem. J. 333， 471-490 (1998) ; Distinct roles of class I and class III Phosphatidylinositol 3-kinase in phagosome formation and maturation. J. C. B.，155(1)，19-25 (2001)等）。 PI3K係依據作為基質之肌醇磷脂質之種類而分類成 class I、class II、class III 之 3 個類別。 4 320963 200938201 class I之酵素在體内時係以磷脂醯肌醇4, 5-二磷酸酯[亦即PI(4, 5)P2]作為基質而生成磷脂醯肌醇3, 4, 5-三磷酸酯[亦即PI(3,4,5)P3]，但在體外時，亦可將磷脂 ' 醯肌醇（PI)、磷脂醯肌醇4-磷酸酯[亦即PI(4)P]作為基質。另外，class I之酵素係依據活化機制而再分類成class la、class lb。class la 包含 pllOa、pll0y5、pll0<5 亞型，分別與p85調控次單元（regulatory subunit)形成異型二聚體複合物（heterodimer complex)，並因酷胺酸激酶型受體等而被活化。class lb包含因三聚體型G蛋白質之冷r次單元r )而被活化之pll〇r，並與plOl調控次單元形成異型二聚體。 • class II之酵素係以PI、PI(4)P作為基質，並包含 • PI3KC2ck、C2/S、C2r次型。至今仍未發現在C末端具有 C2域（C2 domain)且認為是class I之酵素的調控次單元。 class III之酵素係僅以PI作為基質，並有報告指出 ❹使屬於從酵母所單離之Vps34之人類同系物（homolog)的人類Vps34與pi50互相作用而參與膜運輸之控制。有報告指出，依據使用此等P13K之基因剔除小鼠 (knockout mice)的分析，可知class la之pi 10 5係參與 T cel 1、B cell之分化和機能等，class lb之pi 10 7係參與嗜中性球遷移、肥大細胞（mast ce 11 )、血小板、心肌細胞之異常（參照 Phosphoinositide 3-kinase signaling-which way to target? Trends in Pharmacological science, 24(7)， 366-376(2003))。 5 320963 200938201 基於此等結果，藉由將class I之pll0(5、pll〇r作為目標，而期待對於自體免疫疾病、炎症、氣喘、心臟疾病等之有用性。近年來，有報告指出在眾多種癌症（尤其是卵巢癌、大腸癌、乳癌等）中，可見到編碼ρΐ 10 α之基因PIK3CA之增幅由於突變導致恆常性活化、以及pllOo:蛋白等級之高度表現，並認為由於生存信號之恆常性活化所致之凋亡 (apoptosis)抑制成為癌化機制之一部分（參照PIK3CA is implicated as an oncogene in ovarian cancer. Nature Genet. 21, 99-102, (1999)；High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers. Science, 304, 554, (2004) ； Increased levels of Phosphoinositol 3-kinase activity in colorectal tumors. Cancer, 83, 41-47 (1998))。另外’亦有多數報告指出，在癌症中，以PI3K之產

物之一的PI(3, 4, 5)P3作為基質的磷脂質磷酸酶之PTEN 之缺失、突變。由於PTEN係藉由使用pi(3,4,5)P3作為基質而具有當作PI3K之抑制因子（SUppressor)之機能，故可認為PTEN之缺失、突變係有關於pi3K信號中之pi3K之活化。基於上述理由，在ΡΙ3Κ活性上升之癌中，尤其可期待藉由抑制ρΙΙΟα之活性而獲得有用之抗癌作用。、如此，期待在免疫疾病領域、抗炎症劑領域、抗癌劑領域等具有高度有用性之ρΐ3Κ抑制劑，已知有下述之 6 320963 200938201

Wortmannin(非專利文獻1)和LY294002(非專利文獻2)作為特異性抑制劑。

最近’除此之外亦報告有多數之具有ΡΙ3Κ抑制作用之 ❿化合物，然而，至今仍未存在有基於PI3K抑制作用之醫藥品之市售品’而期待早日開發出可在臨床上使用之具有 PI3K抑制作用之抗癌劑等。 • 針對於此需求，關於後述之通式（I)所示之本化合物所 -代表之5-(2-嗎啉-4-基-7H-吡咯并[2, 3~d]嘧啶-4-基）_ 嘧啶-2-基胺衍生物，以往並不知後述之母核其本身，並且，亦不知其可作為具有Π3Κ抑制作用之抗乂癌劑等的有用 ❹性。 [專利文獻1]美菌專利第5378700號 [非專利文獻 2]HYan〇et al.，j. Bl〇1. Chem·，⑽， 25846, 1993

Bi〇l. Chem., 269, 具有抑制活性且同時安 [非專利文獻3]CJ Vlaho et al. 5241, 1994 【發明内容】 (發明欲解決之課題）

本發明人等為了開發對PI3K 320963 7 200938201 王f生亦優異而有用於作為抗癌劑等的化合物，經精心研究之結果，發現下述式所示之通式（1，）中，以□所圍住之部分作為母核的5-(2-嗎啉-4-基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 -4-基）-嘧啶-2-基胺衍生物具有優異之pi3K抑制效果同時亦具有細胞增殖抑制效果，並且在體内之安定性及水溶解性優異，故可作為癌症之預防劑或治療劑的有用藥劑，因而完成本發明。另外’亦發現作為其合成中間體的有用化合物，而完成本發明。

Q—Ri © (解決課題之方法） - —亦即’本發明係提供如下述式⑴所示之化合物或其醫 =上容許之鹽、式⑴所示之化合物及其合成中間體之製造二以及含有式⑴所示之化合物或其醫藥上容許之鹽# 〇诸樂組成妨τ。本發明係有關許之鹽：下述式（I)所示之化合物或其醫藥上容 320963 200938201

❹ ❹ [式中， Q表示-X-Y-所示之連結基； X 表不單鍵、-CO-、_C0NH_、_C0N(CH烷基）—、—^一、 -CSNH-、-CSN(Ci-4烧基）-、或_s〇2-; Y表示單鍵、伸芳基、或件雜芳基（該伸芳基及伸雜芳基可為無取代，亦可經-鹵素、16絲、—GH、或_0Cl_6 烷基取代1至4處）；惟’ X與Y不同時為單鍵； Rl表示-C°—6伸烷基-(A)b-Ci-6烷基、或-C"伸烷基 -(A)m_C0-6伸燒基__(雜環）； A 表示-c〇-、 -CSNCCi m表示〇或1 ; -COM-、-C0N(Ch 烷基）-、-CSNH-~NH-、或-N(Ci-4院基; 上述雜環）係雜芳基或下述式（a)所示之基： /~\ —N W (a) Rb 式中，Ra及為相同或不同，表示氫原子、—Ch烧齒素、，、或鳥6燒基； w表示 '0- —S-、-SO-、-S〇2_、或-NRe_ 9 320963 200938201 n表示〇或1; 及Rd為相同或不同，表示氫原子、—鹵素、基、-〇η、，η烧基、或雜芳基； '燒

Re表示氫原子、_Cl e烷基、_〇H、_〇Ci4烧基、或雜芳基（Rc、1及Re中之-Ch烷基及-0C!-6烷基可經-鹵素、—0H 所取代）]。本發明亦有關上述式（I)所示之化合物之製造方法，

[式中，Q及R!係如上述所定義] 其中’在使式（via)所示之化合物與氧化劑進行反應後，亦可復包含將胺基之保護基予以脫保護的步驟，

[式中’Q及Ri係如上述所定義；PG，表示胺基之保護基]。本發明另亦有關式（Via)所示之化合物之製造方法， 10 320963 200938201

[式中，Q及Ri係如上述所定義；PG’表示胺基之保護基]，該方法包含如下述之步驟：使式（Va)所示之化合物

[式中，Μ表示脫離基；〇及R!係如上述所定義] 與下述式所示之硼酸衍生物

?R， ?R， h2n

、OR"

或 (PG，}2N N B、

OR

[式中，R’及R”各自獨立地表示氫原子或C:-6烷基，或是 R 及R 可一起形成-C2-3伸烧基此時之-C2-3伸烧基·可經甲基取代1至4處；PG’表示胺基之保護基] 在把觸媒及配位子之存在下進行反應，而獲得式（Via)所示之化合物。本發明亦有關含有上述式（I)所示之化合物或其醫藥上容許之鹽作為有效成分的醫藥組成物。 (發明之效果） 11 320963 200938201 由於式（i)所示之化合物係具有優異之ρί3κ抑制效、亦一有ν、田胞增瘦抑制作用，同時在體内之安定性及水溶解性優異，故可作為增殖性赫（例如癌症）之預防劑或治療劑使用。另外，式⑴所示之化合物巾之—部分化合物亦有用於作為其他化合物之合成中間體。此外，式（yIa) 之化合物係有用於作為用以獲得上述式（I)化合物的合成中間體。【實施方式】以下，說明關於本發明之化合物、其製法、含有該化合物之醫藥。本說明書中使用之用語係定義如下述。本說明書中，「-C!-6烷基」係指碳數1至6之直鏈或分枝鏈狀之1價飽和烴基。-Ci_6燒基之較佳例可列舉如碳數 1至4之烧基（亦即-Ci-4燒基）。-Ci—6院基之具體例可列舉如-甲基、-乙基、-正丙基、-異丙基、—正丁基、_異丁基、 '第三丁基、-第一丁基、—正戊基、-正己基、-1-甲基戊基、 -2-甲基戊基、甲基戊基、-4-甲基戊基、一1，卜二甲基丁基、_1，2-·一甲基丁基、_1，3 -二甲基丁基、_2，2 -二甲基丁基、-2, 3-—甲基丁基、-3, 3-二甲基丁基、-卜乙基丁基、 -2-乙基丁基、_U’ 2-二甲基丙基、-1，2, 2-三甲基丙基等，較佳為-甲基、-乙基、-正丙基、-異丙基’特佳為_ 甲基、-乙基。本說明書中，「-Ch伸烷基-」係指單鍵（碳數為〇)或碳數1至6之直鏈狀之2價飽和烴基（亦即-Cm伸烷基一）。 320963 12 200938201 -Ch伸烷基-具體上可列舉如亞甲基（methylene)、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基。較佳為碳數〇至 4之伸烷基（亦即-Ch伸烷基-)，具體上可列舉如單鍵、亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基。另外，該一Cie伸烷基_ 亦可經選自-G-6烷基、-oh、-CONH2、-NIL·、-NH(Ci-6烷基）、及-n(Ch烷基 > 之基所取代。—C()_6伸烷基_較佳為單鍵或是可經選自-0H、-甲基、-二甲基胺基之基所取代的_Ci 6伸烷基_，更佳為單鍵或無取代2_Cl_4伸烷基一。在本說明書中’「-鹵素」係表示由鹵原子（例如F、以、 Br或I)所衍生之1價基。可列舉如砰、_〇、及―z，較佳為-F、-Cl，更佳為-ρ。在本說明書中，「伸芳基」係指由單或二環芳香族煙環所構成之2價環式基。構成環之原子數例如為5至佳為碳數6 i 10。伸芳基具體上可列舉如伸苯基、伸英美 ❹ 等。較佳為伸苯基，更佳例可列舉如：當γ表示伸芳基= 從Υ所伸出之與X結合之鍵結及與R結合之鍵結的2個鍵結為間位或對位之關係者。該伸芳基可為無取代，或亦可經H—Ci 6燒基、, 或-〇Ci-e烧基取代1例如1至4處。在本說明書中，「伸雜芳基」係指含有雜原子之二環芳香族雜環所衍生之2價環式基。就環原子而令，= 了碳原子以外’至少含有氮原子，並可復含η / 氧及硫之1至2個雜原子。槿& p + g k自氮、料構成每之原子數較佳為3至19 更佳為5至6 °環可為單環或二環，但以單環為佳。衍生 320963 13 200938201 此等伸雜芳基之雜環，具體上可列舉如吡咯、吡唑、咪唑、三唑、噚唑、異nf唑、吲唑、噻唑、咣啶、嗒畊、嘧啶、匕井、％啡、三畊、吲哚、苯并咪唑、笨并嗜唑、苯并噻笨并比唑、喹淋、異喹琳、喹喔琳（quinoxaline)、喹唑啉、酞啡（phthalazine)、嘌呤、喋啶（pteHdine)等芳、雜展車乂佳為*»比洛、α比哇、味Τ»坐、三α坐、卩萼β坐、異嗜々弓丨坐、噻唑、η比0定、0荅哄、哺咬、吼哄、曙哄、三哄等5至6員芳香族雜環。更佳為吡啶、嗒畊、嘧啶、吡特佳為吼咬。雜芳基係由5員芳香族雜環衍生時，2個鍵結 ^立置係以！位及3位、2位及4位、或3位及5位為佳取 6貝方香_環衍生時’在γ表示伸雜芳基之情形下， =Υ所伸出之與X結合之鍵結及與R結合之鍵結的2個鍵二·。之取代位置係以2位及4位、2位及5位、2位及6位、 3位及5位之關係為佳。該伸雜芳基可為無取代，或亦可經_鹵素“ ^ 6院基、 —OH、或-OCw烷基取代！至4處。環芳生「雜f基」係指含有雜原子之由單或二碳原子以:環Γ。就環原子而言，除了至2個雜原子。構成環之原子數較佳為單環或二環，㈢ =雜方基之_，具體上可列舉如料二唾、曙〇坐、显曙虫木坐 ” d、㈣、料、㈣、娜”密咬、 320963 14 200938201 噚唑、笨并噻喹唾琳、酞哄、 0比0坐、_唾、三 π荅□井、喂咬、0比更佳為吼啶、嗒吼哄、嗜畊、三啡1 、，唾、苯并《 H、本开輕、笨并、異嗤琳、唾咱也嘌呤、喋啶等芳香 Ρ 喹屋啉吨咬。 (雜環）」係指上述定義之雜芳基、唑、噚唑、異嚀唑、:：’父佳為吡咯哄、啊、三Π井等5至、嗟唾、°比啶畊、較、•井，特佳為員芳香族雜環在本說明書中，「___ 或下述式（a)所示之| .

—N W

Ra乂丨Λ⑻ Rb 式中，Ra及Rb為相同或齒素、，、或示虱原子ϋ基 W 表示 _CRcRd-、~〇〜、 η表示0或1 ; 1¾素、-Cl-6烧基 φ

Rc及Rd為相同或不同，表示氣原子 -OH、_〇Ci-e烧基、或雜芳基· 表示氫原子、-C丨-6、卜甘仏衣丁 6烷基、~〇H、-0CH烷基、或雜芳基。

Rc、Rd及Re中之、p 、 6燒基及~〇Cl-6烧基可經-鹵素、或 -0H所取&難為經、F取代i至3處或無取代，更佳為無取代。上述式（a)所示如下之基中之各取代基之較佳態樣可列舉

Ra及Rb為相同或 S〇2-、或-JVRe 不同，較佳為氫原子或_ci4垸基识較隹為〜（ 15 320963 200938201 η較佳為1。得較佳為氫原子、^絲或，。 _，更佳為氫原子基)、或廿、 _ v J巡· h取代1至3處之Cu柃土、口比咬基，特佳為氫原子、_c卜道基。 •Fii.2 m(a)^之基之較佳g#，可列舉如且有下述之基之纽合的式U)所示之基：有

Ra及Rb為相同或不同， w較佳為I、一：圭::原子或4院基； ° MJ2-、或-NRe-; η較佳為1 ;並且， ^較佳為氫原子或-Ch烷基。式(a)所示之基’具體上可列㈣'式M、式(a♦式(a_5)、式或式（a-8)所示之基。式（a 7)、

CRcRd (a-1)

NRe ~Ό〇 (a-2)

(a-4) SO, (a-3)

-N

-N (a-7) N\___/CRcR<j —、NRe ~~/ N/ e (a-8) (a*5) (a*6) 式⑷赫之餘佳為式（a,、^ 所不之基。在此，M交佳為氫原子或'(a~8) 基、正丙# - ^ 0 节基、乙基、2-氟乙丙基、異丙基、3, 3, 3_三貌正丙基、正丁基、4_氟土、3-口比唆基、及4_„比0定基，更佳為氨原子、甲基、 320963 16 200938201 乙基、正丙基、及異丙基。關於本發明之式（I)所示之化合物或其醫藥上容許之鹽，說明如下。本發明之式（I)所示之化合物係如上所述。在該式（I) 中’Q係如上所述表不所不之連結基，但較佳係X或 Υ之任一者為單鍵。在式（I)中，X係如上所述，表示單鍵、-C〇-、-CONU-、 -CONCCw烷基）---CS---CSNH---CSNCCw烷基）~、或 S〇2_，Y係如上所述，表示單鍵、伸芳基、或伸雜芳基（該伸芳基及伸雜芳基可為無取代，亦可經—鹵素、吒㈠烷基、 -OH'-OCh烷基取代i至4處）。惟’X及Y不同時為單鍵。 X及Y之較佳態樣可列舉如下。 X 較佳為單鍵、_C0-、-C0NH-、-CSNH…或_s〇2_，更佳為單鍵或-S〇2-。 ❹ ^以糸如上所述，表示早鍵丨丫 1丞、或伸挪万丞u 方基及伸雜芳基可為無取代，亦可經—έ素、—CH烷基其0H、1’6燒基取代！至4處，較佳為無取代或經_Ci 6 二取代）’較佳為單鍵、伸苯基、或伸°比咬基（該伸苯基更;Γΐ!可為無取代，或可經甲基、-f取代1至2處) 其土 .，、早鍵、1,3—伸苯基、U—伸苯基'2-曱基-1,4-伸

二笨苯基、2-氟—^伸笨基、3i-U — ’ 6 —氟〜1，4-伸苯基、2, 4~伸吡啶基、2, 5-伸

二：寺佳為單鍵伸苯基、笨基、2'甲基-1 伸笨基、或2,4、伸心定基。甲基U 320963 .17· 200938201 朴另外’當Y表示伸芳基或伸雜芳基時，該伸芳基雜方。基較佳係衍生自苯、鱗、D比唾、味唾、三唾、嗜唾、，亏坐坐、嗟唾"比σ定、β荅哄H n叫、曙哄、二哄L苯并㈣、笨并㈣、苯并㈣、笨并呢口坐、喹琳、異啥淋、啥喔琳、啥唾琳、醜哄、嗓吟及佳為衍生自笨、吡啶。，、心尺 ’ Ri#'>上所述nc“伸燒基

較佳為-C。-4伸燒基H燒基、或-CH伸貌基H 伸院基-(雜環）’更佳為L基_A_(雜環 2基-(雜環)、句燒基机 _n_)’特佳為4遺基、^伸膝（雜環 ”壤）或-(雜環）’最佳為一甲基、一CHK雜環）、或—（雜衣）。又，此處之A及m係如上述，_(雜） ” 雜芳基或下述式⑷所示之基。（_)係如上述表示 ⑻

Rb 式中之各基係如上述。表示—伸絲伸絲_(雜環）時，該 (雜％)所不之雜芳基較佳為吡啶基。又，之上述式（a)所示之基較佳為了（雜環）表示 (a-3)、4、,、.為以下之式（心1)、式（a~2)、式，“、式(a-5)、式(a-6)、式。-7)、戋式(） =之基’更料式（㈣、式（am 在以下之式一之基中，^及』： 320963 18 200938201 但Re及Rd較佳為氫原子、-G-4烷基或-OH，更佳為氫原子或-OH，Re較佳為氫原子、-(可經鹵原子取代之Cl-4烧基）、或°比咬基，更佳為氮原子、-(可經-F取代1至3處之Ci-4 烷基）、吡啶基，特佳為氳原子、-Ci-4烷基。Re最佳為甲基、乙基。

—_^,CRcRd —_^NRe —_p (a-5) (a*6) (a-7)

V-^CRcR^ —N^] V^-NRe — V^O —N^) \-^SO； (a~1) (a-2) (a-3) (a-4) • 在Ri中之A之較佳態樣中，A較佳為-CO---NH-、 • -COM---C⑽（Ch烷基）-，更佳為-CO---丽---C0NH-、或-C0NMe_。本發明之更佳態樣之通式（I)所示之化合物中， ❹ X 為單鍵、-C0---C0NH---CSNH-、或-S〇2-; Y為單鍵、伸苯基、或伸°比π定基；並且， R!為下述式所示者： 19 320963 200938201 ·0〇·4 伸炫基一(A)m_C(M 伸烷基一^^NRg (a-6·) /~\ C〇_4伸烧基一(A>m—C〇_4伸烧基一乂 b (a-7) •C〇_4 伸烷基一 (A>m_ •C(M伸烷基一~\_产02 (a-8·) [此時 ’ A 表示-CO-、-NH-、-C0NH-、或-CONMe-; m為0或1 ;

Re表示氫原子、-(可經鹵原子取代之Cm烷基）、或„比咬基]。本發明之式（I)所示之化合物及其醫藥上容許之鹽，具體上可列舉如以下記載之化合物及以下之表中記載之化合物（包括游離體及其鹽）。惟，本發明不限定於此等例示: 式（I)之化合物 5-{7-[2-(4-乙基-哌哄-1-基）-吡啶-4-基]_2_嗎琳 -4-基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺； {3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基）-2-嗎啉-4-基-吡咯并 [2, 3-d>密咬-7-基]-4-甲基-苯基卜嗎琳_4_基_甲酮； 5-{7-[4-(1，1-二酮基-1 Λ 6-硫代嗎琳一4-基甲基）_苯 320963 20 200938201 基]-2-嗎啉-4-基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺；及 5-（7 -曱石黃酿基_2-嗎嘛_4_基_7Η_σ比洛并[2，3-d]e密w定 -4-基）-嘧啶-2-基胺。

0

實施例化合物編號構造式 -X- 一 γ — -Rj 1 1-1 〔°) ， Λ 0 單鍵 ΌΓ 广广Me 2 2-1 0 MeN^ 單鍵 Μβχχ 丫Ο ο 3 3-1 0 y^N^q〇 H2N 八 N 單鍵 XX %。 ο 4 4 — 1 0 人身Μ· Η2Ν 八 Ν 單鍵 •Me 另外，可列舉如以下之化合物。 21 320963 200938201 化合物編號構造式 -χ· -Y- -R1 5 -CO- 單鍵 -Me 6 9 為 -CONH- 單鍵 -Et 7 單鍵 Fxx VG° ο 8 -CSNH- γΝ〇 0 9 -CONH- F /Ο 10 ίϊ ,Ρ 單鍵 <y vkj〇 11 >5? 單鍵 ~〇~ γ〇 12 單鍵丫」 13 單鍵 Λο 14 -CONH- F ^Me 22 320963 200938201 15 -CONH- F (^N^Me Y° 16 單鍵 ~Q~ rfe 17 單鍵 ~o~ Λ〇 ^'Me 18 單鍵 r^'N^Me 丫」 19 0 v〇- -CONH- xr 广N八Me γ〇〇 20 〔:〕>〇 -CONH- XX 〇 - 21 -CONH- rcut 〇 22 •CONH· <y r〇° 23 0 H2N N -CONH- ~〇- 、〜o H 24 單鍵 ~^l· k/NH 25 單鍵 )〇 23 320963 200938201 26 單鍵谷 27 單鍵 <y °n (^9 Me 28 單踺 <y j^'NH o 29 -CONH- 广n，m* 丫〇 30 j義 -CSNH- <y 广 NTMe 丫0 31 -CONH- Xl /0。 32 H身〜 -CONH- "xr r^N^Me ,u 33 單鍵 ~〇- 34 單鍵 -〇~ 人， 35 -CONH- > .0° 36 單鍵 -b- 人o ^ΝΌ

24 320963 200938201

37 -CSNH- 广N八Me 38 單鍵 ~^D~ 39 單鍵 ~ίό~ ryMe 40 0F 單鍵 ky 广… 41 0 單鍵 ~〇~ 广 ν，ν^ 42 Me 單鍵 ο- Me 人 Me 43 o 單鍵 ~Q~ rN〜p 44 單鍵 ~o~ 广 45 單鍵 ~o~ 46 單鍵 m r广 47 單鍵 Ό- ，n〇 25 320963 200938201 一本發明之化合物及其醫藥上可容許之鹽係包括式⑴ 所示之本發月化合物之所有立體異構物（例如，鏡像異構物、非鏡像異構物（包括順式及反式幾何異構物））、前述異構物之消_、以及其減合物。剌是在本發日种，式 (I)所示之化合物係包括立體異構物。力 τ扣贫视次具醫樂上可容許之鹽，可存在有數種互變異構㈣，例如騎及亞胺㈣、:及稀胺

型癌、以及該等之混合物。互變異構物在溶液中係以互變異構組合之混合物的型態而存在。固體方之互變異構物為較優勢。雖然是記通常疋以- 物，但在本發財係包括本發明化合物\4^之互變異構再者’在本發明中亦包括本發明之立體異構物<

(atropisomer)。旋轉對映異構物係指可轉對映異構物制之異構物的式（I)所示之化合物τ。拚成旋轉受到FI

此等異構物係可利用異構物間之物理並依據常法而單離。例如，消旋化合物化學性質之差異析法（optical resolution)，例如與、、酉轉由〜般之光學離衍生成非鏡像異構物鹽並進行光學離=石駿等光學活性酸成立體上為純粹之異構物。非鏡像異之方法等，即可$ 分別結晶化、或使用各種層析法（例/如*物之遮合物可藉由析法、氣相層析法等）而分離。 1薄層層_法、管柱>1 另外’本發明之化合物可為游離體，許之鹽，此等皆包括於本發明ψ 亦可為醫藥上容

與本發明之式（I)所示之化合物（有匕等Γ鹽」，只要J 亦稱為化合物I)形 320963 26 200938201 成鹽且為醫藥上容許者即可，並無特別限定，可列舉如由本發明之化合物I與酸所形成的酸鹽、與鹼所形成的鹼鹽等。 '為了調製本發明之化合物I之醫藥上容許之酸鹽使用的酸，係以會與本發明之化合物I進行反應且形成無毒之酸鹽者為佳。酸鹽可列舉如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、酸性硫酸鹽（bisulfate salt)、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸性檸檬酸鹽、 ® 酒石酸鹽、酸性酒石酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、丙二酸鹽、糖酸鹽、苯甲酸鹽、杏仁酸鹽、柳酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、戊二酸鹽、甲磺 * 酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對曱苯磺酸鹽、1，Γ -亞曱基-雙（2-羥基-3-萘甲酸）鹽等。為了調製本發明之化合物I之醫藥上容許之鹼鹽使用的驗，係以會與本發明之化合物I進行反應且形成無毒之 ❹ 鹼鹽者為佳。鹼鹽可列舉如：鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；銨鹽、N-甲基還原葡糖胺鹽 (N-methylglucamine salt)等水溶性胺加成鹽；低級烧醇銨鹽、醫藥上可容許之由有機胺之其他鹼所衍生之鹽。此外，本發明之化合物I若放置在大氣中，即有吸收水分而具有吸附水、或成為水合物之情形，此等鹽亦作為化合物I之鹽而包括於本發明中。再者，本發明之化合物I有吸收其他種類之溶媒而成為溶媒合物之情形，該等鹽亦作為化合物I之鹽而包括於 27 320963 200938201 本發明中。當本發明之式（I)化合物係獲得為游離體時，可依據常法轉換成可形成式（I)化合物之鹽或該等之水合物或溶媒合物的狀態。又，當本發明之式（I)化合物係獲得為式（I)化合物之鹽、水合物、或溶媒合物時，可依據常法轉換成游離體。本發明之式（I)所示之化合物，

[式中，Q及R!係如上述式（I)所定義] 係可藉由使式（VI a)所示之化合物與氧化劑進行反應而製造，

[式中，卩及匕係如上述所定義；PG’表示胺基之保護基] 在此步驟後，亦可復包含將胺基之保護基予以脫保護的步驟。此外，在上述方法中，作為初始化合物使用之式（Via) 28 320963 200938201 所示之化合物，

[式中，Q及R!係如上述所定義；PG’表示胺基之保護基] 係可藉由使式（Va)所示之化合物

[式中，Μ表示脫離基；<3及R!係如上述所定義] 與下述式所示之硼酸衍生物：

[式中，R’及R”各自獨立地表示氫原子或烷基，或是 R’及R”可一起形成-C2-3伸烷基-，此時之-Cw伸烷基-可經-甲基取代1至4處；PG’表示胺基之保護基]在纪觸媒及配位子之存在下進行反應而製造。本發明之式（I)化合物係可藉由連續進行上述步驟，經由使式（Va)所示之化合物成為式（Via)所示之化合物而製造。 29 320963 200938201 式II)化合後之代表性合咸方法以下’具體說明關於本發明之式（I)化合物的合成方法。式（I)所示之本發明化合物可藉由通常之有機合成手 - 段，例如以下所示之方法而合成，但本發明之式所示之化合物的合成方法不限定於此等。又，在以下所示之合成方法中’當所定義之基在實施方法之條件下受到不期望之化學性轉換時，在本文中只要未特別記載，即可藉由使用官能基之保護、脫保護等手段而實施合成。在此，保護基之選擇及脫離操作可列舉如「Greene and Wuts，〇

Protective Groups in Organic Synthesis”（第 3 版，

Wiley-VCH，Inc.，1999)」記載之方法，只要將此等方法因應反應條件而適當使用即可。另外，亦可因應需要而將 - 導入取代基等反應步驟之順序予以改變。又，在以下所示之合成方法中’在以作為前驅物之具有官能基之原料開始反應後’於一連串之反應步驟中之適當階段，亦可進行官能基修飾而獲得期望之生成物。官能基修飾反應係可藉由 ◎ 「Smith and March, “March’ s Advanced Organic Chemistry”（第 5 版，Wiley-VCH，Inc·，2001)」或 rRichard C. Larock, Comprehensive Organic Transformation(VCH Publishers, Inc. 1989)」記載之方法而實施。合成時使用之原料化合物可使用市售品，亦可因應需要而以常法合成。另外，以下之反應步驟所記載之通式（I)所示之化合物，係通式（I)所示之本發明化合物、或經適當保護基保護 30 320963 200938201 取代基之該化合物。在通式（i)所示之化合物中，經保護基保護之該化合物係可適當地依常法經由脫保護步驟而轉換 ' 成通式（I)所示之本發明化合物。此外，在以下之反應步驟 '中，適當地包含依常法進行之保護化步驟及脫保護步驟。例如，作為胺基之保護基使用之基可列舉如：甲氧基羰基、環丙基甲氣基獄基、乙氧基幾基、2，2，2-三氯乙氧基獄基、 2-姨乙氧基幾基、2-三甲基砍烧基乙氧基幾基、2 -甲硫基乙氧基獄基、2-甲基續酿基乙氧基叛基、異丁氧基叛基、 ® 第三丁氧基羰基（亦即B0C基）、9-g基曱氧基羰基（亦即 Fmoc)、苄氧基羰基（亦即CBZ基）、對曱氧基苄氧基羰基、 2, 4-二氯苄氧基羰基、對氰基苄氧基羰基等胺甲酸酯 ' (carbamate)系保護基；甲醯基、乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、苄醯基（亦即Bz)等醯胺系保護基；曱基、烯丙基等烴鏈系保護基；苄基、鄰-曱氧基苄基 (亦即2-甲氧基苄基）、間-曱氧基苄基（亦即3-曱氧基苄 © 基）、對-曱氧基苄基（亦即4-甲氧基苄基，或稱為PMB基）、鄰，間-二曱氧基苄基（亦即2, 3-二甲氧基苄基）、鄰，對-二曱氧基苄基（亦即2, 4_二甲氧基苄基）、間，對-二甲氧基苄基（亦即3, 4-二甲氧基苄基）、鄰，間，對-三甲氧基苄基（亦即2,3, 4-三曱氧基苄基）等苄基系保護基等。此等中，就後述之胺基之保護基的PG而言，較佳例可列舉如苄基系保護基，PG’之較佳例則可列舉如苄基系保護基，PGM之較佳例則可列舉如醯胺系保護基。 [中間體化合物（Via)之合成] 31 320963 200938201

[式中’ -OCi-4表示-cw烷氧基（較佳為-曱氧基）；R’及R” 各自獨立地表示氫原子或Ch烷基，或是R，及R”可一起形成-C2-3伸烷基-，此時之_匕3伸烷基_可經_甲基取代i 至4處（較佳為-(m、四曱基伸乙基））；PG，表示胺基之保護基（較佳為PMB) ; Μ表示脫離基，較佳為氯原子、溴原子、破原子等鹵原子或是-曱磺醯氧基等烷磺醯氧基、〜曱苯磺醯氧基等芳磺醯氧基、-三氟曱磺醯氧基等鹵化烷磺醯氧基等，更佳為氯原子；q及Rl係如上述所定義]。本合成法係將由3-G-4烷氧基羰基-γ-内酯與N-嗎啉基甲脒（morphol inoformamidine)進行縮合所得之三元醇衍生物轉換成三鹵化體或三磺酸酯體（較佳為三氯化體），然後藉由與具有所期望之基之一級胺（H2N_q_Ri)進行環化縮合、以及與硼酸衍生物進行偶合反應，而獲得中間體化合物（Via)之方法。 3-Ch烷氧基羰基-7 _内酯（π)係可藉由周知之方法 320963 32 200938201 而調製（例如可依據 J. 〇rg. Chem. (1978)，43(2)，346 -347記载之方法而合成）β 步驟1~a係在惰性溶媒中，於驗之存在下，藉由3-Cl-4 烧氧基幾基1、内酯（π)與N-嗎啉基曱脒（較佳為N-嗎啉基甲肺氯氯酸鹽、或N-嗎啉基甲胨氫溴酸鹽（Alfa Aesar 公司製）等）之縮合反應而合成三元醇衍生物（III)的步驟 (麥考文獻：D. L. Dunn 等人，J· 〇rg. (]hem. 4〇卷，3713 ❹

頁，1975 年，κ. Burdeska 專人，Helv. Chim· Acta, 64 卷，113 頁，1981 年；p. Wang 等人，HuaxueXuebao，42 卷，722頁，1984年）。惰性溶媒可列舉如甲醇、乙醇、第一丁醇、四虱π夫啥、二甲氧基乙醇、ι，4_二嘴烧等，驗可列舉如曱醇納、乙醇納、甲醇鉀、乙醇斜、第三丁醇卸、二乙基胺等。反應溫度例如為室溫至溶媒之沸點（溶媒之沸點係指以加熱回流條件進行反應之意），較佳為室溫至1 〇〇 °C。反應時間例如為30分鐘至12小時。步驟Ι-b係在惰性溶媒或無溶媒中，於鹵化劑或磺醯化劑之存在下，藉由二元醇衍生物（III)之鹵化或績醯化，而獲得三鹵衍生物或三磺酸酯衍生物QV)之方法。惰性溶媒可列舉如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N一甲基吡咯啶酮、甲笨、二甲笨、乙腈及二氣曱烷，鹵化劑可列舉如磷醯氯、亞硫醯氯及維爾斯梅爾試 C· S. Perkin 1(1976)754-757)。在南化劑中，亦可共存有三乙基胺、二

或是氣化四乙基銨、是氯化四正丁基銨等四級銨鹽等。磺醯化 320963 33 200938201 劑可列舉如曱項醯氯、甲苯續醢氣、三氟曱績酸酐。在續醯化劑中，亦可共存有三乙基胺、二異丙基乙基胺等胺系鹼。反應溫度例如為室溫至溶媒或試劑之沸點（溶媒之沸點 - 係指以加熱回流條件進行反應之意），較佳為室溫至200 · °C。反應時間例如為30分鐘至20小時（參考文獻：A.

Gangjee 等人，J· Med. Chem.，43 卷，3837 頁，2000 年；

P. Rajamanickam 等人，Indian J. Chem. Section B:26B 卷，910 頁，1987 年）。步驟1-c係在惰性溶媒中、鹼之存在下’藉由使三鹵 ❹ 衍生物或三磺酸酯衍生物（IV)與一級胺衍生物（H2N-Q-R!) 進行環化縮合反應而獲得中間體化合物（ya)的反應。惰性溶媒可列舉如二曱基曱醯胺、二曱基乙醯胺、N-曱基吡咯啶酮（NMP)、甲苯、1，4-二噚烷、二曱氧基乙烷、乙腈等。鹼可列舉如碳酸鉀、碳酸铯、氫氧化鈉、第三丁醇鉀、氩化鈉、磷酸鉀（亦即磷酸三鉀）、雙（三曱基矽烷基）醯胺鋰 (LiN(TMS)2)等（參考文獻：e. Bisagni 等人，J. Org. Chem.， q 47 卷，1500 頁，1982 年）。步驟1-c之反應，可適當地在鈀觸媒和配位子之存在下進行。此等鈀觸媒可列舉如PdCl2、Pd(〇H)2、pd(〇Ac)2、

Pd2dba3、PdCl2[P(〇-tol)3]2、pdCl2(PPh〇2、Pd(〇2CCF3)2 4，配位子可列舉如 pph3、、dppf、 BINAP、2’，6’ _二甲氧基__2_(二環己基膦基）聯苯 (S-Phos)、2-二環己基膦基_2，，4，，6，_三異丙基聯笨 (X-Phos)、4,5-雙（二苯基膦基）_9,9_二甲基咕噸 34 320963 200938201 (4, 5-bis(diphenylph〇Sphino)-9, 9-dimethylxanthene ^ 亦即Xantphos)、1，3-雙（2, 6-二異丙基苯基）咪唑_2_亞基 ' 等。 •反應溫度例如為室溫至溶媒或試劑之沸點（溶媒之沸點係指以加熱回流條件進行反應之意），反應時間例如為 30分鐘至20小時。步驟Ι-d係在惰性溶媒中，於鹼、鈀觸媒或適當配位子之存在下’猎由使中間體化合物（Va)與蝴酸衍生物（較佳 ® 為5-(4, 4, 5, 5-四甲基-(1，3, 2)二氧雜硼雜環戊烧_2基）一嘧啶-2-基胺或雙-(4-甲氧基苄基）-[5-(4,4, 5, 5-四甲基 -(1，3, 2)二氧雜硼雜環戊烷-2基]-嘧啶-2-基胺）進行偶 ' 合反應（例如鈴木反應）而獲得中間體化合物（via)的反應 • (參考文獻：M. Havelkova 等人，Synlett，1145 頁 1999 年；G. Luo 等人，Tetrahedron Left.，43 卷，5739 頁，2002 年）。 ❹ 惰性溶媒可列舉如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、曱基π比略啶酮、甲苯、四氫呋喃、1，4-二Π萼燒、二甲氧美乙烷等’亦可含有1%至50%之水。鈀觸媒可列舉如pdCh、

Pd(0H)2、Pd(0Ac)2、Pd2dba3、PdCl2[P(o-1；〇l)3]2、

Pd(〇2CCF3)2、PdCl2(PPh3)2 等，配位子可列舉如 pph3、 P(o-tol)3、P(t-Bu)3、dppf、BINAP、2’，6’ _二甲氧其 -2-(二環己基膦基）聯苯（S-Phos)、2-二環己基麟基 -2’，4’，6’ -三異丙基聯苯（X-Phos)、4,5〜雙（二苯基鱗基）-9, 9-二曱基咕噸（Xantphos)、l，3-雙（2, 6〜二異丙基笨 •320963 35 200938201 基）味嗤-2-亞基等，驗可列舉如碳酸納、碳酸钟、碳酸絶、氫氧化鈉、第三丁醇鉀、磷酸鉀、雙（三曱基矽烷基）醯胺鋰（LiN(TMS)2)等。反應溫度例如為0至110°C，較佳為25 至110°C，反應時間為30分鐘至20小時。另外，即使使用以周知方法所調製之芳基鋅化合物來替代硼酸，亦可合成中間體化合物（Via)(參照Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2nd Ed. , 2004 年，2 卷， 815)。此外，可繼續進行PG’之脫保護，亦可不進行。關於脫保護之方法，例如當PG’為苄基系保護基時，可進行與步驟2-b所後述之苄基系保護基之脫保護相同的反應。 [中間體化合物（Vic)或（VId)之合成]

1) L'—X—Y—R, 2> (脫保護） 2-d

[式中，PG、PG’及PG”表示胺基之保護基，L及L’表示脫離基，M、R’ 、R” 、X、Y、Q及R!係如上述所定義]。 320963 200938201 本合成步驟係分別表示在式CVIa)所示之中間體化合物中，尤其是Q為-Y-時（X為單鍵時）之中間體化合物（Vic) 的合成方法、以及Q為-X-Y-時（較佳係Y為單鍵）之中間體 ’ 化合物（VId)的合成方法。步驟2-a係在惰性溶媒中、驗之存在下，藉由使三鹵衍生物或三磺酸酯衍生物（IV)與一級胺衍生物（H2N-PG)進行環化縮合反應，並替換適當之胺之保護基（PG—PG”），而獲得中間體化合物（Vb)的反應。本步驟之環化縮合反應係可與前述步驟1-c同樣地進行反應。在此，PG為胺之保護基，例如可列舉如··曱氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、苄氧基羰基、9-苐基曱氧基羰基（亦即Fmoc)等 ' 胺曱酸酯系保護基；曱醯基、乙醯基、氯乙醯基、三氯乙 • 醯基、三氟乙醯基、苄醯基等醯胺系保護基；甲基、烯丙基等烴鏈系保護基；苄基、4-曱氧基苄基、2, 4-二曱氧基苄基等苄基系保護基等，但較佳為苄基系保護基，更佳例 ❹可列舉如2, 4-二曱氧基苄基、4-甲氧基苄基。NH2PG可列舉如4-曱氧基苄基胺、2, 4-二甲氧基笮基胺（Aldrich公司等製造）。在環化縮合反應後，可進行胺之保護基的替換（從PG 變成PG”）。此時之胺之保護基PG”可列舉如與PG相同之保護基，較佳為醯胺系保護基，更佳為乙醯基。環化縮合反應後，在胺之保護基的替換（從PG變成 PG”）中，列舉例如當丽2PG中之PG為苄基系保護基（較佳為2, 4-二曱氧基苄基、4-曱氧基苄基）時，將PG予以脫保 37 320963 200938201 護之一例。將環化縮合反應後所得之化合物在惰性溶媒或無溶媒中，於酸之存在下進行反應，藉此而可將PG予以脫保護。惰性溶媒可列舉如二氣曱烷、乙酸乙酯等。酸可列舉如三氟乙酸、硫酸、鹽酸、曱酸、乙酸等，亦可使用2 種不同之酸。較佳為三氟乙酸或硫酸。較佳之脫保護方法為於無溶媒中以三氟乙酸處理之方法、或使用乙酸乙雖與硫酸之方法。亦可共存有反應物（中間體化合物（Vb))之當量以上之N-乙醯基半胱胺酸。反應溫度通常為〇。〇至ι2〇 °C ’較佳為室溫至8〇°c。反應時間例如為3〇分鐘至η小時。此外，使用鈀碳等並以催化氫化還原進行處理之方法，亦可將PG予以脫保護。其次，列舉在將PG脫保護後，再度以PG”予以保護之一例。例如當PG”為醯胺系時，可在惰性溶媒中、鹼之存在或不存在下’以醯鹵法、酸酐法、活性酯化法、或縮合法進行反應。較佳為可使用醯鹵法或酸酐法。醮鹵法中之惰性溶媒可列舉如二氯曱烧、四氫吱π南、二曙院、二乙基醚、二甲氧基乙烷、丙酮、乙腈、二甲基曱醯胺、二曱基乙醯胺、二甲基亞颯、甲苯、苯等，較佳為二氯曱烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二曱基曱醯胺、乙腈等。醯鹵之較佳例可列舉如乙醯氯。在反應中亦可存在有鹼，該鹼可列舉如三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基胺基 °比咬、氫化鉀、氫化鈉、雙（三甲基;5夕烧基）醢胺卸、雙（三甲基矽烷基）醯胺鈉、金屬鈉、碳酸鉀、碳酸鉋、雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰、二異丙基醯胺鋰等，較佳為三乙基胺、 38 320963 200938201 二異丙基乙基胺”比啶、一鉋等。〜曱基胺基吡啶、碳酸鉀、碳酸酸酐法中之惰性溶二鸣烷、二『萁^ 、可列舉如二氯甲烷、四氫呋喃、土趣^、一-甲知甲醯胺、二审I7 i基乙烷、丙酮、乙腈、二曱基 τ|乙醯胺、_ 媒等’較佳為-氣〜曱基亞石風、曱苯、苯、或無溶 ❹ ❹ 基曱醯胺、乙睛、几、四氫呋喃、二曱氧基乙烷、二甲酐。在反應中亦可奋媒。酸軒之較佳例可列舉如乙酸異丙基乙基胺、吡^有鹼，該鹼可列舉如三乙基胺、二雙（三甲基矽烷基）f曱基胺基吡啶、氫化鉀、氫化鈉、屬鈉、；ε炭酸钾、雄却雙（二甲基石夕燒基）醢胺納、金 1·^色、麵广一丙基醯胺鋰等，較俨為-又1三甲基矽烷基）醯胺鋰、二異二甲基胺基吡啶二異丙*乙基胺“比啶、步驟2-b係在惰性溶d:。位子之存在下，雜ώ 磲中，於鹼、鈀觸媒、或適當配佳為5-(4 4 51四^中間體化合物（Vb)與硼酸衍生物（較基2)j氧雜娜環戍烧-2 甲基q 卜甲氧基苄基）-[5-(4, 4, 5, 5-四雜辰戍烷-2基]-嘧啶-2-基胺）進盯倘合反應（例如鈐木及 A 不反應），然後進行脫保護，而獲得中間體化合物（VIb)的反應。中間體化合物（Vb)與蝴酸衍生物之反應係可與步驟同樣地進行。 ^後續為脫保護步驟為：當例如PG或PG”為苄基系保護土（較佳為2, 4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基）時，可依 39 320963 200938201 據與前述方法相同為例如醯胺系保護基= 進/脫保護。另外，若PG_” 合物藉由在惰性溶媒中m醯基）時，可將欲保護之化護。惰性溶财料如2存打進行f絲予以脫保可列舉如氫氧化鋼、氣乙醇、四虱咬喃、水等，鹼 °Γ 5 190°r ^ 飞氧化鋰 '碳酸鈉等。反應溫度為0 於石π ’較佳為室溫至1，C，反應時間例如為30分鐘至15小時。步驟2 C係Q為一γ_(χ為單鍵）時之中間體化合物（v⑹ 的。成方法。可藉由使中間體化合物⑽)與Η一匕（在此’ L表示脫離基，較佳為氯原子、漠原子、蛾原子等鹵 1子、或三氟甲續醯氧基’更佳㈣原子）在惰性溶媒中、鹼之存在或不存在下、鈀觸媒或適當配位子之存在下進行反應，然後進行適當之保護基PG，之脫保護，而合成中間體化合物（Vic)。此反應可參考例如藉由與周知之鹵化環狀基進行偶合反應而導入環狀基的反應（〇rg. Lett·，2卷， Π01 頁，2000 年；Tetrahedron Lett·，42 卷，7155 頁， 2001 年）。惰性溶媒可列舉如四氫吱喃、二曙烧、二乙基謎、二甲氧基乙烷、二曱基曱醯胺、二甲基乙醯胺、二甲基亞颯、丙酮、乙腈、甲苯、苯等，較佳為甲苯或1，4-二噚烷、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二曱基曱醯胺等。鈀觸媒可列舉如 PdCl2、Pd(0Ac)2、Pd2dba3、PdCl2(PPh3)2、 PdCl2[P(o-tol)3]2、Pd(〇2CCF3)2、鈀碳、鈀黑、Pd(0H)2 等，較佳為 PdCl2、Pd(0Ac)2、Pdzdbas、PdCl2[P(〇-i：〇l)3]2、 40 320963 200938201

Pd(〇2CCF3)2、PdCl2(PPh3)2等。配位子可列舉如三苯基膦、 Ρ(ο-ΐο1)3、P(o-tol)3、ΒΓΝΑΡ、DPPF、P(t-Bu)3、2-二環己基麟基_2 -(N，N-二甲基胺基）聯苯、2-(二-第三丁基麟 ’基）聯苯、2-(二環己基膦基）聯苯、2’，6’ -二甲氧基 -2-(二環己基膦基）聯苯（S-Phos)、2-二環己基膦基 -2’，4’，6’ -三異丙基聯苯（X-Phos)、2，，4’，6’ -三異丙基-2-(二環己基膦基）聯苯、4, 5_雙（二苯基膦基）-9, 9-二甲基-9H-咕噸（Xantphos)、4, 5-雙[雙（3, 5-雙（三氟甲基）苯基）膦基]-9, 9-二甲基-9H-咕噸、1，3-二烯丙基二氫咪唑鐵鹽、2, 8, 9-三異丁基-2，5, 8, 9-四氮雜-1-填雜雙環 [3.3. 3]十一烯、1，3-雙（2, 6-二異丙基苯基）咪唑-2-亞基 ' 等，較佳為BINAP、2’ ，6’ -二曱氧基-2-(二環己基膦基） • 聯苯、2’，4’，6’ -三異丙基-2-(二環己基膦基）聯苯、 2，8, 9-三異丁基-2, 5，8，9-四氮雜-1-填雜雙環[3. 3. 3]十一稀。驗可列舉如氫氧化鈉、氫氧化钟、曱醇納、乙醇納、 ❹ 雙（三曱基矽烷基）醯胺鉀、雙（三曱基矽烷基）醯胺鈉、雙 (三曱基矽烷基）醯胺鋰（LiN(TMS)2)、二異丙基醯胺鋰、碳酸鉋、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、磷酸鉀等，較佳為碳酸鉋、氳氧化鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、磷酸鉀、二異丙基醯胺鋰等。反應溫度係依溶媒或鹼之種類等而異，例如為0°C至溶媒之沸點（溶媒之沸點係指以加熱回流條件進行反應之意），較佳為室溫至溶媒之沸點。此外，反應時間係依反應溫度等而異，通常為30分鐘至100小時，較佳為30分鐘 41 320963. 200938201 至24小時。後續之PG’之脫保護係可進行或不進行。關於脫保護之方法，例如當PG’為苄基系保護基時，可進行與步驟2-b 中前述之苄基系保護基之脫保護相同的反應。並且，在步驟2-c中，在與L-Y-Ri進行偶合反應後，當進行PG’之脫保護時（下述式之步驟2-c’），亦可在進行PG’之脫保護反應時，同時進行從吡咯啶環變成吡咯環之氧化反應，而獲得式（Γ )所示之化合物。

(式中，PG’ 、L、Y、匕係如前述所定義）。此等PG’之脫保護條件可列舉如：當PG’為4-甲氧基苄基時，令溶媒量之三氟乙酸共存，更進一步令相對於中間體化合物（VIb’）為當量以上之N-乙醯基半胱胺酸共存之情形。步驟2-d係Q為_X_Y_時之中間體化合物（VId)的合成方法。尤其是此時之-X-為-C0-時，可藉由使中間體化合物 (VIb)與L’ -CO-Y-Ri所示之羧酸或羧酸之反應性衍生物 (在此，L’表示脫離基，較佳為氯原子、漠原子、峨原子等鹵原子、或-OH、-OCh烷基，較佳為氯原子或溴原子）在惰性溶媒中、鹼之存在或不存在下，以醯ii法、酸酐法、活性酯化法、或縮合法進行反應，然後進行適當之PG’之 42 320963 200938201 脫保濩，而合成中間體化合物（VId)。關於PG，之脫保護係於後文詳述。醯鹵法係在惰性溶媒或無溶媒中，使具有所期望之基的酸與鹵化劑反應而合成醯鹵（該醯鹵為Ha卜Y-L、

Ha卜C0-Y-R,、Hal_c〇NH_Y_Ri、Hal_c〇N(Ci 4 烷基）—y_Ri、

Hal-CS-Y-l、Hal_CSNH_Y_Ri、Hw_CSN(Ci“ 烷基）、或Ha卜SCh-Υυ此時之Hal可列舉如氯原子、溴原子）， ❹並使該醯鹵與中間體化合物（vib)在惰性溶媒中反應而實施。本反應亦可在鹼之存在下進行。鹵化劑可列舉如亞硫醯氯、草醯氯、五氯化磷等。使用之惰性溶媒可列舉如二氣甲烷、四氫呋喃、二噚烧、二乙基喊、二甲氧基乙燒、丙_、乙腈、二甲基甲酿 . 胺、二曱基乙酿胺、二曱基亞石風、甲苯、苯等，較佳為二氯甲烧、四氫咬喃、二甲氧基乙烧、二甲基曱醯胺、乙腈等。 ❹ 使用之鹼可列舉如三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二曱基胺基吡啶、氫化鉀、氫化鈉、雙（三T基矽烷基）醯胺鉀、雙（三曱基矽烷基）醯胺鈉、金屬鈉、碳酸鉀、碳酸鉋、雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰、二異丙基醯胺鋰等，較佳為三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基胺基吡啶、碳酸卸、碳酸絶等。反應溫度係依溶媒或鹼之種類等而異，但在與鹵化劑進行反應而合成醯鹵之反應中、以及醯鹵與中間體化合物 (Vib)之反應中，分別例如為一 20°C至溶媒之沸點（溶媒之 43 320963 200938201 沸點係指以加熱回流條件進行反應之意），較佳為室溫至溶媒之沸點。此外，反應時間係依反應溫度等而異，通常為 15分鐘至100小時，較佳為3〇分鐘至24小時。混合酸酐法係使齒曱酸匕-6烷基酯或Ch烷基羧酸酐 (在此，Cm烷基係指碳數丨至6之直鏈狀或分枝鏈狀之烷基）與具有所期望之基的羧酸（H00C-Y-R!)反應而合成混合酸酐（Ci-6烷基ooc-y-l)，並使該混合酸酐與中間體化合物（VIb)進行反應而實施。合成混合酸酐之反應係藉由使°氯甲酸甲酉曰、氣曱酸乙酯、氣曱酸異丁酯、氣曱酸己酯等鹵曱酸燒基酉旨（較佳為氯甲酸乙醋或氯曱酸異丁醋）、乙酸酐、丙酸酐等Cl'6燒基缓酸酐（較佳為乙酸酐）等化合物反應而進行之，更佳為在惰性溶媒中、驗存在下進行。使用之I及惰性溶媒可與本步驟之醯齒法所使用者相同°反應溫度係依溶媒之種類等而異，通常為-2(TC至50 C(車乂佳為0C至3〇c)。此外’反應時間係依反應溫度等而異’通常為15分鐘至24小時，較佳為30分鐘至15小時。 =法係籍由使具有期待之基的竣酸（腳Cn)與中門/ δ物(爪)在惰性溶媒中、縮合劑之存在下、驗之子？子在下（較佳為鹼之存在下）直接進行反應而實施。用^則述惰性溶媒可列舉如二氯甲烷、四氳呋喃、二口3低、—乙基鰱、- 基乙醯胺、二甲其—^基乙烧、二甲基曱醯胺、二甲土亞石風、丙酮、乙腈、曱苯、苯等，較佳 320963 200938201 為二氯曱烧、四氫呋喃、二甲氧基乙烧、二甲基曱酸胺、乙腈等。 '另外，使用之前述縮合劑可列舉如1，3-二環己基碳二 •亞胺（DCC)、2-乙氧基-I-乙氧基羰基-1,2-二氳啥琳 (EEDQ)、六氟磷酸溴化-參比咯啶基）-鱗（PyBrOP)、卜乙基-3-(3’ -二甲基胺基丙基）碳二亞胺·鹽酸鹽（WSCI)、或六氟磷酸（苯并三唑基氧基）三°比咯啶基-鱗（PyBOP)、3-羥基_4-g同基-3，4-二氫-1，2，3 -苯并三哄（HODhBt)、經基苯并 ® 三唑（HOBt)等。另外，亦可列舉如1-乙基-3-(3’ -二甲基胺基丙基）碳二亞胺（EDC)與N-羥基苯并三唑（HOBt)之組合、或1-乙基-3-(3’ -二甲基胺基丙基）碳二亞胺·鹽酸 • 鹽（WSCI)與3-經基-4-明基_3，4-二氮-1，2，3_苯并三哄 . (HODhBt)之組合。另外，使用之鹼可列舉如二異丙基乙基胺、三乙基胺、吡啶、二曱基胺基吡啶、氫化鉀、氫化鈉、雙（三曱基矽烷 ❹ 基）醯胺鉀、雙（三曱基矽烷基）醯胺鈉、金屬鈉、碳酸鉀、碳酸铯、雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰、二異丙基醯胺鋰等，較佳為二異丙基乙基胺、三乙基胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸絶、氫化鈉等。反應溫度係依溶媒或鹼之種類等而異，例如為0°C至溶媒之沸點（溶媒之沸點係指以加熱回流條件進行反應之意），較佳為室溫至溶媒之沸點。反應時間係依反應溫度等而異，為30分鐘至15小時。其次，說明X為-S〇2-時之步驟2-d。以周知之磺醯化 .45 •320963 200938201 方法作為參考，可藉由使中間體化合物（VIb)與所期望之石备醯化劑在惰性溶媒中、鹼存在下反應，然後適當地進行 PG’之脫保護，而獲得中間體化合物（vid)(M. Loegers等人，J. Am. ChemSoc.，117卷，9139 頁，1995 年；H. Tanaka 等人，Bull. Chem. Soc. Jpn. 61 卷，310 頁，1988 年； J. -F. Rousseau 等人，Heterocycles，55 卷，2289 頁， 2001 年）。惰性溶媒可列舉如二氣甲貌、四氫吱喃、二曙垸、二乙基醚、二甲氧基乙烷、二曱基曱醯胺、二曱基乙醯胺、二甲基亞砜、丙酮、乙腈、甲苯、苯等，較佳為二氯甲烷、四氫呋喃、二曱氧基乙烷、二曱基曱醯胺、乙腈等。鹼可列舉如氫化鉀、氫化鈉、雙（三甲基矽烷基）醯胺舒、雙（二甲基石夕烧基）醯胺鈉、金屬鈉、雙（三甲基石夕虎基）醯胺鐘、二異丙基酿胺裡、三乙基胺、碳酸钟、碳酸絶，較佳為三乙基胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸铯、氳化鈉等。所期待之磺醯化劑可列舉如具有所期待之基的例如磺醯氯（C1-S02-Y-R!)、磺酸酐（Rl_Y_s〇2_〇_s〇2_Y_Ri)、胺磺醯酯（Ch烷基o-sOz-YU等，較佳為磺醯氯。反應溫度係依溶媒或鹼之種類等而異，例如為〇。〇至 /谷媒之/弗點（;谷媒之彿點係指以加熱回流條件進行反應之意）’較佳為室溫至溶媒之沸點。反應時間係依反應溫度等而異，通常為30分鐘至48小時，較佳為3〇分鐘至15小時。後續PG’之脫保護步驟為例如，當PG，為苄基系保護 46 320963 200938201 基（較佳為2, 4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基）時，可進行與步驟2-b中前述之苄基系保護基之脫保護相同的反應。另外，亦可不進行PG’之脫保護而進行以下之步驟。 [中間體化合物（Vlf)之合成]

® (式中，Y、PG’ 、L、W、η、Ra、Rb係如前述所定義）。中間體化合物（Vic)中，尤其是匕為-(：112-(雜環）時之中間體化合物（Vlf)係如上述，亦可由中間體化合物（VIb) — 歷經2個階段而合成。 - 在步驟3-a中，可藉由使用L-Y-CH0(Y、L係如前述所定義，較佳為氯原子、溴原子、碘原子等鹵原子）或其等價物（保護曱醯基者）來替代上述步驟2-c中之L-Y-Ri，並與 ❿步驟2-c進行同樣之反應，而合成中間體化合物（Vie)。 L-Y-CH0之保護甲醯基之等價物，可列舉如將甲醯基予以縮醛化者。具體上可列舉如：二甲基縮醛、二乙基縮醛等非環式縮醛；1，3-二噚烷、1，3-二氧雜環戊烷 (1，3-dioxolane)等環式縮搭等。當使用保護甲醒基之化合物來進行步驟3-a時，在與中間體化合物（VIb)之偶合反應後，需要再度回復成曱醯基之脫保護步驟。例如，將縮醛予以脫保護之反應，係可在惰性溶媒中、酸存在下反應而進行。 47 320963 200938201 惰性溶媒可列舉如：甲醇、乙醇等低級烷醇；丙酮、 THF、二噚烷、水等。酸可列舉如硫酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、鹽酸等，較佳為硫酸、鹽酸。反應溫度係依溶媒或酸之種類等而異，例如為o°c至溶媒之沸點（溶媒之沸點係指以加熱回流條件進行反應之意），較佳為0°C至60°C。反應時間係依反應溫度等而異，通常為30分鐘至24小時，較佳為30分鐘至12小時。步驟3-b係藉由使中間體化合物（Vie)與下述式所示之雜環化合物

Rb (式中，W、Ra、Rb、η係如前述所定義）在惰性溶媒中、氳化物還原劑之存在下，進行由還原性胺化反應等所致之偶合反應，而合成中間體化合物（Vlf)的步驟（發生還原性胺化而獲得對應之胺的反應）。其次，亦可適當地進行脫保護反應。惰性溶媒可列舉如甲醇、乙醇、二氯甲烷、THF、二噚烷。氫化物還原劑可列舉如氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉等，較佳為三乙醯氧基硼氫化鈉。反應溫度例如為一2 0 °C至溶媒之沸點（溶媒之沸點係指以加熱回流條件進行反應之意），較佳為0°C至60°C。反 48 320963 200938201 應時間為30分鐘至12小時。雖然為PG’之脫保護步驟，但例如當PG’為苄基系保護基（較佳為2, 4-二曱氧基苄基、4-甲氧基苄基）時，可進行與步驟2-b中前述之苄基系保護基之脫保護相同的反應。另外，亦可不進行PG’之脫保護而進行以下之步驟。 [中間體化合物（VIh)之合成]

(式中，PG’ 、L(較佳為碘原子）、Hal(較佳為氯）、Y、Ra、 • Rb、η及W係如前述所定義）。中間體化合物（Via)中，尤其是Q中之X為單鍵時之中間體化合物（VIh)係如上述，亦可由中間體化合物（VIb)歷經2個階段而合成。使用本步驟時，Y以伸雜芳基為較佳。 ❹ 步驟4-a及4-b係可與前述步驟2-c同樣地進行。後續PG’之脫保護係可進行或不進行。關於脫保護之方法，例如當PG’為苄基系保護基時，可進行與步驟2-b 中前述之苄基系保護基之脫保護相同的反應。 [式（I)化合物之一般合成方法] • 49 320963 200938201 (Via) (Vic) (Vld) (Vlf)(Vlh) 1)氧化 2)(脫保護） 5-a

(式中，Q、Ri係如前述所定義）。步驟5-a係在惰性溶媒中、氧化劑存在下，進行中間體化合物（Via)、（Vic)、（Vld)、（Vlf)或（VIh)之氧化反應 (Heterocycles，22(2)，379-86，1984)，然後進行適當之脫保護，藉此而合成式（I)所示之化合物的方法。在氧化反應中，氧化劑可列舉如氧、2, 3, 5, 6-四氯 -1，4-苯醌、2, 3-二氣-5, 6-二氰基-1，4-苯醌（DDQ)、二氧化錳、二氧化硒、硝酸鈽銨（IV)等，較佳為2, 3-二氯-5, 6-二氰基-1，4-苯醌等。使用之惰性溶媒可列舉如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二噚烷、二乙基醚、二甲氧基乙烷、二甲基曱醯胺、二甲基乙醯胺、二曱基亞颯、丙酮、乙腈、甲笨、笨、水等，較佳為二氯曱貌、氯仿、四氫α夫喃、二甲基曱醢胺、乙腈、曱苯等。此外，亦可使用混合溶媒作為溶媒，可列舉如二氯甲烷與二甲基甲醯胺之混合溶媒（例如為9: 1至1 : 1之混合比）、二氯甲烷與乙腈與二甲基曱酿胺之混合溶媒（例如為1 : 1 : 3之混合比）、氯仿與水之現合溶媒（例如為20 : 1之混合比）。 50 320963 200938201 反應溫度係依溶媒之種類等而異，一般為— 2〇°c至 1G0°C ’較佳為0°C至50°C。反應時間係依反應溫度等而異，通常為15分鐘至24小時，較佳為30分鐘至15小時。 '後續進行之PG’之脫保護步驟，當例如PG，為苄基系保護基（較佳為2, 4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基）時，可進行與步驟2-b中前述之苄基系保護基之脫保護相同的反應。本發明之式（I)化合物或其醫藥上容許之鹽由於具有 ◎ 優異之PI3K抑制作用，尤其是對於PI3K之class la之 PllOa具有優異的抑制作用，故有用於作為增殖性疾病之預防劑或治療劑，並且，在增殖性疾病中，藉由單獨使用 • 本發明化合物或與各種抗癌劑併用，而特別有用於作為癌 • 症之預防劑或治療劑。又’在本說明書中，「增殖性疾病」係指因細胞内信號傳遞系統或某種蛋白質之信號傳遞機制之缺陷而引起的疾 Ο 病’包括例如癌症、乾癬、再狹窄（restenosis)、自體免疫疾病、及粥狀瘤（atheroma)性動脈硬化症。癌症可列舉如固態癌，更進一步，固態癌可列舉如大腸癌、前列腺癌、以及非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer)等。此外，本發明之式（I)化合物可用於作為下述疾病之預防劑或治療劑（尤其是治療劑）：乾癬、再狭窄、自體免疫疾病、粥狀瘤性動脈硬化症、心衰竭後遺症、異種移植片排斥症、變形性關節症、慢性風濕性關節炎、氣喘等呼吸器疾病、囊性纖維症（cystic fibrosis)、肝腫大、心臟肥 51 320963 200938201 大、阿茲海默症、糖尿病、敗血症性休克、ΗIV感染症、因過敏而引起之炎症、心臟疾病等疾病。本發明之式（I)化合物尤其可用於作為PI3K(特別是 PI3K之class la之ρΙΙΟα )高度表現之癌症之預防劑或治療劑（特別是治療劑）。再者，本發明係有關上述增殖性疾病（例如癌症）之預防或治療之方法。本發明之其他態樣包括固態或造血性之 ΡΙ3Κ相關之癌症的預防或治療方法。此等方法係包含下述步驟：將含有式（I)化合物或其醫藥上容許之鹽作為有效成分的醫藥組成物，投予至需要此等治療或是罹患此等疾病或狀態的患者。本發明之醫藥組成物可經製劑化而經口或非經口（靜脈内、肌肉内、皮下、直腸内、鼻内、槽内、陰道内、腹腔内、膀胱内、局部投予等）投予。經口投予用劑型可列舉如旋劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑、水性及非水性之經口用溶液、以及懸濁液等。非經口投予用劑型可列舉如注射劑、軟膏劑、凝膠劑、乳霜劑、栓劑、口腔或鼻内喷霧劑、乳劑、油性劑或懸濁劑等、以及經填充到對應細分成個別投予量之容器的非經口用溶液。另外，投予型態亦可對應如皮下移植等包含經調節之釋出處方物的各種投予方法。關於上述製劑，可使用賦形劑、潤滑劑（包覆劑）、結合劑、崩解劑、安定劑、矯味矯臭劑、稀釋劑、界面活性劑或乳化劑等通常使用於製劑的添加劑，並以周知之方法 52 320963 200938201 合成。例如，賦形劑可列舉如：澱粉、馬鈐薯澱粉、玉米澱粉等澱粉；乳糖、結晶纖維素、磷酸氫鈣等。包覆劑可列舉如乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、蟲膠（shellac)、滑石粉、巴西標櫊膠、石蠟等。結合劑可列舉如聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙二醇 (macrogol)、以及與前述賦形劑相同之化合物。崩解劑可列舉如與前述賦形劑相同之化合物、以及如父聯緩甲基纖維素納（sodium croscarmei l〇se)、叛甲基殺粉鈉、交聯聚乙烯基吡咯啶酮等經化學修飾之澱粉、纖維素類。安定劑可列舉如：對羥基苯曱酸甲酯、對羥基笨甲酸丙酯等對羥基苯曱酸酯類；氯丁醇、苄醇、笨夂个Ci鮮寻醇類；乳化午烧胺（benzalkonium chlor ide);齡、审 ^ 甲盼、氯甲等酌類；乙汞硫柳酸鈉（thimerosal);脫島7私肌虱乙酸；以梨酸。夂山酸味料、香矯味端臭劑可列舉如通常使用之甜味料料等。界面活性劑或乳化劑可列舉如聚山梨酸酷抑聚烴氧酯40(polyoxyl 40 stearate)、聚桂醇硬骑酸 (Lauromacrogol)等。可使用乙醇、另外，就用以製成液狀製劑的溶媒而言酴（phenol)、精製水、蒸鶴水等。 32〇963 53 200938201 箄辦：:ϊ用本發明之醫藥组成物作為Ρί3Κ抑制劑、戋梦广 4增殖性疾病之治療 π利剎或癌症或其醫藥上容許之=!劑時’本發明之式⑴化合物相對之健康狀態、其他之投=症:予=體重、 =。:如’對於患者(溫血動物，尤 = 效量，就式（I)化人物叙有體重每1八* 當其為經口劑時，每曰相對於髖直母1公斤，較佳為 7 體重每〇〇5 Λ g為4目對於曰相對於趙重每丨公=:。當其為非經口劑時，每為相對…-〗為投予0.01至500mg，更佳二八士、；母么斤投予0.05至50mg。較理想者為將 /、刀、1天1次或數次，並因應症狀而投予。本發明之前述醫藥組成物可與其他之放射線療法、化學療法、血管新生抑制劑、抗癌劑併用而使用。 (實施例）以下，依據實施例而更詳細說明本發明，惟本發明不限於此等實施例。在本說明書中，ΓΝ」表示當量濃度，「M」表示mol/L ° 又，NMR解析係使用je〇L公司製JNM-EX270(270MHz)、 JNM-GSX400(400MHz)或 Bruker 公司製 NMR(400MHz)進行，數據係以ppm(parts per mi 11 ion，亦即百萬分率）表示，以四甲基矽烷作為内部標準物質（Oppm)，並參照由樣品溶媒所得之氘鎖定（deuterium lock)信號。質譜數據係使用JE0L公司製JNM-DX303、 JNM-SX/SX102A 或 Micromass 公司製 Quttromicro 而獲 54 320963 200938201 得”並且，具有高速液體層析儀之質譜數據係使用附有 Waters公司製996-600E梯度高速液體層析儀之質譜儀 ' (Micromass公司製ZMD)或附有Waters公司製2525梯度高 •速液體層析儀之質譜·儀（Micromass公司製ZQ)而獲得。局速液體層析法（LC-MS)之條件係如下述。南速液體層析法之條件管柱：Combi 0DS(0DS，5//m，4. 6mmI.D. x50mm，和光純藥工業公司製）、C0SM0SIL(0DS，5/zm，4. 6mmI.D.x50mm， ❹ Nacalai tesque 公司製）、Inertsil C18(0DS，5#m， 4.6nmI.D. x50mm，GL 科學公司製）、或 SunFireC18(0DS，5 #m，4. 6mmI.D.x50mm，Waters 公司製） ' 移動相：含有0. 05%三氟乙酸之水（A)、以及含有〇. 05% . 三氟乙酸之乙腈（B) 溶出法：從1〇%Β至95%B(3. 5分鐘）、從95%B至10%B(1 分鐘）、保持1 〇%B(0.5分鐘）的逐步溶媒梯度溶出 ❹ 流速：4. OmL/分鐘在化合物之調製中，因應需要而以保護基保護官能基，並在調製目標分子之保護體後，除去保護基。保護基之選擇及脫離操作係依據「Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis” 第 3 版，

John Wiley & Sons 1999」記載之方法而實施。實施例1 5_{7_[2-(4-乙基-痕哄-1-基）-n比咬-4-基]-2-嗎淋-4-基 -7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺（1-1)之合成 55 320963 200938201

步驟A 5-(2-經基-乙基）-2-嗎琳-4-基-η密u定-4, 6-二醇

將冷卻管與橡膠隔片（rubber septum)連接至300mL 之2 口燒瓶，並於其中置入攪拌用磁棒。將系内取代成氮氣後，添加嗎啉-4-甲脒氫溴酸鹽（42. 2g，0. 20mol)及 MeOH(160mL)。於室溫中挽拌10分鐘使其溶解，並於室溫中添加 28%NaOMe-MeOH(120mL，0. 62mol)。在氮氣氛圍下一邊授拌一邊添加2-嗣基四氫吱〇南-3-甲酸甲醋（Journal of Organic Chemistry(1978), (43)2, 346)(34. 8g j 0. 24mol)，並使用MeOH(lOmL)清洗。將此混合物使用油浴進行3小時回流。冷卻至室溫後，在反應混合物中添加水 (300mL)並於室溫攪拌30分鐘。於室溫下在此濃橘紅色之溶液中添加乙酸（24mL，0. 42mol)並攪拌2小時。濾取析出之固體’用水（30mL)洗淨。所得之固體在減壓下進行乾燥’ 獲得白色粉體之5-(2-羥基-乙基）-2-嗎啉_4-基_嘧啶 -4, 6-二醇（35. 2g，〇. 146mol，73%)。 320963 56 200938201 •B-NMRiDMSO-de) <5 (ρρηι) ； 2.39 (2H, t, J=7. 63Hz), 3.33 (2E t. J=7.63Hz), 3.51 (4 H, t, J=4.70Hz), 3.61 (4H. t, J=4.70Hz), 10.54 (2fl, bs). ESICLC-MS 正模式）m/z : 242[(M+H)+]

步驟B 4 [4, 6- —氯-5-(2-氯乙基）-。密唆-2-基]-嗎你

將溫度感測器與橡膠隔片連接至3L之3 口燒瓶，並於其中加入步驟A所調製之5-(2-羥基-乙基）-2-嗎啉-4-基- °密咬-4,6-二醇（5〇g，〇.2〇7m〇1)、曱苯（250mL)、DIPEA (53. 2mL ’ 0. 311m〇l)。將其以冰浴冷卻至，並在氣氣氣下邊以機械搜拌器（mechanical stirrer)授拌，一邊維持内溫為30。(：以下於其中緩緩地滴下p〇Ch (Π. 3mL，0· 829mmol)。取去冰浴，使其升溫至室溫後，再升溫至100C。在攪拌7小時後，於室溫下攪拌一整夜。再於4小時’財浴冷卻至代。於其中緩缓地滴下水（750mL)直到内溫成為30t以下。在攪拌1小時後，以曱苯（750mL)萃取有機層。將有機層以飽和食鹽水（75〇此) 洗淨後，經濃縮，並進行使用曱苯1L之共沸2次，獲得淺备色粉末之4-[4,6-二氯_5_(2_氣乙基）_嘧啶-2_基]_嗎啉（55.5g ， 91%)。 7. 9 Hz), 3. 66 (2H, i, J = 7. 9Hz), 3. 70-3. 81 *Η-ΝΜΡ. (CDCIs) δ: 3.20 (2Η (8Η, m). 320963 57 200938201 ESKLC-MS 正模式）m/z : 296[(M+H) + ]

步驟C

[6-氣-5-(2-氯乙基）-2-嗎啉-4-基]-嘧啶-4-基-（4-甲氧基苄基）-胺

使步驟B所調製之4-[4, 6-二氯-5-(2-氣乙基）-嘧啶 -2-基]-嗎啉（2. 9g)、4-曱氧基苄基胺（1. 91mL)、及二異丙基乙基胺（3.40mL)溶解於乙腈（40mL)中，進行回流10小時。再添加4-甲氧基苄基胺（0. 64mL)及二異丙基乙基胺 (0.85mL)後，進行回流1小時。將溶媒減壓濃縮後，使殘渣溶解於乙酸乙酯（150mL)中，以飽和氯化銨水溶液 (200mL)、飽和食鹽水（2.00mL)洗淨，以硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，將經濃縮而獲得之殘渣以矽膠管柱層析法（二氯曱烷/甲醇= 100/0至100/1)精製，獲得黃色固體之目的物 (2. 13g，55%)。 Ή-NMR(270MHz, CDC13) <5 (ppm) :7. 23 (2H, d. J=8. 7Hz), 6. 87 (2H, d, J=8. 7Hz), 5. 16 (1H, t, J=5. 4Hz), 4. 55 (2H, d, J=5. 4Hz), 3. 80 (3H, s), 3. 68-3. 78 (8H, m), 3.62 (2H, t, J=7. 3Hz), 2. 91 (2H, t, J=7. 3Hz). ESKLC-MS 正模式）m/z : 361[(M+H) + ]

步驟D 58 320963 200938201 4_氯-7-(4-甲氧基苄基）-2-嗎啉-4-基-6, 7-二氫-5H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶

使步驟C所調製之[6-氯_5-(2-氯乙基）-2-嗎琳-4_ 基]-嘧啶-4-基-(4-曱氧基苄基）-胺溶解於乙腈（290mL)

流10小時。將反應液以水（200mL)稀釋，以乙酸乙酯（200mL x2)萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥， • 濾去乾燥劑後，將濾液經減壓濃縮而獲得淡黃色粉末 - (2. 10g)。粗生成物不經精製而直接用於下一個反應。 Ή-NMR (270MHz, CDC13) <5 (ppm) :7. 19 (2H, d, J=8. 5Hz), 6. 86 (2H, d, J=8. 5Hz), 4. 48 (2H, s). 3. 8 0 (3H, s), 3. 70-3. 80 (8R m), 3. 43 (2H, t, J=8. 4Hz), 2.87 (2H, t, J=8. 4Hz). ❿ ESULC-MS 正模式）m/z : 361[(M + H)+]

步驟E 4-氯-2-嗎淋-4-基-6, 7-二氳-5Η-σΛ咯并[2, 3-d]°密0定

使步驟D所調製之4-氯-7-(4-曱氧基苄基）-2-嗎啉 -4-基-6, 7-二氫-5H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶（1. 87g)溶解於三 59 320963 200938201 氣乙酸（5. 2mL) ’於其中添加濃硫酸（290/zL，1 〇5也星）進行回流3小時。過剩之溶媒減壓濃縮而將獲得之殘洁、主入冰水中（約25mL) ’於冰冷下以5M氫氧化鈉中和。將反應液以乙酸乙酯/四氫呋喃（4/1，150mL)萃取2次，以飽矛食鹽水洗淨有機層後，以硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，渡液經減壓濃縮而獲得淡褐色粉末（1. 78g)。粗生成物不'經精製而直接用於下一個反應。 Ή-NMR(270MHz, CDC1S) 6 (ppm) ：4. 91 (1H, brs), 3. 70 (8H, s), 3. 64 (2H, t, J=8. 4Hz) 2 99 (2H t ,1=8.4Hz). . ’ ESI(LC-MS 正模式）m/z : 241[(M+H) + ]

步驟F 1-(4-氣-2-嗎啉-4-基-5, 6-二氫-吡咯并[2, 3-d]。密咬-7- 基）-乙酮

〇將步驟E所調製之4-氣-2-嗎啉-4-基-6, 7-二氫-5H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶（2.94运）、二曱基胺基》比啶（2811^)及吡 ^(2.48mL)加入乙腈（50mL)中，並於冰冷下緩緩地滴入乙醯氯（1. 67mL)。使反應液上升至室溫後，攪拌30分鐘。將反應液以水（200mL)與乙酸乙酯（200mL)稀釋，以矽藻土過濾不溶物，並以乙酸乙酯洗淨矽藻土填料（celite pad)。分離濾液之有機層，水層以乙酸乙酯（200mL)萃取。合併有 60 320963 200938201 機層並以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，將濃縮濾液而獲得之殘渣以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯 /己烷= 3/0至2/1)精製，獲得淡黃色粉末之目的物 (1.67g)。 ^«(270^, CDClj) δ (ppm) :4. 04 (2H, t, J=8. 5Hz), 3. 66-3. 78 (8H, brs), 2. 92 (2H, t, J=8. 5 Hz), 2.62 (3H, s). ESKLC-MS 正模式）m/z : 283[(M + U) + ]

步驟G ^ l-(4-{2-[雙-（4-曱氧基-节基）-胺基]-11密咬-5-基}-2-嗎琳-4-基-5, 6_二氮-π比洛并[2, 定-7-基）-乙嗣

❿ 將步驟F所調製之1-(4-氯-2-嗎琳-4-基-5，6-二氮- 〇比口各并[2,3-(1]'3密11定-7-基）-乙酮（300111层，1.06111111〇1，1.0 當量）、雙-(4-甲氧基苄基）-[5-(4,4,5, 5-四甲基-[1，3,2] 二氧雜硼雜環戊烷-2基）-嘧啶-2-基]胺（538mg， 1. 17mmol，1. 1 當量）、乙酸把（2. 4mg，0. 0106mmol， lmol%)、S-Phos(8. 7mg，0· 0212mmol，2mol%)、填酸卸 (450mg，2. 12mmol ’2.0當量）加入二曱基曱醢胺（5mL)中，於超音波照射下進行脫氣。將其於100°C攪拌1. 5小時後，添加水並濾取固體，使該固體溶解於二氯甲烷中，以無水 61 320963 200938201 硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮後，以矽膠管柱層析法（二氯甲烧/甲醇= 50/1)精製，而獲得無色固體之目的化合物 (560mg ’ 收率 91%)。 ,H_N_C1川觸卜8.98 ㈣，7.1 通’ d, κ . 6㈣η, d,㈣ • 4. 10 (2H. t. J=s. 5HZ), 3. 84-3. 76 (8. OH. π.). 3. 80 (6H, s), 3. 18 (2H, t, J=8.5Hz), 2. 69 (3. 0¾ s) ESKLC-MS 正模式）m/z : 582[(m+h) + ]

步驟H 雙_(4一甲氧基一苄基M5-(2-嗎啉-4-基-6, 7-二氫-5H-吡 11 各并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-嘧啶-2-基]-胺 ❹

在步驟G所調製之i-(4-{2-[雙-(4-曱氧基-苄基）-胺基]-喷咬-5-基}-2-嗎啉-4-基-5, 6-二氫-吡咯并[2, 3-d] 密疋7基）-乙酮（335mg，0.576mmol)的四氫吱0南（12mL) 溶液中’添加5M氫氧化鈉水溶液（6mL)，進行回流一整夜。於其中添加1N鹽酸而中和，濾取所產生之固體，將其以乙猜洗淨’而獲得無色固體之目的化合物（290mg，收率93%)。 H 職(咖13) δ (ppm):8-97(2H，s),7. 18(4H, d，J=8_3Hz>,6. 85(4H, d, J=8.3Hz),4.83(4H, s) -3· 79 (6H, s), 3. 79-3. 73 (8H, m). 3. 68 (2H, t, J=8. 3Hz). 3. 24 (2H, t, J=8.3Hz). ESI(LC~MS 正模式）m/z: 540[(M+H) + ]

步驟I 62 320963 200938201 {5-[7-(2-氯-吡啶-4-基）-2-嗎啉-4-基-6, 7-二氫_511_吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-雙一（4一甲氧基一苄基）_胺

使步驟Η所調製之雙_(4_甲氧基节基M5_(2_嗎啉 -4-基-6, 7-二氫-5H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-嘧啶-2- 基]-胺（1. 65g)懸濁於二曱基曱醯胺（2〇mL)中，並添加之一 '氯碘吡啶（805呵）、乙酸鈀（3511^)、三苯基膦（81呵）及 « 磷酸鉀Π. 95g)，一邊照射超音波，一邊吹入氬氣1〇分鐘。將反應液在100°C攪拌1小時，冷卻至室溫後，添加水 (50mL)。以乙酸乙酯（l〇〇mL)、二氯甲烷（i〇〇mL)萃取混合〇液’將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，將濾液經減壓濃縮而獲得之殘渣以矽膠管柱層析法（二氯甲烷/曱醇==50/1)精製，使殘渣懸濁於乙酸乙酯/己烷（lOmL /50mL)。濾取沉澱物並以己烷洗淨，於減壓下乾燥而獲得黃色粉末之目的化合物（1. 75g，88%)。 W-NME (300MHz. CDCI3) <5 (ρρπ) :8. 99 (2H, s), 8. 27 (】H. d, J=5. 7Hz)，7. 82 (1H, d，J=J. 9Hz), 7. 7 I (1H, dd, J=5. 7, 1. 9Hz), 7. 20 (4H. d, J=8. 4Hz), 6. 86 (4H. tU=8. 4Hz), 4. 84 (4H, s), 4 08 (2H, t. J=8. 4Hz), 3. 8]-3. 89 (8H, m), 3. 80 (6H, s), 3. 36 (2H, t, J=8. 4Hz). ESI(LC-MS 正模式）m/z : 651[(M + H) + ] 63 320963 · 200938201

步驟J (5-{7-[2-(4-乙基-哌哄-1-基）_吡啶_4_基卜2_嗎啉_4 一基 -6, 7-二氫-5H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶基）_雙 -(4-甲氧基-苄基）-胺

使步驟I所調製之{5-[7-(2-氣-吡啶基）__2_嗎啉 -4-基-6, 7-二氫-5H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶一2_ 基卜雙-(4-曱氧基-苄基）-胺（2〇〇mg)、第三丁醇鈉 (59mg)、二亞苄基丙酮鈀錯合物（i6mg)懸濁於甲笨（4此）中，在該懸濁溶液中吹入氬氣5分鐘。添加卜乙基哌哄（Μ 私L)、2, 8, 9-三異丁基-2, 5, 8, 9-四氮雜-1-磷雜_雙環 [3· 3. 3]十一碳烷（26mg)，於lOOt：攪拌5小時。將反應液冷卻至室溫，添加水後，以二氯甲烷萃取。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後，將滤液經減壓》辰縮而獲得之殘纟査以梦膠管柱層析法（一氯甲烧/甲醇= 100/1)精製，獲得黃色固體（2nmg，94%)。 Ή-ΝΜΚ (300MHz. CDCi3； <5 (ppm)： 8.99(2H. s), 8. 13(1H, d. J=5.7Hz). 7.47UH, bs) 7 28 (1H, bs), 7.20(4H. B), 6.85(4H. nO. 4.84 (4H. s), 4.09 (2H. ffl), 3.87(4H, ffl), 3 •80(10H, s), 3.59(4H. m). 3.3Π2Η. m), 2.47(4H. ffl), 2.48 (2E a. J=7.25H2), i.i2( 3H. t, J=7.25Hz). ESI(LC-MS 正模式）m/z: 730[(M + H) + ] 320963 64 200938201 步驟κ 基）-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基 d]嘧啶-4-基}-嘧啶_2_基）一 (5 - {7 _ [ 2 -（ 4-乙基-派卩井—1〜 -6,7-二氫-511~11比》各并[2 3— (4-甲氧基-苄基）-胺

❹ ❹ 使步驟J所調製之（5—{H2_(4_乙基_ 啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6 7一^ ，7—虱-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶 _4_基卜較-2-基）务(4、甲氧基老）_胺⑵_ 於f氣乙酸〇mL)中，以阶_5小時。添加水後，以氣甲焼卒取，將有機層叫和碳酸氫财職、飽和食 j洗淨，以硫祕乾燥。濾去乾燥劑後’㈣液經減麗浪縮而獲得之殘邊以_管柱層析法（二氯ML 10/1)精製，獲得淡黃色固體之（5令[2_(4_乙基，井十基）-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6, 7-二氫-5H-吡咯并 [2,3-幻嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基）_(4__甲氧基_苄基）—胺 (197mg)。 7· 30 (2fi 3. 40 她 ^(CDCl,) 6(ppffl) : 8.88(2H. s), 8.05 (]H, d. J=,7Hz), 7. 73 (1B, s) • ®)，7.Ι9ΠΗ, s), 6.99(2H, m), 4.63 (2H, s), 4.17(2H. ffl), 3.85(11H. m) 3.19{2E a. M.25HZ), 1.41 (3H. t, J=7.25flz).

步驟L 5-{7-[2-(4-乙基-哌哄4-基）-吡啶_4_基]_2嗎啉—4〜基 320963 65 200938201 -7H-。比嘻并[2, 3-d]射-4-基卜密。定_2—基胺 ❹ —使步驟K所調製之（5—{7_[2一（4_乙基—料—卜基卜比咬-4-基]二氳普鱗并[2,3—d>密咬 -4-基卜嘧啶-2-基)-(4-甲氧基-苄基)_胺(3〇mg)溶解於氯仿/水=2〇/1(2. lmL)中’添加_(33mg)，於室溫搜拌4 小時。。添加⑺之_後，以氯仿萃取，將有機層以硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後，將濾液經減壓濃縮而獲得之殘渣以石夕膠i柱層析法（二氣甲院/甲醇=3G/1)精製，而獲得淡黃白色固體之5-{7-[2-(4-乙基-哌畊-i-基）_吡啶_4_ 基]-2嗎啉-4-基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶一2_ 基胺（9mg，38%)。 'H-NMR(CDC13) δ(ρΡΠΙ) ： 9.05(s, 2H), 8.27(d, 1H. J=5.7Hz). 7.46 (d. 1H. J=l.lHz). 7.33(d, 1H, J=3.8Hz). 7.02 (dd. 1H, J=5.7Hz, J=1.9Hz), 6.72 (d, 1H. J=3.8Hz). 5.37 (s, 2H),3.89(n, 8H). 3.69 (t, 4H, J=5.3Hz), 2.62 (t. 4H, J=4.5Hz), 2.52(q, 2H, J=7 • 2Hz). 1. 17(t, 3H, J=7. 2Hz) ESI(LC-MS 正模式）m/z : 487[(M + H)+] ❹ 實施例2 {3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基）-2-嗎啉-4-基-吡咯并[2, 3-d] °密0疋-7-基]-4-甲基-苯基}-嗎琳-4-基-曱酮（2-1)之合成

步驟A (3-漠’-4-甲基-苯基）-嗎琳-4-基-曱酮 66 320963 200938201

^ 在3-漠-4-甲基苯甲酸(2.8g，i3. 溶液（80mL)中，添加WSCI(3 5g，18 2_〇i)孓二氯甲烷 (1.36mL，15.6_υ、N，N_二甲基胺基7 6·5ππη〇1) ’於室溫攪拌i小時。在反應液中添吨，龕銨水溶液，以乙酸乙酯（100mL)萃取2次。^。飽和氯化食鹽水（lGGmL)洗淨，以硫錢乾燥。渡去乾燥^以餘和液經減壓濃縮而獲得之殘渣以矽膠管柱層析法、（1後，將濾甲醇= 50/1)精製，獲得黃褐色固體之（3Θ一溴—4〜^ = 基）-嗎啉-4-基-曱酮（3. 2g，86%)。 &苯， 'H-NMR(CDC13) δ (ppm) ：T. 59 (1H, d,J=l. 5Hz), 7. 26 (1H, s), 7. 25 (1H, d, J=i 5Hz) 3 ,2. 42 (3H, s). '69(8B，S) ESI(LC-MS 正模式）m/z : 284、286(M) +

❹步驟B {3-[4-(2-胺基-°密咬-5-基）-2-嗎琳-4-基-e比略· [2, 3-d]π密啶-7-基]-4-甲基-苯基卜嗎啉-4-基-曱酮將依實施例1之步驟Η所調製之雙-(4-甲氧基-苄基）-[5-(2-嗎琳-4-基-6, 7-二氫-5Η-βΛ略并[2, 3-<1]嘴。定 -4-基）-嘧淀-2-基]-胺（3. Og，5. 56mmol)、上述步驟Α所調製之（3-漠-4-甲基-笨基）_嗎琳_4-基-甲酮（2. 4g ’ 8. 34mmol)、Pd(0Ac)2(125mg，0. 556mmol)、X-Phos(529mg， 1. llmmol)、填酸鉀（2. 4g，11· 12mmol)的二曱基甲醯胺 67 320963 200938201 (50mL)溶液在超音波照射下脫氣，於i.祕14小時c 使反應液冷4卩至室溫後，添加飽和氯化财溶液，以乙酸乙醋⑽㈣萃取2次。將有機層以飽和食鹽水（2_L)洗淨’以硫_乾燥。滤去乾燥劑後，將濾、液經減壓濃縮而獲得之雜以梦膠管柱層析法（二氯甲^甲醇=1⑽^至 30/1)精製，獲得褐色油狀物質之[3_(4_{2_[雙一（4_甲氧基 —节基）_胺基]—°密咬-5-基卜2-嗎琳-4-基-5, 6-二氫♦各土 [2, 3 d]密咬-7-基)-4-甲基-苯基]_嗎琳_4_基_甲酮 (5.2g，100%)。將該褐色油狀物質溶解於TFA(25mL)中，在N_乙醯基半胱胺酸（1.8g’ li.lmmGl)存在下，進行回流14小時。二反應液經減壓濃縮而獲得之殘渣以矽膠管柱層甲烷/甲醇= 5/υ精製，獲得黃色粉末之目的化合物一、 (124mg ， 4%)。 1-2 Hz), 7.37 (1H. s), 7.03 i2H, s), 3. 76 (16H, br s), 仏職_3)(5《ρ则：9.08 (2H s) 7 43 (2H d 卜 (1H, d, J = 3. 8 Hz), 6.71 (1H, d, J = 3. 8 Hz), 5.30 •22 (3H, s). ESKLC-MS 正模式）m/z : 5〇i(M + H)+ 另外在上述反應中，除了目的化合物以外，亦獲得作為生成物之{3-[ 4-(2-胺基-哺唆-5-基）-2-嗎淋-4-基一5, 6~二氫-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基-苯基卜嗎琳一4-基-甲酮（ESI(LC-MS 正模式）m/z : 503(M + H)+)。亦可藉由使所得之{3-[4-(2-胺基密咬-5-基）-2-嗎琳-4〜茂 -5, 6-二氫-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基-苯基卜嗎 320963 68 200938201 琳-4-基-甲酮與相對於其為1至3當量之DDQ在二氯甲烷與二曱基甲醯胺之混合溶媒中（例如9:1至1:1之混合比，亦可再混合乙腈）進行反應，而合成目的化合物之{3—[4_ (2-胺基-嘧啶-5-基）-2-嗎啉-4-基-吡咯并3[2, 3-d]嘧啶 -7-基]-4-甲基-苯基}-嗎啉_4_基-甲酮。實施例3 5-{7-[4-(1，1-二酮基η λ6一硫代嗎啉_4_基甲基）一苯基]-2-嗎啉-4-基-7Η-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2- °基胺（3-1)之合成

步驟A 4 (4 {2 [雙（4~甲氧基一苄基）_胺基]_σ密咬_5_基卜2—嗎 ❹琳_4—基6-二氫-吡咯并[2, 3_d]嘧啶—7_基）_苄醛

6, 7-二氫-5H-吡咯并[2, 3-d]嘧咬將依實施例1之步驟Η所調製之雙-(4-甲氧基-节基）-[5-(2-嗎〜基—6 7_二氤一511_吡咯茸「nH1 69 320963 200938201 -4-基）-°密唆-2-基]-胺（50mg，0. 093mmol)、4-漠-节醒： (22mg，0. 121mmol)、Pd2dba3(8. 5mg，0· 0093mmol)、S-Phos (7. 6mg，0· 0186mmol)、填酸If (39mg，0. 186mmol)的二曱基曱醯胺（lmL)溶液在超音波照射下脫氣，於l〇〇°C攪拌16 小時。使反應液冷卻至室溫後，添加飽和氯化铵水溶液，以乙酸乙酯（10mL)萃取2次。將有機層以飽和食鹽水（l〇mL) 洗淨，以硫酸鈉乾燥後，將經減壓蒸餾而獲得之殘渣以乙醚洗淨，獲得茶褐色粉末之目的化合物（29mg，49%)。 Ή-NMR (DMS0-D6) δ (ppm) ：9. 87 (1H, s). 8. 99 (2H. s). 8. 06 (2H, d. J=8. 8Hz), 7. 91 (2H, d, J =8.8 Hz), 7. 21 (4H. d, 1=8. 3Hz). 6. 89 (4H, d. J=8. 3Hz). 4. 79 (4H. s), 3. 73 (6H, s), 3. 34 (4H, s). ESI(LC-MS 正模式）m/z : 644(M + H) +

步驟B (5-{7-[4-(1，1-二酮基-1又6-硫代嗎啉-4-基甲基）-笨基]-2-嗎琳-4-基-6, 7-二氫-5H-吡嘻并[2, 3-d>密唆-4-基卜嘧啶-2-基）-雙-(4-甲氧基-苄基）-胺

在步驟A所調製之4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-苄基）一胺基]-°密咬-5-基}-2-嗎琳-4-基-5, 6-二氫比嘻并[2, 3-d] 口密唆-7-基）-苄搭（〇. 80g ’ 1. 24mmol)之二氯曱烧溶液 (80mL)中，添加硫代嗎淋-1,1-二氧化物（〇.34g， 2. 49mmol)、三乙醢氧基棚氫化納（〇.55g，2. 49mmol)及乙 320963 70 200938201 酸（0. 14mL，2.49mmol)，進行加熱回流24小時。使反應系冷卻後’濾出析出之固體，以二氣曱烷（20mL)洗淨。合併濾液與洗液，將其依序以飽和氣化銨水溶液（5〇mL)與飽和 ’ 氯化納水溶液(50mL)洗淨後，以硫酸鎂乾燥有機層。濾去乾燥劑後’將濾液經減壓濃縮而獲得之殘渣以胺基矽膠管柱層析法（二氣甲烷/正己烷= 4/1)精製，獲得黃色固體之 (5-{7-[4-(1，1-二酮基-1 λ6-硫代嗎啉-4-基曱基苯基]_2_嗎嚇·~4-基-β, 7~•二氮_5Η-ϋ比嘻并[2，3-d]11 密σ定~4~ 〇基}-嘧啶-2-基）-雙-(4-甲氧基-苄基胺（0. 71g，75%)。 Ή-NMR (CDC1,) δ : 9.00 (2Η, s), 7. 78 (2H, d, J = 8. 6 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8. 6 H z). 7.19 (4H, d, J = 8.6 Hz), 6.90-6.82 (4H, m), 4.84 (4H, s), 4.11 (2H, t,]= - 8. 2 Hz), 3.89-3.76 (14R a), 3.64 (2H, s), 3.31 (2H, t, J = 8. 2 Hz), 3.10-2.97 ( 8H, m). ESKLC-MS 正模式）m/z: 763(M+H)+

步驟C ❹ （5-{7-[4-(1，卜二酮基-1 λ6-硫代嗎啉-4-基曱基）-笨基]-2-嗎琳-4-基-6, 7-二氫-5Η-Π比ρ各并[2, 3-d]°密咬~4~ 基}-嘧啶-2-基）-胺

在步驟B所調製之（5-{7-[4-(1，1-二酮基-1 λ 6〜硫代嗎琳-4-基曱基）-苯基]-2-嗎琳-4-基-6, 7-二氫-511-°比嘻 71 320963 200938201 并[2, 3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基）-雙-(4-甲氧基-苄基）__ 胺（100. 5mg ’ 0. 132mmol)之乙酸乙酯溶液（2mL)中，添加濃硫酸（0. 50mL，9. 35mmol)，於70°C攪拌3小時。冷卻至室溫後，於反應液中添加5%磷酸鉀水溶液（30mL)。濾取析出之固體，以水（5mL)洗淨。使其懸浮於二氯甲烷（2. 5mL)中，並濾取所產生之固體後，以二氯曱烷（3mL)洗淨，而獲得淡黃色固體之（5-{7-[4-(1，1-二酮基-1人6-硫代嗎嚇_-4-基曱基）-苯基]-2-嗎琳-4-基-6, 7-二氫-5H-0比嘻并[2, 3-d] 嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基）-胺（48. 5mg , 70%)。 Ή-NMR (DMS0-D6) <5: 8.81 (2H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.34 (2H. d. J = 8 6 Hz), 7.06 (2H, s), 4.08 (2H, t, J = 8. 1 Hz), 3.70 (8H, br s), 3.63 (2H. s) 33 1-3.24 (2H. π), 3.14-3.07 (4H, m), 2.91-2.84 (4H. a). ESKLC-MS 正模式）m/z : 523(M + H) +

步驟D 5-{7-[4-(l，1-二酮基-1 λ 6-硫代嗎啉-4-基甲基）一苯基]-2-嗎啉-4-基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶一2- 基胺在步驟C所調製之（5-{7-[4-(1，1-二酮基硫代嗎啉-4-基甲基）-苯基]-2-嗎琳-4-基-6, 7-二氫-5m洛并[2, 3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基）-胺（8. 6mg，〇. 〇17mm〇1) 之二氯曱烷/乙腈/二曱基甲醯胺混合溶液d : 1 : 3，中，添加DDQ(5· 6mg ’ 0. 〇25mmol)，於室溫中攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，並藉由將所得之殘渣以製備型薄層層析法（二氯甲烷/甲醇= 9/1)精製，而獲得淡黃色固體之 320963 72 200938201 5-{7-[4-(1，1-二酮基-1 λ 6-硫代嗎琳-4-基甲基）-苯基]-2-嗎琳-4-基-7H-吡洛并[2, 3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺（6. 2mg，72%)。 >H-NME (DMS0-Dt) δ： 9.04 (2Η, s), 7.88 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 3. 0 Hz), 7. 50 (2H, d, J = 8. 0 Hz). 7. 23 (2E br s). 6. 96 UH. d, J = 3. 0 Hz). 3. 75-3.71 (IOH, br m), 3.18-3.10 (4H, m), 2.96-2.89 (4H, m). ESI(LC-MS 正模式）m/z: 521(M + H) + 實施例4 o 5-(7-甲確酿基-2-嗎來-4-基-7H-°比嘻并[2, 3-d]17密唆-4-基）-嘧啶-2-基胺（4-1)之合成

步驟A ❹ 氯-7-曱磺醯基-2-嗎啉-4-基-6, 7-二氫-5H-吡咯并 [2，3~d]β密唆

Cl

使曱磺醯胺（4. 76g，5〇mmol)與碳酸鉀（3.45g，25mm〇l) 懸濁於NMP(lOmL)中，一邊於7〇。〇攪拌，一邊耗費5分鐘滴下依實施例1之步驟B所調製之4—[4, 6_二氯_5_(2-氯 320963 73. 200938201 乙基）-嘧啶-2-基]-嗎啉的NMP溶液（2〇mL)。於10〇t：攪拌該反應液5小時後，放冷至25°C，再攪拌12小時。在加溫至70t之上述反應液中，一邊攪拌一邊滴下水（3〇1^)並使反應液之内溫保持於7(rc，以目視確認在反應液中未觀察到不溶物後，放冷至25°C (於5(TC開始晶析）。在所得之懸濁液中，一邊攪拌一邊添加水（30mL)後，再攪拌30分鐘。濾取所產生之沉澱物，予以水洗，而獲得4_氣_7—甲石頁醯基-2-嗎啉-4-基-6, 7-二氫-5H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶之無色粉末（2. 13g，67%)。 Ή-NMR (CDC13) δ: 4. 08 (2Η, dd. J = 9. 0, 3. 02 (2Η, dd, J = 9. Ο, 7. 8 Hz). 7_8Hz), 3. 80-3. 71 (8H, 3-29 (3H. s ESI(LC-MS 正模式）m/z : 319、321(M+H) +

步驟B

[5-(7-甲績醯基|嗎琳_4_基_6,7—二氫_5H一料并 ^^-扑密唆+基卜密咬—卜基卜雙普甲氧基—节基广胺

—使步驟A所調製之4-氯甲項醯基_2_嗎琳+基錐6, 7-二氫鱗并[2, 3_d]射⑽.㈣，Q·⑸襲⑷、又—（4-甲氧基1基）_[5_(4’ 4, 5,卜四曱基七，& ^二雜调雜環狀-2基）-射_2_基]_胺⑽.㈣，’ 320963 74 200938201 0. 301mmol)、鱗酸钟（213mg，1· OOmmol)及雙（三苯基麟）二氯化鈀（11)(1. 8mg’2· 56//mol)溶解於水/二曱基曱酿胺混合浴媒（1 · 15，800 # L)中，將其在超音波照射下脫氣後， '於氬氣氛圍下以60°C攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫後，添加水（800 //L)，於室溫攪拌30分鐘。濾取析出之固體，依序以水（1.5mL)、曱醇（1.5mL)、第三丁基曱基醚 (1· 5mL)洗淨，而獲得白色固體之[5一（7-甲磺醯基_2一嗎啉 -4-基-6, 7-一虱-511-吼哈并[2, 3-d]°密唆-4-基）-喊咬-2- 基]-雙-(4-曱氧基-节基）-胺（151. 6mg，98%)。 d· 1 = 8.6 Hz), 6.8E (4.〇a d. J 8· 2 Hz)，3. 73 (6. OH, s), 3. 75-3. 6 8. 2 Hz). Ή-ΝΜΚ (DMS0-Db) 6: 8. 97 (2. OH, s), 7. 20 (4. 〇Ε =8.6 Hz). 4.79 (4. OH, s), 3.99 (2. OH, t, J = 8 (8. OH, a), 3. S4 (3. OH, s), 3. 27 (1. 9H, t, J : .ESKLC-MS 正模式）m/z : 618(M + H)+ 另外，在本步驟中，使用2-胺基-5-(4,4,5,5_四甲基一1’3,2-二氧雜硼_環戊烷-2基）嘧啶替代雙-(4_甲氧基_ ❹ί基）[5 (4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧雜哪雜環戊烧_2 基）-嘧啶-2-基]-胺，而合成5_(7_甲磺醯基一2_ 美 -6, 7-二氫-5Η-吡咯并[2, 3-d]嘧碇_4_基）_嘧啶->2_基—胺。

在依實施例4之步驟A所調製之4备7_曱顧基_2_ 320963 75 200938201 嗎淋-4-基-6, 7-二氳各并[2, 3-d]p密咬（57. 9g， 181.6mmol)的DMF溶液（550mL)中，添加2-胺基 -5-(4, 4, 5, 5-四甲基-1,3, 2-二氧雜硼雜環戊烷-2基）嘧 σ定（48. 2g，218. Ommol)、鱗酸鉀（42. 4g，199. 8mmol)、水 (30mL)，於氮氣氛圍下脫氣。更進一步添加雙（三苯基膦）二氯化把（II) (1.3g，1. 8mmo 1)，於氮氣氛圍下脫氣後，在60°C攪拌2小時。使反應液在冰冷下冷卻後，添加水 (7 5 OmL)而攪拌2小時。濾、取所產生之沉澱物，以水 (240mL)、丙酮（240mL)洗淨，獲得粗固體（75. 6g)。使所得之固體（62. Og)懸濁於水（1500mL)中，在50°C攪拌1小時。濾取沉澱物，以水（400mL)、丙酮（400mL)洗淨，而獲得灰白色固體之5-(7-甲磺醯基-2-嗎啉-4-基-6, 7-二氬-5H-0比口各并[2, 3-d]°密咬-4-基）-β密°定-2-基胺（53. 7g，96%)。 ESKLC-MS 正模式）m/z : 378[(M+H) + ] 亦可使用5_(7-曱石黃酿基~2-嗎嚇·_4-基_6，7-二氮 -5Η-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-嘧啶-2-基胺替代後述之步驟C之[5-(7-甲磺醯基-2-嗎啉-4-基-6, 7-二氫-5H-吡 11 各并[2，3-d]密π定-4-基）-°密°定-2-基]-雙- (4-曱氧基-节基）-胺，並依據步驟C之方法進行氧化反應，而獲得5-(7-甲磺醯基-2-嗎啉-4-基-7Η-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-嘧啶-2-基胺。

步驟C

[5-(7-曱磺醯基-2-嗎啉-4-基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-嘧啶-2-基]-雙-(4-甲氧基-苄基）-胺 76 320963 200938201

Ο ❹ 在步驟Β所調製之[5-(7-曱磺醯基-2-嗎啉-4-基 -6, 7-二氫-5Η-吡洛并[2, 3-d]°密唆-4-基）-嘴咬-2-基]-雙 -（4-曱氧基-苄基）-胺（101. 3mg’0. 164mmol)的二氣甲燒溶液（3mL)中’添加 DDQ(48. 4mg ’ 0· 213mmol)，於室溫搜掉 30分鐘。在反應液中添加飽和氯化鈉水溶液（25mL)，以二氣甲烷（50mL)萃取，將有機層以硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後’將濾液經減壓濃縮而獲得之殘渣以石夕膠管柱層析法（一氣甲烧/曱醇=15 0/1)精製，獲得黃色固體之[5_(7_甲續酿基-2-嗎啉-4-基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-嘧啶〜基]-雙-(4-甲氧基-苄基）-胺（84. 5mg，84%)。

W-NMIMCDCUM: 9.10 (2H, s), 7·33 (1H d, J = 4 】Hz) 7 2】（4H d z), 6.87 (4H, d, J = 8.3 Hz). 6.72 (1H. d, J = 4.1 Hz). 4.86 (4E. br s) ^ (4H, m), 3.85-3.78 (10H. m), 3.-56 (3H, s). ESI(LC-MS 正模式）m/z : 616(M + H)+

步驟D 5-(7-甲磺醯基-2-嗎啉-4-基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶—4〜基）-嘧啶-2-基胺在步驟C所調製之[5-(7-甲磺醯基—2-嗎啉-4-基〜7h— 吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-嘧啶-2-基]-雙_(4_甲氧基〜苄 320963 77 200938201 基）-胺（81. 5mg，0. 132mmol)的乙酸乙酯溶液（3mL)中，添加濃硫酸（〇. 75mL ’ 14. Ommol)，於7(TC攪拌3小時。冷卻至室溫後’在反應液中添加10%鱗酸钾水溶液（5〇mL)。遽取析出之固體，以水（5mL)洗淨。使其懸濁於二氯甲烷（lmL) 中’濾取所產生之固體後，以二氣甲烷（3mL)洗淨。將所得之固體以製備型薄層層析法（二氯曱烷/曱醇=10/1 )精製’獲得淡黃色固體之5-(7-曱磺醯基-2-嗎啉-4-基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-嘧啶-2-基胺（22. 5mg，45%)。 'H-NMR (DMS0-D6)5: 9.00 (2H, s), 7.39 (1H, dd, J = 4. 1. 1.2 Hz). 7.32 (2H, br s ).T. 01 (1H, dd, J = 4. 1, 1.2 Hz), 3.84-3.70 (11H, m). ESKLC-MS 正模式）m/z: 376(M + H)+ [試驗例1] [P13K抑制活性之測定] 對式（1)所示之本發明化合物，以桿狀病毒 (baculovirus)表現系所調製之人類ΡΙ3Κ(ρ110α /ρ85 α) ’ 使用 AlphaScreen GST 檢測套組（PerkinElmer 公司製）來測定抑制活性。在384孔分析盤中，使溶解於二曱基亞颯（DMS0)之預定濃度之本發明化合物與PI3K混合，於室溫放置20分鐘後，添加4#M之PI(4, 5)P2(Echelon Corporation 公司製）、10#M 之 ATP(5mM 之 Hepes，ρΗ7· 5 ’ 2. 5mM，MgClz)，開始反應。於37°C反應15分鐘後，添加由大腸菌表現，精製之GST-GRP1、Anti-GST受體小珠 (PerkinElmer 公司製）、Streptavidin 供體小珠 (PerkinElmer 公司製）、生物素-PI(3,4, 5)P3(Echelon 78 320963 200938201

Corporation 公司製）（l〇mM 之 Tris-HCl，PH7. 4; 150mM 之 NaCl ’ 7. 5inM 之 EDTA，lmM 之 DTT，q 之 Tween20) r 於室溫放置1小時後’以EnVision測定機（perkinElmer 〃公司製）測定因680nm之激發光所放出的52〇至62〇mn的發光。關於化合物之抑制活性，係以僅添加DMS〇時之測定值當作0% ’以未添加ATP時之測定值當作1 〇〇%，並以顯示 50%抑制活性之濃度作為IC5〇(#M)而計算。 ❹ 上述試驗例 1 可參考 Analytical Biochemistry，2003, 313， 234-245; Alexander Gray et al 。 [試驗例2] [細胞增瘦抑制活性之測定] _ 對式（1)所示之本發明化合物，測定其細胞增殖抑制活性。癌細胞增瘦抑制活性係使用同仁化學研究所股份公司製之細胞計數套組-8來測定。在96孔培養盤之每1孔中， ❹將從美國菌種保存中心（美國維吉尼亞州）所購得之人類大腸癌細胞株HCT116植入2G00個，並添加預定濃度之化合物後，於37°C、5%C〇2之環境下培養4天。在培養的第4 天，添加細胞計數套組-8之溶液，依據套組所附之手冊 (protocol)來測定吸光度（測定波長450nm，參照波長 615nm)。以不含受驗物質時之測定值當作〇%抑制，以不含受驗物質及細胞時之測定值當作1〇〇%，並以顯示50%抑制活性之濃度作為ICsoC/zM)而計算。關於人類肺癌細胞株NCI-H460、人類前列腺癌細胞株 79 320963 200938201 PC3,亦從美國菌種保存中心購得，並測定癌細胞增殖抑制活性。在96孔培養盤之每1孔中，分別將NCI-H460、PC3 各植入1000個、3000個，進行與人類大腸癌細胞株相同之試驗，並以顯示50%抑制活性之濃度作為IC5〇(AiM)而計置。將酵素抑制活性及細胞增殖抑制活性示於以下之表中。如表所示，本發明化合物之任一者皆顯示良好之酵素抑制活性及細胞增殖抑制活性。化合物編號酵素抑制活性 (I〇5〇, // M) 細胞增瘦抑制活性（I Cso，Μ ) ?Ula 大腸癌 (HCT116) 前列腺癌 (PC3) 非小細胞肺癌 (NCIH460) 1-1 0. 007 0. 12 0. 18 0. 071 2-1 0. 093 1.45 3. 18 1. 25 3-1 0. 093 0. 57 0.43 0. 17 4-1 0. 016 0. 41 1. 14 0. 29 【圖式簡單說明】無【主要元件符號說明】無 80 320963

Claims

200938201 七、申請專利範圍： 1. 一種下述式（I)所示之化合物或其醫藥上容許之鹽： 0

[式中，〇 Q表示-X-Y-所示之連結基； X 表示單鍵、-CO-、-C0NH-、-C0N(Ch烷基）-、 -CS-、-CSNH-、-CSN(Ci-4烧基）-、或-s〇2-; ' γ表示單鍵、伸芳基、或伸雜芳基（該伸芳基及伸 * 雜芳基可為無取代’亦可經-鹵素、-Ci-e烧基、-0H、或 -0Ci-6娱:基取代1至4處）；惟’ X與Y不同時為單鍵； ❹ 表示-C°-6伸烷基-(AX-Ci-e烷基、或-Co-6伸烷基 -(A)m-C〇-6伸烷基-(雜環）； A 表示-C0---CS---C0NH---C0N(Ch 烷基）-、 -CSNH-、-CSNCCw烷基）-、-NH-、或-NCCh烷基; 瓜表示0或1 ; 上述-(雜環）係雜芳基或下述式（a)所示之基：

Rb 式中，Ra及Rb為相同或不同，表示氫原子、_Ci_6 320963 81 200938201 烧基、-鹵素、-〇H、或-0Ci-6烧基； W 表不-CH- ' 、_S-、_S0_、-S〇2-、或-NRe-; n表示0或1 ; Rc及Rd為相同或不同，表示灸原子烷基、-OH、-OCh烷基、或雜芳基； Re表不虱原子、-Cl-6烧基、-〇H、-〇C卜6烧基、或雜芳基（Rc、匕及Re中之-G-6烷基及-0C!-6烷基可經-鹵素或-0H所取代）]。 2·如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上容許之鹽’其中，在式（I)中’ X或γ之任一者為單鍵。 3·如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上容許之 1 其中，X 為單鍵、-C〇-、-C0NH-、-CSNH-、或 ~s〇2-。 4.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上容許之 :其中，在式（I)中，γ所示之伸芳基或伸雜芳基係 k選自笨、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、噚唑、異噚唑、引坐嘆°坐、D比淀、塔哄、。密唆、η比π井、曙啡、二哄吲哚、笨并咪唾、笨并曙唑、苯并嗟哇、苯并吨唑、喹琳、異啥琳、喧喔淋、啥嗤琳、輯、嗓吟咬之環所衍生者。嘴 =申^專利範圍第！項之化合物或其醫藥上容許之 :式::中",式⑴中，Rl中之_(雜環)為。比唆基，或下或（ai)所示之基：；Ca'?) .^20963 82 200938201

VCRcR(j (a-1)

(a-2) - o (a-3)

(a-4) -N CRcRd —N NRe —N 0 —N S02 (a-5) (a-6) (a-7) (a-8) [式中，Rc、Rd及Re係如申請專利範圍第1項所定義]。 ® 6.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，在式（I)中， X 為單鍵、-CO-、-C0NH---CSNH-、或-S〇2-; * Y為單鍵、伸苯基、或伸σ比咬基；並且， . Ri為 •C〇_4伸烷基一(A)m—C〇_4伸烷基一 Ο。

(a-61) •Cq^伸烷基—(A)m—C〇_4伸烷基一 (a-7) C〇^4伸烷基一(Ah—Co^伸烷基一〇- (a-8') 或 Ci_4按*基 •CtM伸烷基一(AU—Cm伸烷基 [此時，A 表示-C0_、-丽---C0丽-、或-CONMe-; 83 320963 200938201 m為0或1 ; Re表示氫原子、-(可經鹵原子取代之Cw烷基）、或吡啶基]。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上容許之鹽，其係選自： {7- [ 2-(4-乙基-α辰啡-1 -基）-β比咬-4-基]-2-嗎淋-4-基-7Η-β比咯并[2, 3-d]β密咬-4-基卜哺咬-2-基胺; {3 -[4-(2-胺基-喊咬-5-基）-2-嗎琳-4-基-η比嘻并 [2, 3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基-苯基卜嗎啉-4-基-甲酮； 5-{7-[4-(1，1-二酮基-1 λ 6-硫代嗎啉-4-基甲基）-本基]-2-嗎淋-4-基-7Η-π比ρ各并[2, 3-d]D密咬-4- 基}-嘧啶-2-基胺；及 5-(7-甲績醯基-2-嗎琳-4-基-7H-0比洛并[2, 3-d] 嘧啶-4-基）-嘧啶-2-基胺。 8. —種申請專利範圍第丨項之式所示化合物的製造方法，

[式中，卩及1係如申請專利範圍第i項所定義] 係使式（Via)所示之化合物與氧化劑進行反應後，亦可復包含將胺基之保護基予以脫保護的步驟， 84 320963 200938201

[式中，Q & R!係如申請專利範圍第丨項所定義；pG，表示胺基之保護基]。 9. 一種醫藥組成物，其含有申請專利範圍第丨項至第7 項中任一項之化合物或其醫藥上容許之鹽作為有效成分。 10·—種PI3K抑制劑’其含有申請專利範圍第i項至第7 項中任-項之化合物或其醫藥上容許之鹽作為有效成分。 11. 一種增殖性疾病之預防劑或治療劑，其含有申妓專利，第i項至第7項中任一項之化合物或其“上容許之鹽作為有效成分。 12. =請專利範圍第11項之增殖性疾病之預防劑或治療J，其中，前述增殖性疾病為癌症。一利範圍第12項之増殖性疾病之預 :::其中’前述癌症為大腸癌、前列腺癌或非:細胞 320963 85 200938201 « ^ 四、指定代表圖：本案無圖式 (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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