FI89167C - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara flavonyl-1,4-dihydropyridinderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara flavonyl-1,4-dihydropyridinderivat Download PDF

Info

Publication number
FI89167C
FI89167C FI864260A FI864260A FI89167C FI 89167 C FI89167 C FI 89167C FI 864260 A FI864260 A FI 864260A FI 864260 A FI864260 A FI 864260A FI 89167 C FI89167 C FI 89167C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
dimethyl
dicarboxylate
dihydropyridine
methyl
methylflavon
Prior art date
Application number
FI864260A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI89167B (fi
FI864260A (fi
FI864260A0 (fi
Inventor
Amedeo Leonardi
Renzo Pennini
Pietro Cazzulani
Dante Nardi
Original Assignee
Recordati Chem Pharm
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Recordati Chem Pharm filed Critical Recordati Chem Pharm
Publication of FI864260A0 publication Critical patent/FI864260A0/fi
Publication of FI864260A publication Critical patent/FI864260A/fi
Publication of FI89167B publication Critical patent/FI89167B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI89167C publication Critical patent/FI89167C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

1 89167
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten flavo-nyyli-1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi
Tämä keksintö koskee menetelmää uusien, terapeutti-5 sesti käyttökelpoisten flavonyyli-1,4-dihydropyridiini johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
0 10 f ifiT '
R2OOC^^v^COOR3 (D
l I
15 H
jossa R ja Rj ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, 1-4 hiiliatomia sisältävää hydroksialkyyliä, formyyliä tai syaania; ja R2 ja Rj ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät 1-6 20 hiiliatomia sisältävää, suoraketjuista tai haaroittunutta alkyyliä, 2-6 hiiliatomia sisältävää, suoraketjuista tai haaroittunutta alkenyyliä, 2-6 hiiliatomia sisältävää alkynyyliä, 5-7 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliä tai fenyylialkyyliä, fenyyliä, syaanialkyyliä, halogeenialkyy-25 liä, mono- tai polyhydroksialkyyliä, monoalkoksialkyyliä, alkyylitioalkyyliä, alkyylisulfonyylialkyyliä, monoasyyli-oksialkyyliä tai asyylialkyyliä, jolloin mainituissa al-kyyli-, alkoksi- ja asyyliryhmissä on 1 - 6 hiiliatomia, tai R4R5N-alkyyliä, jossa alkyyliosa on suoraketjuinen tai 30 haaroittunut ja sisältää 2-6 hiiliatomia ja R4 ja R5 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, alkyyliä, sykloalkyyliä, fenyylialkyyliä, fenyyliä tai 3,3-difenyy-lipropyyliä, jolloin mainituissa alkyyliryhmissä on 1 - 6 hiiliatomia, ja sykloalkyyliryhmässä on 5 - 7 hiiliatomia, 35 tai R4 ja R5 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa piperi-dinyyli-, morfolinyyli- tai midatsoliiniryhmän tai pipe- 2 89167 ratsiiniryhmän, jonka 4-asemassa on C^-alkyylisubstituent-ti, -tai niiden optisten isomeerien tai diastereoisomeerien tai farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi .
5 Näillä uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on kalsiumin suhteen antagonistinen vaikutus samoin kuin sileätä lihaksistoa (erityisesti virtsarakkoa) relaksoiva vaikutus.
US-patenttijulkaisun 2 921 070 perusteella on tun-10 nettua, että eräillä 3-metyyliflavoni-8-karboksyyllhapon estereillä on erinomainen spasmolyyttinen vaikutus. Lisäksi on monien kirjallisuudessa esitettyjen esimerkkien perusteella yleisesti tunnettua, että 1,4-dihydropyridiini-ydin, joka sisältää 3- ja 5-asemassa substituoituja funk-15 tionaalisia esteriryhmiä, on karateristinen tuotteille, joilla on kalsiumin suhteen antagonistinen vaikutus. Nyt on todettu, että yhdistämällä edellä maininitussa US-pa-tenttijulkaisussa 2 921 070 esitettyjen aktiivisten molekyylien 3-metyyliflavoniosa sellaisen 1,4-dihydropyridii-20 niytimen kanssa saadaan uusia yhdisteitä, joilla on kalsiumin suhteen antagonistinen vaikutus ja/tai sileätä lihaksistoa (erityisesti virtsarakkoa) relaksoiva vaikutus.
DE-patenttijulkaisussa 3 311 005 on esitetty eräitä kromi- tai tiokromonisubstituoidun 1,4-dihydropyridiinin 25 johdannaisia, mutta kaikki tässä patenttijulkaisussa mainitut tuotteet ovat monoestereitä, jotka voivat sisältää dihydropyridiinirenkaan 5-asemassa ainoastaan vedyn tai nitro-, syaani-, halogeeni-, alkyyli-, fluorialkyyli- tai hydroksikarbonyyliryhmän. Sitä paitsi niiden väitetään so-30 veltuvan kardiotonisiksi aineiksi, parantavan sydämen kontraktiliteettiä, soveltuvan antihypotonisiksi aineiksi, alentavan verensokeripitoisuutta, soveltuvan limakalvo-turvotuksen poistamiseen ja vaikuttavan suola- ja nestetasapainoon.
35 Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, kaavan 1 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että li 3 89167
a) aldehydi, jolla on kaava II
o ^,CH3 mi
CHO
10 saatetaan reagoimaan ketoesterin kanssa, jolla on kaava III
r2°oc CH_ I 2 15 C-0 (III)
jossa R ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja enamiinin kanssa, jolla on kaava IV
20 ^COORg
CH
II
c (IV, «2H R1 25 jossa R3 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, tai
b) kaavan II mukaista aldehydiä käsitellään yhdisteellä, jolla on kaava V
30 CH2-COO-alkyyli-X
A <v) O Rx
jossa Rj merkitsee samaa kuin kohdassa (a) ja X on halo-35 geeniatomi ja näin saatava arylideenijohdannainen saatetaan reagoimaan enamiinin kanssa, jolla on kaava VI
4 39167 ^C°°R2
CH
II
c (VI)
5 H2N R
jossa R ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja jolloin lopuksi lisätään mahdollisesti amiini, jolla on kaava R4R5NH, jossa R4 ja R5 merktisevät samaa kuin edellä, tai 10 c) kaava II mukainen aldehydi saatetaan reagoimaan
kaavan III mukaisen ketoesterin kanssa ja saatavaan aryli-deenijohdannaiseen lisätään sen jälkeen enamiini, jolla on kaava VII
is ^cooch2ch2cn
CH
II
.c (VII) H2N R1
20 jolloin R, Ri ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja näin saatava syaanietyyliesteri hydrolysoidaan, jolloin saadaan happo, jolla on kaava VIII
O
25 (VIII) R2°oc ^^L^COOH 30 I |f
H
ja jota esteröidään tunnettuja menettelytapoja noudattaen johdannaisella, jolla on kaava R30H tai R3X, joissa X on 35 halogeeniatomi ja R3 merkitsee samaa kuin edellä, tai li 5 89167 d) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R tai on forrayyliryhmä, syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava VII tai III, jossa R tai Rx on geminaalinen di-alkoksialkyyli, ja sen jälkeen hydrolysoidaan saadun kaa-5 van I mukaisen yhdisteen 1,4-dihydropyridiinirengas, jossa R tai Rj on edellä mainittu dialkoksialkyyliryhmä, ja haluttaessa kun saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä R tai Rx on formyyliryhmä, tämä formyyliryhmä pelkistetään hydroksialkyyliryhmäksi tai muutetaan syaaniryh-10 mäksi tunnetuin menettelytasoin.
Tien (a) mukainen reaktio toteutetaan yleensä jossakin alemmassa alkoholissa käytettävän alkoholin reflu-soitumislämpötilassa ja reaktioajan ollessa 2-5 tuntia. Edullinen alkoholi on etanoli. Jäähdytyksen ja seisotuksen 15 jälkeen saostunut tuote eristetään tavanomaisella tavalla ja mahdollisesti puhdistetaan kiteyttämällä se uudelleen.
Tien (b) mukainen yhdisteiden (II) ja (V) välinen reaktio toteutetaan yleensä klooratussa hiilivedyssä, edullisesti kloroformissa, yhdisteen (VI) lisäys sen si-20 jaan jossakin alemmassa alkoholissa, edullisesti isopropa-nolissa. Mahdollinen jatkoreaktio kaavan R4R5NH mukaisen amiinin kanssa toteutetaan dimetyyliformamidissa noin 100 °C:n lämpötilassa sekoittaen samalla.
Tien (c) mukaisen reaktion ensimmäinen vaihe toteu-25 tetaan kloroformissa, sitä seuraava enamiinin (VII) lisäys alkoholissa (isopropanolissa), syaanietyyliesterin hydro-lysointi sen jälkeen dimetoksietaanissa ja näin saatavan hapon esteröinti lopuksi dimetyyliformamidissa.
Kaavan I mukaisen yhdisteen valmistaminen, jossa R 30 tai Rx on formyyliryhmä, toteutetaan syklisoimalla yhdiste, jolla on kaava VII tai III, jossa R tai Rx on geminaalinen dialkoksialkyyli, ja hydrolysoimalla sen jälkeen aikaan saatu kaavan I mukainen 1,4-dihydropyridiinirengas, jossa R tai Rt on edellä mainittu dimetoksialkyyliryhmä, suolaha-35 polla asetonissa.
6 89167
Formyyliryhmä voidaan pelkistää vastaavaksi hydrok-sialkyyliryhmäksi natriumboorihydridiä käyttäen etanolissa tai vaihtoehtoisesti muuttaa vastaavaksi syaaniryhmäksi hydroksyyliamiinin ja asetanhydridin avulla.
5 Kaikkia kaavan 1 mukaisten yhdisteiden valmistus- teitä koskevia lisäyksityiskohtia on löydettävissä esimerkeistä.
Kaikki kaavojen 111 - Vili mukaiset välituotteet ovat tunnettuja yhdisteitä tai valmistettavissa tunnettuja 10 menettelytapoja noudattaen.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja voidaan valmistaa edellä kuvatuilla menetelmillä saatavista emäksisistä estereistä tavanomaisin menetelmin, kuten lisäämällä happoa vapaaseen emäkseen, joka on liuotettu sopivaan 15 liuottimeen. Sopivia happoja ovat vetyhalogenidit, fosfo-rihappo, typpihappo, alkyylisulfonihapot, aryylisulfoniha-pot, mono- ja bifunktionaaliset karboksyylihapot, hydrok-sikarboksyylihapot ja 1,5-naftaleenidisulfonihappo. Eristys ja puhdistus voidaan tehdä tavanomaisella tavalla.
20 Tämän keksinnön mukaisesti saatavilla uusilla yh disteillä, joilla on yleinen kaava I, on erinomainen kalsiumin suhteen antagonistinen vaikutus ja/tai sileätä lihaksistoa (erityisesti virtsarakkoa) relaksoiva vaikutus, ja lisäksi niille on ominaista vähäinen myrkyllisyys.
25 Keksinnön mukaisesti saatavista yhdisteistä voidaan valmistaa farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät vaikuttavana aineosana kaavan I mukaista yhdistettä yhdistettynä tavanomaisiin kantaja- ja laimennusaineisiin. Formulat voivat olla tablettien, kapseleiden, pillereiden, 30 rakeiden, siirappien, emulsioiden, suspensoiden ja liuosten muodossa, ja niitä valmistetaan tavanomaisella tavalla sekoittamalla vaikuttavat aineosat liuottimien ja/tai kantaja-aineiden kanssa ja lisäämällä mahdollisesti emulgoi-via ja/tai dispergoivia aineita, kun laimennusaineena käy-35 tetään vettä, myös orgaanisia liuottimia voidaan käyttää apuaineina. Antaminen tapahtuu tavanomaisella tavalla, li 7 39167 edullisesti suun kautta tai parenteraalista tietä. Oraalista antotapaa käytettäessä farmaseuttiset muodot, jotka soveltuvat tähän tarkoitukseen, voivat sisältää myös lisäaineita sekä erilaisia täyteaineita, kuten tärkkelystä, 5 gelatiinia ja vastaavia. Nestemäisten muotojen tapauksessa voidaan lisätä sopivia väriaineita tai makua parantavia aineita. Parenteraalista antoa varten vaikuttavan aineosan liuoksiin voidaan lisätä tavanomaisia nestemäisiä täyteaineita, jotka ovat tuttuja alan ammatti-ihmisille. 10 Uudet yhdisteet estävät [ _3H]nitrendipiinin sitou tumista reseptoreiden, mikä on osoituksena kalsiumin suhteen antagonistisesta vaikutuksesta. Ne lisäävät virtsarakon kapasiteettia ja alentavat virtsauspainetta ja virtsarakon tyhjentäjälihaksen kontraktiliteettia, ja lisäksi 15 niiden myrkyllisyys on hyvin pieni. Rotalla suoritetut kokeet ovat osoittaneet, että parhaan virtsarakon sileätä lihaksistoa relaksoivan vaikutuksen saavuttamiseksi on yleensä edullista antaa nämä yhdisteet oraalista tietä.
Uusien yhdisteiden LDS0-arvot määritettiin hiirillä 20 sekä intraperitoneaalista että oraalista antotapaa käyttäen ja C.S. Weilin (Biometrics 8 (1952) 249) esittämää menetelmää noudattaen. Eräitä saaduista tuloksista on annettu esimerkkeinä taulukossa 1.
25 Taulukko 1 LD50 mg/kg aktiivinen yhdiste i.p. p.o.
30 i 889 > 3000 iii >1000 > 3000 iv 222 > 3000 v 959 > 3000 vi >1000 > 3000 35 viii >1000 > 3000 xii 597 > 3000 8 39167
Vaikutus kalsiumantogonismiin liittyvään sitoutumiskohtaan osoitettiin in vitro ['3H]nitrendipiinin syrjäytyksen avulla Bolgerin et ai. menetelmän (J. Pharm. Exp. Ther. 225 (1983) 291) mukaisesti.
5 Sitoutumiskokeisiin käytettiin rotan aivokalvoja, reaktioseosta (2 ml) inkuboitiin yhdessä [‘3H]nitrendipii-nin (0,45 nM) ja testattavan yhdisteen, jonka pitoisuutta vaihdeltiin, kanssa 25 °C:ssa 60 minuuttia. IC50-arvot määritettiin niistä inhibitiokäyristä, jotka saatiin [~3H]-10 nitrendipiinin sitoutumisesta sille ominaiseen sitoutumiskohtaan antagonistiyhdisteen läsnäollessa, ja laskettiin epälineaarisesti.
Eräitä saaduista tuloksista on annettu esimerkkeinä taulukossa 2.
15
Taulukko 2
Vaikutus kalsiumantagonismiin liittyvään sitoutumiskohtaan (rotta) 20 aktiivinen yhdiste IC50 (nM) i 5,55 ΙΟ'’ iii 8,81 10'9 25 iv 3,03 10*7 v 8,36 10‘9 vi 1,30 10‘7 viii 3,06 10*9 x 1,35 10*8 30 xi 5,45 10*8 xii 3,19 10’8 xiv 1,46 10*8 xvi 3,96 10‘9 xviii 1,66 10'8 35 xx 4,91 10'8 11 g 89167 IC50 tarkoittaa taulukossa sitä yhdisteen pitoisuutta, joka alentaa ['3H]nitrendipiinin spesifisen sitoutumisen 50 %:iin sen maksimiarvosta.
Vaikutus urodynamiikkaparametreihin osoitettiin 5 kystometristen tutkimustulosten avulla, jotka tutkimukset tehtiin tajuisaan olevilla rotilla Pietran et ai. menetelmän (IRCS Medicinal Science, painossa, 1986) mukaisesti, joka menetelmä on samanlainen kuin Sjögrenin (Acta Pharmacol. Toxicol. 39 (1976) 177). Rekisteröitiin rakonsisäinen 10 paine sinä aikana, kun virtsarakkoon infusoitiin jatkuvasti fysiologista suolaliuosta (37 °C) vakionopeudella 0,15 ml/min. Rekisteröitiin virtsarakon tilavuuskapasiteetti (BVC) ja virtsauspaine (MP) ennen yhdisteiden antamista suun kautta ja sen jälkeen. Perfusointi aloitettiin 60 15 minuutin kuluttua yhdisteen antamisesta.
Eräitä saaduista tuloksista on annettu esimerkkeinä taulukossa 3.
Taulukko 3 20 Kystometriset rekisteröinnit (rotta) aktiivinen annostus
yhdiste (mg/kg p.o.) % muutos BVC % muutos MP
i 10 +18 -14 25 30 +21 -19 iii 30 +15 -1 v 10 +19 -16 30 +22 -23 vi 30 +31 -1 30 BVC on taulukossa virtsarakon tilavuuskapasiteetti ja MP virtsauspaine.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä rajoittamatta sitä millään tavalla.
10 691 67
Esimerkki 1 3-metyyli-S-formyyliflavonin (II) valmistus Seosta, joka sisältää 59,74 g 3-metyyli-8-kloori-karbonyyliflavonia (saatu 3-metyyliflavoni-8-karboksyyli-5 haposta ja tionyylikloridista, valkoisia kiteitä, sp.
156 - 156,5 °C), 200 ml ksyleeniä, 6 g katalysaattoria, joka sisältää 5 % palladiumia bariumsulfaattikantoaineel-la, ja 0,4 ml kinoliini-S:ä ja jota pidetään vetyvirtauk-sen alla sekoittaen sitä samalla, kuumennetaan 6-7 tun-10 tia 85 - 90 °C:ssa. Reaktion päätyttyä seos jäähdytetään, laimennetaan kloroformilla (20 ml) ja suodatetaan, liuotin haihdutetaan alipaineessa, ja jäännökseen lisätään 260 ml 20-%:ista (m/V) natriumvetysulfiittia ja 600 ml vettä. Näin saatavaa seosta refluksoidaan 2 tuntia, ja sen jäl-15 keen se suodatetaan kuumana. Jäähdytetty suodos uutetaan useaan kertaan etyylieetterillä (4 x 200 ml), siihen lisätään väkevää vetykloridia ja se kuumennetaan 95 -100 °C:seen 2 tunnin ajaksi. Jäähdytyksen jälkeen näin muodostunut kiinteä aine erotetaan suodattamalla ja pestään 20 vedellä. Saatavan tuotteen (II) kokonaissaanto on 78 % teoreettisesta arvosta (41,46 g), sitä voidaan käyttää kuten vastaavia jatkosynteeseihin. Metyyli-t-butyylieette-ristä uudelleen kiteyttämisen jälkeen se sulaa 124 -126 °C:ssa.
25 Menettelytapa a)
Dimetyyll-2,6-dlmetyyll-4-( 3-metyyllflavon-8-yyll )- 1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti (i) Seosta, joka sisältää 7,94 g 3-metyyli-8-formyyli-flavonia (saatu edellä kuvatulla tavalla), 4,1 g metyyli-30 asetoasetaattia, 4,14 g metyyli-3-aminokrotonaattia ja 22,5 ml etanolia, refluksoidaan pimeässä ja sitä samalla sekoittaen 4 tuntia. Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen seosta pidetään yön yli 5 °C:ssa ja näin saatava liukenematon aine erotetaan sitten suodattamalla, pestään 35 jäillä jäähdytetyllä etanolilla (3 x 5 ml) ja kiteytetään l· U 89167 ensin etanolista ja sitten metanolista, kunnes sulamispiste pysyy muuttumattomana (245 - 249 °C). Väkevöimällä ki-teytysnesteet saadaan vielä 5,33 g tuotetta, joka aikaisemmin saatuun 4,05 g:aan yhdistettynä kohottaa otsikon 5 mukaisen yhdisteen kokonaissaannon 9,38 g:aan.
Bis[2-(N-piperidinyyll)etyyll]-2,6-dlmetyyli-4-(3-metyyliflavon-8-yyli)-l,4-dihydropyridiini-3, 5-dikarboksy-laatti (ii), joka asetonitriilietyyliasetaattiseoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen sulaa 210 - 216 °C:ssa, 10 valmistetaan toimimalla edellä kuvatulla tavalla mutta käyttämällä metyyliasetoasetaatin ja metyyli-3-aminokroto-naatin tilalla [2-(N-piperidinyyli)etyyli]asetoasetaattia ja [2-(N-piperidinyyli)etyyli]-3-aminokrotonaattia (valmistettu tavanomaisella tavalla).
15 Esimerkki 2
Menettelytapa b)
Vaihe 1 (Beeta-kloorietyyli )-2-( 3-metyyli f lavoni-8-me tyyli-deeni)asetoasetaatin valmistus 20 Seos, joka sisältää 52,8 g yhdistettä (11), 32,84 g (beeta-kloorietyyli)asetoasetaattia ja 400 ml tolueenia, kyllästetään 0-+5 °C:ssa vetykloridikaasulla. Seoksen annetaan seisoa huoneen lämpötilassa 24 - 48 tuntia, sen läpi johdetaan sitten typpeä hapon poistamiseksi siitä, ja 25 liuotin haihdutetaan pois. Jäännös pestään ensin kuumalla etyylieetterillä (2 x 100 ml) ja sen jälkeen kylmällä etyylieetterillä (1 x 100 ml), jolloin saadaan 70 g otsikon mukaista yhdistettä yhtenä ainoana stereoisomeerina, joka sulaa 130 - 131 °C:ssa.
30 Vaihe 2
IsopropyylKheeta-kloorietyyl^^^-dimetyyli^-(3-metyyliflavon-8-yyli )-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikar-boksylaatti (lii)
Seosta, joka sisältää 51,35 g edellä kuvattua ase-35 toasetaattia ja 7,15 ml isopropyyli-3-aminokrotonaattia 12 891 67 94 ml:ssa isopropanolia ja jota pidetään valolta suojattuna ja sekoitetaan samalla, kuumennetaan 80 °C:ssa 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen näin muodostunut kiinteä sakka erotetaan suodattamalla ja pestään isopropanolilla (3 x 5 30 ml), jolloin saadaan 53 g otsikon mukaista yhdistettä, jota käytetään kuten vastaavia jatkoreaktioihin.
Alkuaineanalyysiä varten asetonista kiteytetty näyte sulaa 235 - 237 °C:ssa.
Vaihe 3 10 Isopropyyli [2-( N-piperidinyyli )etyyli] -2,6-dimetyy- li-4-(3-metyyliflavon-8-yyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti (lv)
Seosta, joka sisältää edellä kuvattua yhdistettä ja 2,13 g piperidiiniä 20 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamldia ja 15 jota pidetään typpiatsmosfäärissä ja pimeässä sekoittaen sitä samalla, kuumennetaan 100 °C:ssa 3 tuntia, ja sen jälkeen se jäähdytetään ja kaadetaan 100 ml:aan jääkylmää vettä. Näin muodostunut kiinteä sakka erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja käsitellään kuivauksen jälkeen 20 kromatografisesti silikageelipylväässä (eluenttina etyyliasetaatti -metanoliseos suhteessa 9:1). Liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan jäännöksenä otsikon mukaista yhdistettä. Saanto on etyyliasetaatista kiteyttämisen jälkeen 2,92 g, sp. 205 - 206 °C.
25 Toimimalla tämän esimerkin vaiheessa 3 kuvatulla tavalla mutta käyttämällä piperidiinin tilalla N-metyyli-bentsyyliamiinia saadaan isopropyyli[2-(N-bentsyyli-N-me-tyy1i amino)etyy1i]-2,6-dimetyy1i-4-(3-metyyli flavon-8-yyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia (v), joka 30 sulaa 170 - 172 °C:ssa (etanoli).
Samalla tavalla mutta käyttämällä piperidiinin tilalla N-metyyli-3,3-difenyylipropyyliamiinia saadaan iso-propyyli{2- [N-( 3,3-difenyylipropyyli )-N-metyyliamino] etyyli)-2, 6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon-8-yyli)-l,4-dihydro-35 pyridiini-3,5-dikarboksylaattia (vi), Joka sulaa 151 -153 °C:ssa (etanoli).
i 13 89 1 67
Esimerkki 3
Menettelytapa c)
Valhe 1
Metyyll-2-(3-metyyllflavonl-8-metylldeenl )asetoase-5 taatln valmistus
Otsikon mukainen yhdiste (38,55 g) valmistetaan käyttämällä menettelytapaa, joka esitettiin esimerkin 2 vaiheessa 1 (beeta-kloorietyyli)-2-(3-metyyliflavoni-8-metylideeniJasetoasetaatin valmistusta varten, mutta 10 aloittamalla liuoksesta, joka sisältää 39,6 g yhdistettä (II) ja 17,4 g metyyliasetoasetaattia 150 ml:ssa kloroformia.
Vaihe 2
Metyyli-(2-syaanietyyli)-2,6-dimetyyll-4-(3-metyy-15 llflavon-8-yyli )-l,4-dihydropyrldilni-3, 5-dikarboksylaatti (yli)
Toimimalla esimerkin 2 vaiheessa 2 kuvatulla tavalla mutta käyttämällä seosta, joka sisältää 36,2 g edellä kuvattua asetcasetaattia ja 15,42 g (2-syaanietyyli)-3-20 aminokrotonaattia 60 ml:ssa isopropanolia, saadaan 42 g otsikon mukaista yhdistettä, jota käytetään seuraavaan reaktioon ilman lisäpuhdistuksia. Metyleenikloridi-etyyli-eetteriseoksesta alkuaineanalyysiä varten kiteytetty näyte sulaa 190 - 192 °C:ssa.
25 Vaihe 3 2, 6-dimetyyli-4-( 3-metyyllf lavon-8-yyli )-l, 4-dihyd-ropyridiinl-3,5-dikarboksyylihapon monometyyliesterin hydraatti
Liuokseen, joka sisältää 25 g edellä kuvattua 2-30 syaanietyylijohdannaista 250 ml:ssa dimetoksietaania ja jota pidetään pimeässä 20 - 25 °C:ssa sekoittaen sitä samalla, lisätään pisaroittain ensin 150 ml vettä ja sen jälkeen 100 ml IN natriumhydroksidia. Seosta pidetään samassa lämpötilassa noin 2 tuntia, ja sen jälkeen se uute-35 taan kloroformilla (2 x 6,5 ml) ja sitten etyylieetterillä (1 x 6,5 ml). Vesifaasiin lisätään jäätä ja sen pH sääde- 14 89167 tään suolahapolla arvoon 2 - 3, ja näin muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään, kuivataan ja kiteytetään metanolista, jolloin saadaan 11,67 g otsikon mukaista yhdistettä, joka sulaa 159 - 160 °C:ssa.
5 Vaihe 4
Metyylietyyll-2,6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon-8-yyll)-l,4-dihydropyridilni-3,5-dikarboksylaatti (viii)
Seosta, joka sisältää 9,26 g edellä kuvatulla tavalla valmistettua happoa, 4,6 g disykloheksyylikarbidi-10 imidiä, 0,24 g 4-N,N-dimetyyliaminopyridiiniä ja 9,2 ml etanolia 40 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia ja jota pidetään pimeässä ja typpiatmosfäärissä sekoittaen sitä samalla, kuumennetaan 80 °C:ssa 24 tuntia. Reaktion päätyttyä seos jäähdytyksen jälkeen suodatetaan, ja suodos kaa-15 detaan 200 ml:aan jääkylmää vettä. Näin muodostunut sakka kerätään suodattimeen, pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 6,4 g otsikon mukaista yhdistettä, joka sulaa 226 - 228 °C:ssa.
Toimimalla kuten edellä kuvatussa vaiheessa 4 mutta 20 käyttämällä lähtöaineena 0,92 g vaiheessa 3 kuvattua happoa ja disykloheksyylikarbodi-imidin ja 4-N,N-dimetyyli-aminopyridiinin tilalla 0,3 g bromietanolia ja 0,276 g vedetöntä kaliumkarbonaattia saadaan 0,33 g metyylit 2-hydroksietyyli)-2,6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon-8-yyli)-25 1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia (ix), joka su laa 201 - 203 °C:ssa.
Samalla tavalla mutta käyttämällä bromietanolin tilalla sopivaa halogeenijohdannaista valmistetaan seu-raavat yhdisteet: 30 metyyli-isopropyyli-2,6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon-8-yyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti (x) (sp. 209 - 211 °C) metyylit n-butyyli)-2,6-dimetyyli-4-t 3-metyyliflavon-8-yyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti (xi) tsp. 35 196 - 198 °C), I: is 39167 metyylipropargyyli-2,6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon-8-yyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti (xli)(sp. 213 - 216 °C), metyyliallyyli-2, 6-dlmetyy 11-4-( 3-metyylif lavon-8-yyl± ) -5 1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti (xiil) (sp.
219 - 221 °C), metyyli(alfa-metyyliallyyli )-2,6-dimetyyli-4-( 3-metyyli-flavon-8-yyll )-1,4-dlhydropyridilni-3,5-dikarboksylaatti (xiv) (sp. 187 - 192 °C), 10 metyyllbentsyyli-2,6-dime tyyli-4-(3-metyylif lavon-8-yyli) - l,4-dlhydropyrldilni-3,5-dlkarboksylaattl (xv) (sp. 204 -207 °C), metyyli(2-oksopropyyli)-2,6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon- 8-yyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti (xvi) 15 (sp. 182 - 183 °C), metyyli(2,3-dihydroksipropyyli)-2,6-dimetyyli-4-(3-metyyli flavon-8-yyli )-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti (xvii) (sp. 168 - 170 °C), metyyli (2-etoksietyyli)-2,6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon-20 8-yyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti (xviii) (sp. 188 - 191 °C), metyyli(2-etyylitioetyyli)-2,6-dimetyyli-4-(3-metyylifla-von-8-yyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti (xix) (sp. 165 - 167 °C), 25 metyyli(2-asetoksietyyli )-2,6-dimetyyli-4-( 3-metyylif la- von-8-yyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti (xx) (sp. 183 - 186 eC), metyyli(2-fenyylietyyli)-2,6-dimetyyli-4-(3-metyylifla-von-8-yyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti 30 (xxi) (sp. 196 - 199 °C) ja metyyli[2-(Ν,Ν-dimetyyliamino)etyyli]-2,6-dimetyyli-4-(3-metyylif lavon-8-yyli )-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti (xxii) (sp. 208 - 210 °C).
ie 89167
Esimerkki 4
Metyyli(2-aminoetyyli)-2,6-dlmetyyli-4-(3-metyyli-flavon-8-yyli )-l, 4-dihydropyridilnl-3/ 5-dikarboksylaatti (xxiii) 5 Suspensioon, joka sisältää 5,34 g esimerkin 3 vai heessa 3 kuvatulla tavalla valmistettua happoa 24 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia ja 6 ml:ssa vedetöntä dimetyy-liformamidia ja jota pidetään typpiatmosfäärissä -5 -0 °C:ssa sekoittaen sitä samalla, lisätään pisaroittain 5 10 minuutin aikana 1,64 g tionyylikloridia ja 30 minuutin kuluttua 0-5 °C:ssa 1,35 g 2-aminoetanolihydrokloridia. Sen jälkeen kun seosta on seisotettu 3 tuntia 20 -25 °C:ssa, se jäähdytetään uudelleen jääkylmässä hauteessa ja siihen lisätään pisaroittain 50 ml 10-%:ista natrium-15 karbonaattia. Orgaaninen faasi erotetaan ja pestään vedellä (1 x 30 ml), 25-%:isella (V/V) etikkahapolla ja sen jälkeen vedellä (2 x 60 ml). Happo- ja vesikerrokset yhdistetään, pestään etyylieetterillä (2 x 60 ml) ja tehdään emäksiseksi väkevällä natriumhydroksidilla. Seiso-20 tuksen jälkeen sakka kerätään talteen, pestään vedellä, kuivataan ja puhdistetaan kromatografiällä silikageeli-käsittelyllä käyttäen eluenttina etyyliasetaatin, metano-lin ja ammoniakin (noin 7,5N) metanoliliuoksen seosta suhteessa 92:8:4. Metyleenikloridietyylieetteriseoksesta ki-25 teyttämisen jälkeen saadaan 3,81 g otsikon mukaista yhdistettä, Joka sulaa 188 - 192 °C:ssa.
Toimimalla edellä kuvatulla tavalla mutta käyttämällä 2-aminoetanolin tilalla sopivaa alkoholia saadaan seuraavat yhdisteet: 30 metyyli[2-(N-metyyli-N-fenyyliamino)etyyli] -2,6-dimetyyli- 4-(3-metyylif lavon-8-yyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti (xxiv) (sp. 177 - 182 eC), metyyli[2-(N-metyyli-N-sykloheksyyliamino)etyyli]-2,6-dimetyyli-4-( 3-metyylif lavon-8-yyli )-l, 4-dihydropyridiini-35 3,5-dikarboksylaatti (xxv) (sp. 153 - 155 °C), li : 17 891 67 metyyli [2- (N-morfolinyyli )etyyli] -2,6-dimetyyli-4- (3-me-tyyliflavon-8-yyli)-l,4-dihydropyridiini-3, 5-dikarboksy-laatti (xxvi) (sp. 215 - 217 °C), metyyli[2-(N-imidatsolyyli)etyyli]-2,6-dimetyyli-4-(3-me-5 tyyliflavon-8-yyli )-l, 4-dihydropyridiini-3, 5-dikarboksy-laatti (xxvii) (sp. 198 - 200 °C), metyyli[2-(N-piperidinyyli)etyyli)-2,6-dimetyyli-4-(3-metyylif lavon-8-yyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksy-laatti (xxviii) (sp. 189 - 193 °C), 10 metyyli[2-(N-piperidinyyli )-l, 1-dimetyylietyyli] - 2,6-dime- tyyli-4-(3-metyyliflavon-8-yyli)-l,4-dihydropyridiini- 3,5-dikarboksylaatti (xxix) (sp. 212 - 214 °C), metyyli [ 2-(N-metyyliamino) etyyli] - 2,6-dimetyy li-4-( 3-me-tyyliflavon-8-yyli)-1,4-dihydropyridiini-3, 5-dikarboksy-15 laatti (xxx) (sp. 180 - 182 °C), metyyli{2-[N-(N*-metyyli)piperatsinyyli]etyyli)-2,6-dime-tyyli-4-(3-metyyliflavon-8-yyli )-l, 4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti (xxxi) (sp. 181 - 185 °C), metyyli(t-butyyli)-2,6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon-8-20 yyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti (xxxii) (sp. 222 - 225 °C), metyylisykloheksyyli-2,6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon-8-yyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti (xxxiii) (sp. 137 - 139 °C), 25 metyylifenyyli-2, 6-dimetyyli-4-( 3-metyylif lavon-8-yyli )- 1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti (xxxiv) (sp.
211 - 213 °C) ja metyyli(2-etyylisulfonyylietyyli)-2,6-dimetyyli-4-( 3-metyylif lavon-8-yyli)-l,4-dihydropyridiini-3, 5-dikarboksy-30 laatti (xxxv) (sp. 195 - 200 °C).
Esimerkki 5 Vaihe 1
Metyyli-4,4-dlmetoksi-2-( 3-metyylif lavoni-8-metyli-deeni)asetoasetaatin valmistus 35 Seosta, joka sisältää 2,64 g yhdistettä (II), 2,1 g metyyli-4,4-dimetoksiasetoasetaattia, 0,034 ml etikkahap- ie &9167 poa, 0,038 ml piperidiiniä ja 8 ml bentseeniä, refluksoi-daan ja sekoitetaan 12 tuntia, samalla kun atseotroopplnen seos tislautuu pois. Jäähdyttämisen jälkeen liuos pestään ensin 5-%:isella natriumvetykarbonaatilla ja sen jälkeen 5 vedellä ja kuivataan vedettömällä natrlumsulfaatilla.
Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös puhdistetaan kromatograflsestl silikageellkäsittelyllä käyttäen elu-enttina petrolieetterl-etyyliasetaattiseosta ensin suhteessa 4:1 ja sitten suhteessa 3:2. Puhdasta tuotetta si-10 sältävät jakeet kerätään talteen ja liuottimet haihdutetaan pois, jolloin saadaan 2 g otsikon mukaista tuotetta, jota käytetään seuraavaan reaktioon ilman lisäpuhdistusta.
Etyyliasetaatista petrolieetteriä lisäten kiteytetty näyte sulaa 124 - 126 °C:ssa.
15 Vaihe 2
Dimetyyli-2-dimetoksimetyyli-6-metyyll-4-(3-metyy-liflavon-8-yyli )-l,4-dlhydropyridlini-3, 5-dikarboksylaatti (xxxvi)
Seosta, joka sisältää 1,1 g edellä esitetyssä vai-20 heessa kuvattua asetoasetaattia, 0,34 g metyyli-3-amino-krotonaattia ja 1,5 ml N,N-dimetyyliformamidia ja jota pidetään typpiatmosfäärin alla ja pimeässä, kuumennetaan 80 °C:ssa 5 tuntia sekoittaen sitä samalla ja sen jälkeen 100 - 105 °C:ssa 7 tuntia lisää. Jäähdyttämisen jälkeen 25 seos laimennetaan noin 15 ml:11a vettä ja uutetaan etyyli-eetterillä. Orgaaninen faasi pestään vedellä ja kuivataan natrlumsulfaatilla, ja liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös puhdistetaan kromatografisesti silikageelikäsitte-lyllä käyttäen eluenttina etyylieetteriä. Puhdasta tuotet-30 ta sisältävät jakeet kerätään talteen, ja liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös kiteytetään etyyliasetaatista petrolieetteriä lisäten, jolloin saadaan 0,32 g otsikon mukaista tuotetta, joka sulaa 166 - 168 °C:ssa.
is 89167 valhe 3
Dlmetyyli-2-formyyli-6-metyyli-4-(3-metyyllflavon- 8-yyli)1,4-dlhydropyridllni-3,5-dikarboksylaattl (xxxvii)
Liuosta, joka sisältää 10,15 g edellä esitetyssä 5 vaiheessa 2 kuvatulla tavalla saatua dimetoksimetyylijohdannaista 88 ml:ssa asetonia ja 10 ml:ssa 6N suolahappoa, sekoitetaan typpiatmosfäärin alalla ja pimeässä 18 -22 °C:ssa 5 tuntia. Sen jälkeen kun liuos on laimennettu 120 ml:11a vettä, siihen lisätään 5,04 g natriumvetykarbo-10 naattia, sen jälkeen suurin osa asetonista haihdutetaan pois, ja suodattamalla kerätty kiinteä aine puhdistetaan kromatografisesti silikageelikäsittelyllä käyttäen eluent-tina metyleenikloridi-etyylieetteriseosta suhteessa 9:1. Puhdasta tuotetta sisältävät jakeet kerätään talteen, ja 15 liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös kiteytetään ase-tonitriilistä, jolloin saadaan 4,6 g otsikon mukaista tuotetta, joka sulaa 216 °C:ssa.
Esimerkki 6
Dlmetyyli^-hydroksimetyyli-e-metyyli^- (3-metyyli-20 f lavon-8-yyll) -1,4-dihydropyrldilnl-3,5-dlkarboksylaatti (xxxvili)
Seokseen, joka sisältää 3,3 g edellisen esimerkin vaiheessa 3 kuvatulla tavalla valmistettua 2-formyylijoh-dannaista, 52 ml etanolia ja 18 ml metyleenikloridia ja 25 jota pidetään typpiatmosfäärissä ja pimeässä 0 °C:ssa sekoittaen sitä samalla, lisätään vähitellen 0,28 g natrium-boorihydridiä. Liuosta pidetään näissä olosuhteissa 2 tuntia, sen jälkeen se tehdään happamaksi 50-%:isella etikka-hapolla, suurin osa liuottimista haihdutetaan pois alipai-30 neessa, ja jäännökseen lisätään ensin 70 ml vettä ja sitten 5-%:ista natriumvetykarbonaattia, kunnes seos antaa emäksisen reaktion. Näin muodostunut kiinteä aine kerätään talteen suodattamalla ja kiteytetään asetonitriilistä, jolloin saadaan 1,7 g otsikon mukaista tuotetta, joka su-35 laa 231 - 233 °C:ssa.
20 39167
Esimerkki 7
Dlmetyyli-2-syaani-6-metyyli-4-(3-metyyliflavon-8-yyll)-1,4-dihydropyridilnl-3,5-dikarboksylaatti (xxxix)
Seosta, joka sisältää 0,95 g aikaisemassa esimer-5 kissä kuvatulla tavalla valmistettua 2-formyylijohdannaista, 0,17 g hydroksyyliamiinihydrokloridia, 0,245 g vedetöntä natriumasetaattia ja 3,7 ml etikkahappoa, pidetään pimeässä ja typpiatmosfäärissä 18 - 22 °C:ssa 4 tuntia sekoittaen sitä samalla. Tämän jakson päätyttyä lisätään 10 0,75 g etikkahappoanhydridiä, seoksen annetaan olla 18 - 22 °C:ssa 1 tunti, ja sen jälkeen sitä kuumennetaan 95 -100 °C:ssa 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen suurin osa etikkahaposta haihdutetaan pois alipaineessa, ja jäännös laimennetaan vedellä, neutraloidaan 5-%:isella natriumve-15 tykarbonaatilla ja uutetaan sitten etyyliasetaatilla. Orgaanisen faasin haihduttamisen jälkeen saatu raakatuote puhdistetaan kromatografisesti silikageelikäsittelyllä käyttäen eluenttina metyleenikloridi-etyyliasetaattiseosta suhteessa 9:1. Puhdasta tuotetta sisältävät jakeet kerä-20 tään talteen, liuottimet haihdutetaan pois ja jäännös kiteytetään N,N-dimetyyliformamidin ja veden seoksesta, jolloin saadaan 0,3 g otsikon mukaista tuotetta, joka sulaa 250 °C:n yläpuolella.
Il

Claims (2)

2i 39167
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten flavonyyli-1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmista-5 miseksi, joilla on yleinen kaava I o R 2OOC\/JvN^. COOR O YT R 'ΤAri H 15 jossa R Ja Rj ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, 1-4 hiiliatomia sisältävää hydroksialkyyliä, formyyliä tai syaania; ja R2 ja R3 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät 1-6 hiiliatomia sisältävää, suoraketjuista tai haaroittunutta 20 alkyyliä, 2-6 hiiliatomia sisältävää, suoraketjuista tai haaroittunutta alkenyyliä, 2-6 hiiliatomia sisältävää alkynyyliä, 5-7 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliä tai fenyylialkyyliä, fenyyliä, syaanialkyyliä, halogeenialkyy-liä, mono- tai polyhydroksialkyyliä, monoalkoksialkyyliä, 25 alkyylitioalkyyliä, alkyylisulfonyylialkyyliä, monoasyyli- oksialkyyliä tai asyylialkyyliä, jolloin mainituissa al-kyyli-, alkoksi- ja asyyliryhmissä on 1 - 6 hiiliatomia, tai R4R5N-alkyyliä, jossa alkyyliosa on suoraketjuinen tai haaroittunut ja sisältää 2-6 hiiliatomia ja R4 ja R5 ovat 30 samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, alkyyliä, sykloalkyyliä, fenyylialkyyliä, fenyyliä tai 3,3-difenyy-lipropyyliä, jolloin mainituissa alkyyliryhmissä on 1 - 6 hiiliatomia, ja sykloalkyyliryhmässä on 5 - 7 hiiliatomia, tai R4 ja R5 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa piperi-35 dinyyli-, morfolinyyli- tai midatsoliiniryhmän tai pipe- 22 891 67 ratsiiniryhmän, jonka 4-asemassa on C1.4-alkyylisubsti-tuentti, tai niiden optisten isomeerien tai diastereoiso-meerien tai farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 5 a) aldehydi, jolla on kaava II 0 io y^0V3 1111 CHO '-' saatetaan reagoimaan ketoesterin kanssa, jolla on kaava
15 III R200C ^ CH0 1 2 C-0 (III) 20 jossa R ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja enamiinin kanssa, jolla on kaava IV 25 ^C00R3 CH II /c\ (IV) H2N Rj 30 jossa Rj ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, tai b) kaavan II mukaista aldehydiä käsitellään yhdisteellä, jolla on kaava V CHo-C00-alkyyli-X > A
0 Rj^ H : 23 891 67 jossa R2 merkitsee samaa kuin kohdassa (a) ja X on halo-geeniatomi ja näin saatava arylldeenijohdannainen saatetaan reagoimaan enamiinin kanssa, jolla on kaava VI 5 ^COOR2 CH II cx (VI, H2N^ r 10 jossa R ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja jolloin lopuksi lisätään mahdollisesti amiini, jolla on kaava R4R5NH, jossa R4 ja R5 merktisevät samaa kuin edellä, tai c) kaava II mukainen aldehydi saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen ketoesterin kanssa ja saatavaan aryli-15 deenijohdannaiseen lisätään sen jälkeen enamiini, jolla on kaava VII ^/cooch2ch2cn CH 20 (VII) h2n rx jolloin R, Rx ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja näin saatava syaanietyyliesteri hydrolysoidaan, jolloin saadaan 25 happo, jolla on kaava Vili o 30 I \—/ (VIII) R200C ^^Nsp-COOH R^| R1 H 35 ja jota esteröidään tunnettuja menettelytapoja noudattaen 24 39167 johdannaisella, jolla on kaava R3OH tai R3X, joissa X on halogeeniatomi ja R3 merkitsee samaa kuin edellä, tai d) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R tai R3 on formyyliryhmä, syklisoidaan yhdiste, jol-5 la on kaava VII tai III, jossa R tai R3 on geminaalinen di-alkoksialkyyli, ja sen jälkeen hydrolysoidaan saadun kaavan I mukaisen yhdisteen 1,4-dihydropyridiinirengas, jossa R tai Rj on edellä mainittu dialkoksialkyyliryhmä, ja haluttaessa kun saadussa kaavan I mukaisessa yhdis-10 teessä R tai R3 on formyyli ryhmä, tämä formyyliryhmä pelkistetään hydroksialkyyliryhmäksi tai muutetaan syaaniryh-mäksi tunnetuin menettelytasoin.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 15 dimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon-8-yyli)-l,4- dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, bis[2-(N-piperidinyyli )etyyli] -2,6-dimetyyli-4-( 3-metyyli-flavon-8-yyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, isopropyyli(beeta-kloorietyyli)-2,6-dimetyyli-4-(3-metyy-20 liflavon-8-yyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaat ti, isopropyyli[2-(N-piperidinyyli)etyyli]-2,6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon-8-yyli )-l, 4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, 25 isopropyyli[2-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyli]-2,6-di- metyyli-4- (3-metyylif lavon-8-yyli) -1,4-dihydropyridiini- 3,5-dikarboksylaatti, isopropyyli{2-[N-(3,3-difenyylipropyyli)-N-metyyliamino]-etyyli}-2,6-dimetyyli-4-( 3-metyyliflavon-8-yyli )-l, 4-di-30 hydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, metyyli(2-syaanietyyli)-2,6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon- 8-yyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, metyylietyyli-2,6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon-8-yyli)- 1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, 35 metyyli(2-hydroksietyyli) -2,6-dimetyyli-4-(3-metyylifla- von-8-yyli)-l, 4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, fi : 25 89 1 67 me tyy1i-i sopropyy1i-2,6-dimetyy11-4-(3-metyy1i f1avon-8-yyli)-1,4-dihydropyrldiinl-3,5-dikarboksylaatti, metyyli(n-butyyli)-2,6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon-8-yyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, 5 metyylipropargyyli-2,6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon-8-yyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, metyyliallyyli-2, 6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon-8-yyli )- 1.4- dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, metyyli(alfa-metyyliallyyli )-2,6-dimetyyli-4- ( 3-metyyli-10 flavon-8-yyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, metyy 1 ibent syy 1 i - 2,6 -dimetyy 11-4-(3 -me tyy 1 i f la von- 8-yyli) - 1.4- dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, metyyli(2-oksopropyyli)-2,6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon- 8-yyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, 15 metyyli (2,3-dihydroksipropyyli)-2,6-dimetyyli-4-(3-metyy- liflavon-8-yyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, metyyli(2-etoksietyyli)-2,6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon- 8-yyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, 20 metyyli(2-etyylitioetyyli)-2,6-dimetyyli-4-(3-metyylifla- von-8-yyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, metyyli(2-asetoksietyyli )-2,6-dimetyyli-4-(3-metyylifla-von-8-yyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, metyyli(2-fenyylietyyli)-2,6-dimetyyli-4-(3-metyyllfla-25 von-8-yyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, metyyli[2-(N,N-dimetyyliamino)etyyli]-2,6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon-8-yyli )-1,4-dihydropyridiini-3, 5-dlkar-boksylaatti, metyyli(2-aminoetyy 11)-2, 6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon-30 8-yyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, metyyli[2-(N-metyyli-N-fenyyliamino)etyyli]-2,6-dimetyyli-4-( 3-metyyliflavon-8-yyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti , metyyli[2-(N-metyyli-N-sykloheksyyliamino)etyyli]-2,6-di-35 metyyli-4-( 3-metyylif lavon-8-yyli )-1,4-dihydropyridiini- 3.5- dikarboksylaatti, 26 89 1 67 metyyli[2-(N-morfolinyyli )etyyli]-2,6-dimetyyli-4-(3-me-tyyliflavon-8-yyli )-l, 4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksy-laatti, metyyli[2-(N-imidatsolyyli)etyyli]-2,6-dimetyyli-4-(3-5 metyyliflavon-8-yyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarbok-sylaatti, metyyli[2-(N-piperidinyyli)etyyli]-2,6-dimetyyli-4-(3-me-tyyliflavon-8-yyli )-l, 4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksy-laatti, 10 metyyli[2-(N-piperidinyyli)-l, l-dimetyylietyyli]-2,6-dime-tyyli-4-(3-metyyliflavon-8-yyli )-l, 4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, metyyli[2-(N-metyyliamino)etyyli] -2,6-dimetyyli-4-(3-me-tyyliflavon-8-yyli)-l,4-dihydropyridiini-3, 5-dikarboksy-15 laatti, metyyli{ 2 - [ N- (N'-metyyli)piperatsinyyli]etyyli}-2,6-dime-tyyli-4-(3-metyylif lavon-8-yyli) -1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, metyyli(t-butyyli)-2,6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon-8-20 yyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, metyylisykloheksyyli-2, 6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon-8-yyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, metyylifenyyli-2,6-dimetyyli-4-( 3-metyylif lavon-8-yyli )- 1.4- dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, 25 metyyli(2-etyylisulfonyylietyyli) -2,6-dimetyyli-4-(3-me tyyli f lavon-8-yyli ) — 1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksy-laatti, dimetyyli-2-formyyli-6-metyyli-4-(3-metyylif lavon-8-yyli) - 1.4- dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, 30 dimetyyli-2-hydroksimetyyli-6-metyyli-4-(3-metyyliflavon- 8-yyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti tai dimetyyli-2-syaani-6-metyyli-4-(3-metyyliflavon-8-yyli)- 1.4- dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti. li 27 8 91 67
FI864260A 1985-10-22 1986-10-21 Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara flavonyl-1,4-dihydropyridinderivat FI89167C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT22578/85A IT1190405B (it) 1985-10-22 1985-10-22 Derivati del flavone
IT2257885 1985-10-22

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI864260A0 FI864260A0 (fi) 1986-10-21
FI864260A FI864260A (fi) 1987-04-23
FI89167B FI89167B (fi) 1993-05-14
FI89167C true FI89167C (fi) 1993-08-25

Family

ID=11198039

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI864260A FI89167C (fi) 1985-10-22 1986-10-21 Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara flavonyl-1,4-dihydropyridinderivat

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4806534A (fi)
EP (1) EP0223744B1 (fi)
JP (1) JPH0772186B2 (fi)
KR (1) KR910009269B1 (fi)
CN (1) CN86107544A (fi)
AR (1) AR243883A1 (fi)
AT (1) ATE73453T1 (fi)
AU (1) AU596382B2 (fi)
CA (1) CA1330994C (fi)
DE (1) DE3684244D1 (fi)
DK (1) DK169408B1 (fi)
EG (1) EG18109A (fi)
ES (1) ES2002425A6 (fi)
FI (1) FI89167C (fi)
GR (1) GR862546B (fi)
HU (1) HU202863B (fi)
IE (1) IE58330B1 (fi)
IL (1) IL80229A0 (fi)
IT (1) IT1190405B (fi)
NO (1) NO167570C (fi)
NZ (1) NZ217964A (fi)
PH (1) PH22766A (fi)
PT (1) PT83604B (fi)
SG (1) SG55192G (fi)
TN (1) TNSN86144A1 (fi)
ZA (1) ZA867941B (fi)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4912223A (en) * 1988-01-28 1990-03-27 Nelson Research & Development Co. 1,4-Dihydropyridines
US5580751A (en) * 1990-09-14 1996-12-03 Carlsberg A/S Process for the preparation of C-terminally amidated peptides
US5244602A (en) * 1990-12-03 1993-09-14 Ppg Industries, Inc. Photochromic naphthopyrans
DE4321030A1 (de) * 1993-06-24 1995-01-05 Bayer Ag 4-bicyclisch substituierte Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimittel
SE9703377D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
KR100392468B1 (ko) * 2000-09-18 2003-07-22 주식회사 엘지생명과학 사이클린 의존 키나아제의 저해제로서 유용한3-히드록시크로멘-4-온 유도체
IL156595A0 (en) 2001-01-16 2004-01-04 Astrazeneca Ab Therapeutic heterocyclic compounds
DE102005034264A1 (de) 2005-07-22 2007-02-01 Bayer Healthcare Ag 4-Chromenonyl-1,4-dihydropyridincarbonitrile und ihre Verwendung
DE102005034267A1 (de) 2005-07-22 2007-01-25 Bayer Healthcare Ag 4-Chromenonyl-1,4-dihydropyridine und ihre Verwendung
CN103254122B (zh) * 2013-06-19 2015-04-22 湖南师范大学 一种心血管药物尼伐地平的制备方法
AR121719A1 (es) 2020-04-03 2022-06-29 Petra Pharma Corp Inhibidores alostéricos de cromenona del fosfoinosítido 3-quinasa (pi3k) para el tratamiento de enfermedades
KR20240004865A (ko) 2021-05-03 2024-01-11 페트라 파마 코포레이션 질환의 치료를 위한 포스포이노시티드 3-키나제 (pi3k)의 알로스테릭 크로메논 억제제
EP4347040A1 (en) 2021-05-27 2024-04-10 Petra Pharma Corporation Allosteric chromenone inhibitors of phosphoinositide 3-kinase (pi3k) for the treatment of cancer

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2921070A (en) * 1957-11-05 1960-01-12 Recordati Lab Farmacologico S Basic esters of 3-methylflavone-8-carboxylic acid
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
DE3311005A1 (de) * 1983-03-25 1984-09-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chromon- und thiochromonsubstituierte 1,4-dihydropyridinderivate, mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
DK506386D0 (da) 1986-10-22
EP0223744B1 (en) 1992-03-11
NO167570C (no) 1991-11-20
DK169408B1 (da) 1994-10-24
TNSN86144A1 (fr) 1990-01-01
FI89167B (fi) 1993-05-14
JPH0772186B2 (ja) 1995-08-02
DE3684244D1 (de) 1992-04-16
IT1190405B (it) 1988-02-16
NO864108L (no) 1987-04-23
US4806534A (en) 1989-02-21
NO167570B (no) 1991-08-12
IL80229A0 (en) 1987-01-30
FI864260A (fi) 1987-04-23
IE862768L (en) 1987-04-22
FI864260A0 (fi) 1986-10-21
AU6427386A (en) 1987-04-30
JPS62161781A (ja) 1987-07-17
EG18109A (en) 1992-08-30
NZ217964A (en) 1990-04-26
AU596382B2 (en) 1990-05-03
EP0223744A3 (en) 1988-09-14
ES2002425A6 (es) 1988-08-01
CN86107544A (zh) 1987-11-25
EP0223744A2 (en) 1987-05-27
HU202863B (en) 1991-04-29
IT8522578A0 (it) 1985-10-22
IE58330B1 (en) 1993-09-08
PT83604B (pt) 1988-10-14
ATE73453T1 (de) 1992-03-15
NO864108D0 (no) 1986-10-15
KR870004022A (ko) 1987-05-07
GR862546B (en) 1987-03-04
DK506386A (da) 1987-04-23
PH22766A (en) 1988-12-12
CA1330994C (en) 1994-07-26
KR910009269B1 (ko) 1991-11-08
PT83604A (en) 1986-11-01
ZA867941B (en) 1987-06-24
SG55192G (en) 1992-07-24
AR243883A1 (es) 1993-09-30
HUT45525A (en) 1988-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI89167C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara flavonyl-1,4-dihydropyridinderivat
EP0089167B1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them
EP0432893A3 (en) Benzoxazine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2330796A1 (en) Indole derivatives as 5-ht2a ligands and as serotonine reuptake inhibitors
FR2475548A1 (fr) Nouveaux derives de quinazoline, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
NL7907482A (nl) 2-methyl-dihydropyridineverbindingen, werkwijzen ter bereiding daarvan alsmede deze verbindingen bevattende farmaceutische preparaten.
US4952698A (en) Imidazole derivatives
US4801590A (en) Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals
US4598086A (en) α2 antagonistic 2-(4,5-dihydro-2-1H-imidazolyl)-2,3-dihydro-1H-indoles
US4505920A (en) Certain N-substituted-4-aryl-3,5-pyridine dicarboxylates and their antihypertensive use
US5364860A (en) Naphthyridine compounds which inhibit tyrosine kinase and their pharmaceutical compositions
US5258385A (en) β-Carboline-derived compounds, lamchart benzodiazepine-receptor ligands, having an inverse agonist and antagonist effect on benzodiazepines, and drugs containing them
US4806560A (en) Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives
FI62531C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminodibensyl och syraadd itonssalter daerav
SK8695A3 (en) Indolinylsubstitutes n-hydrozyurea and n-hydroxamic acid derivatives and pharmaceutical agents on their base
NO860465L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater.
US4622329A (en) 1-cyclohexyl-3,4-dihydroisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6573386B1 (en) Process for the preparation of spiro[(4-cyclohexanone)-[3H]indol]-2′[1′H]-one derivatives
MXPA96006531A (en) Pharmaceutical compounds
US4015006A (en) 3(2H)-Isoquinolones therapeutic process
RU1816282C (ru) Способ получени производных 2-аминоалкилтиометил-1,4-дигидропиридина или их энантиомеров
JPH0764854B2 (ja) 新規な４，７―ジヒドロイソチアゾロ［５，４―ｂピリジン誘導体及びその製造法
JPS60255778A (ja) ２位置換ジヒドロピリミジン誘導体およびその製造法
JPH03109373A (ja) １，４―ジヒドロピリジン化合物
CS249525B2 (cs) Způsob výroby dihydropyridinů

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: RECORDATI S.A., CHEMICAL AND