DK169408B1 - Terapeutisk aktive 4-(3-methylflavon-8-yl)-1,4-dihydropyridinderivater, fremgangsnmåder til fremstilling heraf samt farmaceutiske midler indeholdende disse - Google Patents

Terapeutisk aktive 4-(3-methylflavon-8-yl)-1,4-dihydropyridinderivater, fremgangsnmåder til fremstilling heraf samt farmaceutiske midler indeholdende disse Download PDF

Info

Publication number
DK169408B1
DK169408B1 DK506386A DK506386A DK169408B1 DK 169408 B1 DK169408 B1 DK 169408B1 DK 506386 A DK506386 A DK 506386A DK 506386 A DK506386 A DK 506386A DK 169408 B1 DK169408 B1 DK 169408B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
dimethyl
dihydropyridine
dicarboxylate
methylflavon
methyl
Prior art date
Application number
DK506386A
Other languages
English (en)
Other versions
DK506386D0 (da
DK506386A (da
Inventor
Amedeo Leonardi
Renzo Pennini
Pietro Cazzulani
Dante Nardi
Original Assignee
Recordati Chem Pharm
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Recordati Chem Pharm filed Critical Recordati Chem Pharm
Publication of DK506386D0 publication Critical patent/DK506386D0/da
Publication of DK506386A publication Critical patent/DK506386A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK169408B1 publication Critical patent/DK169408B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

i DK 169408 B1
Den foreliggende opfindelse angår nogle hidtil ukendte 4- (3-methyl'f 1 avon- 8 -y 1) -dihydropyridinderivater med en calciumantagonistisk virkning såvel som en afslappende virkning på den glatte muskulatur (især på blæren), nogle fremgangsmåder til 5 deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem.
Fra US-patentskrift nr. 2.921.070 er det kendt, at nogle estere af 3-methylflavon-8-carboxylsyre har en fremragende spas-molytisk virkning. Desuden almindeligt kendt fra en masse eksempler i litteraturen, at 1,4-dihydropyridinkernen, som i 10 3,5-stillingen bærer substituerede esterfunktioner, er karak teristisk for produkter, som udviser en calciumantagonistisk virkning. Det har nu vist sig, at der ved at kombinere 3-me-thylflavondelen fra de aktive molekyler beskrevet i det ovenfor nævnte US-patentskrift nr. 2.921.070 med en sådan 1,4-di-15 hydropyridinkerne opnås hidtil ukendte forbindelser, som er udstyret med en calciumantagonistisk virkning og en virkning til afslapning af den glatte muskulatur (især blæren).
I DE-patentskrift nr. 33 11 005 er beskrevet nogle derivater af 1,4-dihydropyridin, som er substitueret med chromon eller 20 thiochromon, men i dette patentskrift er alle produkterne monoestere, som i 5-stillingen af dihydropyridinringen kun er i stand til at bære hydrogen, eller nitro-, cyano-, halogen-, alkyl-, fluoralkyl- og hydroxycarbonylgrupper. De angives desuden at være egnede som cardiotoniske midler, til at forbedre 25 hjertekontraktilitet, som antihypotoniske midler, til at sænke blodsukkeret, til at få slimhinderne til at svækkes og til at påvirke salt- og væskebalancen. Disse forbindelser har altså helt andre virkninger end forbindelserne ifølge opfindelsen.
Formålet med den foreliggende opfindelse er ate- tilvejebringe 30 forbindelser, som er ejendommelige ved den almene formel I
0 2 DK 169408 B1 ^-AcHs (I) R2OOC\v/\XCOOR3 '- v. ^Sn"N'X^vr R , “l
H
hvori R og R-j^ kan være ens eller forskellige og er alkyl indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer, hydroxyalkyl med 1-4 car-bonatomer, formyl eller cyano, R2 og R3 kan være ens eller 5 forskellige og er ligekædet eller forgrenet alkyl indeholdende fra 1 til 6 carbonatomer, ligekædet eller forgrenet alkenyl indeholdende fra 2 til 6 carbonatomer, alkynyl indeholdende fra 2 til 6 carbonatomer, cykloalkyl med 5-7 carbonatomer, aralkyl, phenyl, cyanoalkyl, halogenalkyl, mono- eller polyhy-10 droxyalkyl, monoalkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylsulfonylal-kyl, monoacetyloxyalkyl, acetylalkyl eller R^R^N-alkyl, hvor alkyldelen er ligekædet eller forgrenet og indeholder 2- 6 carbonatomer, og hvor R4 og R5 er ens eller forskellige og er hydrogen, alkyl, cykloalkyl, aralkyl, phenyl, 3,3-diphenylpro-15 pyl eller R^ og R5 danner sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, en mættet eller umættet 4-7-leddet ring, der eventuelt indeholder yderligere heteroatomer, nemlig 0, N eller NRg- gruppen, hvor Rg er alkyl, og deres optiske isomerer og diastereoisomerer og farmaceutisk 20 acceptable salte deraf.
Forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen I kan opnås ved, at
a) et aldehyd med formlen II
3 DK 169408 B1 0
OCKA
CHO >-J
(herefter identificeret som II) omsættes med en ketoester med 5 formlen III
r2ooc ch2 I (III)» c=o s hvori R' har de samme betydninger som R eller er en dimethoxy-methylgruppe,og R2 har de ovenfor angivne betydninger, 10 og med en enamin med formlen >coor3
CM
II <iv>- c h2n^ hvori R1 og R3 har de ovenfor angivne betydninger, hvorefter R' med betydningen dimethoxymethyl og om ønsket R-j_ og R med 15 betydningen R ved hjælp af kendte fremgangsmåder 'omdannes til formyl, hydroxymethyl eller cyano, eller alternativt: b) (II) behandles med en forbindelse med formlen 4 DK 169408 B1
CH2-C00-a1kyl-X
Cv (V), hvori R4 har de under a) angivne betydninger, og X er et halogenatom, og det således opnåede arylidenderivat bringes til at 5 reagere med en enamin med formlen: coor2 Ψ (VI), c
/ X
H2N xr hvori R og R2 har de ovenfor angivne betydninger, og der til sidst eventuelt tilsættes en amin med formlen R^RgNH, hvor R4 og R5 er som defineret ovenfor, eller alternativt 10 c) aldehydet (II) bringes til at reagere med en ketoester med formlen (III) og der derefter til det opnåede arylidenderivat sættes en enamin med formlen: xooch2ch2cn fjH (VII), xc\ h2n Xj» hvori R-l' har de samme betydninger som R-]_ eller er en dimetho-15 xymethylgruppe, og den således opnåede 1,4-dihydropyridincya-noethylester hydrolyseres til opnåelse af 0 syren med formlen VIII: 5 DK 169408 B1
R2°°^k^00H
*A\
H
hvori R, og R2 har de ovenfor anførte betydninger, som 5 forestres efter kendte fremgangsmåder med et derivat med formlen R3OH eller R3X, hvor X er et halogenatom, og R3 har den ovenfor angivne betydning.
Reaktionen i syntesevej a) udføres sædvanligvis i en lavere alkohol ved tilbagesvalingstemperaturen for den anvendte alko-10 hol og i en periode på 2 - 5 timer. Ethanol er den foretrukne alkohol. Efter afkøling og henstand isoleres det udfældede produkt på sædvanlig måde og oprenses eventuelt ved omkrystallisation.
Reaktionen mellem (II) og (V) i syntesevej b) udføres sædvan-15 ligvis i en chloreret hydrocarbon, fortrinsvis chloroform, mens den yderligere tilsætning af (VI) foregår i en lavere alkohol, fortrinsvis isopropanol. Den eventuelle yderligere omsætning med aminen med formlen R4R5NH udføres i dimethylformamid under omrøring ved en temperatur på ca. 100°C.
20 Reaktionen i syntesevej c) udføres for det første trin i chloroform, den efterfølgende tilsætning af enaminen (VII) i alkohol (isopropanol), derefter hydrolyse af cyanoethylesteren i 6 DK 169408 B1 dimethoxyethan og til sidst forestringen af den således opnåede syre i dimethylformaraid. Omdannelsen af en dimethoxyme-thylgruppe R' eller R-^ til en formylgruppe udføres ved hydrolyse med saltsyre i acetone af den opnåede 1,4-dihydropyri-5 dinforbindelse.
Formylgruppen kan reduceres til den tilsvarende hydroxymethyl-gruppe ved anvendelse af natriumborhydrid i ethanol, og omdannelsen af formylgruppen til en cyanogruppe udføres ved omsætning med hydroxylamin og eddikesyreanhydrid.
10 Flere detaljer om alle fremstillingsvejene for forbindelserne med formel (I) fremgår af eksemplerne.
Alle mellemprodukterne med formlen (III) - (VIII) er kendte eller kan fremstilles ved anvendelse af kendte fremgangsmåder.
Saltene ifølge opfindelsen kan fremstilles ud fra de basiske 15 estere, opnået ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåder, i overensstemmelse med konventionelle fremgangsmåder, såsom tilsætning af en syre til den frie base, opløst i et egnet opløsningsmiddel. Egnede syrer omfatter hydrogenhalogenider, phosphorsyre, salpetersyre, alkylsulfonsyrer, arylsulfonsyrer, 20 monofunktionelle og bifunktionelle carboxylsyrer, hydroxycarb-oxylsyrer og 1,5-naphthalendisulfonsyre. Isolering og oprensning kan udføres på konventionel måde.
De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel (I) ifølge den foreliggende opfindelse er udstyret med en fremragende 25 calciumantagonistisk virkning og en afslappende virkning på den glatte muskulatur (især på blæren) og er desuden karakteriseret ved en lav toksicitet. _ DK 169408 B1 7
Et yderligere formål med den foreliggende opfindelse er derfor farmaceutiske midler, der som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse med formlen (I) sammen med de sædvanlige bærere og fortyndingsmidler. Formuleringerne kan fremkomme i form af 5 tabletter, kapsler, piller, granulater, sirupper, emulsioner, suspensioner og opløsninger, og fremstilles på sædvanlig måde ved blanding af de aktive stoffer med opløsningsmidler og/eller bærere, eventuelt ved tilsætning af emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler, når vand anvendes som fortyn-10 dingsmiddel, og også organiske opløsningsmidler kan anvendes som hjælpestoffer. Indgiften foregår på sædvanlig måde, fortrinsvis ad oral eller parenteral vej. Når det drejer sig om oral anvendelse, kan de farmaceutiske former, som er egnede til dette formål, også indeholde additiver samt forskellige 15 supplerende stoffer, såsom stivelse, gelatine og lignende. Når det drejer sig om flydende former kan der tilsættes forligelige farvestoffer eller smagskorrigerende stoffer. Til den pa-renterale indgift tilsættes opløsningerne af den aktive bestanddel sammen med sædvanlige flydende excipienter, som er 20 velkendte for fagfolk inden for området.
De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen hæmmer receptorbindingen af 3H-nitrendipin og udviser således calciumantagonistisk virkning. De forøger blærekapaciteten og reducerer mikturitionstrykket og detrusormusklens kontraktilitet 25 ud over, at de har en meget lav toksicitet. Fra forsøg udført på rotter er det blevet vist, at for at få en optimal virkning til afslapning af den glatte blæremuskulatur er det sædvanligvis hensigtsmæssigt at indgive disse forbindelser ad oral vej .
LD5q for de hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen 30 blev bestemt i mus både i.p. og p.o. efter den af C.S. Weil (Biometrics, 8, 249, 1952) beskrevne metode. Som eksempel er nogle af de opnåede resultater angivet i tabel 1.
8 DK 169408 B1
Tabel 1.
LD50 mg/kg (mus)
Aktiv forbindelse i.p. p.o.
5 i 889 >3000 iii >1000 >3000 iv 222 >3000 v 959 >3000 vi >1000 >3000 10 viii >1000 >3000 xii 597 >3000
Aktiviteten på calciumantagonistbindingsstedet blev påvist "in
, O
vitro" ved fortrængning af H-nitrendipin ifølge metoden ifølge Bolger et al. (J. Pharm. Exp. Ther., 225, 291, 1983).
15 Til bindingsanalyserne anvendtes rottehjernemembraner, og reaktionsblandingen (2 ml) blev inkuberet i 60' ved 25°C sammen med 3H-nitrendipin (0,45 nM) og forskellige koncentrationer af den undersøgte forbindelse. IC50-værdier blev bestemt ud fra inhiberingskurver afledt af bindingen af 3H-nitrendipin til 20 dens respektive bindingssted i nærværelse af antagonistforbindelsen og beregnet ved ikke-lineær tilpasning.
Som eksempel er nogle af de opnåede resultater angivet i tabel 2.
DK 169408 B1 9
Tabel 2.
Aktivitet på calciumantagonistbindingssted (rotte).
Aktiv forbindelse IC^g i 5,55 x 10-9 5 iii 8,81 x 10 9 iv 3,03 x ΙΟ"7 v 8,36 x 10"9 vi 1,30 x 10'7 viii 3,06 x 10-9 10 x 1,35 x 10"8 XX 5,45 x 10"8 xii 3,19 x 10”8 xiv 1,46 x 10-8 xvi 3,96 x 10-9 15 xviii 1,66 x 10-8 xx 4,91 x 10"8 IC50 angiver den koncentration af en forbindelse, som reduce- *3 rer specifik binding af H-nitrendipin til 50% af dens maksimale værdi.
20 Virkningen på de urodynamiske parametre blev påvist ved cysto-metriske registreringer, udført på rotter, som var ved bevidsthed, efter Pietra et al.^s metode (IRCS Medicinal Science, under trykning 1986) , svarende til den, der er beskrevet af Sjogren (Acta Pharmacol. Toxicol., 39, 177, 1976). Det in-25 travesikulære tryk blev registreret under en kontinuert infusion af saltvand (37°C) i urinblæren ved en konstant hastighed på 0,15ml/min. Blærevolumenkapaciteten (BVC) og mikturitions- 10 DK 169408 B1 trykket (MP) blev registreret før og efter indgift af forbindelserne ad oral vej. Perfusionen startede 60' efter indgift af forbindelsen.
Som eksempel er nogle af de opnåede resultater angivet i tabel 5 3.
Tabel 3.
Cystometriske registreringer (rotte)
Aktiv forbindelse Dosis %Ændring i %Ændring i
(mg/kg p.o.) BVC MP
10 i 10 +18 -14 30 +21 -19 iii 30 +15 -1 V 10 +19 -16 30 +22 -23 15 vi 30 +31 -1
Heri betegner BVC blærevolumenkapaciteten og MP mikturitions-trykket.
De følgende eksempler illustrerer fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen.
20 Eksempel 1.
Fremstilling af 3-methyl-8-formylflavon (II).
En blanding af 59,74 g 3-methyl-8-chlorcarbonylflavon (opnået fra 3-methylflavon-8-carboxylsyre og thionylchlorid, hvide DK 169408 B1 11 krystaller, smeltepunkt 156-156,5eC), 200 ml xylen, 6 g 5% palladium på bariumsulfat og 0,4 ml quinolin-S, bibeholdt under omrøring og under hydrogenstrømning, opvarmes i 6-7 timer til 85-900C. Ved afslutning af reaktionen afkøles blandingen, 5 fortyndes med chloroform (20 ml) og filtreres, og opløsningsmidlet afdampes under vakuum, og til resten sættes 260 ml 20% natriumhydrogensulfit (vægt/volumen) og 600 ml vand. Den således opnåede blanding opvarmes til tilbagesvaling i 2 timer og filtreres derpå, mens den er varm. Det afkølede filtrat 10 ekstraheres flere gange med ethylether (4 x 200 ml), tilsættes koncentreret hydrogenchlorid og opvarmes til 95-100°C i 2 timer. Efter afkøling filtreres det således dannede faste stof og vaskes med vand. Produktet (II) opnås med et totalt udbytte svarende til 78% af de teoretiske værdier (41,46 g) og kan an-15 vendes præcis som sådant til yderligere synteser. Efter omkry-stallisation fra methyltert.-buty1 ether smelter det ved 124-126eC.
Fremgangsmådevej a).
20
Dimethyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylflavon-8-yl)-1,4-dihydropyri -din-3,5-dicarboxylat (i).
En blanding af 7,94 g 3-methy1-8-formylf1avon (opnået som beskrevet ovenfor), 4,1 g methylacetacetat, 4,14 g methyl-3-a-25 minocrotonat og 22,5 ml ethanol opvarmes til tilbagesvaling i mørke og under omrøring i 4 timer.
Efter afkøling til stuetemperatur holdes blandingen natten over ved 5°C, og derpå filtreres det således opnåede uopløselige 3Q materiale, vaskes med isafkølet ethanol (3x5 ml) og krystalliseres først fra ethanol og derefter fra methanol indtil konstant smeltepunkt (245-249°C). Ved koncentrering af krystallisationsvæsker opnås yderligere 5,33 g produkt, der, kombineret med de tidligere opnåede 4,05 g, forøger det totale udbytte af 35 titelforbindelsen til 9,38 g.
Bi s-2,N-pi peridi noethyl-2,6-dimethyl-4-(3-methyIf lavon-8-yl)- l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (i i), der smelter ved DK 169408 B1 12 210-216°C efter krystallisation fra acetoni tri 1/ethyl acetat, fremstilles ved at gå frem som beskrevet ovenfor, men ved i stedet for methylacetacetat og methyl-3-aminocrotonat at anvende 2,N-piperidinoethylacetacetat og 2,N-piperidinoethyl-3-5 aminocrotonat (fremstillet ved at følge sædvanlige fremgangsmåder) .
Eksempel 2.
Fremgangsmådevej b).
10
Trin 1.
Fremstilling af ø-chlorethyl-2-(3-methylf lavon-8-methyl iden) = acetacetat.
15
En blanding af 52,8 g (II), 32,84 g jS-chlorethylacetacetat og 400 ml toluen mættes ved 0e/+5eC med gasformigt hydrogenchlo-rid. Blandingen henstår ved stuetemperatur i 24 - 48 timer og derefter bobles nitrogen igennem for at drive syren væk, og opløsningsmidlet afdampes. Remanensen vaskes først med varm 20 ethylether (2 x 100 ml) og derefter med kold ethylether (1 x 100 ml) til opnåelse af 70 g af titelforbindelsen som den eneste stereoisomer, som smelter ved 130-131°C.
Trin 2.
25
Isopropyl-/5-chlorethyl-2,6-dimethyl-4- (3-methylf 1avon-8-yl )- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxyl at (i i i).
En blanding af 51,35 g af det ovenfor beskrevne acetacetat og 7,15 ml isopropyl-3-aminocrotonat i 94 ml isopropanol, bibe-30
holdt under omrøring og afskærmet fra lyset, opvarmes til 80°C
i 2 timer. Efter afkøling fraskilles det således dannede faste bundfald ved filtrering og vaskes med isopropanol (3 x 30 ml) til opnåelse af 53 g af titelforbindelsen, som anvendes som sådan til yderligere reaktioner.
En prøve, der er krystalliseret fra acetone til grundstofanalyse, smelter ved 235-237eC.
35
Isopropyl - 2, N-pi per i di noethyl- 2,6-dimethyl-4-(3-methylf1avon- 8-yl)-1;4-dihydropyridin-3;5-di carboxyl at (iv).
13 DK 169408 B1
Trin 3.
5
En blanding af den ovenfor beskrevne forbindelse og 2,13 g pi-peridin i 20 ml vandfrit dimethyl.formamid, bibeholdt under omrøring i en nitrogenatmosfære og i mørke, opvarmes til 100°C i 3 timer og afkøles derpå og hældes i iskoldt vand. Det således dannede faste bundfald filtreres, vaskes med vand og kromato- 10 graferes efter tørring på en si 1icagelkolonne (ethylacetat-methanol 9:1 som elueringsmiddel). Efter afdampning af opløsningsmidlet opnås titelforbindelsen som remanens. Udbytte 2,92 g efter krystallisation fra ethylacetat, smeltepunkt 205- 206eC.
15
Ved at gå frem som beskrevet i trin 3 i dette eksempel, men anvende N-methylbenzyl amin i stedet for piperidin, opnås iso-propyl-2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl-2,6-dimethy1-4-(3-me-thy1f1avon-8-yl)-l,4-dihydropyridin-3,5-di carboxyl at (v), der 20 smelter ved 170-172°C (ethanol).
På samme måde, men ved at anvende N-methyl-3,3-diphenylpropyl-amin i stedet for piperidin, opnås isopropyl-2-(N-(3,3-diphe-nyl-propyl)-N-methylami no)ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylf la-25 von-8-yl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (vi), der smelter ved 151-153eC (ethanol).
Eksempel 3.
Fremgangsmådevej c).
30
Trin 1.
Fremsti 11ing af methyl-2-(3-methylflavon-8-methyl iden)acetacetat.
35 Ved at anvende den fremgangsmåde, der er beskrevet i trin 1 i eksempel 2 til fremstillingen af /3-chlorethyl-2-(3-methylf la-von-8-methyliden)acetacetat, men ved at gå ud fra en opløsning omfattende 39,6 g (II) og 17,4 g methyl acet acetat i 150 ml chloroform, fremstilles titelforbindelsen (38,55 g).
5
Methyl-2-cyanoethyl-2,6-dimethy1-4-(3-methylf lavon-8-yl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxyl at (vi i).
Trin 2.
14 DK 169408 B1
Ved at gå frem som beskrevet i trin 2 fra eksempel 2, men ved at anvende en blanding af 36,2 g af det ovenfor nævnte aceta-cetat og 15,42 g 2-cyanoethyl-3-aminocrotonat i 60 ml isopro-panol, opnås 42 g af titelforbindelsen, der anvendes til den efterfølgende reaktion uden yderligere oprensninger. En prøve, 10 der er krystalliseret fra methylenchlorid/ethylether til grundstofanalysen, smelter ved 190-192°C.
Trin 3.
15 Fremstilling af 2,6-diraethyl-4-(3-methylflavon-8-yl)-l,4-di-hydropyridin-3,5-dicarboxylsyremonomethyl esterhydrat.
Til en opløsning af 25 g af det ovenfor beskrevne 2-cyanoethyl-derivat i 250 ml dimethoxyethan, bibeholdt ved 20-25°C under omrøring og i mørke, tilsættes dråbevis først 150 ml vand og 20 derefter 100 ml N-natriumhydroxid. Blandingen bibeholdes ved den samme temperatur i ca. 2 timer og ekstraheres derpå med chloroform (2 x 6,5 ml) og derefter med ethylether (1 x 6,5 ml). Den vandige fase tilsættes is og syrnes til pH-værdi 2-3 med saltsyre, og det således dannede bundfald filtreres, vas-25 kes, tørres og krystalliseres fra methanol til opnåelse af 11,67 g af titelforbindelsen, der smelter ved 159-160°C.
Trin 4.
30 Methyl ethyl-2,6-di methyl-4-(3-methylf1 avon-8-y1)-1,4-di hydro- pyridin-3,5-dicarboxylat (viii).
En blanding af 9,26 g af syren, fremstillet som beskrevet ovenfor, 4,6 g dicyklohexylcarbodi imid, 0,24 g 4=-N,N-dimethyl- aminopyridin og 9,2 ml ethanol i 40 ml vandfrit dimethylform-35 amid, bibeholdt under omrøring i mørke og i nitrogenatmosfære, opvarmes til 80°C i 24 timer. Ved reaktionens afslutning og efter afkøling filtreres blandingen, og filtratet hældes i 200 DK 169408 B1 15 ml iskoldt vand. Det således dannede bundfald opsamles på et filter, vaskes med vand, tørres og krystalliseres fra ethanol til opnåelse af 6,4 g af titelforbindelsen, der smelter ved 226-228°C.
5
Ved at gå frem som beskrevet i det ovennævnte trin 4, men med udgangspunkt i 0,92 g af den i trin 3 beskrevne syre og ved at anvende 0,3 g bromethanol og 0,276 g vandfrit kaliumcarbonat i stedet for dicyklohexylcarbodiimid og 4-N,N-dimethylaminopyri-10 din opnås 0,33 g methyl-2-hydroxyethyl-2,6-dimethyl-4-(3-me-thy1f1avon-8-y1)-1,4-di hydropyridi n-3,5-di carboxyl at (ix), der smelter ved 201-203°C.
På samme måde, men ved at anvende et passende halogenderivat i stedet for bromethanol, fremstilles de følgende forbindelser: 15 methyl isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylf1avon-8-yl)-1,4-di-hydropyridin-3,5-dicarboxylat (x) {smp. 209-211°C), methyl-n-butyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylflavon-8-yl)-l,4-di-20 hydropyridin-3,5-dicarboxylat (xi) (smp. 196-198°C), methylpropargy1-2,6-dimethy1-4-(3-methy1f1avon-8-y1)-1,4-di-hydropyridin-3,5-dicarboxy1 at (xii) (smp. 213-216°C), methyl al ly1-2,6-dimethyl-4-{3-methylf1avon-8-yl)-1,4-di hy-25 dropyridin-3,5-dicarboxylat (xiii) (smp. 219-221°C), methyl-α-methylal ly1-2,6-dimethy1-4-(3-methyIflavon-8-yl)- l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (xiv) (smp. 187-192°C), methyl benzyl-2,6-dimethy1-4-(3-methylf lavon-8-yl)-l,4-dihy-30 dropyridin-3,5-dicarboxylat (xv) (smp. 204-207°C), methyl-2-oxopropy1-2,6-dimethyl-4-(3-methylflaVon-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (xvi) (smp. 182-183°C), 35 methy1-2,3-dihydroxypropy1-2,6-dimethy1-4-(3-methylflavon-8- yl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (xvii) (smp.
168-170°C), methyl-2-ethoxyethy1-2,6-dimethy1-4-(3-methylf Tavon-8-y1)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (xviii) (smp. 188-191°C), 16 DK 169408 B1 methy1-2-ethylthioethy1-2,6-dimethy1-4-(3-methylflavon-8-yl)-5 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (xix) (smp. 165-167°C), methyl-2-acetoxyethyl-2,6-dimethy1-4-(3-methylflavon-8-yl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (xx) (smp. 183-186eC), methy1-2-phenylethyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylf1avon-8-yl)-10 l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxy1 at (xxi) (smp. 196-199*C) og methyl-2-(N,N-dimethyl ami no)ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-methyl-flavon-8-yl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (xxii) (smp. 208-210°C).
15
Eksempel 4.
Methyl-2-aminoethyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylf1avon-8-yl)-1,4-dihydPopyridin-3,5-dicarboxylat (xxi i i).
20 Til en suspension af 5,34 g af syren, fremstillet som beskrevet i trin 3 fra eksempel 3, i 24 ml vandfrit methylenchlorid og 6 ml vandfri dimethylformamid, bibeholdt under omrøring i nitrogenatmosfære ved -5/0°C, tilsættes dråbevis i løbet af 5' 1,64 g thionylchlorid og efter 30' ved 0/5°C 1,35 g 2-aminoet- 25 hanolhydrochlorid. Efter henstand i 3 timer ved 20-25eC afkø les blandingen igen på et iskoldt bad, og 50 ml 10¾ natrium-carbonat tilsættes dråbevis. Den organiske fase fraskilles og vaskes med vand (1 x 30 ml), med 25% eddikesyre (vol./vol.) og derefter med (2 x 60 ml) vand. De sure og vandige lag kombi-30 neres, vaskes med ethylether (2 x 60 ml) og alkaliniseres med koncentreret natriumhydroxid. Efter henstand opsamles bundfaldet, vaskes med vand, tørres og oprenses ved si 1icagelkro-matografi ved eluering med en blanding af ethylacetat/metha-nol/methanolisk ammoniak (ca. 7,5 N) i forholdet’92:8:4.
35
Der opnås 3,81 g af titelforbindelsen, der smelter ved 188-192eC, efter krystallisation fra methylenchlorid/ethylether.
Ved at gå frem som beskrevet ovenfor, men anvende en egnet alkohol i stedet for 2-aminoethanol, opnås de følgende forbind- DK 169408 B1 17 delser: methyl-2-(N-methyl-N-phenylamino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-me-thylflavon-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (xxiv) (smp. 177-182°C), 5 methyl-2-(N~methyl-N-cyklohexylamino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylflavon-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (xxv) (smp. 153-155°C), methyl-2,N-morpholinoethyl-2,6-dimethyl-4 -(3-methylflavon-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (xxvi) (smp. 215-10 217°C), methyl-2,N-imidazolylethyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylflavon-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (xxvii) (smp. 198-200°C), methyl-2,N-piperidinoethyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylflavon-8-15 yl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (xxviii) (smp. 189-193 °C), methyl-2,N-piperidino-1,l-dimethylethyl-2,6-dimethyl-4-(3-me-thylflavon-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (xxix) (smp. 212-214°C), 20 methyl-2,N-methylaminoethyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylflavon-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (xxx) (smp. 180-182 °C), methyl-2,N-(Ν'-methyl)piperazinoethyl-2,6-dimethyl-4-(3-me-thylflavon-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (xxxi) 25 (smp. 181-185°C), methyl-tert.-butyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylflavon-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (xxxii) (smp. 222-225°C), 18 DK 169408 B1 methylcyklohexyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylflavon-8-yl)-1,4-di-hydropyridin-3,5-dicarboxylat (xxxiii) (smp. 137-139°C), methylphenyl-2,6-dimethyl-4- (3-methylflavon-8-yl) -1,4-dihy-dropyridin-3,5-dicarboxylat (xxxiv) (smp. 211-213°C) og 5 methyl-2-ethylsulfonylethyl-2,6-dimethyl-4- (3-methylflavon-8-yl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (xxxv) (smp. 195-200°C).
Eksempel 5.
Trin 1.
10 Fremstilling af methyl-4,4-dimethoxy-2-(3-methylflavon-8-me-thyliden)acetacetat.
En blanding omfattende 2,64 g (II), 2,1 g methyl-4,4-dimeth-oxy- acetoacetat, 0,034 ml eddikesyre, 0,038 ml piperidin og 8 ml benzen opvarmes til tilbagesvaling under omrøring i 12 ti-15 mer, mens den azeotrope blanding afdestilleres. Efter afkøling vaskes opløsningen først med 5% natriumbicarbonat og derefter med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Efter afdampning af opløsningsmidlet renses remanensen ved silicagelkroma-tografi ved eluering med petroleumsether/ethylacetat, først i 20 forholdet 4:1 og derefter i forholdet 3:2. Fraktionerne indeholdende det rene produkt opsamles, og opløsningsmidlerne af-dampes til opnåelse af 2 g af titelproduktet, der anvendes til den efterfølgende reaktion uden yderligere oprensning.
En prøve, der krystalliseres fra ethylacetat ved tilsætning af 25 petroleumsether·, smelter ved 124-126°C. -
Trin 2.
Dimethyl-2-dimethoxymethyl-6-methyl-4- (3-methylflavon-8-yl) - 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (xxxvi).
19 DK 169408 B1
En blanding af 1,1 g af det i ovennævnte trin beskrevne aceta-cetat, 0,34 g methyl-3-aminocrotonat og 1,5 ml N, N-dimethyl-formamid, bibeholdt under nitrogenatmosfære i mørke, opvarmes til 80°C under omrøring i 5 timer og derefter til 100-105°C i 5 yderligere 7 timer. Efter afkøling fortyndes blandingen med ca. 15 ml vand og ekstraheres med ethylether. Den organiske fase vaskes med vand og tørres over natriumsulfat, og efter afdampning af opløsningsmidlet oprenses remanensen ved silica-gelkromatografi ved eluering med ethylether. Fraktionerne in-10 deholdende det rene produkt opsamles og, efter afdampning af opløsningsmidlet, krystalliseres remanensen fra ethylacetat ved tilsætning af petroleumsether til opnåelse af 0,32 g af titelproduktet, der smelter ved 166-168°C.
Trin 3.
15 Dimethyl-2-formyl“6-methyl-4- (3-methylflavon-8-yl) -1,4-dihy-dropyridin-3,5-dicarboxylat (xxxvii).
En opløsning af 10,15 g af dimethoxymethylderivatet, opnået som beskrevet i det ovennævnte trin 2, i 88 ml acetone og 10 ml 6N saltsyre omrøres under nitrogenatmosfære og i mørke i 5 20 timer ved 18-22°C. Efter fortynding med 120 ml vand tilsættes 5,04 g natriumbicarbonat portionsvis, og derefter afdampes det meste af acetonen, og det faste stof opsamles ved filtrering og oprenses ved silicagelkromatografi ved eluering med me-thylenchlorid/ethylether 9:1. Fraktionerne indeholdende det 25 rene produkt opsamles og, efter afdampning af opløsningsmidlet, krystalliseres remanensen fra acetonitril til opnåelse af 4,6 g af titelproduktet, der smelter ved 216°C.
Eksempel 6.
Dimethyl-2-hydroxymethyl-6-methyl-4-(3-methylflavon-8-yl)1,4- 30 dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (xxxviii).
DK 169408 B1 20
Til en blanding omfattende 3,3 g af 2-formylderivatet, fremstillet som beskrevet i trin 3 i det foregående eksempel, 52 ml ethanol, 18 ml methylenchlorid, bibeholdt under omrøring ved 0°C i nitrogenatmosfære og i mørke, sættes portionsvis 5 0,28 g natriumborhydrid. Opløsningen holdes under disse be tingelser i 2 timer og syrnes derpå med 50% eddikesyre, og det meste af opløsningsmidlerne afdampes under vakuum, og til remanensen sættes først 70 ml vand og derefter 5% natriumbi-carbonat, indtil reaktionen er alkalisk. Det således dannede 10 faste stof opsamles ved filtrering og krystalliseres fra acet-onitril til opnåelse af 1,7 g af titelproduktet, der smelter ved 231-233°C.
Eksempel 7.
Dimethyl-2-cyano-6-methyl-4- (3-methylflavon-8-yl) -1,4-dihy-15 dropyridin-3,5-dicarboxylat (xxxix).
En blanding omfattende 0,95 g af 2-formylderivatet, fremstillet som beskrevet i det foregående eksempel, 0,17 g hydroxyl-aminhydrochlorid, 0,245 g vandfrit natriumacetat og 3,7 ml eddikesyre, bibeholdes under omrøring ved 18-22°C i mørke og i 20 nitrogenatmosfære i 4 timer. Ved afslutningen tilsættes 0,75 g eddikesyreanhydrid, og blandingen henstår ved 18-22°C i 1 time og opvarmes derpå til 95-100°C i 4 timer. Efter afkøling afdampes det meste af eddikesyren under vakuum, og remanensen fortyndes med vand, neutraliseres med 5% natriumbicarbonat og 25 ekstraheres derefter med ethylacetat. Råproduktet, opnået efter afdampning af den organiske fase, oprenses ved silicagel-kromatografi ved eluering med methylenchlorid/ethylacetat (9:1). Fraktionerne indeholdende det rene produkt opsamles, opløsningsmidlerne afdampes og remanensen krystalliseres fra 30 N,N-dimethyl formamid/vand til opnåelse af 0,3 g af titelproduktet, der smelter ved over 250°C.

Claims (9)

  1. 2. Forbindelse med formlen (I) ifølge krav 1, kende-25 tegnet ved, at den er valgt blandt: 22 DK 169408 B1 dimethyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylflavon-8-yl)-1,4-dihydropy-ridin-3,5-dicarboxylat, bis-2,N-piperidinoethyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylflavon-8-yl)- 1.4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, 5 isopropyl-β-chlorethyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylflavon-8-yl)- 1.4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, isopropyl-2,N-piperidinoethyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylflavon- 8-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, isopropyl-2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl-2,6-dimethyl-4- (3-10 methylflavon-8-yl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, isopropyl-2 - (N- (3,3-diphenylpropyl) -N-met hyl amino) ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylflavon-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-di-carboxylat, methyl-2-cyanoethyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylflavon-8-yl)-1,4-15 dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, methylethyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylflavon-8-yl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarboxylat, methyl-2-hydroxyethyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylflavon-8-yl)- 1.4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, 20 methylisopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylflavon-8-yl)-1,4-di-hydropyridin-3,5-dicarboxylat, methyl-n-butyl-2,6-dimethyl-4- (3-methylflavon-8--yl) -1,4-dihy-dropyridin-3,5-dicarboxylat, methylpropargyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylflavon-8-yl)-1,4-di- 2. hydropyridin-3,5-dicarboxylat, DK 169408 B1 23 methylallyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylflavon-8-yl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarboxylat, methyl-a-methylallyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylflavon-8-yl)1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, 5 meth.ylbenzyl-2,6-dimethyl-4- (3-methylflavon-8-yl) -1,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarboxylat, methyl-2-oxopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylflavon-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, methyl-2,3-dihydroxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylflavon-8-10 yl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, methyl-2-ethoxyethyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylflavon-8-yl)1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, methyl-2-ethylthioethyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylflavon-8-yl)- 1.4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, 15 methyl-2-acetoxyethyl-2,6-dimethyl-4- (3-methylflavon-8-yl) - 1.4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, methyl-2-phenylethyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylflavon-8-yl)1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, methyl-2- (Ν,Ν-dimethylamino) ethyl-2,6-dimethyl-4- (3-methylfla-20 von-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, methyl-2-aminoethyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylflavon-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, methyl-2-(N-methyl-N-phenylamino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylf lavon-8-yl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, 24 DK 169408 B1 methyl-2-(N-methyl-N-cyklohexylamino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylflavon-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, methyl-2,N-morpholinoethyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylflavon-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, 5 methyl-2,N-imidazolylethyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylflavon-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, methyl-2,N-piperidinoethyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylflavon-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, methyl-2,N-piperidino-l,l-dimethylethyl-2,6-dimethyl-4-(3-me-10 thylflavon-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, methyl-2,N-methylaminoethyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylflavon-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, methyl-2,N-(Ν'-methyl)piperazinoethyl-2,6-dimethyl-4-(3-me-thylflavon-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, 15 methyl-tert.-butyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylflavon-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, methylcyklohexyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylflavon-8-yl)-1,4-di-hydropyridin-3,5-dicarboxylat, methylphenyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylflavon-8-yl)-1,4-dihy-20 dropyridin-3,5-dicarboxylat, methyl-2-ethylsulfonylethyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylflavon-8-yl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, - dimethyl-2-formyl-6-methyl-4-(3-methylflavon-8-yl)-1,4-dihy- dropyridin-3,5-dicarboxylat, DK 169408 Bl 25 dimethyl-2-hydroxymethyl-6-methyl-4-(3-methylflavon-8-yl)1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat og dimethyl-2-cyano-6-methyl-4-(3-methylflavon-8-yl)-1,4-dihy-dropyridin-3,5-dicarboxylat. 5 3 . Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med form len (I) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at a) et aldehyd med formlen II 0 (II) . CHO (herefter identificeret som II) omsættes med en ketoester med 10 formlen III RoOOC \h2 (III) , R-/c=0 hvori R' har de samme betydninger som R eller er en dimethoxy-methylgruppe, og R2 har de ovenfor angivne betydninger, og med en enamin med formlen .C00R3 15 jj (IV), h2n Ri hvori R2 og R3 har de ovenfor angivne betydninger, hvorefter DK 169408 B1 26 / R' med betydningen dimethoxymethyl og om ønsket R·^ og R med betydningen R ved hjælp af kendte fremgangsmåder omdannes til formyl, hydroxymethyl eller cyano, eller alternativt: b) (II) behandles med en forbindelse med formlen CH2-C00-alkyl-X c i (V). 5 s? \ 0^ Ri hvori R-l har de under a) angivne betydninger, og X er et halogenatom, og det således opnåede arylidenderivat bringes til at reagere med en enamin med formlen VI: yCQ0R2 jjH (VI), C h2nx 10 hvori R og R2 har de ovenfor angivne betydninger, og der til sidst eventuelt tilsættes en amin med formlen R4R5NH, hvor R4 og R5 er som defineret ovenfor, eller alternativt c) aldehydet (II) bringes til at reagere med en ketoester med formlen (III) og der derefter til det opnåede arylidenderivat 15 sættes en enamin med formlen VII: ^/cooch2ch2cn CH (VII), II .C H2li hvori R^' har de samme betydninger som R^ eller er en dimetho-xymethylgruppe, og den således opnåede cyanoethylester hydrolyseres til opnåelse af syren med formlen VIII: 0 27 DK 169408 B1 ^V\^h3 r2ooc\_^\/ cooh rAnA H hvori R, R-l og R2 har de ovenfor angivne betydninger, som forestres efter kendte fremgangsmåder med et derivat med formlen R3OH eller R3X, hvor X er et halogenatom og R3 har den 5 ovenfor angivne betydning.
  2. 4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at syntesevejen a) udføres i en lavere alkohol, fortrinsvis ethanol i 2 - 5 timer ved tilbagesvalingstemperaturen for den anvendte alkohol.
  3. 5. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at det første trin af syntesevejen b) udføres i en chloreret hydrocarbon, fortrinsvis chloroform, den efterfølgende tilsætning af (VI) i en lavere alkohol, fortrinsvis isopropanol, og den eventuelle reaktion med aminen R4R5NH i dimethyl f orm -15 amid, ved høj temperatur, fortrinsvis ca. 100°C.
  4. 6. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at det første trin af syntesevejen c) udføres i en chloreret hydrocarbon, fortrinsvis chloroform, derefter tilsætningen af enaminen i alkohol, fortrinsvis isopropanolhydrolysen af 20 cyanoethylesteren i dimethoxyethan og f orestringen i dimethyl-formamid.
  5. 7. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at omdannelsen af en dimethoxymethylgruppe R' eller R1' til en DK 169408 B1 28 formylgruppe udføres ved hydrolyse med saltsyre i acetone af den opnåede 1,4- dihydropyridinforbindelse.
  6. 8. Fremgangsmåde ifølge krav 3 - 7, kendetegnet ved, at omdannelsen af R eller til en hydroxymethylgruppe 5 udføres ved reduktion af den tilsvarende formylgruppe med na-triumborhydrid i alkohol, fortrinsvis ethanol.
  7. 9. Fremgangsmåde ifølge krav 3 - 7, kendetegnet ved, at omdannelsen af R eller R-^ til en cyanogruppe udføres ved omsætning af den tilsvarende formylgruppe med hydroxylamin 10 og eddikesyreanhydrid.
  8. 10. Farmaceutiske midler med en calciumantagonistisk virkning og/eller en virkning til afslapning af den glatte muskulatur (især blæren), kendetegnet ved, at de omfatter en forbindelse med formlen (I) ifølge krav 1 og en egnet bærer og 15 et egnet fortyndingsmiddel.
  9. 11. Farmaceutisk middel ifølge krav 10, kendetegnet ved, at det skal anvendes til oral eller parenteral indgift og i de sædvanlige doser til sådanne slags lægemidler. 20
DK506386A 1985-10-22 1986-10-22 Terapeutisk aktive 4-(3-methylflavon-8-yl)-1,4-dihydropyridinderivater, fremgangsnmåder til fremstilling heraf samt farmaceutiske midler indeholdende disse DK169408B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT22578/85A IT1190405B (it) 1985-10-22 1985-10-22 Derivati del flavone
IT2257885 1985-10-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK506386D0 DK506386D0 (da) 1986-10-22
DK506386A DK506386A (da) 1987-04-23
DK169408B1 true DK169408B1 (da) 1994-10-24

Family

ID=11198039

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK506386A DK169408B1 (da) 1985-10-22 1986-10-22 Terapeutisk aktive 4-(3-methylflavon-8-yl)-1,4-dihydropyridinderivater, fremgangsnmåder til fremstilling heraf samt farmaceutiske midler indeholdende disse

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4806534A (da)
EP (1) EP0223744B1 (da)
JP (1) JPH0772186B2 (da)
KR (1) KR910009269B1 (da)
CN (1) CN86107544A (da)
AR (1) AR243883A1 (da)
AT (1) ATE73453T1 (da)
AU (1) AU596382B2 (da)
CA (1) CA1330994C (da)
DE (1) DE3684244D1 (da)
DK (1) DK169408B1 (da)
EG (1) EG18109A (da)
ES (1) ES2002425A6 (da)
FI (1) FI89167C (da)
GR (1) GR862546B (da)
HU (1) HU202863B (da)
IE (1) IE58330B1 (da)
IL (1) IL80229A0 (da)
IT (1) IT1190405B (da)
NO (1) NO167570C (da)
NZ (1) NZ217964A (da)
PH (1) PH22766A (da)
PT (1) PT83604B (da)
SG (1) SG55192G (da)
TN (1) TNSN86144A1 (da)
ZA (1) ZA867941B (da)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4912223A (en) * 1988-01-28 1990-03-27 Nelson Research & Development Co. 1,4-Dihydropyridines
US5580751A (en) * 1990-09-14 1996-12-03 Carlsberg A/S Process for the preparation of C-terminally amidated peptides
US5244602A (en) * 1990-12-03 1993-09-14 Ppg Industries, Inc. Photochromic naphthopyrans
DE4321030A1 (de) * 1993-06-24 1995-01-05 Bayer Ag 4-bicyclisch substituierte Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimittel
SE9703377D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
KR100392468B1 (ko) * 2000-09-18 2003-07-22 주식회사 엘지생명과학 사이클린 의존 키나아제의 저해제로서 유용한3-히드록시크로멘-4-온 유도체
IL156595A0 (en) 2001-01-16 2004-01-04 Astrazeneca Ab Therapeutic heterocyclic compounds
DE102005034264A1 (de) 2005-07-22 2007-02-01 Bayer Healthcare Ag 4-Chromenonyl-1,4-dihydropyridincarbonitrile und ihre Verwendung
DE102005034267A1 (de) 2005-07-22 2007-01-25 Bayer Healthcare Ag 4-Chromenonyl-1,4-dihydropyridine und ihre Verwendung
CN103254122B (zh) * 2013-06-19 2015-04-22 湖南师范大学 一种心血管药物尼伐地平的制备方法
AR121719A1 (es) 2020-04-03 2022-06-29 Petra Pharma Corp Inhibidores alostéricos de cromenona del fosfoinosítido 3-quinasa (pi3k) para el tratamiento de enfermedades
KR20240004865A (ko) 2021-05-03 2024-01-11 페트라 파마 코포레이션 질환의 치료를 위한 포스포이노시티드 3-키나제 (pi3k)의 알로스테릭 크로메논 억제제
EP4347040A1 (en) 2021-05-27 2024-04-10 Petra Pharma Corporation Allosteric chromenone inhibitors of phosphoinositide 3-kinase (pi3k) for the treatment of cancer

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2921070A (en) * 1957-11-05 1960-01-12 Recordati Lab Farmacologico S Basic esters of 3-methylflavone-8-carboxylic acid
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
DE3311005A1 (de) * 1983-03-25 1984-09-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chromon- und thiochromonsubstituierte 1,4-dihydropyridinderivate, mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
DK506386D0 (da) 1986-10-22
EP0223744B1 (en) 1992-03-11
NO167570C (no) 1991-11-20
TNSN86144A1 (fr) 1990-01-01
FI89167B (fi) 1993-05-14
JPH0772186B2 (ja) 1995-08-02
DE3684244D1 (de) 1992-04-16
IT1190405B (it) 1988-02-16
NO864108L (no) 1987-04-23
US4806534A (en) 1989-02-21
NO167570B (no) 1991-08-12
IL80229A0 (en) 1987-01-30
FI864260A (fi) 1987-04-23
IE862768L (en) 1987-04-22
FI864260A0 (fi) 1986-10-21
AU6427386A (en) 1987-04-30
JPS62161781A (ja) 1987-07-17
EG18109A (en) 1992-08-30
NZ217964A (en) 1990-04-26
AU596382B2 (en) 1990-05-03
EP0223744A3 (en) 1988-09-14
ES2002425A6 (es) 1988-08-01
CN86107544A (zh) 1987-11-25
EP0223744A2 (en) 1987-05-27
HU202863B (en) 1991-04-29
IT8522578A0 (it) 1985-10-22
IE58330B1 (en) 1993-09-08
PT83604B (pt) 1988-10-14
FI89167C (fi) 1993-08-25
ATE73453T1 (de) 1992-03-15
NO864108D0 (no) 1986-10-15
KR870004022A (ko) 1987-05-07
GR862546B (en) 1987-03-04
DK506386A (da) 1987-04-23
PH22766A (en) 1988-12-12
CA1330994C (en) 1994-07-26
KR910009269B1 (ko) 1991-11-08
PT83604A (en) 1986-11-01
ZA867941B (en) 1987-06-24
SG55192G (en) 1992-07-24
AR243883A1 (es) 1993-09-30
HUT45525A (en) 1988-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1239401A (en) Derivatives of dihydropyridine-3,5-dicarboxylate and pyran-3,5-dicarboxylate
DK169408B1 (da) Terapeutisk aktive 4-(3-methylflavon-8-yl)-1,4-dihydropyridinderivater, fremgangsnmåder til fremstilling heraf samt farmaceutiske midler indeholdende disse
NO159928B (no) Fremgangsmaate til fremstilling av optisk aktive 1-,4-dihydropyridinkarboksylsyreestere.
FR2511247A1 (fr) Dihydropyridines ayant une action positivement inotrope, leur utilisation comme medicaments et un procede pour leur preparation
GB2034693A (en) Dihydropyridine derivatives
JPH0331715B2 (da)
DE3711991A1 (de) Dihydropyridinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
JPS61257983A (ja) １，４−ジヒドロピリジン及びこれを有効成分とする医薬組成物
SU1731049A3 (ru) Способ получени симметричного эфира 4-замещенной 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его физиологически приемлемых солей
IL102032A (en) 2-Amino-5-cyano-1H-4-dihydropyridines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
GB2233974A (en) Dihydropyridine antiinflammatory agent
JPH02169572A (ja) ジヒドロピリジンアミド及びその生理学的に許容し得る塩
JP2664941B2 (ja) １，４―ジヒドロピリジン化合物
US4562256A (en) 1,6-Dialkyl-3-substituted-4-nitrophenyl-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylic acid esters
AU619049B2 (en) New 1,4-dihydropyridinederivative, namely (-)-2-{(2- aminoethoxy) ethoxy)-4-(2,3-dichlorophenyl)-3- ethoxycarbonyl-50methoxycarbonyl-6-methyl}-1,4- dihydropyridine, process for preparing it and pharmaceutical compositions containing it
DE3445356A1 (de) Halogenierte thiophen-verbindungen
HU197304B (en) Process for producing fluor-containing 1,4-dihydro-pyridines and pharmaceutical compositions containing them
GB2050375A (en) 4-Cyanophenyl-1,4- dihydropyridine compound, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
CA2109342A1 (en) 4-heterocyclophenyl-substituted dihydropyridines
RU1816282C (ru) Способ получени производных 2-аминоалкилтиометил-1,4-дигидропиридина или их энантиомеров
KR820000949B1 (ko) 1,4-디히드로피리딘 화합물의 제조방법
JPH0253774A (ja) １，４―ジヒドロピリジン―スレオニン誘導体
AU2001100439A4 (en) Amide derivative of amlodipine
NZ226717A (en) Substituted pyrrolidine-alkyl 1,4-dihydropyridine carboxylate derivatives and medicaments
HU194170B (en) Process for production of derivatives of dihydropiridin with positive inotrop influence and medical compounds containing thereof

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed