HU202863B - Process for producing flavon derivatives - Google Patents

Process for producing flavon derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU202863B
HU202863B HU864363A HU436386A HU202863B HU 202863 B HU202863 B HU 202863B HU 864363 A HU864363 A HU 864363A HU 436386 A HU436386 A HU 436386A HU 202863 B HU202863 B HU 202863B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
formyl
methyl
Prior art date
Application number
HU864363A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT45525A (en
Inventor
Amedeo Leonardi
Dante Nardi
Pietro Cazzulani
Renzo Pennini
Original Assignee
Recordati Chem Pharm
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Recordati Chem Pharm filed Critical Recordati Chem Pharm
Publication of HUT45525A publication Critical patent/HUT45525A/hu
Publication of HU202863B publication Critical patent/HU202863B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány szerinti vegyületek kalcium-antagonista és/vagy simaizom-relaxáló, különösen a húgyhólyag simaizomzatát lazító hatással rendelkeznek. Toxicitásuk csekély.
A találmány tárgya eljárás új flavonszármazékok előállítására. E vegyületeknek kalcium-antagonista hatásúk van, továbbá relaxáló (lazító) hatást fejtenek ki a simaizomzatra (különösen a húgyhólyag izomzatúra).
Ismert a 2 291 070 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, hogy egyes 3-metil-flavon-8-karbonsav-észterek kiváló görcsoldó hatással rendelkeznek. Az irodalomban számos helyen ismertették, hogy a kalcium-antagonista hatással rendelkező vegyületeknek jellemző szerkezeti egysége a 3,5-ös helyzetben észtertípusú szubsztituenst tartalmazó 1,4dihidropiridin-gyűrű.
Azt találtuk, hogy ha a fentebb idézett 2 291 070 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt aktív vegyületek 3-metil-flavon szerkezeti egységét az 1,4-dihidro-piridin- egységgel kombináljuk, akkor olyan új vegyületekhez jutunk, amelyek kalcium-antagonista hatással és/vagy simaizom-relaxáló (simaizom-lazító), különösen a húgyhólyag simaizomzatát lazító hatással rendelkeznek.
A 3 311 005 számú német szövetségi köztársaságbeli kőzrebocsátási irat néhány olyan 1,4-dihidro-piridin-származékot ismertet, amelyek kromonvagy tiokromon-szubsztituenst tartalmaznak, e leírásban közölt vegyületek azonban észterek, amelyek a dihidro- piridin 5-ös helyzetében csupán hidrogénatomot vagy halogénatomot, vagy nitro-, ciano-, alkil-, fluoralkil- vagy hidroxi-karbonil-csoportot tartalmazhatnak. Közük, hogy e vegyületek kardiotóniás hatású szerek, amelyek javítják a szívizomzat összehúzó erejét; továbbá anti-hipotóniás (az alacsony vérnyomást növelő) szerek, csökentik a vércukorszintet, enyhítik a nyálkahártyák duzzadását, valamint befolyásolják a szervezet só- és folyadékháztartását.
A találmány szerinti eljárssal előállított (I) általános képletű vegyületek képletében R és Rí jelentése közül az egyik 1-4 szénatomos alkilcsoport, a másik jelentése 1-4 szénatomos alkil-, formil-, hidroxi-metilvagy cianocsoport,
R2 és R3 jelentése azonos, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy R4RsN-(l-4 szénatomos alkil)- csoport, ahol a képletben R4 és R5 együttes jelentése 3-6 szénatomos alkilénlánc, vagy
R2 és R3 jelentése különböző, az egyik jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, a másik jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy (1-4 szénatomos alkanoil)-(l-4 szénatomos alkil)-csoport vagy halogénatommal, ciano-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (14 szénatomos alkil)-tio, (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-, (1-4 szénatomos alkanoil)-oxi-, imidazolil-, fenil-, egy vagy két hidroxi- vagy R4R5N-csoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkilcsoport, ahol
R4 és R5 jelentése azonos vagy különböző, hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy 3,3-difenil-propil-csoport, vagy együttes jelentésük 3-6 szénatomos alkilénlánc, amely egyik szénatomja helyett adott esetben oxigénatomot vagy -NRő- általános képletű csoportot tartalmaz, ahol Rő jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány az (I) általános képletű vegyületek optikai izomerjeinek és diasztereoizomerjeinek az előállítására is vonatkozik.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R és Rí jelentése közül az egyik jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a másik jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy formilcsoport, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott, egy (II) képletű aldehidet (8-formil-3-metil-flavont) egy (III) általános képletű keto-észterrel, majd egy (IV) általános képletű enaminnal, adott esetben dimetilformamid jelenlétében reagáltatunk, a képletekben R és Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott, és adott esetben egy kapott vegyületet hidrolizálunk, majd kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R és Rí jelentése közül az egyik 1-4 szénatomos alkilcsoport és a másik jelentése hidroxi-metil- vagy cianocsoport, egy kapott olyan (I) általános képletű vegyűlet, amelyben R és Rl jelentése közül az egyik jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a másik jelentése formilcsoport, formil csoportját hidroxi-metil- vagy cianocsoporttá alakítjuk;
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R és Rí jelentése a fentiekben megadott, R2 és R3 jelentése azonos, R4R5N-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol R4 és R5 jelentése
HU 202 863 Β a fentiekben megadott, vagy R2 és R3 jelentése különböző, az egyik jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, a másik jelentése halogénatommal helyettesített 2-6 szénatomos alkilcsoport, a (II) képletű aldehidet egy (V) általános képletű vegyülettel kezeljük, ahol Rt jelentése a fentiekben megadott, alkil jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és X jelentése halogénatom, majd az így kapott arilidénszármazékot egy (VI) általános képletű enaminnal, ahol R2 jelentése a fenti, R jelentése az (I) általános képletnél megadott, reagáltatjuk, majd kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállításával ahol a képletben R2 és R3 jelentése közül az egyik 1-6 szénatomos alkilcsoport, a másik jelentése R4R5N- csoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkilcsoport, ahol R4 és R5 jelentése a tárgyi kör szerinti egy kapott vegyületet egy R4R5NH általános képletű aminnal kezelünk, ahol R4 és R5 jelentése a fentiekben megadott;
c) a (II) képletű aldehidet egy (III) általános képletű keto- észterrel reagáltatjuk, és az így kapott arilidénszármazékot egy (VII) általános képletű enaminnal kezeljük, a képletekben R, Rí és R2 jelentése a fentiekben megadott, majd kívánt esetben egy kapott ciano-etil-észter- származékot hidrolizáljuk, és az így kapott (VIII) általános képletű savat vagy annak aktív származékát egy R3OH vagy R3X általános képletű vegyülettel észterezzük, ahol R3 jelentése a fentiekben megadott és X jelentése halogénatom.
A találmány szerinti a) eljárást általában rövid szénláncú alkoholban, az alkohol forráspontján, 2-5 órás időtartammal, hajtjuk végre. Alkoholként előnyösen etanolt használunk. Hűtés és állás után a csapadékot a szokásos módon elkülönítjük, és adott esetben átkristályosítással tisztítjuk.
A b) eljárás kivitelezése során a (II) és (V) általános képletű vegyülete reakcióját előnyösen toluolban játszatjuk le; a (VI) általános képletű vegyület addícióját rövid szénláncú alkoholban, előnyösen izopropanolban végezzük. Ha adott esetben az így kapott terméket R4R5NH általános képletű aminnal reagáltatjuk, akkor ez utóbbi kölcsönhatást dimetil-formamidban, keverés közben, megközelítőleg 100 ‘C hőmérsékleten játszatjuk le.
A c) eljárás végrehajtása során az első lépésben oldószerként kloroformot alkalmazunk, majd a (VII) általános képletű enamin addicíóját alkoholban (előnyösen izopropanolban), s utána a cián- etil-észter származék hidrolízisét dimetoxi-etánban, végül az így kapott sav észterezését dimetil-formamidban végezzük.
Az R vagy Rí csoportok formil-alkil-csoporttá alakítását úgy végezzük, hogy olyan (VH) vagy (ΙΠ) általános képletű vegyületet ciklizálunk, amelyben R vagy Rt geminális dialkoxi-alkil-csoportot jelent, majd az így kapott (I) általános képletű 1,4-dihidropiridinszármazékot, ahol R vagy Rt jelentése a fenti dialkoxi-alkil-csoport, acetonos oldatban sósavval hidrolízáljuk.
A formilcsoport etanolos oldatban nátrium-(tetrahidro-borát)-al a megfelelő hidroxi-alkil-csoporttá redukálható, vagy hidroxi- aminnal és ezt követően ecetsavanhidriddel a megfelelő ciano- alkil-csoporttá alakítható.
A találmány szerinti eljárások további részletei a példákból kitűnnek. Az összes (HI)-(VHI) általános képletű közbenső termékek ismertek, vagy ismert eljárásokkal előállíthatók.
Az (I) általános képletű új vegyületek (a találmány szerinti vegyületek) kiváló kalcium-antaghonista hatással rendelkeznek, és/vagy simaizom-relaxáló (simaizom-lazító) hatást fejtenek ki a simaizomzatra, különösen a húgyhólyag simaizomzatára. Toxicitásuk csekély.
A találmány azokra a gyógyszerkészítményekre is vonatkozik, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet a szokásos vivő- és hígítószerekkel összekeverve tartalmaznak. Ezek a gyógyszerkészítmények lehetnek tabletták, kapszulák, pilulák, granulált készítmények, szirupok, emulziók, szuszpenziók és oldatok, amelyek a szokásos módon készíthetők úgy, hogy a hatóanyagot (hatóanyagokat) oldószerekkel és/vagy vivőanyagokkal keverjük, és adott esetben ehhez a keverékhez emulgeáló- és/vagy diszpergálószereket adunk. Hígítószerként áltálában vizet alkalmazunk, adjuváns oldószerként azonban szerves oldószerek is használhatók. E készítményeket a szokott módon, előnyösen orálisan vagy parenterálisan adagoljuk. Ha az adagolást orálisan végezzük, akkor az e célra alkalmazott gyógyszerfonna adalékanyagokat és különböző segédanyagokat, például keményítőt vagy zselatint, is tartalmazhat. A folyékony gyógyszerformákhoz összeegyeztethető színezőszerek vagy ízjavítő anyagok keverhetők. Parenterális adagolás céljára a hatóanyag oldatát a szokásos folyékony vivőanyagokkal keverjük, amelyek a tapasztalt szakember számára jól ismertek.
Az új vegyületek gátolják a H-nitrendipin receptorhoz való kötődését, s ez igazolja a kalcium-antagonista hatásukat; ezen kívül növelik a húgyhólyag kapacitását, csökkentik a vizeletürítés nyomását, valamint a detrusor (a húgyhólyag vizeletürítésében közreműködő) izom összehúzódását. A találmány szerinti vegyületek toxicitása igen csekély. Patkányokon végzett kísérletek igazolták, hogy a húgyhólyag simaizomzatára gyakorolt optimális lazító hatás elérése érdekében általában célszerű a találmány szerinti vegyületek orális adagolása.
A találmány szerinti vegyületek LD50 értékeit egereken határoztuk meg intraperitoneális (i.p.) és orális (p.o.) adagolás után C.S. Weil módszerével [Biometrics 8, 249 (1952)]. Példaként néhány eredményt mutatunk be az 1. táblázatban.
A találmány szerinti vegyületek kalcium-antagonista hatását a ^H-nitrendipin specifikus kötődésének gátlásával in vitro kísérletben, Bolger és munkatársai módszerével [J. Pharm. Exp. Ther. 225, 291 (1983)] igazoltuk.
HU 202 863 Β
1. táblázat
LD50 értékek mg/kg-ban egereken (A hatóanyagok jelét lásd a példákban)
A hatóanyag Adagolás i.p. Adagolás p.o.
(i) 889 3000
(iü) 1000 3000
(iv) 222 3000
(V) 959 3000
(Vi) 1000 3000
(viii) 1000 3000
(xü) 597 3000
A receptor-kötődési kísérletekhez patkányok agysejtmembránjait alkalmaztuk. 2 ml térfogatú reakcióelegyet 60 percen át 25 ’C hőmérsékleten 0,45 nM 3H-nitrendipinnel és a különböző koncentrációban hozzáadott vizsgálati vegyülettel inkubáltuk. Az IC50értékeket olyan gátlási görbékből határoztuk meg, amelyek a 3H-nitrendipin kötődését ábrázolták a megfelelő specifikus kötődési helyen az adott antagonista vegyület jelenlétében; a számítás nem-lineáris módszerrel végeztük.
Példaként néhány eredményt mutatunk be a 2. táblázatban.
2. táblázat
A kalcium-antagonista kötődési helyen (patkányokon) mutatott hatás
A hatóanyag ICso(M)
(i) 5,55xl0’9
(iü) 8,81xl0‘9
(iv) 3,O3xlO’7
(v) 8,36xl09
(vi) l,30xl0'7
(viii) 3,06xl0'9
(x) l,35xl0'8
(xi) 5,45xl0’8
(xü) 3,19xl0'8
(xiv) l,46x!0'8
(xvi) 3,96xl0'9
(xviii) l,66xl0'8
(xx) 4,91xl0'8
A fenti táblázatban IC50 értéken értjük a vegyületnek azt a koncentrációját, amely a 3H-nitrendipin specifikus kötődésének maximális értékét 50%-kal csökkenti.
A vizelet-dinamikai paraméterekre gyakorolt hatásokat cisztometriás vizsgálatokkal értékeltük ki. E vizsgálatokat éber patkányokon Pietra és munkatársai módszerével (IRCS Medicinái Science, sajtó alatt, 1986) értékeltük ki, hasonlóan Sjogren munkamódszeréhez [Acta Pharmacol. Toxicol. 39, 177 (1976)]. A húgyhólyagon belüli nyomást fiziológiás konyhasóol4 datnak a húgyhólyagba 0,15 ml/perc állandó sebességgel, 37 ’C hőmérsékleten történő, folyamatos infúziója során határoztuk meg. Feljegyeztük a húgyhólyag térfogati kapacitását és a vizeletürítés nyomását a találmány szerinti vegyületek orális úton való adagolása előtt és után; a perfúziót a vizsgálati vegyület adagolása után 60 perccel indítottuk.
Példaként néhány eredményt mutatunk be a 3. táblázatban.
3. táblázat
Patkányokon végzett cisztometriás vizsgálatok eredményei
A hatóanyag Dózis mg/kg p.o. A húgyhólyag térfogati kapacitásának változása % A vizeletürítés nyomásának változása %
(i) 10 +18 -14
30 +21 -19
(iü) 30 +15 -1
(V) 10 +19 -16
30 +22 -23
(vi) 30 +31 -1
A találmány szerinti eljárást az alábbi nemkorlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük.
1. példa
8-Formil-3-metil-flavon - (II) képletű vegyület előállítása
59,74 g 3-metil-8-flavon-kaibonsavklorid (amelyet
3-metil-8- flavon-karbonsavból és tionil-kloridból állítottunk elő, fehér kristályos anyag, olvadáspontja: 156-156,5 ’C), 200 ml xilol, 6 g 5%-os bárium-szulfátra lecsapott palládium-katalizátor és 0,4 ml kinolinos kénoldat elegyét keverés és állandó hidrogénátvezetés közben 6-7 órán át 85-90 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, 20 ml kloroformmal hígítjuk, szűrjük, az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékhoz 260 ml 20 tömeg %-os nátrium-hidrogénszulfit oldatot és 600 ml vizet adunk. Az így kapott keveréket 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd forrón szűrjük. A lehűtött szűrletet négyszer, egyenként 200 ml dietil-éterrel extraháljuk, tömény sósavat adunk hozzá, és 2 órán át 95-100 ’C-on melegítjük. Lehűtés után a csapadékot szűrjük, és vízzel mossuk. így 78%-os hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez (az elméleti hozam: 41,46 g), amelyet további reakciókhoz ebben a minőségben felhasználhatunk. Metil-terc-butil-éterből átkristályosítva a termék 124-126 ’C hőmérsékleten olvad. Példa az a) eljárásra:
l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter - (i) jelű vegyület - előállítása
7,94 g 8-formil-3-metil-flavon (előállítását lásd fentebb), 4,1 g acetecetsav-metil-észter, 4,14 g 3-ami-41
HU 202 863 Β no-krotonsav-metil-észter és 22,5 ml etanol elegyét fénytől védve, keverés közben 4 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre való hőlés után az elegyet másnapig 5 °C-on állni hagyjuk, az oldatlan anyagot kiszűrjük, háromszor mossuk 5 ml jéghideg etanollal, majd előbb etanolból, és utána metanolból álandó olvadáspont (245-249 ’C) eléréséig kristályosítjuk. így 4,05 g cím szerinti terméket kapunk. A kristályosítási anyaglúgok betöményítésével további 5,33 g cím szerinti terméket nyerhetünk, így az összes hozam: 9,38 g.
l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)-3,5-dikarbonsav-bisz (2-piperidino-etil)-észter - (ii) jelű vegyület - előállítása
A fentiek szerint járunk el, azonban acetecetsav-(2piperidino- etil)-észtert és 3-amino-krotonsav-(2-piperidino-etil)-észtert alkalmazunk. Az így kapott terméket acetonitril és etil-acetát elegyéből átkristályosítva jutunk a cím szerinti vegyülethez, olvadáspontja: 210216 ’C.
2. példa
Példa a b) eljárásra:
1. lépés: 2-[3-Metil-flavon-8-metilidén(acetecetsav-)2-klór-etil]-észter előállítása
52,8 g 8-formil-3-metil-flavon, 32,84 g acetecetsav(2-klór-etil)-észter és 400 ml toluol elegyét 0-5 °C hőmérsékleten gázalakú hidrogén-kloriddal telítjük, utána az elegyet szobahőmérsékleten 24-28 órán át állni hagyjuk, majd a sósavgáz eltávolítása céljából nitrogént buborékoltatunk át, rajta és utána az oldószert lepároljuk. A maradékot előbb kétszer 100 ml forró dietil-éterrel, utána 100 ml hideg dietil-éterrel mossuk, s így egyetlen sztereoizomerként 130-131 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk 70 g hozammal.
2. lépés: l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-3,5-dikarbonsav-izopropil-(2-kló-etil)-észter - (iii) jelű vegyület - előállítása.
51,35 g 1. lépésben kapott acetecetsav-észter-származék és 7,15 ml 3-amino-krotonsav-izopropil-észter 94 ml izopropanollal készült oldatát keverés közben, fénytől védve 2 órán át 80 ’C-on melegítjük. Lehűlés után a szilárd csapadékot szűrjük, háromszor mossuk 30 ml izopropanollal, s így 53 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely további reakcióhoz ebben a minőségben alkalmazható. Elemzés céljára egy mintát acetonbólátkristályosítottuk, olvadáspontja: 235 -237 ’C.
3. lépés: l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-3,5-dikarbonsav-izopropil-(2-piperidino-etil)-észter - (iv) jelű vegyület - előállítása.
A 2. lépésben készült termék, és 2,13 g piperidin 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát nitrogéngáz-atmoszférában, fénytől védve, keverés közben 100 ’C-on 3 órán át melegítjük, majd lehűtjük, és 100 ml jéghideg vízbe öntjük. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és szárítás után szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetát és metanol 9:1 arányú elegyét használjuk. Az oldószer lepárlása után maradékként kapjuk a cím szerinti vegyületet, etil-acetátból való átkristályosítás után a hozam: 2,92 g, olvadáspontja: 205-206 ’C.
A 2. példa 3. lépése szerint eljárva, azonban piperidin helyett N-metil-N-benzil-amint alkalmazva állítjuk elő az l,4-dihidro-2,6- dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-3,5-dikarbonsav-izopropil- [2-(N-benzilN-metil-amino) etil]-észtert, olvadáspontja: 170172 ’C (etanolból való átkritályosítás után) - (v) jelű vegyület.
A 2. példa 3. lépése szerint eljárva, azonban piperidin helyett N-metil-3,3-difenil-propil-amint alkalmazva állítjuk elő az 1,4- dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-3,5-dikarbonsav-izopropil-(2-) N-(3,3-difenil-propil)-N-metil-amino-etil)-észtert; olvadáspontja: 151-153 ’C (etanolból való átkristályosítás után) - (vi) jelű vegyület.
3. példa
Példa a c) eljárásra:
1. lépés: 2-(3-Metil-flavon-8-metilidén)-acetecetsav-metil-észter előállítása
A 2. példa 1. lépésében leírt eljárást követjük, azonban 39,6 g 8-formil-3-metil-flavon és 17,4 g acetecetsav-metil-észter 150 ml kloroformmal készült oldatából indulunk ki. így 38,55 g-os hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez.
2. lépés: l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-(2-ciano-etil)-észter - (vii) jelű vegyület - előállítása
A 2. példa 2. lépésében leírt eljárást követjük, azonban 36,2 g 1. lépésben készült acetecetsav-észter-származék és 15,42 g 3- amino-krotonsav-(2-ciano-etil)észter 60 ml izopropanollal készült oldatát alkalmazzuk. így 42 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazhatunk a következő reakcióhoz. Elemzés céljára egy mintát diklór-metán és dietil-éter elegyéből átkristályosítottunk, olvadáspontja: 190-192 ’C.
3. lépés: l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-3,5-dikarbonsav-monometil-észter hidrát előállítása g 2. lépésben készült 2-ciano-etil-származék és 250 ml dimetoxi-etán oldatához keverés közben, fénytől védve, 20-25 °C hőmérsékleten előbb 150 ml vizet, majd 100 ml 1 n nátrium- hidroxid oldatot csepegtetünk. Az elegyet mintegy 2 órán át ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk, utána kétszer extraháljuk 6,5 ml kloroformmal, majd 6,5 ml dietil- éterrel. A vizes fázishoz jeget adunk, és sósavval 2-3 pH-értékig savanyítjuk, a csapadékot szűrjük, mossuk, szárítjuk, és metanolból átkristályosítjuk. így 11,67 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 159-160 ‘C.
HU 202 863 Β
4. lépés: l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-etil-észter - (viii) jelű vegyület előállítása
9,26 g 3. lépésben készült sav, 4,6 g diciklohexilkarbodiimid, 0,24 g 4-(dimetil-amino)-piridin, 9,2 ml etanol és 40 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét fénytől védve, nitrogéngáz-atmoszférában, keverés közben 24 órán át 80 ’C-on melegítjük, majd lehűtés után az elegyet szűrjük, és a szűrletet 200 ml jéghideg vízbe öntjük. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és etanolból átkristályositjuk, így 6,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 226228 ’C.
A 4. lépésben leírt eljárást követve, azonban 0,92 g
3. lépés szerinti előállított savat, 0,3 g 2-bróm-etanolt és 0,276 g vízmentes kálium-karbonátot alkalmazva a diciklohexil-karbodiimid és a 4-(dimetil-amino)-piridin helyett, 0,33 g hozammal 1,4- dihidro-2,6-dimetil4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-3,5-dikarbonsav- metil(2-hidroxi-etil)-észtert kapunk - (ix) jelű vegyület olvadáspontja 201-203 °C.
Ugyanilyen módszerrel, 2-bróm-etanol helyett a megfelelő halogénszármazékot alkalmazva állítottuk elő az alábbi vegyületeket:
l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-izopropil-észter - (x) jelű vegyület - olvadáspontja: 209-211 ’C;
l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-(n-butil)-észter, - (xi) jelű vegyület - olvadáspontja: 196-198 ’C;
l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-propargil-észter - (xii) jelű vegyület - olvadáspontja: 213-216 ’C;
l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-allil-észter - (xiii) jelű vegyület - olvadáspontja: 219-221 ’C;
l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-(a-metil-allil)-észter (xiv) jelű vegyület - olvadáspontja: 187-192 ’C;
l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-benzil-észter - (xv) jelű vegyület - olvadáspontja: 204-207 ’C;
l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-(2-oxo-propil)-észter (xvi) jelű vegyület - olvadáspontja: 182-183 ’C;
l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-33-dikarbonsav-metil-(2,3-dihidroxi-propil)-észter - (xvii) jelű vegyület - olvadáspontja: 168— 170 ’C;
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-(2-etoxi-etil)-észter
- (xviii) jelű vegyület - olvadáspontja: 188-191 ’C.
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(3 -metil-8-fla vonil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-(2-etil-tio-etil)-észter (xix) jelű vegyület - olvadáspontja: 165-167 °C;
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-(2-acetoxi-etil)-észter (xx) jelű vegyület - olvadáspontja: 183-186 C;
1.4- dihdiro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)6
-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-(2-fenil-etil)-észter (xxi) jelű vegyület - olvadáspontja: 196-199 ’C;
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(3 -metil-8-flavonil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-[2-(N,N-dimetil-amino)-etil]-észter - (xxii) jelű vegyület - olvadáspontja: 208-210 ’C.
4. példa
1.4- Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-3,5- dikarbonsav-metil-(2-amino-etil)-észter (xxiii) jelű vegyület - előállítása
5,34 g 3. példa 3. lépésében készült sav, 24 ml vízmentes diklór-metán és 6 ml vízmentes dimetil-formamid szuszpenziójához keverés közben, nitrogénatmoszférában, -5 ’C és 0 ’C közötti hőmérsékleten 5 perc alatt, 1,64 g tionil-kloridot csepegtetünk, majd 30 percig keverjük, és utána 0-5 ’C hőmérsékleten 1,35 g 2- amino-etanol-hidrokloridot adunk hozzá. Ezután 3 órán át 20-25 ’C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd jégfűrdőben ismét lehűtjük, és 50 ml 10%-os nátrium-karbonát oldatot csepegtetünk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, 30 ml vízzel, majd 25 térfogat %-os ecetsavval, és utána kétszer 60 ml vízzel mossuk. A savas és vizes fázisokat egyesítjük, kétszer kirázzuk 60 ml dietil- éterrel, és tömény nátrium-hidroxid oldattal lugosítjuk. Állás után a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és szárítás után szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetát, metanol és körülbelül 7,5 n metanolos ammónia 92:8:4 arányú elegyét alkalmazzuk. A kapott terméket diklór-metán és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 3,81 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 188-192 ’C.
Ugyanilyen módszerrel, azonban 2-amino-etanol helyett a megfelelő alkoholt használva állítottuk elő az alábbi vegyületeket:
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-[2-(N-metil-N-fenil-amino)-etil]-észter - (xxiv) jelű vegyület - olvadáspontja: 177-182 °C;
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-[2-(N-metil-N-ciklohexil-amino)-etil]-észter - (xxv) jelű vegyület olvadáspontja: 153-155 ‘C;
1.4- dlhidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-(2-morfolino-etil)-észter - (xxvi) jelű vegyület - olvadáspontja: 215— 217 ’C;
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-33-dikarbonsav-metil-[2-(N-imidazolil)-etil]-észter - (xxvii) jelű vegyület - olvadáspontja: 198— 200 °C;
l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-(2-piperidino-etil)-észter - (xxviii) jelű vegyület - olvadáspontja: 189— 193 ‘C;
l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-(2-piperidino-1,1-dimetil-etil)-észter - (xxix) jelű vegyület - olvadáspontja: 212-214 ’C;
HU 202 863 Β l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-[2-(N-metil-amino)-etil]-észter - (xxx) jelű vegyület - olvadáspontja: 180-182 ’C;
l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-35-dikarbonsav-metil-[2-N-(N’-metil)-piperazino-etil]-észter - (xxxi) jelű vegyület - olvadáspontja: 181-185 ’C;
l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-35-dikarbonsav-metil-(terc-butil)-észter
- (xxxii) jelű vegyület - olvadáspontja: 222-225 ’C;
l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-35-dikarbonsav-metil-ciklohexil-észter
- (xxxiii) jelű vegyület - olvadáspontja: 137-139 °C;
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-fenil-észter - (xxxiv) jelű vegyület - olvadáspontja: 211-213 ’C;
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(3-inetÍl-8-flavonil)-piridin-35-dikarbonsav-metil-[2-(etil-szulfonil)-etil]-észter - (xxxv) jelű vegyület - olvadáspontja: 195-200 C.
5. példa
1. lépés: 4,4-Dimetoxi-2-(3-metil-l-flavon-8-metilidén)-acetecetsav-metil-észter előállítása
2,64 g 8-formil-3-metil-flavon, 2,1 g 4,4-dimetoxiacetecetsav- metil-észter, 0,034 ml ecetsav, 0,038 ml piperidin és 8 ml benzol elegyét 12 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, és közben azeotróposan desztilláljuk. Lehűlés után az oldatot előbb 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után kapott maradékot szilikagél- oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként előbb petroléter és etil-acetát 4:1 arányú elegyét, majd 3:2 arányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat öszegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk. így 2 g hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely tisztítás nélkül használható a következő lépéshez. Egy mintát etil-acetátból petroléter hozzáadásával átkristályosítottuk, olvadáspontja: 124— 126 ’C.
2. lépés: l,4-Dihidro-6-metil-2-dimetoxi-metil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter - (xxxvi) jelű vegyület - előállítása
1,1 g 1. lépésben előállított acetecetsav-származék, 0,34 g 3-amino-krotonsav-metil-észter és 15 ml dimetil-fonnamid elegyét fénytől védve, nitrogénatmoszférában, keverés közben 5 órán át 80 ’C-on, majd további 7 órán át 100-105 ’C-on melegítünk. Lehűlés után az elegyet körülbelül 15 ml vízzel hígítjuk, és dietil- éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium- szulfáton szárítjuk, és az oldószer lepárlása után kapott maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként dietil-étert használunk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot etilacetátból petroléter hozzáadásával kristályosítjuk. így 0,32 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 166-168 ’C.
3. lépés: l,4-Dihidro-2-formil-6-metil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-35-dikarbonsav-dimetil-észter - (xxxvii) jelű vegyület - előállítása
10,15 g 2. lépésben előállított dimetoxi-metil-származék, 88 ml aceton és 10 ml 6 n sósav keverékét fénytől védve, nitrogénatmoszférában, 5 órán át 1822 ’C hőmérsékleten tartjuk, utána 120 ml vízzel hígítjuk, 5,04 g nátrium-hidrogén-karonátot adagolunk hozzá, utána az aceton legnagyobb részét lepároljuk, a szilárd terméket kiszűrjük, és szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként diklór-metán és dietiléter 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk, így 4,6 g cím szerinti terméket kapunk, olvadásponja: 216 ’C.
6. példa l,4-Dihidro-2-(hidroxi-metil)-6-metil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil -észter - (xxxviii) jelű vegyület - előállítása
3,3 g 5. példa 3. lépésében előállított 2-formil-származék, 52 ml etanol és 18 ml diklór-metán elegyéhez 0’C hőmérsékleten, keverés közben, nitrogénatmoszférában és fénytől védve 0,28 g nátrium(tetrahidrido-borát)-ot adagolunk. Az oldatot 2 órán át ugyanilyen körülmények között tartjuk, majd 50%-os ecetsavval megsavanyítjuk, az oldószerek főtömegét vákuumban lepároljuk, és a maradékhoz előbb 70 ml vizet majd 5%-os nátrium-hidrogén- karbonát oldatot adunk, amíg a reakcióelegy alkálikussá nem válik. Az így képződött csapadékot szűrjük, és acetonitrilből átkristályosítjuk. így 1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 231-233 ’C.
7. példa
2-Ciano-1,4-dihidro-6-metil-4-(3-metil-8-flavonil) -piridin-35-dikarbonsav-dimetil-észter - (xxxix) jelű vegyület - előállítása
0,95 g 5. példa 3. lépésében előállított 2-formilszármazék, 0,17 g hidroxi-amin-hidroklorid, 0,245 g vízmentes nátrium-acetát és 3,7 ml ecetsav elegyét keverés közben fénytől védve, nitrogénatmoszférában, 4 órán át 18-22 ’C hőmérsékleten tartajuk. Ezután 0,75 g ecetsavanhidridet adunk hozzá, az elegyet 1 órán át 18-22 ’C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd 4 órán át 95-100 ’C-on melegítjük. Lehűlés után az ecetsav legnagyobb részét vákuumban lepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, 5%-os nátrium-hidrogén- karbonát oldattal közömbösítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázis bepárlásával kapott maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként diklórmetán és etil-acetát 9:1 arányú elegyét használjuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, az oldószereket lepároljuk, és a maradékot dimetil-forma7
HU 202 863 Β mid és víz elegyéből kristályosítjuk. így 0,3 g cím szerinti vegyűletet kapunk, amely 250 ’C felett olvad.

Claims (7)

1. Eljárás az (I) általános képletű, flavonszármazékok, a képletben
R és Rí jelentése az egyik 1-4 szénatomos alkilcsoport, a másik jelentése 1-4 szénatomos alkil-, formil-, hidroxi-metil- vagy cianocsoport,
R2ésR3 jelentése azonos, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy R4R5N-(l-4 szénatomos alkil)- csoport, ahol a képletben R4 és Rs együttes jelentése 3-6 szénatomos alkilénlánc, vagy
R2 és R3 jelentése különböző, az egyik jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, a másik jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-,
5-7 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy (1-4 szénatomos alkanoil)-(l-4 szénatomos alkil)-csoport vagy halogénatommal, ciano-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (14 szénatomos alkil)-tio, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-, imidazolil-, fenil-, egy vagy két hidroxil- vagy R4R5N-csoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkilcsoport, ahol
R4 és R5 . jelentése azonos vagy különböző, hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy 3,3-difenil-propil- csoport, vagy együttes jelentésük 36 szénatomos alkilénlánc, amely egyik szénatomja helyett adott esetben oxigénatomot, vagy -NRő-általános képletű csoportot tartalmaz, ahol Rö jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, valamint azok optikai izomerjeinek és diasztereoizomerjeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R és Rí jelentése közül az egyik jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a másik jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy formilcsoport, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (II) képletű aldehidet (8-formil-3-metil-flavont) egy (ΙΠ) általános képletű keto-észterrel, majd egy (IV) általános képletű enaminnal, adott esetben dimetil-formamid jelenlétében reagáltatunk, a képletekben R és Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, és adott esetben egy kapott vegyűletet hidrolizálunk, majd kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R és Rí jelentése közül az egyik 1-4 szénatomos alkilcsoport és a másik jelentése hiodroxi-metil- vagy cianocsoport, egy kapott olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R és Rt jelentése közül az egyik jelentése 1-4 szénatomos alkil 8 csoport, a másik jelentése formilcsoport, formilcsoport ját hidroxi-metil- vagy cianocsoporttá alakítjuk;
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R és Rí jelentése a tárgyi körben megadott, R2 és R3 jelentése azonos, R4R5N(1-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott, vagy R2 és R3 jelentése különböző, az egyik jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, a másik jelentése halogénatommal helyettesített 2-6 szénatomos alkilcsoport, a (II) képletű aldehidet egy (V) általános képletű vegyülettel kezeljük, ahol Rí jelentése a tárgyi körben megadott, alkil jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport és X jelentése halogénatom, majd az így kapott arilidénszármazékot egy (VI) általános képletű enaminnal, ahol R2 jelentése a fenti megadott, reagáltatjuk, majd kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására ahol a képletben R2 és R3 jelentése közül az egyik 1-6 szénatomos alkilcsoport, a másik jelentése R4R5N- csoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkilcsoport, ahol R4 és R5 jelentése a tárgyi kör szerinti egy kapott vegyűletet egy R4R5NH általános képletű aminnal kezelünk, ahol R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott;
c) a (II) képletű aldehidet egy (III) általános képletű keto- észterrel reagáltatjuk, és az így kapott arilidénszármazékot egy (VII) általános képletű enaminnal kezeljük, a képletekben R, Rí és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, majd kívánt esetben egy kapott ciano-etil-észter- származékot hidrolizáunk, és az így kapott (VIII) általános képletű savat vagy annak aktív származékát egy R3OH vagy R3X általános képletű vegyülettel észterezzük, ahol R3 jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése halogénatom. (elsőbbsége: 1986.10.21.)
2. Eljárás az (I) általános képletű flavonszármazékok, a képletben
R és Rí jelentése közül az egyik 1-4 szénatomos alkilcsoport, a másik jelentése 1-4 szénatomos alkil-, formil-, hidroxi-metilvagy cianocsoport,
R2 és R3 jelentése azonos, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy R4R5N-(l-4 szénatomos alkil)- csoport, ahol a képletben R4 és R5 együttes jelentése 3-6 szénatomos alkilénlánc, vagy
R2 és R3 jelentése különböző, az egyik jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, a másik jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-, vagy (1-4 szénatomos alkanoil)-(l—4 szénatomos alkil)-csoport vagy halogénatommal, ciano-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio, (1-4 szénatomos alkil)szulfonil-, (1-4 szénatomos alkanoil)oxi-, imidazolil-, fenil-, egy vagy két hidroxil- vagy R4R5N-csoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkilcsoport, ahol
-8HU 202 863 Β
R.4 és Rs jelentése azonos vagy különböző, hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy 3,3-difenil-propil- csoport, vagy együttes jelentésük 3-6 szénatomos alkilénlánc, amely egyik szénatomja helyett adott esetben oxigénatomot vagy -NRő- általános képletű csoportot tartalmaz, ahol Ró jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, valamint azok optikai izomerjeinek és diasztereoizomerjeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R és Rí jelentése közül az egyik jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a másik jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy formilcsoport, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (II) képletű aldehidet (8-formil-3-metil-flavont) egy (ΠΙ) általános képletű keto-észterrel, majd egy (IV) általános képletű enaminnal, adott esetben dimetil-formamid jelenlétében reagáltatunk, a képletekben R és Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, és adott esetben egy kapott vegyületet hidrolizálunk, majd kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R és Rí jelentése közül az egyik 1-4 szénatomos alkilcsoport és a másik jelentése hidroxi-metil- vagy cianocsoport, egy kapott olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R és Rl jelentése közül az egyik jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a másik jelentése formilcsoport, formilcsoportját hidroxi-metil- vagy cianocsoporttá alakítjuk;
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R és Rí jelentése a tárgyi körben megadott, R2 és R3 jelentése azonos, R4R5N(1—4 szénatomos alkil)-csoport, ahol R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott, vagy R2 és R3 jelentése különböző, az egyik jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, a másik jelentése halogénatommal helyettesített 2-6 szénatomos alkilcsoport, a (II) képletű aldehidet egy (V) általános képletű vegyülettel kezeljük, ahol Rí jelentése a tárgyi körben megadott, alkil jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport és X jelentése halogénatom, majd az így kapott arilidénszármazékot egy (VI) általános képletű enaminnal, ahol R2 jelentése a fenti, R jelentése a tárgyi köbén megadott, reagáltatjuk, majd kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására ahol a képletben R2 és R3 jelentése közül az egyik 1-6 szénatomos alkilcsoport, a másik jelentése R4RsN-csoporttal helyettesített 2-6 szénato10 mos alkilcsoport, ahol R4 és Rs jelentése a tárgyi kör szerinti egy kapott vegyületet egy R4R5NH általános képletű aminnal kezelünk, ahol R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott;
c)a (Π) képletű aldehidet egy (ΠΙ) általános képletű keto-észterrel reagáltatjuk, és az így kapott arilidénszármazékot egy (VII) általános képletű enaminnal kezeljük, a képletekben R, Rí és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, majd kívánt esetben egy kapott ciano-etil-észter-származékot hidrolizálunk, és az így kapott (VIII) általános képletű savat vagy annak aktív származékát egy R3OH vagy R3X általános képletű vegyülettel észterezzük, ahol R3 jelentése a tárgyi kőiben megadott és X jelentése halogénatom. (Elsőbbsége: 1985. 10. 22.)
3. A 2. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamilyen rövid szénláncú alkoholban, előnyösen etanolban, 2-5 órás időtartammal, az alkalmazott alkohol forráspontján hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1985. 10. 22.)
4. A 2. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy az első lépést toluolban, majd a (VI) általános képletű vegyülettel végbemenő reakciót valamilyen rövid szénláncú alkaholban, előnyösen izopropanolban, és adott esetben, a kívánt esetben végzett R4R5NH általános képletű aminnal történő reakciót dimetil-formamidban, magasabb hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 100 ’C-on hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1985. 10. 22.)
5. A 2. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy az első lépést valamilyen klórozott szénhidrogénben, előnyösen kloroformban, az enaminnal végbemenő reakciót valamilyen alkoholban, előnyösen izopropanolban, az ezt követő hidrolízist dimetoxietánban, és a kapott sav észterezését dimetoxi-formamidban végezzük. (Elsőbbsége: 1985. 10. 22.)
6. A 2. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R és Rí jelentése közül az egyik 1-4 szénatomos alkilcsoport, és a másik jelentése hidroxi-metilcsoport, azzal jellemezve, hogy az R vagy Rí helyén formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamilyen alkoholban, előnyösen etanolban nátrium-(tetrahidro-borát)-tal redukáljuk. (Elsőbbsége: 1985. 10. 22.)
7. A 2. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R és Rí jelentése közül az egyik 1-4 szénatomos alkilcsoport, és a másik jelentése cianocsoport, azzal jellemezve, hogy az R vagy Rí helyén formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet előbb hidoxil-aminnal reagáltatjuk, majd az így kapott terméket ecetsavanhidriddel kezeljük. (Elsőbbsége: 1985. 10. 22.)
HU864363A 1985-10-22 1986-10-21 Process for producing flavon derivatives HU202863B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT22578/85A IT1190405B (it) 1985-10-22 1985-10-22 Derivati del flavone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT45525A HUT45525A (en) 1988-07-28
HU202863B true HU202863B (en) 1991-04-29

Family

ID=11198039

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU864363A HU202863B (en) 1985-10-22 1986-10-21 Process for producing flavon derivatives

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4806534A (hu)
EP (1) EP0223744B1 (hu)
JP (1) JPH0772186B2 (hu)
KR (1) KR910009269B1 (hu)
CN (1) CN86107544A (hu)
AR (1) AR243883A1 (hu)
AT (1) ATE73453T1 (hu)
AU (1) AU596382B2 (hu)
CA (1) CA1330994C (hu)
DE (1) DE3684244D1 (hu)
DK (1) DK169408B1 (hu)
EG (1) EG18109A (hu)
ES (1) ES2002425A6 (hu)
FI (1) FI89167C (hu)
GR (1) GR862546B (hu)
HU (1) HU202863B (hu)
IE (1) IE58330B1 (hu)
IL (1) IL80229A0 (hu)
IT (1) IT1190405B (hu)
NO (1) NO167570C (hu)
NZ (1) NZ217964A (hu)
PH (1) PH22766A (hu)
PT (1) PT83604B (hu)
SG (1) SG55192G (hu)
TN (1) TNSN86144A1 (hu)
ZA (1) ZA867941B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4912223A (en) * 1988-01-28 1990-03-27 Nelson Research & Development Co. 1,4-Dihydropyridines
US5580751A (en) * 1990-09-14 1996-12-03 Carlsberg A/S Process for the preparation of C-terminally amidated peptides
US5244602A (en) * 1990-12-03 1993-09-14 Ppg Industries, Inc. Photochromic naphthopyrans
DE4321030A1 (de) * 1993-06-24 1995-01-05 Bayer Ag 4-bicyclisch substituierte Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimittel
SE9703377D0 (sv) 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
KR100392468B1 (ko) * 2000-09-18 2003-07-22 주식회사 엘지생명과학 사이클린 의존 키나아제의 저해제로서 유용한3-히드록시크로멘-4-온 유도체
IL156595A0 (en) 2001-01-16 2004-01-04 Astrazeneca Ab Therapeutic heterocyclic compounds
DE102005034264A1 (de) * 2005-07-22 2007-02-01 Bayer Healthcare Ag 4-Chromenonyl-1,4-dihydropyridincarbonitrile und ihre Verwendung
DE102005034267A1 (de) 2005-07-22 2007-01-25 Bayer Healthcare Ag 4-Chromenonyl-1,4-dihydropyridine und ihre Verwendung
CN103254122B (zh) * 2013-06-19 2015-04-22 湖南师范大学 一种心血管药物尼伐地平的制备方法
AR121719A1 (es) 2020-04-03 2022-06-29 Petra Pharma Corp Inhibidores alostéricos de cromenona del fosfoinosítido 3-quinasa (pi3k) para el tratamiento de enfermedades
CR20230517A (es) 2021-05-03 2023-11-28 Petra Pharma Corp Inhibidores alostéricos de cromenona del fosfoinosítido 3-quinasa (pi3k) para el tratamiento de enfermedades
TWI829179B (zh) 2021-05-27 2024-01-11 美商佩特拉製藥公司 用於治療疾病之磷酸肌醇3-激酶(pi3k)異位色烯酮抑制劑

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2921070A (en) * 1957-11-05 1960-01-12 Recordati Lab Farmacologico S Basic esters of 3-methylflavone-8-carboxylic acid
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
DE3311005A1 (de) * 1983-03-25 1984-09-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chromon- und thiochromonsubstituierte 1,4-dihydropyridinderivate, mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
HUT45525A (en) 1988-07-28
EP0223744B1 (en) 1992-03-11
NO167570C (no) 1991-11-20
US4806534A (en) 1989-02-21
DE3684244D1 (de) 1992-04-16
AU6427386A (en) 1987-04-30
DK506386A (da) 1987-04-23
IE862768L (en) 1987-04-22
NO864108L (no) 1987-04-23
ATE73453T1 (de) 1992-03-15
FI89167C (fi) 1993-08-25
KR910009269B1 (ko) 1991-11-08
EG18109A (en) 1992-08-30
PT83604A (en) 1986-11-01
GR862546B (en) 1987-03-04
NO167570B (no) 1991-08-12
PT83604B (pt) 1988-10-14
AR243883A1 (es) 1993-09-30
FI864260A0 (fi) 1986-10-21
NZ217964A (en) 1990-04-26
EP0223744A2 (en) 1987-05-27
SG55192G (en) 1992-07-24
EP0223744A3 (en) 1988-09-14
JPS62161781A (ja) 1987-07-17
PH22766A (en) 1988-12-12
JPH0772186B2 (ja) 1995-08-02
KR870004022A (ko) 1987-05-07
AU596382B2 (en) 1990-05-03
ES2002425A6 (es) 1988-08-01
TNSN86144A1 (fr) 1990-01-01
FI89167B (fi) 1993-05-14
CA1330994C (en) 1994-07-26
IT8522578A0 (it) 1985-10-22
CN86107544A (zh) 1987-11-25
FI864260A (fi) 1987-04-23
IL80229A0 (en) 1987-01-30
DK506386D0 (da) 1986-10-22
IT1190405B (it) 1988-02-16
DK169408B1 (da) 1994-10-24
ZA867941B (en) 1987-06-24
NO864108D0 (no) 1986-10-15
IE58330B1 (en) 1993-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4831050A (en) Pyrrolidinyl benzopyrans as hypotensive agents
US6054590A (en) Imidazolone anorectic agents: II. phenyl derivatives
FR2615191A1 (fr) Nouveaux benzo(b)pyrannes et pyrannopyridines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
HU202863B (en) Process for producing flavon derivatives
US4555509A (en) Anti-hypertensive benzo[b]pyran-3-ols
PL140573B1 (en) Method of obtaining new dihydropyridine derivatives
US4238486A (en) Indolobenzoxazines
US4282240A (en) Amino substituted tetrahydrobenzindoles
US5965600A (en) 3-(bis-substituted phenylmethylene) oxindole derivatives
AU617489B2 (en) Pyridazinone derivatives
SU1731049A3 (ru) Способ получени симметричного эфира 4-замещенной 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его физиологически приемлемых солей
US4801590A (en) Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals
US5116849A (en) 4-amidino chroman and 4-amidino pyrano (3,2-c) pyridine derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5364860A (en) Naphthyridine compounds which inhibit tyrosine kinase and their pharmaceutical compositions
US4136186A (en) Thieno[3,2-c]pyridine derivatives
EP0539372A1 (en) Therapeutic agents
US5500442A (en) Cyclobut-3-ene-1,2-dione derivatives as smooth muscle relaxants
KR20000075642A (ko) 세로토닌-2 수용체 길항작용 및 알파 1-저해 작용을 갖는 피롤로티아진 및 피롤로티아제핀 화합물
KR840001034B1 (ko) 디하이드로니코틴산 유도체의 제조방법
FR2639944A1 (fr) Nouveaux derives de l'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH11180952A (ja) ２−オキシインドール誘導体
US4501900A (en) Amino substituted tetrahydrobenzindoles
US5185345A (en) 4-amidino pyrano (3,2-c) pyridine derivatives, and pharmaceutical compositions containing them
EP0370821B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
JPS60255778A (ja) ２位置換ジヒドロピリミジン誘導体およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee