NO180084B - Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO180084B
NO180084B NO930306A NO930306A NO180084B NO 180084 B NO180084 B NO 180084B NO 930306 A NO930306 A NO 930306A NO 930306 A NO930306 A NO 930306A NO 180084 B NO180084 B NO 180084B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ppm
group
arom
ethyl acetate
dihydropyridine
Prior art date
Application number
NO930306A
Other languages
English (en)
Other versions
NO930306L (no
NO180084C (no
NO930306D0 (no
Inventor
Geert Jan Sterk
Jan Fetze Van Der Werf
Hendrik Timmerman
Jan Bron
Original Assignee
Cedona Pharm Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cedona Pharm Bv filed Critical Cedona Pharm Bv
Publication of NO930306L publication Critical patent/NO930306L/no
Publication of NO930306D0 publication Critical patent/NO930306D0/no
Publication of NO180084B publication Critical patent/NO180084B/no
Publication of NO180084C publication Critical patent/NO180084C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater av den art som er angitt i krav l's ingress, nemlig forbindelser med formel 1
Rj betyr en l-4C-alkylgruppe,
R2 betyr en l-4C-alkylgruppe,
R3 og R4 betyr uavhengig en l-4C-alkylgruppe eller en mentylgruppe,
R5 betyr H, l-4C-alkoksy, N02, Cl eller Br,
X betyr 0, CO eller -0(CH2)p-CO-,
Y betyr N, NH, CO eller en binding, med de forbehold at
Y ikke betyr CO når X er CO eller -0(CH2)-CO, og Y
ikke betyr N eller NH når X er 0,
A betyr en eventuelt forgrenet 2-15C-alkylengruppe, en dimetylencykloheksangruppe, en cykloheksan-1,2-ylen-gruppe eller en gruppe med formel [ (CH2)20]q(CH2)2, hvor
q er 1 eller 2, og
m er 1 eller 2,
og deres salter.
Oppfinnelsen er særpreget ved det som er angitt i krav l's karakteriserende del. Ytterligere trekk fremgår av krav 2.
Det er blitt funnet at disse nye 1,4-dihydropyridinderivater har verdifulle egenskaper for anvendelse som legemidler. De kan anvendes, eventuelt symptomatisk, ved behandling av patologiske prosesser i pattedyr, spesielt mennes-ker, hvor det er nødvendig, for eksempel a". for å øke tilgjengeligheten av oksygen til veve-ne;
b. for å beskytte mucosa, for eksempel den gastroin
testinale mucosamembran;
c. for å intervenere i reproduksjonsmekanismen av viruser; eller d. for å redusere motstanden overfor onkolytiske midler og således for å opprettholde den onkolytiske aktivitet. I kraft av sine farmakologiske egenskaper er de nye 1,4-dihydropyridinderivater egnet f.eks. for anvendelse som legemidler, f.eks. ved behandling og/eller forhindring av a) iskemiske hjertesykdomer (såsom angina pectoris og latent iskemi), b) kardial dekompensasjon, myokardialt infarkt eller forhøyet blodtrykk (spesielt portal hypertensjon) ,
c) cerebral trombose og aterosklerose,
d) karspasmer og arytmi osv.,
e) forstyrrelser i den gastrointestinale trakt, såsom akalasi og irritabel tarm-syndrom,
f) tardiv dyskinesi.
1,4-Dihydropyridinderivater er beskrevet i mange patenter,
f.eks. i GB 1.173.862 og GB 1.455.502 og US patent
4.472.411. Forbindelsene beskrevet i disse litteraturrefe-ranser er kjent for å ha en kalsiumtilstrømmende virknings-modell som anvendes spesielt i terapien av iskemiske hjertesykdommer, hypertensjon og cerebrale sirkulatoriske forstyrrelser.
Disse kjente 1,4-dihydropyridinderivater har vanligvis til felles at de har en 4-(nitrofenyl)-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridin-3 ,5-dikarboksylsyreester-struktur. Det er også kjent at organiske nitratestere kan anvendes ved iskemiske hjertesykdommer og kardial dekompensasjon. Organiske nitratestere, såsom glyceryltrinitrat og isosorbiddinitrat, har allerede blitt anvendt medisinsk i mer enn henholdsvis 100 og 50 år.
Med hensyn til den måte hvorved vasodilasjon bevirkes av nitratestere, er det postulert at denne forårsakes bl.a. av nitrogenoksyd NO. Det er kjent at endogent NO kan frigjøres fra endotele celler i en intakt karvegg ved spesifikke formidlere, såsom acetylcholin, bradykinin, serotonin, histamin og lignende. Dette endogene NO, som også betegnes "Endothelium Derived Relaxing Factor" (EDRF), er i sin tur kjent for å stimulere enzymet guanylatcyklase i de tilstø-tende glattmuskulaturceller. Som et resultat bl.a. av de økede konsentrasjoner av cyklisk GMP, forstyrres den eksi-sterende balanse i karveggtensjonen, som via en kaskade av reaksjoner til slutt fører til rekaksasjon av glattmusku-laturcellene i karveggen.
Organiske nitratestere kan forårsake vasodilasjon, til og med hvis det endotele celleskikt er blitt skadet eller fjernet, og denne effekt kan forklares ved direkte dannelse av NO fra disse nitratestere.
Fra et terapeutisk standpunkt kan det være umaken verdt å kombinere medikamenmter såsom kalsiumantagonsister og organiske nitratestere i doseringer hvorved mulige bivirk-ninger forhindres så langt som mulig og hvor ikke desto mindre et klinisk optimalt resultat oppnås. En kjemisk kombinasjon kan fremkomme under visse omstendigheter, men det er da mulig å forutsi hva de farmakologiske og kliniske egenskaper for slike forbindelser vil være.
Således er det kjent fra EP 207.674 og EP 114.270 bl.a. at disse 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyrer kan esterifi-seres med de frie hydroksygrupper i kjente organiske nitratestere, såsom glycerolmononitrat, glyceroldinitrat eller isosorbidmononitrat. I EP 207.674 er 2-CH3-gruppen i nifedipin (beskrevet i GB patent 1.173.862) erstattet med en 2-NH2-gruppe for å oppnå en god kalsiumantagonistisk aktivitet. Esterifiseringen finner sted ved C3 og/eller C5 med nitroksyalkanolderivater.
Den hypotensive virkning av et antall forbindelser beskrevet i dette patent sies å være like stor som virkningen av nifedipin, men virkningens inntreden sies å være langsomme-re enn nifedipins. Kvantitative eksempler på denne aktivitet er imidlertid ikke gitt. Denne litteraturreferanse gir ingen lærdom med hensyn til innflytelsen på kontraktibili-teten in vivo.
Europeisk Patent 114.270 esterifiserer ved C5 i 1,4-di-hydropyridinringen, bl.a. med isosorbidmononitrat.
Forbindelsene som er aktuelle her, sies å ha innvirkning på blodsirkulasjonen, og f.eks. sies det at de kan anvendes som et antihypertensivt middel eller et koronært terapeutisk middel. Fordi forbindelsene som det her er snakk om, er hybridforbindelser av organiske nitratestere og kalsiummodulerende 1,4-dihydropyridiner, er det mulig å anta dette, men det er ikke overbevisende understøttet av eksperimenter. I virkeligheten må forbindelsene beskrevet i de europeiske patenter 114.270 og 207.674 betraktes som pro-droger av bestemte kombinasjoner av forbindelser som i og for seg er kjent og har enten kalsiumantagonistisk aktivitet eller nitrataktivitet.
I tilfellet med 1,4-DHP-esterne beskrevet i EP 206.674 og EP 114.270 er det da å vente at etter omdannelse av 3-og/eller 5-esteren til den tilsvarende karboksylsyre eller karboksylsyrer, vil forbindelser som ikke har en spesielt høy hemodynamisk aktivitet bli igjen, dvs. glyceryldi-nitrater og glycerylmononitrater, isosorbidmononitrat og de uvirksomme 1,4-DHP-karboksylsyrer.
1,4-Dihydropyridinderivatene fremstilt ifølge--oppfinnelsen inneholder også en eller flere organiske nitratestergrupper, men i disse derivater gjenstår 1,4-dihydropyridin-strukturen intakt i f.eks. de ovennevnte GB 1.173.362 og GB 1.455.502 og US patent 4.472.411.
I virkeligheten er det blitt funnet at innlemming av en eller flere nitratestergrupper i 1,4-dihydropyridinderivatene for å erholde en potent kalsiummodulerende aktivitet og en høy vasodilatorisk (nitrat) aktivitet kan oppnås ved å innføre en eller flere, eventuelt forgrenede, (bi)-(cyklo)alkylengrupper, som er substituert med en eller flere nitroksygrupper, som substituenter på arylringen i 4-(fenyl)-1,4-dihydropyridinderivater.
Spesielt foretrukne forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen er de med den generelle formel 1, hvor R! betyr en l-4C-alkylgruppe,
R2 betyr en l-4C-alkylgruppe,
R3 og Rj uavhengig betyr en l-4C-alkylgruppe,
R5 betyr H, C^-alkoksy, N02, Cl eller Br,
X betyr O,
Y betyr en binding,
A betyr en eventuelt forgrenet 2-15C-alkylengruppe, en dimetylencykloheksangruppe, en gruppe med formelen
[ (CH2)20]q(CH2)2, hvor q er 2, og
m er 1,
og deres salter.
De farmakologiske eksperimenter som ble utført med de nye 1,4-dihydropyridinderivater in vitro (og in vivo) viser at under forskjellige eksperimentelle betingelser er det både en kraftig modulerende aktivitet og relakserende (nitrat)-aktivitet. Således, for eksempel i et eksperiment hvor en rotteaorta sammentrekkes med fenylefrin, er de nye forbindelser, i motsetning til den rene kalsiumantagonist nifedipin, i stand til å bevirke 100% relaksasjon av denne sammentrekning, hvilket indikerer ytterligere nirteataktivitet.
Syntesen av de nye forbindelser finner sted ved fremgangsmåter som i og for seg er kjent. Et antall av disse synteser er vist i reaksjonsskjemaene A-H angitt på side 43 og 44. I disse reaksjonsskjemaer har Rs samme betydning som i formel l, R7 er en formylgruppe eller en 1,4-dihydropyrid-gruppe, eller en gruppe som enkelt kan omdannes til en f ormylgruppe eller en 1,4-dihydropyridingruppe. Rg er en hydroksylgruppe eller en hydroksylgruppe som er esterifi-sert med salpeter-syre.
Reaksjonsskjema A
I reaksjons skjema A er X et oksygenatom, og R*, er en avgå-ende gruppe, såsom et klor-, brom- eller jodradikal, eller en sulfonsyreestergruppe eller lignende.
Denne reaksjon kan utføres i et polart løsningsmiddel, såsom vann, metanol, etanol, propan-2-ol, dimetylformamid, tetrahydrofuran og lignende. Reaksjonen foregår under innflytelse av en base, såsom natriummetanolat, natrium-hydrid, natriumamid, kaliumkarbonat og lignende. Reaksjons-temperaturen kan variere fra -20°C til +160°C. Hvis Rg i dette skjema er en hydroksylgruppe, kan forbindelsen omdannes på kjent måte til en nitratester.
Skjema B
I reaksjonsskjerna B kan X være et oksygenradikal, en karb-oksylgruppe eller en gruppe som har den generelle formel
-0-(CH2) -CO-.
I nærvær av en kvaternær ammoniumforbindelse eller en sterk base kan utgangsforbindelsen i skjema B reagere med etylenkarbonat for å danne en hydroksyetylester eller hydroksy-etyleter. En hydroksyforbindelse av denne type kan omdannes på kjent måte til en nitratester.
Skjema C
I reaksjonsskjema C representerer X et oksygenradikal, og s er 1-6.
I kondensasjonsreaksjonen i skjema C betyr Ri0 et klor-eller bromradikal eller en hydroksylgruppe, hvis R10 er en hydroksylgruppe, må denne gruppe "aktiveres" av en karbodiimid- eller en klormaursyreester før reaksjonen kan fortsette.
Reaksjonen kan utføres i et løsningsmiddel, såsom dimetylformamid, acetonitril, tetrahydrofuran, dioksan, etylacetat, pyridin, diklormetan og lignende.
Skjema D
I reaksjonsskjema D er X en C=0-gruppe eller en gruppe som har den generelle formel -O-(CHj) -CO-, og Y er en iminogruppe.
Egnede løsningsmidler for denne reaksjon er f.eks. dimetylformamid, tetrahydrofuran, diklormetan, pyridin, etylacetat, kloroform, acetonitril, dioksan og lignende.
Før reaksjonen kan fortsette må karboksylgruppen i utgangsforbindelsen konverteres til et syreklorid eller et syre-bromid, eller aktiveres f.eks. ved hjelp av et karbodiimid eller en klormaursyreester.
Skjema E
I reaksjonsskjerna E representerer X et oksygenradikal eller en gruppe som har den generelle formel -0-(CH2)-CO-, og Y betyr en binding eller en iminogruppe.
I reaksjonen i skjema E tilsettes aldehydet langsomt til absolutt salpetersyre ved en temperatur på mellom -20°C og +20°C. Under disse betingelser erholdes en aromatisk nitro-forbindelse. Den aromatiske nitrering finner fortrinnsvis
sted ved p-posisjonen i forhold til alkoksygruppen.
Hvis Rg betyr en alkoholfunksjon, vil denne funksjon omdannes under disse betingelser til en salpetersyreester. Hvis flere nitroforbindelser dannes under denne reaksjon, kan produktene adskilles fra hverandre ved hjelp av krystalli-sasjon og/eller kromatografiske metoder.
Skemaene F. G og H
Et antall synteser for fremstilling av Hantzsch-estere, som beskrevet i litteraturen, er vist i reaksjonsskjemaene F, G og H.
Følgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Eksempel I
3, 5- Dietoksykarbonyl- 2. 6- dimetvl- 4-[ 4- f 3- nitroksypropyl)-karbonyloksy] fenyl- 1. 4- dihydropvridin
1,8 g PC15 ble tilsatt ved værelsestemperatur, under nitro-gen, til en omrørt løsning av 1,3 g 4-nitroksysmørsyre i 100 ml diklormetan. Etter 1 time ble løsningen inndampet, og residuet ble tilsatt til en løsning av 1,5 g 3,5-dietoksykarbonyl-2,6-dimetyl-4-(4-hydroksyfenyl)-1,4-dihydropyridin og 1,5 g 4-dimetylaminopyridin i diklormetan.
Den resulterende løsning ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer, hvoretter reaksjonsblandingen ble vasket etter hverandre med fortynnet saltsyre og en natriumkarbonatløsning. Etter tørking over natriumsulfat ble løsningen inndampet, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel, diklormetan:dietyleter 3:1).
Utbytte 60%.
Empirisk formel C2} E2i^ 209-
Molekylvekt 476.
Smeltepunkt 95-98°C.
TLC-system: etylacetat:petroleumeter 60-80/1:1.
^: 0,49.
NMR-data: (CDC13) : 1,22 ppm, t, J=7,3 Hz, 6,0-B (etyl-CH3) ; 2,16 ppm, q, J=6,7 Hz, 2,0 H (C-CH2-C) ; 2,32 ppm, s, 6,0 H (dihydroksypyridyl-CH3, 2x) ; 2,69 ppm, t, J=6,0 Hz, 2,0 H (CH2-0) ; 4,09 ppm, q, J=7,3 Hz, 4,0 H (ester CH2) ; 4,58 ppm, t, J=6,0 HZ, 2,0 H (C^ONOj) ; 5,00 ppm, s. 1,0 H (CH) ; 5,75 ppm, s, 0,8 H (NH); 6,92 ppm, d, J=8,6 Hz, 3r0 H (arom. H); 7,32 ppm, d, J=8f6 Hz, 2,0 H (arom. H).
Eksempel II 3 . 5- Dimetoksykarbonvl- 2 . 6- dimetyl- 4- f 4- 1" ( 2- nitroksyetyl) - aminokarbonyll- fenyll- 1. 4- dihydropyridin 1 ml etylklorformiat ble tilsatt ved -10°C til en løsning av 2 g 4-(4-karboksyfenyl)-3,5-dimetoksykarbonyl-2,6-dimetyl-1,4-dihydropyridin og 1,27 ml trietylamin i CH2C12. Etter at alt var blitt tilsatt, ble løsningen omrørt i ytterligere 45 minutter. 1,6 g aminoetylnitrat x HN03 ble tilsatt, etterfulgt av tilsetning av 2,75 ml trietylamin. Den resulterende blanding ble omrørt i ytterligere 15 minutter ved værelsestemperatur. Etter at reaksjonsblandingen var blitt vasket suksessivt med fortynnet saltsyre og en løsning av natriumkarbonat, ble løsningen tørket over natriumkarbonat og inndampet. Residuet ble krystallisert fra etylacetat/petroleumeter (60-80°C).
Utbytte 45%.
Empirisk formel CjoH^NjOg.
Molekylvekt 433.
Smeltepunkt 112-116°C.
TLC-system: etylacetat
Rf-, 0,67.
NMR-data: (CDC13): 2,33 ppm, s, 6,2 H (2 x CH-dihydropyridin) ; 3,61 ppm, s, 6,0 H )2 x CH3CO) ; 3,77 ppm, q, J=5,l Hz, 2,0 H (CH2-N) ; 4,62 ppm, t, J=5,1 Hz, 2,0 H (CH2-=) ; 5,03 ppm, s, 1,0 H (CH);6,13 ppm, s, 1,0 H (NH av dihydropyridin); 6,52 ppm, broad signal, 1,0 H (CONH); 7,30 ppm, d, J=7,6 Hz, 2,0 H (arom. H); 7,58 ppm, d, J=7,6 Hz, 2,0 H (arom. H) .
Eksempel Illa 2 -( 3. 5- Dimetoksykarbonvl- 2, 6- dimetvl- l. 4- dihvdropyridin-4- yl) fenoksveddiksyre
En oppløsning av 5 g 2-formylfenoksyeddiksyre og 6,4 g metyl-3-aminokrotonat i metanol ble oppvarmet under til-bakeløp i 24 timer og inndampet. Residuet ble oppløst i en løsning av natriumkarbonat i vann. Denne løsning ble vasket to ganger med etylacetat og surgjort til pH 2 med fortynnet saltsyre, hvoretter løsningen igjen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble tørket over megnesium-sulfat og inndampet. Residuet ble krystallisert fra etylacetat /petroleumeter 60-80.
Utbytte 25%. Smeltepunkt 185-190°C.
'H-NMR (CDC13) : 2,32 ppm, s, 6,0 H (2 x CH3 dihydropyridin) ; 3,60 ppm, s, 6,0 H (2 x CH30) ; 4,70 ppm, s, 2,0 H (CH2) ; 5,44 ppm, S, 0,9 H, (CH) ; 6,20 ppm, S, 0,9 H (NH) ; 6,60-7,40 ppm, 5,0 H (arom. H + COjH) .
Eksempel III 3 . 5- Dimetoksvkarbonyl- 2. 6- dimetvl- 4- f 2 - \ ( 2- nitroksyetyl) - aminokarbonvlmetoksvl fenyl]- 1. 4- dihvdroksvpyridin 1,4 ml etylklorformiat ble tilsatt ved 0°C til en løsning av 4,8 g 2-(3,5-dimetoksykarbonyl-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridin-4-yl) f enoksyeddiksyre og 1,84 ml trietylamin i CHjClj. Løsningen ble omrørt i 30 min, hvoretter en løsning av 2,25 g aminoetylnitrat x HN03 og 1,84 ml trietylamin i CH2C12 ble tilsatt. Etter omrøring i 10 min ble det organiske skikt vasket med fortynnet syre og base, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble vasket med eter og tørket.
Utbytte 15%.
Empirisk formel C^H^^C-,,.
Molekylvekt 463.
Smeltepunkt 160-162°C.
TLC-system: etylacetat
Rf: 0,73.
NMR-data: (CDC13) : 2,31 ppm, 6,0 H (2 x CH3) ; 3,53-3,82 ppm, m, 8,0~H (2 X OCHj, CH2N) ; 4,45-4,68 ppm, m, 4,4 H (2 X CH20); 5,42 ppm, s, 0,9 H (CH) ; 5,69 ppm, s, 0,9 H (NH) ; 6,60-7,35 ppm, m, 4,0 (arom. H); 8,50 ppm, bs, 0,9 H
(CONH).
Eksempel IV 4 -( 2 -\[ 2 . 2- Bis-( nitroksyetyl) laminokarbonyllfenyl)- 3 .5-dimetoksykarbonyl- 2 . 6- dimetyl- l. 4- dihvdropyridin Fremstilt som under eksempel III fra forbindelsen fra eksempel Illa og dietanolamindinitratester x HN03. Utbytte 44%.
Empirisk formel C^K^^O^
Molekylvekt 552.
Smeltepunkt 97-98°C.
TLC-system: etylacetat
Rf: 0,60.
NMR-data: (CDC13) : 2,30 ppm, s, 6,0 H (2 x CH3) ;; 3,58 ppm, s, 6,0 H (2 x OCH3) ; 3,79 ppm, t, J=5,2 Hz, 2,0 H (CH2N) ; 4,04 ppm, t, J=5,2 Hz, 2,0 H (CHjN) ; 4,58-4,81 ppm, m, 4,0 H (2 X CHp) ; 5,29 ppm, S, 1,0 H (CH) , 5,68 ppm, S, 0,9 H (NH) ; 6,70-7,33 ppm, 4,0 H (arom. H).
Eksempel V
3. 5- Dimetyloksykarbonyl- 2. 6- dimetyl- 4- f 3- r 2- nitroksyetyl)-aminokarbonyl)- fenyll- 1. 4- dihvdropyridin
Fremstilt fra 4-(3-karboksyfenyl)-3,5-dimetoksykarbonyl-2.6- dimetyl-l,4-dihydropyridin som beskrevet i eksempel
III.
Utbytte 28%.
Empirisk formel C^^NjOg
Molekylvekt 433.
Smeltepunkt 116-119°C.
TLC-system: etylacetat
Rf: 0,72.
NMR-data: (CDC13) : 2,28 ppm, s, 6,0 H (2 x CH3) ; 3,62 ppm, S, 6,0 H (2 X OCH3); 3,78 ppm, q, J=5,3 Hz, 2,0 H (NCH2) ; 4,64 ppm, t, J=5,3 HZ, 2,0 H (CH20) ; 5,04 ppm, S, 1,0 H
(CH); 6,11 ppm, s, 0,9 H (NH); 6,64 ppm, bs, 1,0 (CONH); 7,14-7,78 ppm, m, 4,0 H (arom. H).
Eksempel Via
3- f2- Hydroksvetoksy) benzaldehvd
1,42 g natrium ble oppløst i 200 ml etanol. 7,5 g 3-hydroksybenzaldehyd og 10,5 g brometanol ble tilsatt, og den resulterende oppløsning ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer. Løsningen ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel, CH2C12) .
Eksempel VIb
3- f2- Nitroksyetoksv) benzaldehvd
En løsning av 5 g av forbindelsen fra eksempel Via i etylacetat ble tilsatt langsomt ved 0°C til en blanding av 3,8 ml HNOj og 13 ml eddiksyreanhydrid. Etter at alt var blitt tilsatt, ble blandingen helt i vann, den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter og ekstrahert med etylacetat, og ekstraktet ble vasket med natriumkarbonat, tørket over magnesiumsulfat og inndampet.
'H-NMR (CDClj) : 4,30 ppm, t, J=4,5 Hz, 2,0 H (OCiy ; 4,84 ppm, t, J=4,5 Hz, 2,0 H (CH2ON02) ; 7,06-7,80 ppm, m, 4,0 H (arom. H); 9,93 ppm, s, 0,9 H (CH)
Eksempel VI
3. 5- Dimetoksvkarbonvl- 2. 6- dimetyl- 4- r 3- f2-( nitroksvetoksy)-fenyl]- 1. 4- dihydropyridin
En løsning av 2,0 g av forbindelsen fra eksempel VIb og 2,2 g metyl-3-aminokrotonat i 100 ml metanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 170 timer. Etter inndamping ble residuet vasket med eter og deretter krystallisert fra atylacetat/- petroleumeter 60-80.
Utbytte 22%.
Empirisk formel C19H22N206
Molekylvekt 406
Smeltepunkt 154-157°C.
TLC-system: dietyleter
Rf: 0,75.
NMR-data: (CDC13) : 2,31 ppm, s, 6,0 H (2 x CH3) ; 3,66 ppm, S, 6,0 H (2 X OCH3); 4,17 ppm, t, J=5,2 Hz, 2,1 H (OCH3) ; 4,77 ppm, t, J=5,2 HZ, 1,9 H (CH2ON02) ; 4,97 ppm, s, 0,9 H (CH); 5,97 ppm, S, 1,1 H (NH); 6,56-7,26 ppm, s, 4,0 H (arom. H).
Eksempel Vila
2-( 2- Hvdroksyetoksv) benzaldehvd
En blanding av 0,2 mol 2-hydroksybenzaldehyd, 0,2 mol etylenkarbonat og 0,3 mol tetraetylammoniumbromid ble oppvarmet ved 140°C i 2 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen tatt opp i etylacetat, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Forbindelsen ble renset ved destillasjon.
Utbytte 70%.
Kokepunkt 141-144°C (0,1 mm Hg).
<X>H-NMR (CDC13) ; 2,90 ppm, t, J=5,0 Hz, 1,0 H (OH) ; 3,96-4,23 ppm, m, 4,0 H (2 x CH2) ; 6,90-7,90 ppm, m, 4,0 H (arom. H) ; 9,94 ppm, S, 0,9 H (CH).
Eksempel Vllb
2-( 2- Nitroksy) benzaldehyd
En løsning av 5 g av forbondelsen fra eksempel Vila i etylacetat ble tilsatt langsomt ved 0°C til en blanding av 3,8 ml HN03 og 13 ml eddiksyreanhydrid. Etter at alt var blitt tilsatt, ble blandingen helt i vann, den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter og ekstrahert med etylacetat, og ekstraktet ble vasket med natriumkarbonat, tørket over magnesiumsulfat og inndampet.
Utbytte 80%.
tø-NMR (CDC13) : 4,39 ppm, t, J=4,5 Hz, 2,0 H (0CH2) ; 4,90 ppm, t, J=4,5 Hz, 2,0 H (CH2ON02) ; 6,90-7,92 ppm, m, 4,0 H (arom. H); 10,42 ppm, s, 1,0 H (CH).
Eksempel VII - — 3 . 5- Dimetoksykarbonyl- 2. 6- dimetyl- 4- r 2- ( 2- nitroksyetoksy) - f envll - 1. 4- dihydropyridin
En løsning av 5 g av forbindelsen fra eksempel Vllb og 7 g metyl-3-aminokrotonat i metanol ble oppvarmet under til-bakeløp i 24 timer.
Løsningen ble renset ved kolonnekromatografi over kisel (etylacetat/petroleumeter) og krystallisert fra etylacetat/petroleumeter 60-80.
Utbytte 15%.
Empirisk formel C^H^NPg.
Molekylvekt 406.
Smeltepunkt 164-165°C.
TLC-system: eter/petroleumeter 60-80: 2/1.
Rf: 0,22.
NMR-data: (CDC13) : 2,27 ppm, s, 6,0 H (2 x CH3) ; 3,58 ppm, s, 6,0 H (2 X 0CH3) ; 4,22-4,43 ppm, m, 2,0 H (OCH2) : 4,73-4,97 ppm, m, 2,0 H (CHjONOj) ; 5,24 ppm, S, 1,0 H (CH) ; 5,74 ppm, s, 0,9 H (NH); 6,66-7,38 ppm, m, 4,0 H (arom. H).
Eksempel Villa
3- Formvlfenoksyeddiksyre
En løsning av 3-hydroksybenzaldehyd og 0,3 mol kloreddik-syre i 300 ml 2N natriumhy dr oksyd ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer. Etter avkjøling ble løsningen surgjort med saltsyre, og felningen ble filtrert vekk og krystallisert fra etylacetat/petroleumeter 60-80.
Utbytte 109-112°C.
tø-NMR (CDC13) : 4,65 ppm, s, 2,0 H (CH2) ; 7,10-7,60 ppm, m, 4,0 H (arom. H); 9,93 ppm, s, 1,0 H (CH); 11,0 ppm, bs, 1,0
H (OH).
Eksempel Vlllb
3- ( 1. 4- Dihvdro- 3 . 5- dimetoksykarbonyl- 2 , 6- dimetylpyridin- 4-yl) fenoksyeddiksyre
En løsning av 6,0 g av forbindelsen fra eksempel Villa og 7,7 g metyl-3-aminokrotonat i metanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer, og etter inndampning av reaksjonsblandingen ble residuet oppløst i etylacetat. Denne løsning ble ekstrahert med vandig natriumkarbonat, og etter sur-gjøring av den vandige fase ble det dannet en feining, som ble filtrert vekk og tørket.
Utbytte 50%.
Smeltepunkt 195-199°C.
Eksempel VIII 3. 5- Dimetoksykarbonyl- 2. 6- dimetyl- 4- f f3-( 2- nitroksyetvl)-aminokarbonylmetoksyl f enyl-) - 1. 4- dihydropvridin Fremstilt fra 4 g av forbindelsen fra eksempel VHIb som beskrevet i eksempel III.
Utbytte 30%.
Empirisk formel C^HjjNjO,,.
Molekylvekt 463,
Smeltepunkt 120-122°C.
TLC-system: etylacetat.
Rft 0,73.
NMR-data: (CDC13): 2,30 ppm, s, 6,0 H (2 x CH3) ; 3,51-3,80 ppm, m, 8,8 H (2 X CH3 + NCH3) ; 4,34-4,62 ppm, m, 4,0 H (2 X OCH2) ; 4,97 ppm, s, 1,0 H (CH) ; 5,81 ppm, s, 1,0 H (NH) ; 6,50-7,28 ppm, m, 5,0 H (arom. H + CONH).
Eksempel IXa
4- Formylfenoksyeddiksyre
Fremstilt fra 4-hydroksybenzaldehyd som beskrevet i eksempel Villa.
Utbytte 40%.
Smp. 195-202°C.
<X>H-NMR (CDC13-DMS0) : 4,66 ppm, S, 2,0 H (0CH2) ; 7,00 ppm, d, J=9,0 Hz, 2,0 H (arom. H); 7,80 ppm, d, J=9,0 Hz, 2,0 H (arom. H); 9,84 ppm, s, 1,0 H (CH); 12,00 ppm, bs, 1,0 H
(OH) .
Eksempel IXb - — 4-( 3, 5- Dimetoksykarbonyl- 2, 6- dimetyl- l, 4- dihvdropyridin- 4-yl) fenoksyeddiksyre
Fremstilt fra 4 g av forbindelsen fra eksempel IXa som beskrevet i eksempel Vlllb.
Utbytte 80%.
Smp. 195-199°C.
tø-NMR (DMSO) : 2,24 ppm, s, 6,0 H (2 x CH2) ; 3,74 ppm, s, 6,0 H (2 X OCH3) ; 4,58 ppm, s, 2,0 H (OCH2) ; 4,82 ppm, s, 1,0 H (CH); 6,64-7,08 ppm, m, 5,0 H (arom. H + NH); 8,86 ppm, s, 1,0 H (OH) .
Eksempel IX 3. 5- Dimetoksykarbonyl- 2. 6- dimetyl- 4- T4- f( 2- nitroksvetyl)-aminokarbonylmetoksy1 fenyl- 1. 4- dihydropyridin Fremstilt fra forbindelsen fra eksempel IXb som beskrevet i eksempel III.
Utbytte 72%.
Empirisk formel C^H^NjOg.
Molekylvekt 463.
Smp. 130-132°C.
TLC-system: etylacetat.
R,: 0,63.
<X>H-NMR (DMSO): 2,29 ppm, s, 6,0 H (2 x CHj) ; 3,52-3,81 ppm, m, 8,0 H (2 X OCHj + NCH2) ; 4,39 ppm, s, 2,0 H (OCH2C) ; 4,49 ppm, t, J=5,l Hz, 2,0 H (CH2ON02) ) ; 4,93 ppm, S, 0,9 H (CH); 5,90 ppm, s, 1,0 H (NH); 6,60-7,30 ppm, m, 5,2 H (arom. H + CONH).
Eksempel Xa
4- Formyl- 2- metoksvfenoksyeddiksyre
Fremstilt fra 4-hydroksy-3-metoksybenzaldehyd som beskrevet i eksempel Villa.
Utbytte 57%.
tø-NMR (DMSO): 3,88 ppm, s, 3,0 H (OCH3) ; 4,84 ppm, s, 2,0 H (OCH2) ; 7,06 ppm, d, J=7,6 Hz, 1,0 H (arom. H) ; 9,82 ppm,
s, 1,0~H (CH) ; 12,00 ppm, bs, 1,0 H (OH) .
Eksempel Xb
4- ( 3 . 5- Dimetoksykarbonvl- 2. 6- dimetvl- l. 4- dihydropyridin-4- yl)- 3- metoksyfenoksyeddiksyre
Fremstilt fra forbindelsen fra eksempel Xa som beskrevet i eksempel Vlllb.
Utbytte 30%.
Smp. 172-175°C.
tø-NMR (DMSO): 2,27 ppm, s, 6,0 H (2 x CH3) ; 3,58 ppm, s, 6,0 H (2 X OCH3) ; 3,72 ppm, S, 3,0 H (OCH3) ; 4,58 ppm, s,
2,0 H (OCHj) ; 4,83 ppm, S, 1,0 H (CH) ; 6,57-6,80 ppm, m, 4,0 H (arom. H + NH); 8,84 ppm, s, 1,0 H (OH).
Eksempel X 3 . 5- Dimetoksykarbonyl- 2. 6- dimetyl- 4- f 3- metoksy- 4- f ( 2- nitr-oksvetvl) aminokarbonylmetyloksy 1 f enyll - 1. 4- dihydropyridin Fremstilt fra forbindelsen fra eksempel Xb som beskrevet i eksempel III.
Empirisk formel C22H27N3O10.
Molekylvekt 493.
Smp. 149-150°C.
TLC-system: etylacetat.
R,: 0,63.
NMR-data: (CDC13) : 2,31 ppm, s, 6,0 H (2 x CH3) ; 3,56-3,92 ppm, m, 11,0 H (3 x OCH3 + NCH2) ; 4,40-4,65 ppm, m, 4,0 H (2 X OCH2) ; 4,86 ppm, s, 1,0 H (CH) ; 6,00 ppm, s, 0,9 H (NH) ; 6,68-6,96 ppm, m, 3,0 H (arom. H); 7,50 ppm, bs, 1,0 H
(CONH).
Eksempel Xla
2 - Etoksy- 6 - f ormvlf enoksyeddiksyre
Fremstilt som beskrevet i eksempel Villa fra 3-etoksy-2-hydroksybenzaldehyd. Krystallisert fra etylacetat/petroleumeter 60-80.
Utbytte 40%.
Smp. 105-108°C.
'H-NMR (CDCIj) : 1,50 ppm, t, J=6,9 Hz, 2,0 H (CH,) ;
4,11 ppm, q, J=6,9 Hz, 2,0 H (OCH2) ; 4,82 ppm, s, 2,0 H (OCH2) ; 7,11-7,28 ppm, m, 3,0 H (arom. H) ; 8,04 ppm, bs, 1,5 H (OH + H20) ; 10,14 ppm, S, 1,0 H (CH) .
Eksempel Xlb 3- Etoksv- 6- ( 3 . 5- dimetoksykarbonYl- 2 . 6- dimetyl- l, 4- dihvdropyridin- 4- vl) fenoksyeddiksyre
Fremstilt i henhold til eksempel Xla som beskrevet i eksempel Vlllb. Krystallisert fra etylacetat/petroleumeter 60-80.
Utbytte 42%.
Smp. 205-211°C.
<l>H-NMR (CDClj-DMSO) : 1,21 ppm, t, J=7,1 Hz, 3,0 H (CCH3) ; 2,27 ppm, s, 5,8 H (2 X CH3) ; 3,48 ppm, s, 6,0 H (2 x OCH3) : 3,97 ppm, q, J=7,l Hz, 2,0 H (CHj) ; 4,54 ppm, s, 2,0 H (OCH2) ; 5,23 ppm, S, 0,9 H (CH) ; 6,60-6,96 ppm, m, 3,1 H (arom. H); 8,14 ppm, s, 1,0 H (NH); 12,00 ppm, bs, 1,0 H
(OH) .
Eksempel XI 3 . 5- Dimetoksykarbonvl- 2 . 6- dimetyl- 4- f 3- etoksv- 2- f ( 2- nitroksyetyl) aminokarbonvlmetoksy 1 f enyl~| - 1, 4- dihydropyridin Fremstilt fra forbindelsen fra eksempel Xlb som beskrevet i eksempel III.
Utbytte 70%.
Empirisk formel C23H29N3O10.
Molekylvekt 507.
Smp. 159-160°C.
TLC-system: dietyleter.
Rj: 0,69.
NMR-data (CDC13) : 1,42 ppm, t, J=7,2 Hz, 3,0 H (CH3) ;
2,32 ppm, S, 6,0 H (2 X CH3) ; 3,56-4,18 ppm, m, 10,0 H (2 X OCH3 + NCH2 + OCH2) ; 4,52-4,70 ppm, m, 4,0 H (OCH2CO + CH2ON02) ; 5,21 ppm, s, 1,0 H (CH) ; 5,83 ppm, s, 0,9 H (NH) ; 5,57-7,00 ppm, m, 3,0 H (arom. H) ,* 8,88 ppm, bs, 1,0 H
(NH) .
Eksempel Xlla 4 - Brom- 6 - f ormylf enoksyeddiksyre
Fremstilt fra 3-brom-6-hydroksylbenzaldehyd som beskrevet i eksempel Villa. Omkrystallisert fra etylacetat/petroleumeter 60-80.
Utbytte 35%.
Smp. 159-164°C.
<J>H-NMR (CDClj-DMSO) : 5,75 ppm, S, 2,0 H (CHj) ; 6,90 ppm, d, J=9,0 Hz, 1 H (arom. H) ; 7,54-7,72 ppm, s, 2,0 H (CH2) ; 7,85 ppm, d, J=2,7 Hz, 1,0 H (arom. H); 9,80 ppm, bs, 1,0 H
(OH) ;
10,40 ppm, s, 1,0 H (CH) .
Eksempel XIIb
4- Brom- 6- f3. 5- dimetoksykarbonyl- 2. 6- dimetyl- l, 4- dihvdropyridin- 4- yl) fenoksyeddiksyre
Fremstilt fra forbindelsen fra eksempel Xlla som beskrevet i eksempel Vlllb.
Utbytte 32%.
Smp. 219-222°C.
tø-NMR (DMSO): 2,30 ppm, S, 5,7 H (2 X CH3) ; 3,60 ppm, S, 6,0 H (2 X OCH3) ; 4,70 ppm, S, 2,0 H (OCH2) ; 5,27 ppm, S, 1,0 H (CH); 6,80 ppm, d, J=8,7 Hz, 1 H (arom. H); 7,12-7,40 ppm, m, 2,0 H (arom. H); 8,84 ppm, s, 1,0 H (NH); 9,00 ppm, s, 1,0 H (NH); 9,00 ppm, bs, 1,0 H (OH).
10,40 ppm, S, 1,0 H (CH).
Eksempel XII
4-( 5- Brom- 2- f f2- nitroksyetvl) aminokarbonylmetoksyl- fenyll-3. 5- dimetoksvkarbonyl- 2. 6- dimetvl- l. 4- dihvdropvridin Fremstilt fra forbindelsen fra eksempel Xllb som beskrevet i eksempel III.
Empirisk formel C21H24BrN309.
Molekylvekt 542.
Smp. 166-167°C.
TLC-system: dietyleter.
1^: 0,38.
NMR-data (CDClj) : 2,32 ppm, s, 6,0 H (2 X CHj}-; 3,50-3,80 ppm, m, 8,0 H (NCH2 + 2 x OCHj) ; 4,46-4,68 ppm, m, 4,0 H (2 x OCH2) ; 5,42 ppm, s, 1,0 H (CH) ; 5,84 ppm, s, 1,0 H (NH) ; 6,56 ppm, d, J=8,5 Hz, 1,0 H (arom. H); 7,08-7,35 ppm, m, 2,0 H (arom. H); 8,54 ppm, bs, 1,0 H (CONH).
Eksempel XHIa
2- Formvlfenoksv- N- hydroksvetvlacetamid
Fremstilt fra 2-formylfenoksyeddiksyre som beskrevet i eksempel III.
Utbytte 60%.
Smp. 116-121°C.
*H-NMR (CDC13) : 3,19 ppm, bs, 1,0 H (OH) ; 3,42-3,92 ppm, m, 4,0 H (CH2-CH2) ; 4,60 ppm, S, 2,0 H (0CH2) ; 6,82-8,20 ppm, m, 5,1 H (arom. H + NH); 10,80 ppm, s, 0,9 H (CH).
Eksempel XHIb
2- f 2- Formyl- 4- nitrofenoksy)- N- nitroksyetylacetamid 2,9 g av forbindelsen fra eksempel XHIa ble langsomt tilsatt til 25 ml salpetersyre mens temperaturen ble hold mellom 0°c og 5°C. Etter at alt var tilsatt ble løsningen helt i isvann. Utfellingen ble filtrert fra, vasket med vann og tørket.
Utbytte 76%.
Smp. 113-ll5°C.
'H-NMR (CDCI3-DMSO) : 3,84 ppm, q, J=5,4 Hz, 2,0 H (NCH2) ; 4,60 ppm, t, J=5,4 HZ, 2,0 H (CH2ON02) ; 4,77 ppm, s, 2,0 H (CH20); 7,11 ppm, d, J=9,0 Hz, 1,0 H (arom. H); 8,20-8,56 ppm, m, 1,8 H (arom. H + NH); 8,67 ppm, d, J=2,7 Hz, 1,0 H (arom. H); 10,40 ppm, s, 1,0 H (CH).
Eksempel XIII
3. 5- Dimetoksykarbonyl- 2. 6- dimetyl- 4- r 5- nitro- 2- r( 2- nitrok-svetvl) aminokarbonylmetoksy] fenyll- 1. 4- dihydropyridin En løsning av 3 g av forbindelsen fra eksempel XHIb og 2,2 g metyl-3-aminokrotonat i metanol ble kokt under tilbakeløp i fem timer. Etter konsentrasjon av reaksjonsblandingen under redusert trykk og avkjøling i is, krystalliserte forbindelsen.
Utbytte 22%.
Empirisk formel C^ K^ Vtfin.
Molekylvekt 508.
Smp. 189-192°C.
TLC-system: etylacetat.
Rf: 0,64.
NMR-data (DMSO): 2,35 ppm, S, 5,8 H (2 X CH3) ; 3,38-3,70 ppm, m, 8,0 H (2 X OCH3 + NCH2) 4,58 ppm, t, J=5,2 HZ, 2,0 H (CHjNOj) ; 4,73 ppm, s, 2,0 H (OCH2); 5,32 ppm, s, 1,0 H (CH); 7,00 ppm, d, J-9,9 Hz, 1,0 H (arom. H); 7,88-8,07 ppm, m, 2,0 H (arom. H); 8,23 ppm, bs, 1,0 H (CONH); 8,93 ppm, s, 0,9 H (NH) .
Eksempel XlVa
2-( 2- Nitroksyetoksy)- 5- nitrobenzaldehyd
5 g av forbindelsen fra eksempel Vila ble tilsatt til salpetersyre mens temperaturen ble holdt under -5°C. Etter at alt var tilsatt ble blandingen omrørt i ytterligere 5 minutter og så helt i isvann. Etter ekstahering med etylacetat ble den organiske fase vasket med fortynnet natrium-karbonatløsning, tørket over MgS04 og inndampet. Residuet ble krystallisert fra etylacetat/petroleumeter 60-80. Utbytte 80%.
'H-NMR (CDClj) : 4,53 ppm, t, J=4,5 Hz, 2,0 H (fenyl-OCH2) ; 4,94 ppm, t, J=4,5 HZ, 2,0 H (CH2ON02) ; 7,12 ppm, d, J=9,4 Hz, 1,0 H (arom. H); 8,42 ppm, dobbel dublett, Jl=9,4 Hz, J2=3,l Hz, 1,0 H (arom. H); 9,65 ppm, d, J=3,l Hz, 0,9 H (arom. H) ; 10,44 ppm, s, 0,9 H (CH) .
Eksempel XIV
3, 5- Dimetoksykarbonyl- 2, 6- dimetvl- 4- f 2-( 2- nitroksy- etoksv)-5- nitrofenyl]- 1. 4- dihydropyridin
En løsning av 4 g av forbindelsen fra eksempel XlVa og 4 g metyl-3-aminokrotonat i metanol ble oppvarmet under til-bakeløp i 30 timer. Forbindelsen ble renset ved kromatografi "(kisel, etylacetat:petroleumeter 60-80/-iLrl) og krystallisert fra metanol.
Utbytte 21%.
Empirisk formel C19H21N3O10.
Molekylvekt 451.
Smp. 214-215°C.
TLC-system: dietyleter.
R,: 0,80.
NMR-data (CDC13) : 1,63 ppm, s, 2,0 H (H20); 2,33 ppm, s, 5,9 H (2 X CH3) ; 3,58 ppm, s, 6,2 H (2 X OCH3) ; 4,25-4,45 ppm, m, 2,0 H (fenyl-OCH2) ; 4,77-4,97 ppm, m, 2,0 H (CH2ON02) ; 5,32 ppm, s, 1,0 H (CH) ; 5,75 ppm, bs, 1,0 H (NH) ; 6,80 ppm, d, J=9,0 Hz, 1,0 H (arom. H); 7,92-8,21 ppm, m, 2,0 H (arom. H).
Eksempel XVa
3- Klor- 6-( 2- hydroksvetoksy) benzaldehvd
Fremstilt fra 25 g 3-klor-6-hydroksybenzaldehyd, 14 g etylenkarbonat og 45 g tetraetylammoniumbromid som beskrevet i eksempel Vila. Forbindelsen ble renset ved kromatografi (kisel, etylacetat:petroleumeter 60-80/2:1). Utbytte 60%.
Smp. 65-68°C.
H-NMR (CDC13) : 2,87 ppm, bs, 0,8 H (3,90-4,32 ppm, m, 4,0 H (CH2CH2) ; 6,84-7,84 ppm, m, 3,0 H (arom. H); 10,34 ppm, s, 1,0 H (CH) .
Eksempel XVb
3- Klor- 6-( 2- nitroksyetoksy) benzaldehvd
Fremstilt fra 8 g av forbindelsen fra eksempel XVa, 5 ml salpetersyre og 12,5 ml eddiksyreanhydrid som beskrevet i eksempel Vllb. Forbindelsen ble renset ved kromatografi (kisel, CH2C12) .
Utbytte 60%.
H-NMR (CDC13) : 4,34 ppm, t, J=4,5 Hx, 1,9 H (fenyl-OCH2) ; 4,90 ppm, t, J=4,5 Hz, 1,9 H (CH2ON02) ; 6,80-7,87 ppm, ra, 3,0 H (arom. H); 10, 34 ppm, s, 0,9 H (CH).
Eksempel XV 4- f 3-Klor-6- ( 2- nitroksyetoksY) f enyl 1 - 3, 5- dimetoksykarbonyl)- 2. 6- dimetvl- l. 4- dihydropyridin
En løsning av 8,5 g av forbindelsen fra eksempel XVb og 8 g metyl-3-aminokrotonat i 200 ml metanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 50 timer. Forbindelsen ble renset ved kromatografi (kisel, etylacetat:petroleumeter 60-80/1:2).
Krystallisert fra etylacetat/petroleumeter 60-80.
Utbytte 15%.
Etylacetatet av forbindelsen dannet under ovennevnte betingelser smeltet ved mellom 60 og 70°C, ble fast igjen og den rene forbindelse smeltet igjen ved 150-152°C.
Empirisk formel CjjHj<q>CINjO^.
Molekylvekt 528,5.
Smp. 150-152°C.
TLC-system: etylacetat:petroleumeter 60-80/1:1.
Rf: 0,55.
NMR-data: (CDC13) : 1,26 ppm, t, J=7,2 Hz, 3,0 H (CH3-etylacetat) ; 2,05 ppm, s, 3,0 H (CH3-etylacetat) ; 2,29 ppm, s, 6,0 H (2 x CH3) ; 3,60 ppm, s, 6,1 H (2 X 0CH3) ; 4,00-4,32 ppm, m, 4,1 H (fenyl-0CH2 + CH2-etylacetat) ; 4,74-4,93 ppm, m, 2,0 H (CH2ON02) ; 5,20 ppm, s, 1,0 H (CH) ; 5,73 ppm, bs, 0,9 H (NH); 6,58-7,23 ppm, m, 3,0 H (arom. H).
Eksempel XVI
3. 5- Dietoksykarbonyl- 2. 6- dimetvl- 4- r 4-( 2- nitroksv- etoksy)-fenvll- 1, 4- dihvdropvridin
En løsning av 5 g av 4-(2-nitroksyetoksy)benzaldehyd og 6,1 g etyl-3-aminokrotonat i 100 ml etanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer.
Forbindelsen ble renset ved kromatografi (kisel, CH2C12) . Krystallisert fra dietyleter/petroleumeter 60-80.
Utbytte 45%.
Empirisk formel C21H26U2Os.
Molekylvekt 434.
Smp. 122-125°C.
TLC-system: etylacetat:petroleumeter 60-80/1:1.
Rf: 0,34.
NMR-data: (CDC13) : 1,21 ppm,t,J=7,2 Hz, 6,0 H (2 x etylCHj) ; 2,28 ppm, s, 6,0 H (2 x CH3) ; 3,92-4^26 ppm, m, 6,2 H (fenyl OCH2 + 2 X etyl-CH2) ; 4,66-4,86 ppm, m, 2,0 H (CH2ON02) ; 4,93 ppm, S, 1,0 H (CH) ; 5,66 ppm, bs, 1,1 H (NH) ; 6,72 ppm, d, J=8,6 Hz, 2,0 H (arom. H); 7,20 ppm, d, J=8,6 Hz, 2,0 H (arom. H); 7,20 ppm, d, J=8,6 Hz, 2,0 H (arom. H).
Eksempel XVIIa
2- ( 2- Hvdroksyetoksy)- 3- metoksybenzaldehvd
Fremstilt som i eksempel Vila.
Utbytte 70%.
Kokepunkt 140°C (0,1 mm Hg).
tø-NMR (CDC13) : 3,21 ppm, t, J=5,8 Hz, 0,9 H (OH) ; 3,79-4,38 ppm, m, 7,0 H (C^C^CHj) ; 7,07-7,58 ppm, m, 3,0 H (arom. H); 10,34 ppm, 0,9 H (CH).
Eksempel XVIIb
3- Metoksy- 2-( 2- nitroksvetoksy) benzaldehyd
Fremstilt som beskrevet i ekempel Vllb. Renset ved kromatografi (kisel, etylacetat:petroleumeter 60-80/2:3). Krystallisert fra etylacetat/petroleumeter 60-80.
Utbytte 50%.
Smp. 70-71°C.
'H-NMR (CDClj) : 3,90 ppm, s, 2,0 H (CH3) ; 4,37-4,56 ppm, m, 2,0 H (OCHj) ; 4,74-4,95 ppm, m, 2,0 H (CH2ON02) ; 7,14-7,56 ppm, m, 3,0 H (arom. H); 10,44 ppm, s, 1,0 H.
Eksempel XVII
3, 5- Dimetoksykarbonyl- 2. 6- dimetyl- 4- f3- metoksy- 2- f2- nitroksv- etoksy) fenyl1- 1. 4- dihydropyridin x H?Q
Fremstilt som beskrevet i eksempel VII. Renset ved kromatografi (kiselgel, etylacetat:petroleumeter 60-80/1:2).
Krystallisert fra etylacetat/petrolelumeter &Q=-80.
Utbytte 30%.
Empirisk formel CjqH^NjOj,
Molekylvekt 454.
Smp. 122-123°C.
TLC-system: etylacetat:petroleumeter 60-80/1:1.
R^: 0,62.
NMR-data: (CDC13) : 1,91 ppm, s, 1,9 H (HjO) ; 2,28 ppm, s, 6,0 H (2 x CH3); 3,61 ppm, s, 6,0 H (2 x ester-CH3) ; 3,82 ppm, s, 3,0 H (eter-CH3) ; 4,21-4,38 ppm, m, 2,0 H (fenyl-OCH2) ; 4,81-5,00 ppm, m, 2,0 H (CH2ON02) ; 5,31 ppm, s, 1,0 H (CH); 6,07 ppm, bs, 0,9 H (NH); 6,66-7,10 ppm, m, 3,0 H (arom. H).
Eksempel XVIIIa
3- Etoksy- 2- fhydroksvetoksv) benzaldehyd
En blanding av 40 g 3-etoksysalisylaldehyd, 22 g etylenkarbonat og 40 g tetraetylammoniumbromid ble oppvarmet ved 140°C i 4 timer. Etter avkjøling til værelsestemperatur ble etylacetat tilsatt til reaksjonsblandingen, det faste materiale ble filtrert av, filtratet ble vasket med vann, og den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble destillert under redusert trykk. Utbytte 70%.
Kokepunkt 140-145°C (0,1 mm Hg).
<*>H-NMR (CDC13) : 1,50 ppm, t, J=7,0 Hz, 3,0 H (CH3) ; 3,77-4,40 ppm, m, 7,0 H (3 x CH2, OH) ; 6,90-7,53 ppm, m, 3,0 (arom. H); 10,32 ppm, s, 0,9 H (CH).
Eksempel XVIIIb
3- Etoksy- 2- f 2- nitroksvetoksv) benzaldehvd
En blanding av 2 ml salpetersyre og 5 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt ved 0°C til en løsning av 5 g av forbindelsen fra eksempel Villa i etylacetat. Etter omrøring i 5 minutter, ble 100 ml vann tilsatt til reaksjonsblandingen, og den gjenværende blanding ble omrørt i ytterligere 30 min. Den organiske fase ble vasket med vandig natriumkarbonat,
tørket "over magnesiumsulf at og inndampet. __L
Utbytte 70%.
'H-NMR (CDCIj) : 1,46 ppm, t, J=7,0 Hz, 3,0 H (CH3) ; 4,13 ppm, q, J=7,0 Hz, 2,0 H (etyl-CH2) ; 4,38-4,63 ppm, m, 2,0 H (CH2CON02) ; 4,82-5,00 ppm, m, 2,0 H (CH2ON02) ; 7,04-7,54 ppm, m, 3,0 H (arom. H); 10,44 ppm, s, 0,9 H (CH).
Eksempel XVIII
3, 5- Dimetoksykarbonyl- 2, 6- dimetyl- 4- f 3- etoksy- 2-( 2- nitroksyetoksy) fenyll- 1. 4- dihydropyridin x H?Q
En løsning av 4,5 g 3-etoksy-2-nitroksyetoksybenzaldehyd og 4,7 g metyl-3-aminokrotonat i 100 ml metanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 140 timer. Forbindelen ble renset ved kromatografi (kisel; etylacetat:petroleumeter 60-80/1:1) og krystallisert fra etylacetat/petroleumeter 60-80.
Utbytte 20%.
Empirisk formel C2lE2S' H2010.
Molekylvekt 468.
Smp. 108-110°C.
TLC-system: etylacetat:petroleumeter 60-80/1:1.
Rf 0,68.
NMR-data: (CDC13) : 1,43 ppm, t, J=7,2 Hz, 3,0 H (eter CH3) ; 1,60 ppm, S, 1,8 H (H20) ; 2,29 ppm, s, 6,0 H (2 x CH3) ; 3,62 ppm, s, 6,0 H (2 X OCH3) ; 4,04 ppm, q, J=7,2 Hz, 2,0 H (etyl CH2) ; 4,17-4,37 ppm, m, 2,0 H (CH2CON02) ; 4,81-4,98 ppm, m, 2,0 H (CH2ON02) ; 5,26 ppm, s, 1,0 H (CH) ; 5,69 ppm, bs, 0,9 H (NH); 6,62-6,96 ppm, m, 3,0 H (arom. H).
Eksempel XlXa
5-Brom-2-( 2- hydroksyetoksy) benzaldehvd
Fremstilt som beskrevet i eksempel Vila. Renset ved kromatografi (kisel, etylacetat).
Utbytte 60%.
Smp. 70-74°C.
'H-NMR (CDCIj); 2,45 ppm, bs, 1,1 H (OH) ; 3,96-4,34 ppm, m, 4,0 H (CH2CH2) ; 6,93 ppm, d, J=8,8 Hz, 1,0 H (arom. H) ; 7,65 ppm, dobbel dublett, Jl=8,8 Hz, J2=2,5 Hz, 1,0 H
(arom. H) ; 7,92 ppm, d, J=2,5 Hz, 1,0 H (arom-.—H); 10,40 ppm, s, 0,8 H (CHO).
Eksempel XlXb
5- Brom- 2-( 2- hvdroksYetoksv) benzaldehvd
Fremstilt som beskrevet i eksempel Vila. Renset ved krom-ato-grafi (kisel; etylacetat).
Utbytte 43%
'H-NMR (CDC13) : 4,31-4,52 ppm, m, 2,0 H (CHjCONOj) ; 4,82-5,05 ppm, m, 2,0 H (CH2ON02) ; 6,92 ppm, d, J=9,0 Hz, 1,0 H (arom. H); 7,97 ppm, dobbel dublett, Jl=9,0 Hz, J2=2,5 Hz, 1,0 H (arom. H); 7,97 ppm, d, J=2,5 Hz, 1,0 H (arom. H); 10,40 ppm, s, 1,0 H (CHO).
Eksempel XIX
4- r5- Brom- 2-( 2- nitroksyetoksy) f enyl-!- 3. 5- dimetoksy- karbon-yl- 2. 6- dimetyl- l. 4- dihvdropyridin
Fremstilt som beskrevet i eksempel XVIII. Renset ved kromatografi (kisel; etylacetat:petroleumeter 60-80/1:2). Utbytte 20%.
Empirisk formel C19H21BrN2Og.
Molekylvekt 485.
Smp. 157-159°C.
TLC-system: etylacetat:petroleumeter 60-80/1:1.Rf: 0,62. NMR-data (CDC13) : 2,31 ppm, s, 6,0 H (2 x CH3) ; 3,63 ppm, s, 6,0 H (2 x OCH3) ; 4,14-4,33 ppm, m, 2,0 H (CH2CON02) ; 4,76-4,96 ppm, m, 2,0 H (CH2ON02) ; 5,24 ppm, S, 1,0 H (CH) ; 5,65 ppm, bs, 0,9 H (NH); 6,64 ppm, d, J=8,8 Hz, 1,0 H (arom. H); 7,14-7,42 ppm, m, 2,0 H (arom. H).
Eksempel XXa
2--C2-f-2- (2- Hvdroksyetoksy) etoksy1 etoksy > benzaldehvd En lesning av 10 g natriumsalt av salisylaldehyd og 10 g 2-[2-(2-kloretoksy)etoksy]etanol i dimetylformamid ble oppvarmet under tilbakeløp i 50 timer. Etter inndampning ble residuet oppløst i etylacetat og løsningen vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Forbindel-
sen ble renset ved kromatografi (kisel; etylacetat). Utbytte 34%, olje.
'H-NMR (CDCI3) : 3»°° PPmr bs/ 1i1 H (OH) ; 3,30-4,40 ppm, m, 12,5 H (6 x CH2); 6,80-8,00 ppm, m, 4,0 H (arom. H) ; 10,58 ppm, S, 1,0 H (CHO).
Eksempel XXb
2-- f2- f2- f2 - Ni tr oksy etoksy) etoksy 1 etoksy > benz a ldehyd Fremstilt som beskrevet i eksempel Vllb. Renset ved kromatografi (kisel; etylacetat:petroleumeter 60-80/1:1). Utbytte 76%, olje.
'H-NMR (CDCI3) : 3,58-4,04 ppm, m, 8,0 H
(CH2-0-CH2CH2-0-CH2) ; 4,18-4,40 ppm, m, 2,0 H (fenyl-0CH2) ; 4,54-4,76 ppm, m, 2,0 H (CH2ON02) ; 6,92-7,99 ppm, m, 4,0 H (arom. H); 10,52 ppm, s, 0,9 H (CHO).
Eksempel XX 3 , 5- Dietoksykarbonvl- 2. 6- dimetvl- 4- ( 2 -{ 2- f 2- f 2- nitroksyetoksy) etoksy") etoksy \- f enyl) - 1. 4- dihvdropyridin Fremstilt som beskrevet i eksempel VII. Renset ved kromatografi (kisel; etylacetat:petroleumeter 60-80/1:1). Utbytte 20%.
Empirisk formel C^Hj^Ok,.
Molekylvekt 522.
Smp. 93-95°C.
TLC-system: etylacetat:petroleumeter 60-80/2:1.
Rf: 0,52.
NMR-data: (CDC13) : 1,19 ppm, t, J=7,0 Hz, 6,0 H (2 x OCCH3) ; 2,24 ppm, s, 6,0 H (2 X CH3) ; 2,24 ppm, s, 6,0 H (2 x CHj) ; 3,35-4,22 ppm, m, 14,0 H (f enyl-O-(CH2CH2) 2-0-CH2, 2 x ester-CH2) ; 4,56-4,76 ppm, m, 2,0 H (CH2ON02) ; 5,10 ppm, S, 1,0 H (CH); 6,54 ppm, bs, 0,9 H (NH); 6,74-7,40 ppm, m, 4,0 H (arom. H).
Eksempel XXI - — 3. 5- Dietoksykarbonvl- 2, 6- dimetyl- 4-\ 2 -( 2- nitroksy- etoksy)-fenyl 1 - 1. 4- dihydropyridin
En løsning av 5 g av forbindelsen fra eksempel Vllb og 6,1 g etyl-3-aminokrotonat i etanol ble oppvarmet ved tilbake-løp i 44 timer. Forbindelsen ble renset ved kromatografi (kisel; etylacetat:petroleumeter 60-80/1:2) og krystallisert fra etylacetat/petroleumeter 60-80.
Utbytte 24%.
Empirisk formel ^H^Og.
Molekylvekt 434.
Smp. 138-139°C.
TLC-system: etylacetat:petroleumeter 60-80/1:1.
1^: 0,64.
NMR-data: (CDCLj) : 1,16 ppm, t, J=7,2 Hz, 6,0 H (2 x ester-CH3) ; 2,29 ppm, s, 6,0 H (2 x CH3) ; 4,02 ppm, q, J=7,2 Hz, 4,0 H (2 x ester-CH2) ; 4,14-4,32 ppm, m, 2,0 H (CH2CON) ; 4,73-4,90 ppm, m, 2,0 H (CH20N) ; 5,21 ppm, s, 1,0 H (CH) ; 5,60 ppm, bs, 1,0 H (NH); 6,68-7,40 ppm, m, 4,0 H (arom.
H) .
Eksempel XXIIa
2- ( 2 . 2- Dimetvl- 3- hYdroksvpropoksy) benzaldehyd En løsning av 20 g salisylaldehyd, 30 g 3-brom-2,2-dimetyl-propanol og 22 g kaliumkarbonat i DMF ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Etter inndampning ble residuet oppløst i etylacetat og oppløsningen ble vasket med vann. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulf at og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (kisel; diklormetan).
Utbytte 25%.
'H-NMR (CDCIj) : 1.06 ppm, s, 6,0 H (2 x CH3) ; 2,60 ppm, bs, 1,0 H (OH) ; 3,60 ppm, s, 2,0 H (hydroksyl-CH2) ; 3,90 ppm, s, 2,0 H (fenoksy-CH2) ; 6,90-7,90 ppm, m, 4,0 H (arom. H); 10,40 ppm, s, 1,0 H (CHO).
Eksempel XXIIb 2-( 2 . 2- Dimetyl- 3- nitroksypropoksv) benzaldehyd Fremstilt fra forbindelsen fra eksempel XXIIa som beskrevet i eksempel Vllb. Renset ved kromatografi (kisel; diklormetan) .
Utbytte 82%.
'H-NMR (CDCIj) : 1,20 ppm, s, 6,0 H (2 x CH3) ; 3,90 ppm, s, 2,0 H (fenoksy-CH2) ; 4,46 ppm, s, 2,0H (CH2ON) ; 6,88-7,98 ppm, m, 4,0 H (arom. H); 10,50 ppm, s, 1,0 H (CHO).
Eksempel XXII
3, 5- Dietoksykarbonyl- 2, 6- dimetyl- 4- r2-( 2 . 2- dimetyl- 3- nitr-oksypropoksy) fenyl]- 1. 4- dihvdropyridin
Fremstilt fra forbindelsen fra eksempel XXIIb og etyl-3-aminokrotonat som beskrevet i eksempel VII. Renset ved kromatografi (kisel; etylacetat:petroleumeter 60-80/1:4). Residuet, erholdt etter inndamping av de fraksjoner som inneholdt den rene forbindelse, ble behandlet med petroleumeter 40-80, hvoretter det størknet.
Utbytte 20%.
Empirisk formel C^H^^Og.
Molekylvekt 476.
Smp. 97-98°C.
TLC-system: etylacetat:petroleumeter 60-80/2:5
Rj: 0,35.
NMR-data: (CDC13) : 0,97-1,32 ppm, m, 12,0 H (2 x OCCH3,CC(CH3)2C) ; 2,23 ppm, S, 6,0 H (2 X CH2) ; 3,78 ppm, S, 2,0 H (fenoksy-0CH2) ; 3,87-4,27 ppm, m, 4,0 H (2 x ester-CH2) ; 3,64 ppm, s, 2,0 H (CH20N) ; 5,36-5,56 ppm, m, 2,0 H (CH,NH); 6,60-7,38 ppm, m, 4,0 H (arom. H).
Eksempel XXIIIa
q- Acetyl- B-\ 2-( 2 , 2- metyl- 3- nitroksvpropoksy) fenvllakrvlat
En løsning av 6,5 g av forbindelsen fra eksempel XXIIb, 3 g metylacetoacetat, 0,2 ml piperidin og 0,6 ml eddiksyre ble oppvarmet i 3 timer i et Dean Stark-apparat. Løsningen ble vasket suksessivt med fortynnet saltsyre og vandig natriumkarbonat, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (kisel; petroleumeter 60-8 0:etylacetat/4:1).
Utbytte 90%.
'H-NMR (CDCIj, cis-isomer) : 1,18 ppm, s, 6,0 H (CC(CH3)2C); 2,30 ppm, s, 3,0 H (CH3C0) ; 3,79-3,93 ppm, m, 5,0 H (fenoksy-CH2OCH3) ; 4,47 ppm, s, 2,0 H (CH20N) ; 6,83-7,10 ppm, m, 2,0 H (arom. H); 7,24-7,54 ppm, m, 2,0 H (arom. H); 8,10 ppm, s, 1,0 H (CH) .
'H-NMR (CDC13) , trans-isomer) : 1,18 ppm, s, 6,0 H (CC(CH3)2C); 2,26 ppm, s, 3,0 H (CH3CO) ; 3,73-3,93 ppm, m, 5,0 H (fenoksy-CH2OCH3) ; 4,46 ppm, s, 2,0 H (CH2ON) ; 6,80-7,11 ppm, m, 2,0 H (arom. H); 7,26-7,54 ppm, m, 2,0 H (arom. H); 8,00 ppm, s, 1,0 H (CH).
Eksempel XXIII 2. 6- Dimetyl- 4- r2-( 2. 2- dimetyl- 3- nitroksypropoksv)- fenyl]- 3— etoksvkarbony1- 5- metoksykarbony1- 1. 4- dihydropyridin x H;Q En løsning av 6 g av forbindelsen fra eksempel XXIIIa og 2,2 g etyl-3-aminokrotonat ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer i propan-2-ol. Tittelforbindelsen ble renset ved kromatografi (kisel; etylacetat:petroleumeter 60-80/1:40) og krystallisert fra metanol/vann.
Utbytte 59%.
Empirisk formel CaH^NjOg.
Molekylvekt 480.
Smp. 55-56°C.
TLC-system: etylacetat:petroleumeter 60-80/2:5
Rf: 0,35.
NMR-data: (CDC13) : 1,00-1,30 ppm, m, 9,0 H (CC(CH3)2C, OCCH3; 2,25 ppm, d, J=l,5 Hz, 6,0 H (2 x CH3) ; 3,56 ppm, s, 3,0 H (ester-CH3); 3,79 ppm, s, 2,0 H (fenoksy-CH2) ; 3,86-4,25 ppm, m, 2,0 H (ester-CH2) ; 3,66 ppm, d, J=2,3 Hz, 2,0 H (CH2ON) ; 5,43 ppm, t, 1,0 H (CH); 5,70 ppm, bs, 1,0 H (NH); 6,68-7,40 ppm, m, 4,0 H (arom. H).
Eksempel XXIVa 4- Brometyl-( trans)- cvkloheksylmetanol
En løsning av 60 g 1,4-(trans)-cykloheksyldimetanol i 300 ml 48% hydrobromsyre ble oppvarmet ved 90°C i 20 timer mens denne løsning ble ekstrahert kontinuerlig med petroleumeter 100-140. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble petroleumeteren 100-140 inndampet, og residuet ble renset ved destillasjon under redusert trykk.
Utbytte 50%.
Kokepunkt 150°C (100 mm Hg).
'H-NMR (CDCIj) : 0,72-2,26 ppm, m, 10,0 H (cykloheksyl-H) ; 3,25-3,58 ppm, m, 5,0 H (BrCH2, CH20H) .
Eksempel XXIVb
2-f( 4- Hydroksymetyl-( trans)- cykloheksvl) metoksy1benzaldehyd En blanding av 13 g salisylaldehyd, 20 g av forbindelsen fra eksempel XXIVa og 5,8 g kaliumhydroksyd i 100 ml dimetyl-sulfoksyd ble omrørt i 4 timer under oppvarming ved 130°C. Etter avkjøling til værelsestemperatur ble blandingen fortynnet med vann, og den resulterende blanding ble ekstrahert med dietyleter. Etter inndamping av eteren ble residuet renset ved kromatografi (kisel; etylacetat:petroleumeter 60-80/1:2).
Utbytte 38%.
'H-NMR (CDC13) : 0,85-2,11 ppm, m, 11,0 H (cykloheksyl H, OH) ; 3,50 ppm, d, J=5,6 Hz, 2,0 H (hydroksy-CH2) ; 3,92 ppm, d, J=5,6 Hz, 2,0 H (fenoksy-CH); 6,87-7,92 ppm, m, 4,0 H (arom. H); 10,53 ppm, s, 1,0 H (CH).
Eksempel XXIVc
2-r( 4- Nitroksvmetyl- Ctrans)- cvkloheksvl) metoksy] benzaldehyd En blanding av 11,1 ml eddiksyreanhydrid og 4,6 ml salpetersyre ble tilsatt ved 0°C til en løsning 8,0 g av forbindelsen fra eksempel XXIVb i etylacetat. Etter at alt var blitt tilsatt ble blandingen omrørt i ytterligere 15 minutter, og deretter helt i vann. Blandingen ble omrørt i 1 time og deretter ekstrahert med etylacetat. Etter tørking
og inndamping av etylacetatet ble residuet renset ved kromatografi (kisel; etylacetat:petroleumeter 60-80/1:4). Utbytte 76%.
<l>H-MNR (CDCIj) : 0,80-2,17 ppm, 10,0 H (cykloheksyl H) ; 3,88 ppm, d, J=5,4 Hz, 2,0 H (fenoksy-CH2) ; 3,92 ppm, d, J=5,8 Hz, 2,0 H (CH2ON02) ; 6,87-,95 ppm, m, 4,0 H (arom. H) ; 10,53 ppm, s, 1,0 H (CH).
Eksempel XXIV
3, 5- Dietoksykarbonvl- 2, 6- dimetvl- 4- f 2- f( 4- nitroksymetyl-( trans)- cykloheksvl)- metoksvlfenyll- l. 4- dihydropyridin En løsning av 3,3 g av forbindelsen fra eksempel XXIVc og 4,4 g etyl-3-aminokrotonat ble oppvarmet under tilbakeløp i 26 timer. Tittelforbindelsen ble renset ved kromatografi (kisel; etylacetat:petroleumeter 60-80/1:3) og krystallisert fra metanol ved -20°C.
Utbytte 20%.
Empirisk formel C^HjgNjOg.
Smp. 78-80°C.
TLC-sytem: etylacetat:petroleumeter 60-80/1:2.
Rf: 0,60
NMR-data (CDC13) : 0,88-1,37 ppm, 9,0 H (2 x ester-CH3, 3 x cykloheksyl-H); 3,51-2,17 ppm, m, 7,0 H (7 x cykloheksyl-H) ; 2,26 ppm, S, 6,0 H (2 X CH3) ; 3,73 ppm, d, J=6,0 H (fenoksy-CH2) ; 4,03 ppm, q, J=7,0 Hz, 4,0 H (2 x ester-CH2=; 4,31 ppm, d, J=5,8 Hz, 2,0 H (CH2ON02) ; 5,25 ppm, s, 1,0 H (CH) ; 5,56 ppm, bs, 0,9 H (NH); 6,65-7,32 ppm, m, 4,0 H (arom. H).
Eksempel XXVa
10- Bromdekanol
En løsning av 50 g dekan-1,10-diol i 300 ml 48% vandig hydrobromsyre ble oppvarmet ved 90°C i 24 timer mens løs-ningen ble ekstrahert kontinuerlig med petroleumeter 100-140. Etter avkjøling til værelsestemperatur ble petroleum-eterløsningen inndampet, og residuet ble renset ved destillasjon. Kokepunkt 121-124°C (0,1 mm Hg).
Utbytte 69%.
'H-NMR (CDC13) : 0,98-2,20 ppm, m, 16,0 H (C- (CH2) „COH) ; 3,43 ppm, t, J=g,9 Hz, 2,0 H (OCH2) ; 3,65 ppm, t, J=6,2 Hz, 1,9 H (BrCH2) .
Eksempel XXVb
2-( 10- Hvdroksydecyloksy) benzaldehvd
En blanding av 12,2 g salisylaldehyd, 23,7 g av forbindelsen fra eksempel XXVa og 6,6 g kaliumhydroksyd i 100 ml dimetyl-sulfoksyd ble oppvarmet ved 140°C i 4 timer under omrøring. Etter avkjøling til værelsestemperatur ble løs-ningen for- tynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske løsning ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (kisel: diklormetan).
Utbytte 44%.
'H-NMR (CDCIj) : 1,20-2,00 ppm, m, 17,0 H (C-(CH2) 8COH) ; 3,66 ppm, t, J=6,l Hz, 2,0 H (hydroksy-CH2) ; 4,09 ppm, t, J=6,5 Hz, 2,0 H (fenoksy-CH2) ; 6,90-7,95 ppm, m, 4,0 H (arom. H); 10,52 ppm, s, 1,0 H (CH).
Eksempel XXVc
2-( 10- Nitroksydecyloksv) benzaldehyd
En blanding av 5,o ml salpetersyre og 12,1 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt ved 0°C til en løsning av 11,0 g av forbindelsen fra eksempel XXVb i etylacetat. Etter at alt var blitt tilsatt, ble løsningen omrørt i ytterligere 15 minutter og deretter helt i vann. Denne blanding ble omrørt i 1 time og deretter ekstrahert med etylacetat. Den organiske løsning ble vasket med vandig natriumkarbonat, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (kisel; etylacetat:petroleumeter 60-80/1:4). Utbytte 75%.
'H-NMR (CDC13) : 0,80-2,23 ppm, m, 16,0 H (C-(CH2)8C);
4,10 ppm, t, J=6,l Hz, 2,0 H (fenoksy-CH2) ; 4,46 ppm, t, J=6,5 Hz, 2,0 H (CH2ON02) ; 6,92-7,92 ppm, m, 4,0 H (arom. H); 10,53ppm, s, 1,0 H (CHO).
Eksempel XXV 3, 5- Dietoksykarbonyl- 2, 6- dimetyl- 4- f 2- f10- nitroksy- decyl-oksy) fenyl]- 1. 4- dihydropyridin
Fremstilt fra 4,0 g av forbindelsen fra eksempel XXVc og 4,0 g etyl-3-aminokrotonat som beskrevet i eksempel XXI. Krystallisert fra etylacetat/petroleumeter 60-80.
Utbytte 20%.
Empirisk formel C^<L>^Og.
Molekylvekt 546.
Smp. 91-93°C.
TLC-system: etylacetat:petroleumeter 60-80/1:3.
1^: 0,33.
NMR-data: (CDC13) : 1,02-2,00 ppm, m, 22,0 H (OCfCH^gCO,
2 x eter-CHj, J=7,0 Hz); 2,27 ppm, s, 6,0 H (2 x CH3) ; 3,78-4,21 ppm, m, 6,0 H (fenoksy-CH2, 2 x ester-CH2, J=7,0 Hz); 4,47 ppm, t, J=6,5 Hz, 2,0 H (CH2ON02) ; 5,22 ppm, S, 1,0 H (CH); 5,63 ppm, bs, 0,9 H (NH); 6,67-7,39 ppm, m, 4,0 H (arom. H).
De følgende forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen syntetiseres ved anvendelse av stort sett de samme fremgangsmåter'som beskrevet ovenfor, fra kjente eller ovenfor beskrevne utgangsmaterialer eller fra utgangsmaterialer som kan fremstilles på kjent måte for en fagmann: Eksempel XXVI
2, 6- Dimetyl- 3- etoksykarbonyl- 5- metoksykarbonvl- 4- r2-( 3-nitroksypropoksy)- fenyl]- 1. 4- dihydropyridin Smp. 112-115°C.
Eksempel XXVII
3, 5- Dimetoksykarbonyl- 2, 6- dimetyl- 4-\ 2 -( 3- nitroksvpropoksy) fenyl]- 1, 4- dihydropyridin
Smp. 109-111°C.
Eksempel XXVIII 2, 6- Dimetyl- 3 . 5- dietoksvkarbonvl- 4- [2- ( 3- nitroksvpropoksy) - fenyl- 1, 4- dihydropyridin
Smp. 105-107°C
Eksempel XXIX
2, 5- Dimetyl- 3- etoksvkarbonvl- 5- metoksykarbonyl- 4- f 2-( 4-nitroksybutoksy)- fenvll- 1. 4- dihvdropvridin x 2H, 0
Smp. 63-65°C.
Eksempel XXX
3. 5- Dimetoksykarbonvl- 2, 6- dimetvl- 4- f 2-( 6- nitroksvheksyl-oksy) fenyll- 1. 4- dihvdropyridin
Smp. 102-103°C.
Eksempel XXXI
2. 6- Dimetyl- 3- mentvloksvkarbonvl- 5- metyloksykarbonyl- 4- [ 2-( nitroksyheksyloksvl- fenyl) 1- 1, 4- dihvdropvridin
NMR-data (CDC13) : 0,37-2,07 ppm, m, 26,0 H (C-(CH2)4-C, mentyl-H) ; 2,16-2,40 ppm, m, 6,0 H (2,6-di-CH3) ; 3,57-3,66 ppm, m, 3,0 H (0CH3) ; 3,93 ppm, t, J=6,3 Hz, 2,0 H (fenoksy-CH2) ; 4,37-4,86 ppm, m, 3,0 H (CH2ON02,C02CH) ; 5,22 ppm, bs, 1,0 H (CH); 5,59 ppm, bs, 1,0 H (NH); 6.68-7,32 ppm, m, 4,0 H (arom. H).
Eksempel XXXII
3, 5- Dimetoksvkarbonvl- 2. 6- dimetyl- 4{ 2- f4- nitroksvmetyl-( trans) cykloheksylmetoksylfenvl>- l. 4- dihydropyridin Smp. 158-160°C.
Eksempel XXXIII
3, 5- Dimetoksykarbonvl- 2. 6- dimetyl- 4- f 2-( 2- nitroksypropvl-oksv) fenvl]- 1, 4- dihydropyridin
Smp. 127-131°C.
Eksempel XXXIV 3. 5- Dimetoksykarbonvl- 2. 6- dimetvl- 4- f 3- f4- nitrometvl-■ ftrans>- cykloheksylmetoksy) f envll - 1. 4- dihvdropYridin Smp. 184-188°C.
Eksempel XXXV
2. 6- Dimetyl- 3. 5- dimetoksykarbonvl- 4- f 2-( 8- nitroksvoktyl-oks<y>) fenyl1- 1. 4- dihydropyridin
Smp. 116-119°C.
Eksempel XXXVI
3, 5- Dimetoksvkarbonyl- 2, 6- dimetvl- 4-[ 2-( 14- nitroksvtetra-decyloksv) fenyl]- 1. 4- dihvdropyridin
Smp. 99-102°C.
Eksempel XXXVII 3 , 5- Dimetoksykarbonvl- 2, 6- dimetvl- 4- r 2- f 2- nitroksvcyklo-heksoksy) f envl- 1, 4- dihvdropyridin x metanol Smp. 73-78°C.
Eksempel XXXVIII
R-(-)-3. 5- Dimetoksvkarbonyl- 2. 6- dimetvl- 4- f2-( 2- metyl- 3-nitroksypropoksy)- fenyl1- 1. 4- dihydropyridin Smp. 107-109°C.
Farmakologi
Den farmakologiske aktivitet av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen ble vist in vivo i anestetiserte kaniner og in vitro i den såkalte rotteaorta-assay.
I de anestetiserte kaniner ble reduksjonen i arterielt blodtrykk og virkningen på hjertehastigheten etter infuse-ring av forsøksforbindelsene bestemt. Overraskende har forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen bare liten innflytelse på hjertehastigheten, mens de produserer en markant reduksjon i det arterielie blodtrykk.
I rottéaorta-assayet er forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen - i motsetning til rene kalsiumantago-nister som nifedipin - i stand til å bevirke en opptil 100% relaksasjon av en sammentrekning i rotteaortaen indusert av fenylefrin.
I tabellene som følger den detaljerte beskrivelse av in vivo- og in vitro-eksperimentene, er de undersøkte forbindelser identifisertt ved tall som tilsvarer tallene i eksemplene.
Eksperimenter med anestetiserte kaniner
Dyreanestesi og kirurgiske fremgangsmåter
Hvite New Zealand-rotter (2,5-3 kg) ble anestetisert (30 mg x kg_<1>pentobarbiton, i.v., supplementære doser etter behov). Det ble utført trakeotomi, og en intratrakeal kanyle ble innsatt. Ingen kunstig ventilasjon ble anvendt, og kropps-temperaturen ble holdt på 37-38°C.
Det venstre ventrikulære trykk (LVP) ble målt (Millar Mikro-Tip kateter via den høyre karotide arterie med trans-duktor i den venstre ventrikkel). LVP-signalet ble diffe-rensiert elektronisk for å erholde hastigheten på forandringen av LVP (LV dP/dt). Hjertehastigheten (HR) ble avle-det fra LVP-pulssignalet. Den jugulære åre ble kanylert for infusjon av forsøksforbindelsen. Aortablodtrykk (SAP og DAP) ble overvåket (Gould-Statham trykktransduktor) ved å sette inn et polyetylenkateter fylt med heparin (50 IU x ml"<1>) gjennom den femorale arterie inn i den abdominale aorta. Heparin (150 IU x kg<1>, i.v.) ble administrert for å forhindre blod-levring.
Etter at de kirurgiske inngrep var avsluttet, fikk kaninene komme seg i 15 minutter før legemiddeladministrasjonen ble påbegynt.
Infusjon av testforbindelsene og testprotokollen Legemidlene ble infusert ved konstant hastighet (0,5 ml x min"<1>) I 10 minutter i forskjellige doser, hvilket resul-terte i typiske doseområder på 2,0, 20,0 og 100 nq x kg"<1> x min"<1> (2,5 kg kanin).
På grunn av dårlig oppløsningsevne ble 1 mg x ml^-løsning av alle forbindelsene som ble undersøkt, fremstilt i Intra-lipidi 10%, som inneholdt 10% (v/v) dimetylsulfoksyd (DMSO). Infusjon av dette løsningsmiddel ved 0,5 ml x min1 i den anestetiserte kanin, som ble utført ved den tidligere nevnte høyeste dose, førte ikke til forandringer i den hemodynamiske tilstand. Ved infusjnen ved lavere doser ble 1 mg x ml"<1> stamløsninger fortynnet med Intralipid£. 10%.
Definisjon av virkningene
De fremlagte data er basert på virkningene som ble erholdt ved slutten av den 10 min lange infusjonsperiode ved den høyeste dose som ble testet (150 - 200 jug x kg"<1> x min"<1>) .
De angitte klassifiseringer henviser til virkningene (reduksjon, definert som prosentandel av grunnverdien før infusjon av legemidlet) på det arterielle blodtrykk som følger: Ingen reduksjon eller reduksjon mindre enn 5%: Uvirksom Reduksjon mellom 5 og 40%: Virksom
Reduksjon større enn 40%: Meget virksom
In vitro rotteaorta- assay
Strimler av torakiale rotteaortaer (uten aortabue, skåret spiralformet; lengde 1-1,5 cm; bredde ca. 2 mm) ble anbragt i et organbad [20 ml, Krebs-Rieber medium gjennomboblet med 02/C02 (95/5%) ved 37°C]. En hvilespenning på 0,5 g ble anvendt, og preparatene ble ekvilibrert i 100 min (frisk bufferløsning hvert 20. min). Strimlene ble isotonisk sammentrykket med 50 mM KC1 (ekvimolar del av NaCl i buffe-ren ble utelatt) i nærvær av 1,25 mM CaCl2.
Den medisin-induserte relaksasjon ble testet ved økende konsentrasjon (halvlogaritmiske trinn), inntil den maksimale eller fulle relaksasjon (tilsvarende grunnprekontrak-sjonsverdien av organlengden) var blitt oppnådd.
Responsene ble beregnet som forandringen av organlengden i relasjon til den maksimale forskyvning ved sammentrekning, idet ECjQ-verdiene tilvarer medisinkonsentrasjonen hvorved den resterende sammentrekning er 50% av den maksimale verdi.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater med formel 1 R! betyr en l-4C-alkylgruppe, R2 betyr en l-4C-alkylgruppe, R3 og R, betyr uavhengig en l-4C-alkylgruppe eller en mentylgruppe, R5 betyr H, l-4C-alkoksy, N02, Cl eller Br, X betyr 0, CO eller -0(CH2)p-CO-, Y betyr N, NH, CO eller en binding, med de forbehold at Y ikke betyr CO når X er CO eller -0(CH2)-CO, og Y ikke betyr N eller NH når X er 0, A betyr en eventuelt forgrenet 2-15C-alkylengruppe, en dimetylencykloheksangruppe/ en cykloheksan-l,2-ylen-gruppe eller en gruppe med formel [ (CH2)20]q(CH2)2, hvor q er 1 eller 2, og m er 1 eller 2, og deres salter, karakterisert ved at en omsetning i henhold til følgende reaksjonsskjemaer A til H utføres, som kjent for analoge forbindelser: i hvilke reaksjonsskjemaer R7 er en formylgruppe eller 1,4-dihydropyridingruppen som angitt i formel 1, eller en gruppe som lett kan omdannes til en formylgruppe eller en 1,4-dihydropyridingruppe, Rg er en hydroksylgruppe (-0H) eller en nitroksygruppe (-0-N02) , R, er en avspaltbar gruppe (klor, brom, eller lign.) / Rio er klor eller brom eller en aktivert hydroksylgruppe, og s er et tall 1 til 6.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med formel 1, hvor Rx betyr en l-4C-alkylgruppe, R2 betyr en l-4C-alkylgruppe, R3 og R4 uavhengig betyr en l-4C-alkylgruppe, R5 betyr H, C^-alkoksy, N02, Cl eller Br, X betyr 0, Y betyr en binding, A betyr en eventuelt forgrenet 2-15C-alkylengruppe, en dimetylencykloheksangruppe, en gruppe med formelen [ (CH2)20]q(CH2)2, hvor q er 2, og m er 1, og deres salter, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO930306A 1990-08-02 1993-01-29 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater NO180084C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL9001752A NL9001752A (nl) 1990-08-02 1990-08-02 Nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaten.
PCT/EP1991/001442 WO1992002503A1 (en) 1990-08-02 1991-07-31 Novel 1,4-dihydropyridine derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO930306L NO930306L (no) 1993-01-29
NO930306D0 NO930306D0 (no) 1993-01-29
NO180084B true NO180084B (no) 1996-11-04
NO180084C NO180084C (no) 1997-02-12

Family

ID=19857506

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO930306A NO180084C (no) 1990-08-02 1993-01-29 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5378718A (no)
EP (1) EP0541634A1 (no)
JP (1) JPH05509094A (no)
AU (1) AU655192B2 (no)
CA (1) CA2088251A1 (no)
FI (1) FI930429A (no)
IE (1) IE912754A1 (no)
IL (1) IL99030A0 (no)
NL (1) NL9001752A (no)
NO (1) NO180084C (no)
NZ (1) NZ239234A (no)
WO (1) WO1992002503A1 (no)
ZA (1) ZA916058B (no)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8142794A (en) * 1993-11-17 1995-06-06 Byk Nederland Bv Use of substituted 1,4-dihydropyridine to reduce intraocular pressure
AU8430098A (en) * 1998-07-23 2000-02-14 Ing-Jun Chen Guaiacoxypropanolamines with alpha/beta-adrenergic blocking activity
SE0301010D0 (sv) * 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
LT2797416T (lt) 2011-12-28 2017-10-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Pakeistieji benzaldehido junginiai ir jų panaudojimo būdai, didinant audinių aprūpinimą deguonimi
ES2790358T3 (es) 2011-12-28 2020-10-27 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos de heteroaril aldehído sustituido y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular
MX2015011445A (es) 2013-03-15 2016-04-20 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y usos de estos para la modulacion de la hemoglobina.
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
WO2014145040A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
AU2014237348C1 (en) 2013-03-15 2019-02-07 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
KR20150132146A (ko) 2013-03-15 2015-11-25 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. 헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
BR112015032160B1 (pt) 2014-02-07 2021-11-30 Global Blood Therapeutics, Inc Ansolvato cristalino de composto, composição e composição farmacêutica
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
MA43373A (fr) 2015-12-04 2018-10-10 Global Blood Therapeutics Inc Régimes posologiques pour 2-hydroxy-6-((2- (1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)méthoxy)benzaldéhyde
TWI663160B (zh) 2016-05-12 2019-06-21 全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
TW202332423A (zh) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
WO2020072377A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670827C3 (de) * 1967-03-20 1974-10-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin
GB1455502A (en) * 1973-02-20 1976-11-10 Yamanouchi Pharma Co Ltd 1,4-dihydropyridine derivatives
JPS58185562A (ja) * 1982-04-22 1983-10-29 Taisho Pharmaceut Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体
DE3248548A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen Acylderivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexiten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPS6289662A (ja) * 1985-06-14 1987-04-24 Sankyo Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体
DE3521761A1 (de) * 1985-06-19 1987-01-02 Bayer Ag Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5075324A (en) * 1986-12-24 1991-12-24 Boehringer Biochemia Robin S.P.A. Aralkyl-1,4-dihydropyridines, a method for their preparation and pharmaceutical composition containing them
DE3833893A1 (de) * 1988-10-05 1990-04-12 Bayer Ag Verwendung von basischen nitro-phenyl-dihydropyridin-amiden als arzneimittel, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung ueber neue zwischenprodukte
DE3833892A1 (de) * 1988-10-05 1990-04-12 Bayer Ag Basische 4-aryl-dhp-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
NZ239234A (en) 1994-06-27
CA2088251A1 (en) 1992-02-03
NO930306L (no) 1993-01-29
IE912754A1 (en) 1992-02-12
AU655192B2 (en) 1994-12-08
WO1992002503A1 (en) 1992-02-20
EP0541634A1 (en) 1993-05-19
FI930429A0 (fi) 1993-02-01
NO180084C (no) 1997-02-12
FI930429A (fi) 1993-02-01
NL9001752A (nl) 1992-03-02
NO930306D0 (no) 1993-01-29
JPH05509094A (ja) 1993-12-16
US5378718A (en) 1995-01-03
IL99030A0 (en) 1992-07-15
AU8280191A (en) 1992-03-02
ZA916058B (en) 1992-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO180084B (no) Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater
US4707486A (en) Diaryl piperidine containing esters of 1,4-dihydropyridines and coronary therapeutic use
DK170891B1 (da) 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyrederivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk middel indeholdende dem
JPH06500318A (ja) 新規チアゾリジン誘導体
EP0092936B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
FR2562892A1 (fr) Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes
CZ281597B6 (cs) Enantiomery 1,4-dihydropyridinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky z nich připravené
JPS635035B2 (no)
HU192406B (en) Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
US5225558A (en) 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridines, and their use in medicaments
US4672071A (en) Antihypertensive dihydropyridine compositions, optical isomers and intermediates
KR900005956B1 (ko) 1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실산의 비대칭 에스테르 유도체의 제조방법
US4579859A (en) Vasodilating trinitratoalkyl esters of 2-cyano-1,4-dihydropyridines
US4898865A (en) [4-(6-Oxo-1,4,5,6-tetrahydro-3-pyridazinyl) anilino hexyl 1,4-dihydro-2,6 Di methyl 5 nitro 4 aryl pyridine 3-carboxylates
HUT52055A (en) Process for producing basic 4-aryl-dihydropyridin-amides and pharmaceutical compositions containing them
EP0190364A1 (en) Novel 1,4-dihidropyridine-3,5-dicarboxylate derivatives
KR930001404B1 (ko) 디아릴 화합물의 제조방법
EP0221720B1 (en) Dihydropyridines
KR800001593B1 (ko) 1, 4-디하이드로 피리딘 유도체의 제조방법
JPH08502038A (ja) 抗高血圧作用を有する１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその製造方法
JPH0678309B2 (ja) ５‐アリールジヒドロピリジン類
JPH0527624B2 (no)
EP0127150A2 (en) 2,6-Disubstituted-1,4-dihydropyridine derivative, process for the preparation of the same and pharmaceutical composition comprising the same
JPH0674268B2 (ja) 新規な１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル誘導体
JPH0674267B2 (ja) 新規な１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル化合物類