SE440648B - 1,4-dihydropyridin-dikarboxylsyra-nitratoalkylestrar - Google Patents
1,4-dihydropyridin-dikarboxylsyra-nitratoalkylestrarInfo
- Publication number
- SE440648B SE440648B SE8305467A SE8305467A SE440648B SE 440648 B SE440648 B SE 440648B SE 8305467 A SE8305467 A SE 8305467A SE 8305467 A SE8305467 A SE 8305467A SE 440648 B SE440648 B SE 440648B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- ester
- give
- compound
- dihydropyridine
- nitratopropyl
- Prior art date
Links
- SYHPGXUWPYJXOO-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridine-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C(O)=O)NC=CC1 SYHPGXUWPYJXOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 25
- RMZQSAMHIQBMLW-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O RMZQSAMHIQBMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- -1 3-aminocrotonic acid ester Chemical class 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- TZDPJNSHSWMCPN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 TZDPJNSHSWMCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910004679 ONO2 Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 3
- 125000001893 nitrooxy group Chemical group [O-][N+](=O)O* 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 210000002385 vertebral artery Anatomy 0.000 description 3
- PZISUEUDMNMOCP-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(Cl)COC(=O)CC(C)=O PZISUEUDMNMOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMOIUTFJKPNORM-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OCCCBr KMOIUTFJKPNORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)N YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQJVIHJCIFNCCB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-5-(2-methylpropoxycarbonyl)-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 GQJVIHJCIFNCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APTMRLLOXPDHNL-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OCCBr APTMRLLOXPDHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCl)C(F)=C1 UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFLRRTPSYIFGOC-DAXSKMNVSA-N 2-methylpropyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CC(C)COC(=O)\C=C(\C)N DFLRRTPSYIFGOC-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPOOHAOWKYTUQT-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MPOOHAOWKYTUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021910 Cerebral Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 240000006890 Erythroxylum coca Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 240000002129 Malva sylvestris Species 0.000 description 1
- 235000006770 Malva sylvestris Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 230000008321 arterial blood flow Effects 0.000 description 1
- ZVOPDZKAHKFBRL-UHFFFAOYSA-N bis(2-nitroethyl) 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound [O-][N+](=O)CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC[N+]([O-])=O)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O ZVOPDZKAHKFBRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLVIIIKNSZRDTA-UHFFFAOYSA-N bis(2-nitroethyl) 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound [O-][N+](=O)CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC[N+]([O-])=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 LLVIIIKNSZRDTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 235000008957 cocaer Nutrition 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKAGGHNUHZKCL-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-aminobut-2-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C=C(C)N YCKAGGHNUHZKCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
8305167-6 10 15 20 25 30 35 2 tillgänglig kolatom hos alkyl, såsom etyl, n-propyl eller isopropyl.
Föredragna föreningar med formeln I är de i vilka R och R', som kan vara samma eller olika, vardera är' nitratoalkyl med 2 eller 3 kolatomer, och nitro finns ie2- eller 3-positionen hos fenylringen.
Föreningen med formeln I kan framställas enligt följande: dvs en blandning av en nitrobensaldehyd med formeln N02 II CHO en förening med formeln CH COCH COOR' III 3 2 i vilken R' är samma som ovan definierats, och en 3- -aminokrotonsyraester med formeln CH3C=CHCOOR IV I NH2 i vilken R är samma som ovan definierats, löses i ett organiskt lösningsmedel eller vatten, varpå den upp- hettas vid återflöde under några timmar för att ge före- ningen med formeln I.
Exempel på organiska lösningsmedel är etanol, iso- propylalkohol, dioxan, tetrahydrofuran, bensen, dime- tylformamid, acetonitril och xylen.
Alternativt bringas föreningen med formeln II att reagera med föreningen med formeln III i det ovan be- l0 15 20 25 30 35 s3osae?~6 3 skrivna organiska lösningsmedlet eller vatten i närvaro av en basisk katalysator vid O-llO°C under nâgra timmar, varpå den resulterande estern med formeln coca, owe - v coon I N02 i vilken R' är samma som ovan definierats, bringas att reagera med föreningen med formeln IV vid en temperatur av so-1oo°c, företrädesvis so-9o°c, för at: ge -före- ningen med formeln I.
Exempel på basiska katalysatorer är sekundära ami- ner (t ex piperazin, morfolin och dietylamin), alka- lialkoxider (t ex natriumetoxid) och natriumhydroxid.
Föreningen med formeln I, i vilken R och R' är samma nitratoalkyl, kan även framställas genom upphett- ning av en blandning av föreningen med formeln II, före- ningen med formeln III och ammoniak i ett ovan beskri- vet organiskt lösningsmedel eller vatten vid en àterflö- destemperatur.
Den sålunda erhållna föreningen med formeln I kan renas på konventionellt sätt, såsom extraktion, kolonn- kromatografi och/eller omkristallisation.
Föreningen med formeln III kan framställas genom att diketen (dvs 4-metylen-2-oxetanon) bringas att rea- gera med en alkohol med formeln R'-OH där R' är samma som ovan definierats, i närvaro av en basisk katalysator vid 40-l00°C, företrädesvis 45-55°C. 83Û5lf67-6 10 15 20 25 30 35 4 Exempel på basiska katalysatorer är trietylamin, natriumacetat och alkoxid.
Föreningen med formeln III i vilken R' är nitra- toalkyl kan även framställas genom ett förfarande som omfattar bringande av diketen att reagera med en alkohol' med formeln R" - on där R" är halogenalkyl, varvid alkyldelen är den hos nitratoalkylen som definierats för R', i närvaro av en ovan beskriven basisk katalysator vid 40-lOO°C, före- trädesvis 45-55°C, varpå den resulterande estern bringas att reagera med silvernitrat.
Föreningen med formeln IV kan framställas genom bubbling av ammoniakgas i en lösning av acetoacetat med formeln CH3COCH2COOR där R är samma som ovan definierats, i ett organiskt lösningsmedel, såsom eter, tetrahydrofuran, etanol och bensen, under omröring och iskylning.
Föreningarna med formeln I enligt föreliggande uppfinning har hög och ihållande vasodilatatorisk akti- vitet, varför de är användbara som terapeutiska medel för kardiovaskulära sjukdomar, såsom koronarartärsjuk- domar, cerebralartärsjukdomar, hypertension och liknande hos däggdjur. För dessa ändamål kan föreningarna med formeln I administreras oralt, parenteralt, rektalt eller topiskt i konventionella dosformer, såsom tab- letter, granuler, pulver, kapslar, ampuller, supposi- toria, salvor och vidhäftande plåster framställda enligt konventionell farmaceutisk praxis.
Den effektiva dosen av föreningen enligt förelig- gande uppfinning beror på patientens ålder, vikt eller 10 15 20 25 30 35 8305l|6'f'-6 5 respons. I allmänhet kan emellertid den dagliga dosen för fullvuxna variera fràn 0,01 till 10 mg/kg vid in- travenös administrering, och 0,05 till 20 mg/kg vid oral administrering.
Föreliggande uppfinning skall nu konkret belysas med hänvisning till testexempel, vilka visar farmako- logisk effekt och toxicitet av föreningarna med formeln I, till referensexempel i vilka förfaranden för fram- ställning av utgàngsmaterial beskrives, samt till exem- pel i vilka förfaranden för framställning av föreningar- na med formeln I beskrives.
Eestexemgel l Den vasodilatatoriska effekten av föreningen med formeln I undersöktes med användning av följande kon- troller; 2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-l,4-dihydropyri- din-3,5-dikarboxylsyradimetylester [U.S. Patent nr 3 485 847; allmänt känd som nifedipin; härefter angiven som kontroll l]; 2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-l,4-di- hydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-bis(2-nitroetyl)ester (tyska utlagda patentet nr 2 847 236; härefter angiven som kontroll 2); och 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4- -dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-bis(2-nitroetyl)ester (ibid.; härefter angiven som kontroll 3).
Grupper som var och en bestod av 8 han- och hon- blandrashundar (10-15 kg kroppsvikt) nedsövdes med na- triumpentobarbital (30 mg/kg, i.v.), opererades för mätning av olika arteriellt blodflöde och vid 30 min efter operation administrerades i respektive fall varje olika läkemedel (0,3 ng) enligt nedan beskrivna metod.
Efter administrering mättes blodflödet genom varje artär som den maximala dilatationens magnitud med an- vändning av den nedan beskrivna metoden.
Beträffande koronarartären utfördes torakektomi under artificiell respiration, och hepariniserat blod infördes från den vänstra gemensamma karotis till den 8305467-6 10 15 6 vänstra främre nedåtgående artären via en extrakorporeal qirkulationsväg. Ett läkemedel injicerades i katetern som placerats i cirkulationsvägen och blodflöde mättes medelst en elektromagnetisk flödesmeter. Flödessonden infördes i cirkulationsvägen. l o Beträffande den vertebrala artären bildades en extrakorporeal cirkulationsväg i den högra vertebrala artären och ett läkemedel injicerades i katetern som placerats i cirkulationsvägen för mätning av blodflödet medelst en elektromagnetisk flödesmeter.
Beträffande femoralartären injicerades ett läke- medel via en kanyl, som införts i förgreningen av ar- tären och blodflödet mättes med användning av en elek- tromagnetisk flödesmeter, vars flödessond var ansluten till femoralartären.
Läkemedlens vasodilatatoriska effekt uttrycktes som ökningen av blodflöde förorsakat av administreringen av läkemedlen. 8305læ6?~6 7 Vosodilutototlsk effekt (maximal relativ aktivitet) prov Koronar- Vertebroi- Femorol- ørtör artör artör Kontroll 1 1,00 1,00 1,00 Kontroll 2 0,60 0,28 0,20 Kontroll 3 0,09 0,07 0,06 Förening 1 1,27 1,57 1,33 Förening 2 1,31 1,25 1,h6 Förening 3 1,20 1,50 1,00 Förening B 1,k7 '1,18 2,36 Förening 5 1,15 1,15 1,89 PFörening 6 1,16 1,18 1,87 Förening 7 1,15 1,19 1,6h Fotnot Förening 1: 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,h-dihydropyridin- -3,5-dikorboxylsyro-3-etyiester-5-(2-nitrotoetyl)- ostar Förening 2: 2,6-dimety1-k-(2-nitrofenyl)-1,k-dihydropyrid1n- -3,5-dikcrboxy1syra-3-ety1ester-5-(3-nitrutopro- py1)ester Förening 3: 2,6-dimetyl-h-(2-nitrofenyl)-1,h-dihydropyridin- -3,5-dikurboxylsyra-bis(2-nitrutoetyl)ester Förening kx 2,6-dimetyl-R-(2-nitrafenyl)-1,k-dihyd:opyridin- -3,5-dikurbaxylsyra-3-(2-nitratoetyl)ester-5-(3- -nitrotopropy1)øster Förening 5: 2,6-dimety1-A-(3-nitrofenyl|-1,4-dihydropyridin- -3,5-dikørboxy1syro-3-(2-nitrotopropyl)ester-5-(3- -nitrotopropy1)ester Förening 6; 2,6-dimetyl-R-(3-nitrofenyl)-1,ß-dihydropyridin- -3,5-dikorboxylsyro-3-(1-nitroto-2-propyl)ester-5- -(3-nitrotopropy1)ester Förening 7: 2,6-dimety1-4-(3-nitrofenyl)-1,A-dihydropyridin- -3,5-dikorboxylsyra-3-(2-nitrctoetyl)ester-5-(2- -nitrotopropy1)ester. 8305467-6 10 15 20 25 30 35 Testexempel 2 gDe vasodilatatoriska och hypotensiva effekterna av Kontroll l, Förening 4 och Förening 5 studerades.
Grupper som var och en bestod av 6 han- och hon-bland- rashundar (8 till 18 kg kroppsvikt) nedsövdes med na- triumpentobarbital (30 mg/kg i.v.). Föreningar admini- streradeslintravenöst.
Aortablodtrycket mättes med en tryckomvandlare som anslutits till ett styvt polyetenrör, vilket införts via en femoralartär.
Beträffande koronarartären dissekerades den väns- tra cirkumflexartären från omgivande vävnad vid den proximala delen och en elektromagnetisk flödessond pla- cerades kring den under öppen bröstkorg och artificiell respiration.
Koronarblodflöde mättes medelst en elektromagne- tisk flödesmeter.
Beträffande vertebralartären mättes även blodflö- det medelst en elektromagnetisk flödesmeter under spon- tan respiration.
Varje läkemedel, löst i 50% etanol (500 ug/ml) injicerades via femoralven.
Som ett resultat av ovan angivna test var förhål- landet mellan blodtryckssänkning som förorsakats av administreringen av Kontroll 1: Förening 4: Förening 5; l:2,5:2.
Vidare var förhållandet av ökningen av koronarblod- flöde samt vertebralblodflöde förorsakat av administre- ringen av Kontroll l: Förening 4: Förening 5 nästan samma som i fråga om ovan beskrivna minskning av blod- trycket.
Testexempel 3 Hypotensiva effekter av Kontroll l, Föreningen 4 och Föreningen 5 administrerade oralt, studerades i hundar vid medvetande. 10 l5 20 30 35 8305467"6 9 Experimenten ufördes på 18 hundar, varav ll var blandrashundar och 7 var beagle-hundar (7-15 kg/kropps- vikt) av båda könen. Under natriumtiopental (-25 mg/kg i.v.) bedövning infördes en arteriell kateter i den nedåtgående aortan via en femoralartär och uttogs vid hundarnas hals. Aortablodtryck mättes med en tryckom~ vandlare som anslutits till den arteriella katetern.
Experimenten påbörjades 7 dygn efter operation. Åt varje hund administrerades Kontroll 1, Föreningen 4 och Föreningen S i tur och ordning varannan dag och varje gång mättes effekten av föreningen som administre- rats. Ingen speciell administreringsordning av före- ningarna iakttogs.
Föreningarna löstes i polyetylenglykol 400 (volym 10 mg/kg) och administrerades p.0. (0,6 mg/kg, l mg/kg) i gelatinkapslar. Aortablodflöde och hjärtslagàrytm övervakades i hundar vid medvetande (otvungna).
Magnituden av Föreningarnas 4 och 5 hypotensiva verkan var nästan samma som Kontrollens l, men durationen av Föreningarnas 4 och 5 verkan var 1,5 till 2 ggr läng- re än Kontrollens 1.
Testexemgel 4 Den subakuta orala toxiciteten av Föreningen 5 undersöktes i Wistar-hanràttor.
Grupper av 6 hanråttor erhöll oralt Föreningen 5 en gång per dygn vid doser av 30, 100 och 300 mg/kg per dygn under 14 på varandra följande dygn. Inget döds- fall uppträdde under undersökningens gång. En minskad kroppsviktsökning hos hanarna av 300 mg/kg per dygn ansågs vara förorsakad av minskning av matintag. Makro- skopisk undersökning vid nekroskopi avslöjade emellertid inte några behandlingsrelaterade förändringar.
REFERENSEXEMPEL l (l) Till 30 g etylenbromohydrin i isbad sattes efter varandra 22 g diketen och 1,5 g trietylamin under om- â3Û5ë67“6 10 15 20 25 30 l0 röring, medan reaktionstemperaturen hölls vid 30-40°C.
Reaktionen utfördes vid rumstemperatur i 3 h. Till reak- tionslösningen sattes diklorometan, blandningen tvät- tades successivt med utspädd klorvätesyra, en mättad vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning och vatten samtl torkades över vattenfritt natriumsulfat. Lösningsmedlet avdestillerades och återstoden renades genom destil- lation för att ge 45,3 9 2-bromoetylacetoacetat. xp4 104-1o7°c. (2) Till en lösning av 85,4 g silvernitrat i 250 ml acetonitril sattes droppvis en lösning av 70 g 2-bromo- etylacetoacetat i 50 ml acetonitril under omröring.
Reaktionen fortsattes vid rumstemperatur i 2 dygn. Reak- tionsblandningen upphettades vid återflöde i 2 h, häll- des i isvatten och extraherades med eter. Eterskiktet tvättades med en mättad vattenhaltig natriumklóridlös- ning och torkades över vattenfritt natriumsulfat. Etern avdestillerades för att ge 58,5 g 2-nitratoetylacetoace- tat.
NMR (cnc13) s: 2,25 (an, s, -cocH3), 3,47 (za, s, -cocflzcoz-), 4,38 (zu, m, -cnzcnoz), 4,60 (zu, m, -cozcnz-) 1R*?ä:; cm'1= 1750 (cozfi), 1715 (co), 1630, 1280, 850 (oNo2) Ms m/e= 191 (n*) REFERENSEXEMPEL 2 Ammoniakgas bubblades genom en lösning av 40 g 2-nitratoetylacetoacetat i 40 ml tetrahydrofuran under iskylning och omröring i 8 h, varpå reaktionsblandningen fick stå i l h. Lösningsmedlet avdestillerades för att ge 30 g 2-nitratoetyl-3-aminokrotonat.
NMR (CDCL3) 6: 1,90 (3H, s, CH3C(NH2)=), 4,20 - 4,47 (2H, m, -COZCHâ-fl, ïífllß - 4,77 (ZH, m, -Cí-lzONOz) 1R'V åâx cm = 3460, 3420, lsss 4-NH2), 1660 (-C02-), 1625, 1270, 850 (ONO2) Ms m/e: 190 (M+) 10 15 20 25 30 35 8305467-'6 ll REFERENSEXEMPEL 3 Till 25 g 2-nitratoetanol sattes turvis 20 g di- keten och 1 g trietylamin under iskylning och omröring, medan reaktionstemperaturen hölls vid 30-40°C. Reak- tionen fortsattes vid rumstemperatur i 3 h. Till reak- tionslösningen sattes diklorometan, blandningen tvät- tades successivt med utspädd klorvätesyra, en mättad vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning och vattten samt torkades över vattenfritt natriumsulfat. Lösnings- medlet avdestillerades för att ge 35,8 g 2-nitratoetyl- acetoacetat.
Produktens fysikaliska konstanter är samma som de i Referensexempel 1 (2).
REFERENSEXEMPEL 4 (1) 90 9 3-bromopropanol sattes till 8 g natriumace- tat, varpå 59,8 9 diketen tillsattes droppvis medan reaktionsblandningen hölls vid 40-50°C. Blandningen omrördes vidare vid rumstemperatur i 3 h. Reaktionsbland- ningen hälldes i isvatten, som innehöll en utspädd vat- tenhaltig natriumhydroxidlösning. Blandningen extrahe- rades med diklorometan, och diklorometanskiktet tvät- tades med en mättad vattenhaltig natriumkloridlösning samt torkades över vattenfritt natriumsulfat. Lösnings- medlet avdestillerades för att ge 102,6 9 3-bromopropyl- acetoacetat. Kpl 109-ll3°C (2) Till en lösning av 107 g silvernitrat i 500 ml acetonitril sattes droppvis 100 g 3-bromopropylaceto- acetat under omröring. Blandningen fick stå över natten varpå den upphettades vid återflöde i 2 h, och hälldes i isvatten samt extraherades med eter. Eterskiktet tvät- tades med en mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades över vattenfritt natriumsulfat. Etern av- destillerades för att ge 88 g 3-nitratopropylacetoace- tat. 8305467-6 10 20 25 30 35 12 NMR (CDCl3) 6: 2,07 (2H, m, -CH2C§2CH2-), 2,23 (3H, s, -COCH3) 3,43 (2H, S, -COCHZCOZ-), 4,20 (2H, t, J=6Hz, -co cH2-), 4,50 (za, t, J=sHz, -cfizonoz) qreñ -l IR max cm : 1745 (COZH), 1715 (CO), 1625, 1280, 860 (ONO2) Ms m/e= zos (m+) REFERENSEXEMPEL 5 _ Ammoniakgas bubblades genom en lösning av 30 g 3-nitratopropylacetoacetat i 35 ml tetrahydrofuran under iskylning och omröring i 8 h. Blandningen fick stå i l h. Lösningsmedlet avdestillerades för att ge 26 g 3-nitratopropyl-3-aminokrotonat.
NMR (CDCI3) 6: 1,83 - 2,30 (2H, m, -cazcgzcflzonoz), 1,93 (an, s, -C§3C (NH2)=), 4,17 (ZH, t, J=6Hz, -COZCHZ-I, 4,57 (ZH, t, J=6Hz, -CHZONOZ) 1111:32 cnfl: 3460, 3420, 1555 punz), less (-co2-), 1615, 1270, 860 (ONO Ms m/e: 204 (MÜ REFERENSEXEMPEL 6 (l) 0,7 g natriumacetat sattes till 7,5 g 2-kloro- 2) propanol, till vilken 7,4 g diketen sattes droppvis under omröring medan reaktionstemperaturen hölls vid 40-SOOC. Reaktionsblandningen omrördes vid rumstempe- ratur i ytterligare 2 h, varpå den upparbetades på sam- ma sätt som beskrivits i Referensexempel 4. Den resul- terande råprodukten renades genom destillation för att ge 9,8 q 2-kloropropylacetoacetat. Kps 88-92°C (2) 26,7 g pyridin sattes till en lösning av 54 g silvernitrat i 300 ml acetonitril, varpå 40 g 2-kloro- propylacetoacetat tillsattes droppvis under omröring.
Blandningen upphettades vid áterflöde i 10 h, hälldes i isvatten och extraherades med eter. Eterskiktet tvät- tades med vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades 10 15 20 25 30 35 13 över vattenfritt natriumsulfat. Etern avdestillerades och den resulterande återstoden underkastades kolonn- kromatografi på silikagel (n-hexan-aceton = 3:1) för att ge 17 g 2-nitratopropylacetoacetat.
NMR (CDCl3) 6: 1,23 - 1,43 (3H, m, O2NOCHC§3), 2,27 (3H, s, ' -COCH3), 3,47 (ZH, d, J=2Hz, -COCH CO -), 4,17 - 2 z 4,63 (za, m, -cozcaz-y, s,oo - s,so (m, m, cnonoz) 1R~r;:: cm'1= 1740 (cozfl), 1710 (co), 1615, lzao, 860 (ONO2) Ms m/e= 205 (M+) kps 113-119°c.
REFERENSEXEMPEL 7 4,1 g natriumacetat sattes till 55 9 2-nitratopro- panol, varpå 46,2 g diketen tillsattes droppvis medan reaktionstemperaturen hölls vid 40-50°C under omröring.
Omröringen fortsattes i ytterligare l till 2 h vid rums- temperatur. Reaktionsblandningen hälldes i en mättad vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning och extraherades med eter. Eterskiktet tvättades med en mättad vatten- haltig natriumkloridlösning, torkades över vattenfritt natriumsulfat och lösningsmedlet avdunstades för att ge en återstod, vilken sedan underkastades kolonnkro- matografi på silikagel (eluerad med n-hexan-diklorome- tan=l:l) för att ge 89,7 9 2-nitratopropyl-acetoacetat.
Produktens fysikaliska konstanter är samma som de i Referensexmepel 6 (2).
REFERENSEXEMPEL 8 Efter reaktion och upparbetning på samma sätt som i Referensexempel 4 och med användning av 21 g l-nitra- to-2-propanol, l g natriumacetat och 17 g diketen er- hölls 27,7 g l-nitrato-2-propylacetoacetat.
NMR (cncla) 6: 1,28 (3H, d, J=5Hz, CHC§3): 2,23 (3H, s, -COCÉ3), 3,44 (2H, d, J=2Hz, ~COC§2CO2-), 4,13 - 4,60 (2H, M, -CEZONOZ), 4,93 ~ 5,50 (lH, m, COZCE) 8305467-6 10 15 20 25 30 35 14 zailfâ: cnfl: 1745 (cozzi), 1715 (co), 1630, 1280, eso (0002) Ms m/e; 205 (M+) EXEMPEL 1 I 30 ml isopropylalkohol löstes l g 2-nitratoetyl-_ acetoacetat, 0,68 g etyl-3-aminokrotonat och 0,79 g 3-nitrobensaldehyd. Lösningen upphettades vid âterflöde i 3 h. Lösningsmedlet avdestillerades och återstoden hälldes i vatten. Blandningen extraherades med diklo- -rometan och diklorometanskiktet tvättades med vatten samt torkades över vattenfritt natriumsulfat. Lösnings- medlet avdestillerades och etern sattes till återstoden för att ge kristaller, vilka sedan omkristalliserades ur aceton-n-hexan för att ge 1,17 g 2,6-dimetyl-4-(3- -nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3- -etylester-5-(2-nitratoetyl)ester. ' smp: 14s-141°c EXEMPEL 2 I 30 ml isopropylalkohol löstes 1,2 g 2-nitrato- etylacetoacetat, 0,73 g metyl-3-aminokrotonat och 0,95 g 2-nitrobensaldehyd. Lösningen underkastades återflöde, extraktion, tvättning, torkning och indunstning av lös- ningsmedlet på samma sätt som beskrivits i Exempel l, och den resulterande återstoden underkastades kolonn- kromatografi på silikagel (eluerad med n-hexan-aceton- =5:2) samt omkristallisation ur eter-petroleumeter för att ge 0,87 g 2,6-dimetyl-4-(2-nitro-fenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-(2-nitrato- etyl)ester. smp: 110-111, s°c EXEMPEL 3 I 30 ml isopropylalkohol löstes i l g 2-nitrato- etylacetoacetat, 0,75 g isopropyl-3-aminokrotonat och 0,79 g 2-nitrobensaldehyd. Lösningen behandlades på samma sätt som beskrivits i Exempel l, och den resul- 10 15 20 25 30 35 8305l|6?*6 l5 terande återstoden underkastades kolonnkromatografi pá silikagel (eluerad med n-hexan-aceton=5:2) samt om- kristalliserades ur eter-petroleumeter för att ge 0,75 q 2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5- -dikarboxylsyra-3-isopropylester~5-(2-nitratoetyl)ester. smp: 14.2-144°c EXEMPEL 4 I 30 ml isopropylalkohol löstes 1,5 g 2-nitrato- etylacetoacetat, 1,3 g isobutyl-3-aminokrotonat och 1,2 g 3-nitrobensaldehyd. Lösningen behandlades på samma sätt som beskrivits 1 Exempel 1, den resulterande åter- stoden underkastades kolonnkromatografi på silikagel (eluerad med n-hexan-aceton=3:l) och omkristalliserades ur eter-petroleumeter för att ge 1,1 g 2,6-dimetyl-4- -(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra- -3-isobutylester-5-(2-nitratoetyl)ester. ' smp: 114-11s°c EXBMPEL 5 I 30 ml isopropylalkohol löstes l g 3-nitratopropyl- acetoacetat, 0,63 g etyl-3-aminokrotonat och 0,74 g 2-nitrobensaldehyd. Lösningen behandlades på samma sätt som beskrivits i Exempel l för att ge en återstod, vil- ken underkastades kolonnkromatografi på silikagel (elue- rad med n-hexan-aceton=5:2) för att ge 0,75 g av viskös 2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-di- karboxylsyra-3-etylester-5-(3-nitratopropyl)ester NMR (CDCl3) 6: 1,15 (3H, t, J=7Hz, -CH2C§3), 1,98 (ZH, m, -CO2CH2C§2CH2-), 2,32 (6H, s, -CH3 vid 2,6-positioner- na), 3,8 - 4,5 (GH, -CO2ZCH2- x 2) míåâ: cnfl: 3320 (ma), lass, 1300, 1210 (-co2-), 1625, 1275, 855 (ONOZ) ms m/e: 449 (MÜ EXEMPEL 6 I 70 ml isopropylalkohol mättad med ammoniak löstes 5 g Z-nitratoetylacetoacetat och 2 g Z-nitrobensalde- 8305l§67-6 10 20 25 30 35 16 hyd. Lösningen upphettades vid återflöde i 5 h, varpå den-behandlades på samma sätt som beskrivits i Exempel l för att ge 2,51 g 2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-l,4-di- hydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-bis(2-nitratoetyl)ester. smp: 131-13z°<_: EXEMPEL 7 I 30 ml isopropylalkohol löstes 2 g 3-nitratopro- pylacetoacetat och 0,74 g 2-nitrobensaldehyd. Till lös- ningen sattes 4 ml isopropylalkohol mättad med ammo- niakgas vid l0°C. Blandningen behandlades på samma sätt som beskrivits i Exempel l, för att ge en återstod, vilken sedan underkastades kolonnkromatografi på sili- kagel (eluerad med n-hexan-aceton=5:3) och omkristal- liserades ur eter för att ge l,ll g 2,6-dimetyl-4-(2- -nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-bis- (3-nitratopropyl)ester. _ smp; 1o1-1o2,s°c EXEMPEL 8 I 30 ml isopropylalkohol löstes l g 2-nitratoetyl- acetoacetat, l,l g 3-nitratopropyl-3-aminokrotonat och 0,79 g 2-nitrobensaldehyd. Lösningen behandlades på samma sätt som beskrivits i Exempel l för att ge en återstod, vilken sedan underkastades kolonnkromatografi på silikagel (eluerad med n-hexan-aceton=5:2) och om- kristalliserades ur eter för att ge 1,11 g 2,6-dimetyl- -4-(2-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxyl- syra-3-(2-nitratoetyl)ester-5-(3-nitratopropyl)ester. smp: 12o,s-1z1,s°c EXEMPEL 9 I l00 ml bensen löstes 10 g 2-nitratoetylaceto- acetat} 7,91 g 2-nitrobensaldehyd och 0,7 ml piperidin.
Lösningen bringades att reagera under azeotropisk de- hydratisering under l,5 h och hälldes sedan i isvatten.
Utspädd klorvätesyra tillsattes och blandningen extra- herades med etylacetat. Etylacetatskiktet tvättades 10 15 20 25 30 35 8305467- 17 i nämnd ordning med 15% vattenhaltig natriumvätesulfit- lösning, 15% vattenhaltig natriumkarbonatlösning och mättad vattenhaltig natriumkloridlösning, varpå det torkades över vattenfritt natriumsulfat. Avdunstning av lösningsmedlet gav en återstod, till vilken 10,68 g 3-nitratopropyl-3-aminokrotonat tillsattes. Blandningen upphettades vid 75-85°C i 4 h under omröring, varpá isvatten hälldes i denna blandning. Blandningen extra- herades med diklorometan och diklorometanskiktet tvät- tades med vatten samt torkades över vattenfritt natrium- sulfat. Avdunstning av lösningsmedlet gav en återstod, vilken sedan underkastades kolonnkromatografi på sili- kagel (eluerad med diklorometan) och omkristalliserades ur eter för att ge 12,1 g 2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)- -1,4-dihydropyridin-3,5~dikarboxylsyra-3-(2-nitrato- etyl)ester-5-(3-nitratopropyl)ester ' smp: 12o,s-121,s°c EXEMPEL 10 I 30 ml isopropylalkohol löstes l,l g 2-nitrato- propylacetoacetat, l,l g 3-nitratopropyl-3-aminokrotonat och 0,79 g 3-nitrobensaldehyd. Lösningen behandlades pà samma sätt som beskrivits i Exempel l för att ge en återstod, vilken sedan underkastades kolonnkromato- grafi på silikagel (eluerad med n-hexan-etylacetat=5:l) och omkristalliserades ur eter för att ge 1,22 g 2,6-di- metyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarb- oxylsyra-3-(2-nitratopropyl)ester-5-(3-nitratopropyl)- ester. smp; a2-a3°c EXEMPEL ll I lOO ml bensen löstes 6 g 2-nitratopropylacetato- acetat, 4,42 g 3-nitrobensaldehyd och 0,4 ml piperidin.
Lösningen underkastades àterflödeskokning, extraktion, tvättning, torkning och avdunstning av lösningsmedlet på det sätt som beskrivits i Exempel 9 för att ge en 'snuva-sann s3os4e7-§ 10 15 20 25 30 35 k, 18 återstod, till vilken 5,97 g 3-nitratopropyl-3-amino- krotonat tillsattes. Blandningen behandlades på samma sätt som beskrivits i Exempel 9 för att ge en återstod, vilken sedan underkastades kolonnkromatografi på sili- kagel (eluerad med n-hexan-etylacetat=5:l) och omkristal¿ liserades ur eter för att ge 7,7 g 2,6-dimetyl-4-(3- -nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3- -(2-nitratopropyl)ester-5-(3-nitratopropyl)ester. smp: a2-s3°c EXEMPEL 12 I 50 ml isopropylalkohol löstes 3,5 g l-nitrato- -2-propylacetoacetat, 3,5 g 3-nitratopropyl-3-amino- krotonat och 2,58 g 3-nitrobensaldehyd. Lösningen be- handlades pà samma sätt som beskrivits i Exempel 1 för att ge en återstod, vilken sedan underkastades kolonn- kromatografi på silikagel (eluerad med n-hexanfetyl- acetat=5:2) och omkristalliserades ur eter för att ge 3,2 g 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin- -3,5-dikarboxylsyra-3-(l-nitrato-2-propyl)ester-5-(3- -nitratopropyl)ester. ' smp: 1o1-1o3°c EXEMPEIL l3 I 350 ml bensen löstes 29 g l-nitratof2-propylace- toacetat, 20 g Senitrobensaldehyd och l,9 ml piperidin.
Lösningen underkastades återflödeskokning, extraktion, tvättning, torkning och avdunstning av lösningsmedlet på det sätt som beskrivits i Exempel 9 för att ge en återstod, till vilken 28,9 g 3-nitratopropyl-3-aminokro- tonat tillsattes. Blandningen behandlades på samma sätt som beskrivits i Exempel 9 för att ge en återstod, vil-, ken sedan underkastades kolonnkromatografi pà silikagel (eluerad med n-hexan-etylacetat=5:2) och omkristalli- serades ur eter för att ge 40,2 g 2,6-dimetyl-4-(3-nit- rofenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-(l-nit- rato-2-propyl)ester-5-(3-nitratopropyl)ester. smp: 1o1-1o3°c. ramsan-ww- ,_¿, k» 10 15 8305467-6 19 EXEMPEL 14 I 50 ml bensen löstes 4 g 2-nitratopropylaceto- acetat, 2,9 g 3-nitrobensaldehyd och 0,3 ml piperidin.
Lösningen underkastades återflödeskokning, extraktion, tvättning, torkning och avdunstning av lösningsmedlet på samma sätt som beskrivits i Exempel 9 för att ge en återstod, till vilken 3,5 9 2-nitratoetyl-3-amino- krotonat tillsattes. Blandningen behandlades på samma sätt som beskrivits i Exempel 9 för att ge en återstod, vilken sedan underkastades kolonnkromatografi pá sili- kagel (eluerad med n-hexan-etylacetat=2:l) och omkri- stalliserades ur eter för att ge 2,1 g 2,6-dimetyl-4- -(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxy1syra- -3-(2-nitratoetyl)ester-5-(2-nitratopropyl)ester. smp= se-91°c Utgåva-q
Claims (4)
1. l. Föreningar med formeln /I -+-NO \\ 2 ROOC COOR' I Hc - cn 3 3 i vilken R är alkyl med l-4 kolatomer eller nitratoalkyl med 2 eller 3 kolatomer och R' är nitratoalkyl med 2 eller 3 kolatomer. _
2. Förening enligt kravet l, k ä n n e t e c k - n a d därav, att R och R', som kan vara samma eller olika, vardera är nitratoalkyl med 2 eller 3 kolatomer och att nitro förekommer vid 2- eller 3-positionen hos fenylringen.
3. 2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-l,4-dihydro-py- ridin-3,5-dikarboxylsyra-3-(2-nitratoetyl)ester-5-(3-nit- ratopropyl)ester. -
4. 2,6-dimetyl-4-(3+nitrofenyl)-l,4-dihydro-pyri- din-3,5-dikarboxylsyra-3-(2-nitratopropyl)ester-5-(3- -nitratopropyl)ester. ..- .x u- a..*:.::nq
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57067759A JPS58185562A (ja) | 1982-04-22 | 1982-04-22 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8305467D0 SE8305467D0 (sv) | 1983-10-05 |
| SE8305467L SE8305467L (sv) | 1985-04-06 |
| SE440648B true SE440648B (sv) | 1985-08-12 |
Family
ID=13354183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8305467A SE440648B (sv) | 1982-04-22 | 1983-10-05 | 1,4-dihydropyridin-dikarboxylsyra-nitratoalkylestrar |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4472411A (sv) |
| EP (1) | EP0092936B1 (sv) |
| JP (1) | JPS58185562A (sv) |
| AU (1) | AU565424B2 (sv) |
| BE (1) | BE898024A (sv) |
| DE (1) | DE3370620D1 (sv) |
| NL (1) | NL8303616A (sv) |
| SE (1) | SE440648B (sv) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3244178A1 (de) * | 1982-11-30 | 1984-05-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,4-dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| GB8314744D0 (en) * | 1983-05-27 | 1983-07-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 2 6-disubstituted-1 4-dihydropyridine derivative |
| EP0127150A3 (en) * | 1983-05-27 | 1987-07-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2,6-disubstituted-1,4-dihydropyridine derivative, process for the preparation of the same and pharmaceutical composition comprising the same |
| JPS60156671A (ja) * | 1984-01-25 | 1985-08-16 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法 |
| US4730052A (en) * | 1984-07-13 | 1988-03-08 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for preparing unsymmetrical 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diesters |
| ES8708211A1 (es) | 1985-06-14 | 1987-10-01 | Sankyo Co | Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de 4-(fenil sustituido)-1,4-dihidropiridina. |
| JPS62174050A (ja) * | 1985-10-21 | 1987-07-30 | Nippon Shoji Kk | ３−アミノカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸誘導体、その製法および医薬組成物 |
| US4780538A (en) * | 1986-02-12 | 1988-10-25 | Merck & Co., Inc. | Process for 1,4-dihydropyridine compounds using a titanamine catalyst |
| JPS62292757A (ja) * | 1986-06-12 | 1987-12-19 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| JPS6396126A (ja) * | 1986-10-13 | 1988-04-27 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 安定化組成物 |
| US5047543A (en) * | 1988-11-24 | 1991-09-10 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-dihydropyridine derivatives |
| NL9001752A (nl) * | 1990-08-02 | 1992-03-02 | Cedona Pharm Bv | Nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaten. |
| DE60234057D1 (de) | 2001-07-25 | 2009-11-26 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
| CN103259027A (zh) | 2005-04-28 | 2013-08-21 | 普罗透斯数字保健公司 | 药物信息系统 |
| KR20090071598A (ko) | 2006-09-18 | 2009-07-01 | 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 | 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료 |
| PT2398500T (pt) | 2009-02-20 | 2019-06-14 | 2 Bbb Medicines B V | Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas |
| TWI556839B (zh) | 2009-05-06 | 2016-11-11 | 研究室護膚股份有限公司 | 包含活性劑－磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法 |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670827C3 (de) * | 1967-03-20 | 1974-10-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin |
| DE2117573C3 (de) * | 1971-04-10 | 1978-07-27 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen l,4-Dihydropyridin-3,5dicarbonsäureestern, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE2847236A1 (de) * | 1978-10-31 | 1980-05-14 | Bayer Ag | Neue dihydropyridine mit substituierten estergruppierungen, mehrer verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
-
1982
- 1982-04-22 JP JP57067759A patent/JPS58185562A/ja active Granted
-
1983
- 1983-04-13 DE DE8383302075T patent/DE3370620D1/de not_active Expired
- 1983-04-13 EP EP83302075A patent/EP0092936B1/en not_active Expired
- 1983-04-19 US US06/486,508 patent/US4472411A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-10-05 SE SE8305467A patent/SE440648B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-10-06 AU AU19941/83A patent/AU565424B2/en not_active Ceased
- 1983-10-19 BE BE0/211728A patent/BE898024A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-10-20 NL NL8303616A patent/NL8303616A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0092936B1 (en) | 1987-04-01 |
| EP0092936A1 (en) | 1983-11-02 |
| JPS635024B2 (sv) | 1988-02-01 |
| JPS58185562A (ja) | 1983-10-29 |
| US4472411A (en) | 1984-09-18 |
| NL8303616A (nl) | 1985-05-17 |
| AU565424B2 (en) | 1987-09-17 |
| DE3370620D1 (en) | 1987-05-07 |
| SE8305467L (sv) | 1985-04-06 |
| SE8305467D0 (sv) | 1983-10-05 |
| BE898024A (fr) | 1984-04-19 |
| AU1994183A (en) | 1985-04-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE440648B (sv) | 1,4-dihydropyridin-dikarboxylsyra-nitratoalkylestrar | |
| US4220649A (en) | 1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives | |
| EP0176956B1 (de) | Neue Diarylverbindungen | |
| NO180084B (no) | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater | |
| EP0160618B1 (en) | Hydantoin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4937242A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| JPS62289578A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン化合物 | |
| KR890001699B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 제조 방법 | |
| SE446338B (sv) | 2-hydroximetyl-pyrazin-4-oxid-derivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition innehallande dessa derivat | |
| JPH0374666B2 (sv) | ||
| EP0370821B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| JPS6352031B2 (sv) | ||
| US4794118A (en) | 1,4-benzodioxane derivatives | |
| JPS632431B2 (sv) | ||
| JPH0374226B2 (sv) | ||
| JPH0155268B2 (sv) | ||
| JPH02223580A (ja) | １，４―ジヒドロピリジン誘導体 | |
| JPS61251661A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| JPH08113574A (ja) | ピリダジノインドール誘導体 | |
| JPH02240060A (ja) | １，４―ジヒドロピリジン化合物 | |
| JPH0527624B2 (sv) | ||
| JPH0674267B2 (ja) | 新規な１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル化合物類 | |
| JPH03151362A (ja) | １，４―ジヒドロピリジン化合物 | |
| JPH035456A (ja) | ２―置換アルキル―１，４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸ジエステル誘導体およびその製法 | |
| JPS6170A (ja) | １，４‐ジヒドロ‐２，６‐ジメチル‐３‐（アルコキシカルボニル又はアルコキシアルコキシカルボニル）‐４‐（置換フエニル）‐ピリジン‐５‐カルボン酸エステル、その製造法及び医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8305467-6 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8305467-6 Format of ref document f/p: F |