CS241038B2 - Process for the preparation of 2,6-dimethyl-4- (2,3-dichlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5-ethyl ester \ t - Google Patents
Process for the preparation of 2,6-dimethyl-4- (2,3-dichlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5-ethyl ester \ t Download PDFInfo
- Publication number
- CS241038B2 CS241038B2 CS829181A CS918182A CS241038B2 CS 241038 B2 CS241038 B2 CS 241038B2 CS 829181 A CS829181 A CS 829181A CS 918182 A CS918182 A CS 918182A CS 241038 B2 CS241038 B2 CS 241038B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- dihydropyridine
- dichlorophenyl
- ethyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká výroby nového 3-methyl- -5-ethylesteru kyseliny 2,6-dimethyl-4-(2,3- -dichlorfenyl)-l,4-dihydropyridin'-3,5- -dikarboxylové. Provádí se reakcí sloučeniny vzorce IV se sloučeninami obecných vzorců V a III. Uvedená nová sloučenina je antihypertenzním léčivem se specifickým svalově relaxačním účinkem na periferní vaskulární systém.The solution relates to the production of a new 3-methyl-5-ethyl ester of 2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid. It is carried out by reacting a compound of formula IV with compounds of general formulas V and III. The said new compound is an antihypertensive drug with a specific muscle relaxant effect on the peripheral vascular system.
Description
Vynález se týká způsobu výroby 3-m.eth.yl<!>-efthylester'U kyseliny 2,6-dimethsyl-4-(2,3-dichlorf enyl) -1,4-dihydro pyr i din-3; 5<di tkarboxylové, který je novou sloučeninou s cennými antihypertenzními vlastnostmi, pro které je vhodný ke snižování krevního řla-C ku u savců, včetně lidí, a k výrobě 'farmaceutických preparátů pro uvedený účel. Tato nová sloučenina má vzorec I, který je uveděn v dalším výkladu.The invention relates to a process for the preparation of 2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methylethyl ester, which is a novel compound with valuable antihypertensive properties, for which it is suitable for lowering blood pressure in mammals, including humans, and for the preparation of pharmaceutical preparations for the said purpose. This novel compound has the formula I, which is given in the following explanation.
Cílem, tohoto vynálezu je získat nové antihypertenzní látky, které snižují krevní tlak v periferních cévách v nižších dávkách, než které snižují krevní tlak v srdečních cévách, selektivní dilatací periferních krevních cév.The aim of this invention is to obtain new antihypertensive agents that reduce blood pressure in peripheral vessels at lower doses than those that reduce blood pressure in cardiac vessels by selective dilation of peripheral blood vessels.
Je známo, že sloučeniny obecného vzorceIt is known that compounds of the general formula
H^COOCH^COOC
COOCI-L ve kterém _ _ _ .COOCI-L in which _ _ _ .
R znamená riitřó- nebó trifTdórmeťhýiovou skupinu v poloze 2 nebo 3, mají cerebrální dilatační -účinek, účinek proti angině pectoris nebo účinek, snižující krevní tlak.R represents a ritro- or trifluoromethyl group at position 2 or 3, they have cerebral dilating effect, anti-angina pectoris effect or blood pressure lowering effect.
Látek, které uvolňují vaskulární hladké svalstvo, lze používá k léčbě arteriální hypertenze, protože takoví pacienti trpí zvýšenou periferní rezistencí k průtoku krve. Sloučenin, které interferují s aktivitou vaskulárního hladkého svalstva bylo užíváno klinicky po několik let. Jejich použitelnost byla však často omezena v důsledku nedostatečné účinnosti a/nebo nepříznivých účinků. Vedlejší účinky (mimo kardiovaskulární systém) byly spojovány často s vlastnostmi látky, jež se nevztahovaly k relaxačnímu účinku na hladké svalstvo. Vazodilatační látky mají mnohdy rovněž negativní vliv na kontraktilitu srdce.Agents that relax vascular smooth muscle can be used to treat arterial hypertension, as such patients suffer from increased peripheral resistance to blood flow. Compounds that interfere with vascular smooth muscle activity have been used clinically for several years. However, their usefulness has often been limited by lack of efficacy and/or adverse effects. Side effects (outside the cardiovascular system) have often been associated with properties of the agent that are not related to the relaxing effect on smooth muscle. Vasodilator agents often also have a negative effect on cardiac contractility.
Je zřejmé, že vývoj specifických relaxačních látek s účinkem na hladké svalstvo, prostých nepříznivých účinků, může přinést výhody při léčbě arteriální hypertenze a pro léčbu ischemické srdeční choroby a akutní nedostatečnosti srdce. Dále, takové látky jsou rovněž použitelné při léčbě dalších stavů s nadměrnou aktivací hladkého svalstva viscerálního typu.It is clear that the development of specific smooth muscle relaxants, free from adverse effects, may be beneficial in the treatment of arterial hypertension and for the treatment of ischemic heart disease and acute heart failure. Furthermore, such agents are also useful in the treatment of other conditions with excessive activation of visceral smooth muscle.
- Nyní bylo s překvapením zjištěno, že sloučenina vzorce I- It has now been surprisingly found that the compound of formula I
(.1) má specifický relaxační účinek jia svalstvo, týkající se periferního vaskulárního systému, přičemž tato sloučenina postrádá nepříznivé účinky.(.1) has a specific muscle relaxant effect related to the peripheral vascular system, while this compound lacks adverse effects.
Látka je určena k orální nebo parerrterální aplikaci při .akutní a chronické léčbě výše uvedených kardiovaskulárních poruch.The substance is intended for oral or parenteral administration in the acute and chronic treatment of the above-mentioned cardiovascular disorders.
Biologické účinky nových sloučenin byly hodnoceny a různé provedené zkoušky budou uvedeny a -vysvětleny níže:The biological effects of the new compounds were evaluated and the various tests performed will be listed and explained below:
Nová sloučenina vzorce INew compound of formula I
se získává tak, že se uvádí do .reakce sloučenina vzorce IVis obtained by reacting the compound of formula IV
(iv j se sloučeninami obecných vzorců V a(iv j with compounds of general formulae V and
O OR5 \ /About OR 5 \ /
C—CHz—C / \C—CH2—C / \
H3C oH3C about
III (V)III (V)
SWITH
H2N O \ ZH2NO\Z
C=CH—C / \C=CH—C / \
H3C OR6 (III) ve kterýchH3C OR 6 (III) in which
R5 znamená methyl nebo ethyl aR 5 represents methyl or ethyl and
R6 znamená methyl nebo ethyl, s výhradou, že R6 znamená methyl, znamená-li R5 ethyl, a R6 je ethyl, znamená-li R5 methyl, přičemž použijí-li se dvě sloučeniny obecného vzorce V, kde R5 znamená methyl a ethyl, reakce se provádí v přítomnosti amoniaku, za vzniku sloučeniny vzorce I.R 6 is methyl or ethyl, with the proviso that R 6 is methyl when R 5 is ethyl, and R 6 is ethyl when R 5 is methyl, and when two compounds of formula V are used, where R 5 is methyl and ethyl, the reaction is carried out in the presence of ammonia, to form a compound of formula I.
Vynález se rovněž týká kteréhokoliv provedení způsobu podle vynálezu, při kterém se vychází z kterékoliv sloučeniny získané jako meziprodukt v kterémkoliv stupni způsobu podle vynálezu a provádí se chybějící stupeň způsobu podle vynálezu, nebo se způsob v kterémkoliv stupni přerušuje nebo při kterém výchozí materiál se připravuje za reakčníeh podmínek, nebo při kterém je potenciálně přítomna reakční složka ve formě soli.The invention also relates to any embodiment of the process according to the invention, in which any compound obtained as an intermediate in any step of the process according to the invention is used as a starting material and the missing step of the process according to the invention is carried out, or the process is interrupted at any step, or in which the starting material is prepared under reaction conditions, or in which the reactant is potentially present in the form of a salt.
Zmíněná nová sloučenina může být, v závislosti na výběru výchozích materiálů a způsobu výroby, přítomna ve formě optických antipodů nebo racemátů, nebo obsahuje-Π alespoň dva asymetrické atomy uhlíku, může být přítomna ve formě směsi isomerů (směsi racemátů).The said new compound may, depending on the choice of starting materials and the method of production, be present in the form of optical antipodes or racemates, or containing at least two asymmetric carbon atoms, it may be present in the form of a mixture of isomers (racemate mixtures).
Získané směsi isomerů (směsi racemátů) lze rozdělit, v závislosti na fyzikálněchemických rozdílech komponent, na dva stereoisomerní (diastereomerní) čisté racemáty, například chromatografií a/nebo frakční krystalizací.The obtained mixtures of isomers (racemate mixtures) can be separated, depending on the physicochemical differences of the components, into two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates, for example by chromatography and/or fractional crystallization.
Získané racemáty lze dělit známými způsoby, například překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla, pomocí mikroorganismů nebo reakcí s opticky aktivními kyselinami tvořícími soli se sloučeninou a oddělením takto získaných solí, například na základě různé rozpustnosti diastereomerních solí, ze kterých lze uvolnit antipody působením vhodného činidla. Vhodně použitelné opticky aktivní kyseliny jsou například L- a D-formy kyseliny vinné, di-o-toluylvinné, jablečné, mandlové, kafrsulfonové nebo chinové kyseliny. S výhodou se izoluje aktivní část z obou antipodů.The racemates obtained can be resolved by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, by means of microorganisms or by reaction with optically active acids forming salts with the compound and separating the salts thus obtained, for example on the basis of the different solubility of the diastereomeric salts, from which the antipodes can be released by the action of a suitable reagent. Suitable optically active acids are, for example, the L- and D-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. The active part is preferably isolated from both antipodes.
Výchozí látky jsou bud známé nebo, jsouli nové, lze je získávat způsoby o sobě známými.The starting materials are either known or, if new, can be obtained by methods known per se.
Sloučenina vyrobená podle přítomného vynálezu se používá klinicky obvykle orálně nebo rektálně ve formě farmaceutického přípravku, který obsahuje účinnou složku jako volnou bázi v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.The compound produced according to the present invention is used clinically, usually orally or rectally, in the form of a pharmaceutical preparation which contains the active ingredient as a free base in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
Zmínka o nové sloučenině podle vynále8 zu se zdě tudíž týká volné aminové báze i když je sloučenina obecně nebo specificky popisována, s výhradou, že by kontext, ve kterém se tohoto výrazu užívá, například v příkladech, neodpovídal tomuto širokému významu. Nosičem může být pevné, polopevné nebo tekuté ředidlo nebo tobolka (kapsle). Tyto farmaceutické přípravky jsou dalším předmětem vynálezu. Obvykle se množství účinné sloučeniny pohybuje mezi 0,1 a 99 % hmot. přípravku, vhodně mezi 0,5 a 20 % hmot. u injekčního přípravku a mezi 2 a 50 % hmot., u přípravků pro orální podávání.Reference to a novel compound of the invention herein therefore refers to the free amine base, even when the compound is described generally or specifically, provided that the context in which the term is used, for example in the examples, does not reflect this broad meaning. The carrier may be a solid, semi-solid or liquid diluent or a capsule. These pharmaceutical preparations are a further subject of the invention. Typically, the amount of active compound is between 0.1 and 99% by weight of the preparation, suitably between 0.5 and 20% by weight for injectable preparations and between 2 and 50% by weight for oral preparations.
Při výrobě farmaceutických přípravků obsahujících sloučeninu podle vynálezu ve formě dávkových jednotek pro orální podání může být sloučenina smíchána s pevným, práškovitým nosičem, například laktózou, sacharózou, sorbitem, manitem, škrobem, například s bramborovým škrobem, kukuřičným škrobem, amylopektinem, s deriváty celulózy nebo želatinou, právě tak s kluznou látkou, například stearátem hořečnatým, stearátem vápenatým, polyethylenglykolovými vosky a podobně a lisována v tablety. Požadují-li se potažené tablety, výše připravené jádro může být potaženo koncentrovaným roztokem cukru, kterýžto roztok může obsahovat například arabskou gumu, želatinu, talek, kysličník titaničitý a podobně. Dále, tablety mohou být potaženy lakem rozpuštěným v lehce těkavém organickém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel. K tomuto povlaku může být přidáváno barvivo, aby byly snadno rozlišitelné tablety s různými účinnými sloučeninami nebo s různým množstvím přítomné účinné sloučeniny.In the manufacture of pharmaceutical preparations containing a compound of the invention in the form of dosage units for oral administration, the compound may be mixed with a solid, powdered carrier, for example lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, for example potato starch, corn starch, amylopectin, cellulose derivatives or gelatin, as well as a lubricant, for example magnesium stearate, calcium stearate, polyethylene glycol waxes and the like, and compressed into tablets. If coated tablets are desired, the core prepared above may be coated with a concentrated sugar solution, which solution may contain, for example, gum arabic, gelatin, talc, titanium dioxide and the like. Furthermore, the tablets may be coated with a lacquer dissolved in a slightly volatile organic solvent or a mixture of solvents. A dye may be added to this coating so that tablets with different active compounds or with different amounts of active compound present are easily distinguishable.
Při výrobě měkkých želatinových tobolek (zavřené tobolky perličkovitého tvaru), které se skládají ze želatiny a například glycerolu nebo při výrobě podobných uzavřených tobolek, se účinná sloučenina směšuje s rostlinným olejem. Tvrdé želatinové tobolky mohou obsahovat granulky účinné sloučeniny v kombinaci s pevným, práškovitým nosičem, například laktózou, sacharózou, sorbitem, manitem, škrobem (například bramborovým škrobem, kukuřičným škrobem nebo amylopektinem), deriváty celulózy nebo želatinou.In the manufacture of soft gelatin capsules (closed bead-shaped capsules) consisting of gelatin and, for example, glycerol, or in the manufacture of similar closed capsules, the active compound is mixed with a vegetable oil. Hard gelatin capsules may contain granules of the active compound in combination with a solid, powdered carrier, for example, lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch (for example, potato starch, corn starch or amylopectin), cellulose derivatives or gelatin.
Dávkové jednotky pro rektální aplikaci lze vyrábět ve formě čípků, které obsahují účinnou látku ve směsi s neutrální tukovou bází nebo je lze připravovat ve formě želatinových rektálních tobolek, které obsahují aktivní látku ve směsi s rostlinným olejem nebo parafinovým olejem.Dosage units for rectal administration can be manufactured in the form of suppositories containing the active ingredient in a mixture with a neutral fatty base or they can be prepared in the form of gelatin rectal capsules containing the active ingredient in a mixture with vegetable oil or paraffin oil.
Tekuté přípravky pro orální aplikaci mohou být ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků obsahujících asi od 0,2 % hmot. až asi do 20 % hmot. popsané aktivní látky, glycerin a propylenglykol. Je-li to žádoucí, takové tekuté přípravky mohou obsahovat barviva, aromatizační činidla, sa2414).3.3 charin a karboxymethylcelulózu jako zahušfovadlo.Liquid preparations for oral administration may be in the form of syrups or suspensions, for example solutions containing from about 0.2% by weight to about 20% by weight of the active ingredient described, glycerin and propylene glycol. If desired, such liquid preparations may contain coloring agents, flavoring agents, saccharin and carboxymethylcellulose as a thickening agent.
Výroba farmaceutických tablet pro orální použití se provádí následujícím způsobem.The production of pharmaceutical tablets for oral use is carried out in the following manner.
Pevné látký se rozmělní nebo prošijí ,na určitou velikost částic. Pojidlo se homogenizuje a suspenduje v určitém množství rozpouštědla. Léčivá substance ,a nezbytná pomocná činidla se míchají za kontinuálního a konstantního míchání s roztokem pojidla a vlhčí še, takže roztok je jednotně rozdělen v mase, aniž by kterákoliv část byla příliš navlhčena. Množství .rozpouštědla se obvykle upravuje tak, že se získává masa připomínající konzistencí vlhký sníh. Zvlhčení práškovité směsi s pojidlem .způsobí, že se částice do určité míry spojují v agregáty a vlastní granulační proces se provádí takovým způsobem, že hmota se protlačuje sítem tvaru sítě z nerezové oceli a velikostí .ok asi 1 mm. Hmota se potom umístí ve formě tenké vrstvy na mísu, ve které je sušena v sušárně. Sušení se provádí po dobu 10 hodin, a musí být pečlivě standardizováno, protože stupeň * vlhkosti granulátu má mimořádnou důležitost pro následující proces, a vzhled tablet. Sušení lze provádět případně fluidním způsobem. V tomto případě se masa nedává na mísu, ale nasype do zásobníku se síťovitým dnem.The solids are ground or sieved to a certain particle size. The binder is homogenized and suspended in a certain amount of solvent. The medicinal substance and the necessary auxiliary agents are mixed with the binder solution and the wetter under continuous and constant stirring, so that the solution is uniformly distributed in the mass without any part being excessively wetted. The amount of solvent is usually adjusted so that a mass resembling wet snow in consistency is obtained. Wetting the powder mixture with the binder causes the particles to a certain extent to combine into aggregates and the granulation process itself is carried out in such a way that the mass is pressed through a stainless steel mesh screen with a mesh size of about 1 mm. The mass is then placed in the form of a thin layer on a tray in which it is dried in a drying oven. Drying is carried out for 10 hours and must be carefully standardized, as the degree of moisture of the granulate is of utmost importance for the subsequent process and the appearance of the tablets. Drying can also be carried out in a fluidized bed. In this case, the mass is not placed on a bowl, but poured into a container with a mesh bottom.
Po sušení se granule prcsévají za účelem z.ískání požadované velikosti částic. Za určitých okolností je nutné odstranit prach.After drying, the granules are screened to obtain the desired particle size. In some circumstances, it is necessary to remove dust.
K takzvané finální .směsi se přidávají dešintegrační, antifrikční a antiadhezívní činidla. Po této úpravě musí mít s.měs správné složení pro stupeň tabletování.Disintegrants, antifriction and antiadhesive agents are added to the so-called final mixture. After this treatment, the mixture must have the correct composition for the tableting stage.
Vyčištěný tahletovací lis se opatří určitou sadou razidel a matric, načež se zkouší .vhodné nastavení na hmotnost tablety.a lisovací tlak: Hmotnost tablet je rozhodující pro velikost dávky v každé tabletě a počítá šg· tak, že se vychází z množství léčiva v granulích. Lisovací tlak ovlivňuje velikost tablet, jejich pevnost a schopnost rozpadu ’/vé vodě. Zejména se zřetelem na poslední dvě vlastnosti volba lisovacího tlaku (0,5 až 5 tun] představuje částečný kompromis. Když je zvoleno správné nastavení, začne se s výrobou tablet, rychlostí 20 000 až 200 000 tablet za hodinu. Lisování tablet vyžaduje nižnou dobu a závisí na velikosti šarže.The cleaned tablet press is fitted with a set of punches and dies, and the appropriate settings for tablet weight and compression pressure are tested: The weight of the tablets is decisive for the dose in each tablet and is calculated from the amount of drug in the granules. The compression pressure affects the size of the tablets, their strength and their ability to disintegrate in water. With regard to the last two properties in particular, the choice of compression pressure (0.5 to 5 tons) represents a partial compromise. When the correct settings are selected, tablet production begins at a rate of 20,000 to 200,000 tablets per hour. Compression of tablets takes a long time and depends on the batch size.
Tablety se zbavují ulpělého prachu ve speciálním zařízení .a skladují se v uzavřených baleních než se expedují.The tablets are cleaned of adhering dust in a special device and stored in sealed packages before being shipped.
'Mnohé tablety, zejména ty, které jsou drsné nebo hořké chuti, se potahují potahem. 'Tp znamená, že jsou potahovány vrstvou cukru nebo jiným, vhodným potahem.'Many tablets, especially those that are harsh or bitter tasting, are coated. 'Tp means that they are coated with a layer of sugar or other suitable coating.
Tablety se obvykle balí na strojích s elektronickým počítacím zařízením. Různé typy balení představují skleněné nebo plastické nádobky, rovněž však krabičky, tuby a speciálně upravená dávkovači balení.Tablets are usually packed on machines with electronic counting devices. Different types of packaging include glass or plastic containers, but also boxes, tubes and specially designed dispenser packs.
Denní dávka účinné látky je r,ůzná a Je závislá na způsobu podání; obvykle však činí 100 až 1000 mg/den účinné látky při orálním podání.The daily dose of the active substance varies and depends on the route of administration; however, it is usually 100 to 1000 mg/day of the active substance when administered orally.
Příklad 1Example 1
Příprava 3-methyl-5-ethylesteru kyselinyPreparation of 3-methyl-5-ethyl acid ester
2.6- dimethy 1-4- (2,3-dichlorf enyl) -l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové2.6- dimethyl 1-4-(2,3-dichlorophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid
100,0 g 2,3-dichlorbenzaldehydu, 71,8 g ethyl-3-aminokrotonátu, 66,1 g methylacetoacetátu a 900 ml 95% ethanolu se zahřívá pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se vlije do vody. Po odstranění vody se olejovitý zbytek trituruje s lehkcu .petrolejovou frakcí (40—60 0C). Výsledný krystalický produkt se pak opakovaně překrystaluje z diisoprapyléteru, čímž se získá 13-methyl-5-ethyl-ester kyseliny 2,6-dimethyl-4- (2,3-dichlorf enyl) -1,4-dihydropy.ridin-3,5-dikarboxylové o t. t. 145 °C ve výtěžku 47%,100.0 g of 2,3-dichlorobenzaldehyde, 71.8 g of ethyl-3-aminocrotonate, 66.1 g of methyl acetoacetate and 900 ml of 95% ethanol are heated under reflux overnight. The reaction mixture is poured into water. After removal of the water, the oily residue is triturated with light petroleum fraction (40-60 0 C). The resulting crystalline product is then repeatedly recrystallized from diisopropyl ether, thereby obtaining 13-methyl-5-ethyl-ester of 2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid, mp 145 °C in a yield of 47%,
P ř í k 1 a d .2Example 1.2
Příprava 3-methyl-5-ethyl-esteru kyseliny 2,6-.dimethyl-4-.(2,3-dichlorfenyl) -1,.4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylovéPreparation of 2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5-ethyl ester
10,0 g 2,3-dichlorbenzaldehydu, 7,4 g ethylacetoacetátu, 8,5 g 25% -amoniaku a 20,0 ml 95% ethanolu se zahřívá pod .zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Reakční směs se vlije do vody. Po odstranění .v.ody se olejovitý zbyt&k trituruje s lehkou ..petrolejovou frakcí . (40—60-C). Výsledný semikrystalický produkt se čistí sloupcovou chrojnatografií na silikagelu a potom se překrystaluje ,z diisoprapyléteru, čímž se získá 3-m8thyl-5-e.thyles.ter kyseliny 2,6-xlimethyl-4- (2,3-dichlorfenyl) -1,4-dihydro.py.ridin-3,5-.dikarboxylové o t. t. 145 °.C ve výtěžku 20 %.10.0 g of 2,3-dichlorobenzaldehyde, 7.4 g of ethyl acetoacetate, 8.5 g of 25% ammonia and 20.0 ml of 95% ethanol are heated under reflux for 24 hours. The reaction mixture is poured into water. After removal of the water, the oily residue is triturated with light petroleum fraction (40-60-C). The resulting semi-crystalline product is purified by column chromatography on silica gel and then recrystallized from diisopropyl ether to give 2,6-methyl-5-ethyl ester of 2,6-methyl-4-(2,3-dichlorophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid, m.p. 145 °C, in a yield of 20%.
P ř í k la.d 3Example 3
Sirup obsahující 2 % (hmotnost na objem ) účinné látky byl připraven z následujících složek:A syrup containing 2% (weight per volume) of active ingredient was prepared from the following ingredients:
3-.methylester-5-eth.ylester kyselinyAcid 3-methylester-5-ethyl ester
2.6- dimethyl-.4- (2,3-dichlorfenyl) -2.6-dimethyl-.4-(2,3-dichlorophenyl)-
Cukr, sacharin a účinná látka byly rozpuštěny v 60 g teplé destilované vody. Po ochlazení byl přidán glycerol .a roztok ,a..comatizačních .činidel rozpuštěných v .ethano241038 lu. Směs byla potom'doplněna destilovanou vodou do 100 ml.Sugar, saccharin and active ingredient were dissolved in 60 g of warm distilled water. After cooling, glycerol and a solution of coagulants dissolved in ethanol were added. The mixture was then made up to 100 ml with distilled water.
Biologické zkouškyBiological tests
Antihypertenzní účinek sloučeniny byl zkoušen na bdělých volně pohyblivých spontánně hypertenzních krysách (SHK) kmene Okamoto. Zvířata byla připravena předchozí implantací katetru zavedeného do obdcxinální aorty femorální arterií. Střední tepenný krevní tlak (STKT) a srdeční frekvence byly kontinuálně hodnoceny. Po dvouhodinové kontrole byla zkoušená sloučenina podána orální intubací ve dvouhodinových intervalech, suspendované v roztoku methocelu (5 ml/kg tělesné hmotnosti). Kumulované dávky byly 1, 5 a 24 ,umol na kg tělesné hmotnosti. Antihypertenzní reakce, tj. snížení krevního tlaku Jednotlivá dávkou, bylo vyjádřeno v procentech počáteční kontroly hladiny krevního tlaku a vyneseno proti dávce na logaritmické stupnici. Dávka, která by měla poskytovat 20% snížení krevního tlaku, byla potom stanovena interpolací. Výsledky jsou uvedeny v tabulce následující na konci textu.The antihypertensive effect of the compound was tested in awake, freely moving spontaneously hypertensive rats (SHK) of the Okamoto strain. The animals were prepared by prior implantation of a catheter introduced into the abdominal aorta via the femoral artery. Mean arterial blood pressure (MABP) and heart rate were continuously assessed. After a two-hour control, the test compound was administered by oral intubation at two-hour intervals, suspended in methocel solution (5 ml/kg body weight). Cumulative doses were 1, 5 and 24 µmol per kg body weight. The antihypertensive response, i.e. the reduction in blood pressure by a single dose, was expressed as a percentage of the initial blood pressure control and plotted against dose on a logarithmic scale. The dose that should provide a 20% reduction in blood pressure was then determined by interpolation. The results are shown in the table below.
Specifický účinek na relaxaci hladkého svalstva byl hodnocen následujícím způsobem: preparát izolované portální vény krys kmene Wistar byl umístěn v lázni pro orgán, spolu s elektricky stimulovaným isolovaným papilárním preparátem srdečního svalu téhož zvířete. Byly hodnoceny; integrovaná kontrakční aktivita hladkého svalu portální vény a maximální síla kontrakce papilárního myokardiálního preparátu. Příslušné aktivity během třicetiminutového kontrolního období byly vzaty jako 100 % a následující aktivity pod vlivem sledované látky byly vyjádřeny procentuálně. Látka byla podávána v lOminutových intervalech a rozsah vasodilatace (—log EDso portální vény) a mykokardiální deprese (—log EDso papilárního svalu) byly stanoveny interpolací vztahu koncentrace — účinek, stanoveného v každém pokusu. Hodnota „separace“ jednotlivé sloučeniny, byla stanovena průměrováním rozdílu mezi —log EDso v pokusech. Logaritmická separační hodnota byla vyjádřena numericky a uvedena v následující tabulce.The specific effect on smooth muscle relaxation was evaluated as follows: an isolated portal vein preparation of Wistar rats was placed in an organ bath together with an electrically stimulated isolated papillary preparation of the heart muscle of the same animal. The integrated contractile activity of the portal vein smooth muscle and the maximum force of contraction of the papillary myocardial preparation were evaluated. The respective activities during the thirty-minute control period were taken as 100% and the subsequent activities under the influence of the substance under study were expressed as a percentage. The substance was administered at 10-minute intervals and the extent of vasodilation (—log ED50 of the portal vein) and myocardial depression (—log ED50 of the papillary muscle) were determined by interpolation of the concentration-effect relationship determined in each experiment. The “separation” value of an individual compound was determined by averaging the difference between the —log ED50 of the experiments. The logarithmic separation value was expressed numerically and is given in the following table.
Sloučenina podle vynálezu byla porovnána s Nifedipinem [3,5-dimethylester kyseliny 2,6-dimethy 1-4-(2-nitrof enyl )-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové).The compound of the invention was compared with Nifedipine [2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3,5-dimethylester].
TabulkaTable
Sloučenina Krysy se spontánní hypertenzí Poměr srdce vask.Compound Rats with spontaneous hypertension Heart rate ratio
EDso μΐηοΐ/kg těl. hmotnosti podle příkladu 1 NifedipinEDso μΐηοΐ/kg body weight according to example 1 Nifedipine
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7807404A SE429652B (en) | 1978-06-30 | 1978-06-30 | 2,6-dimethyl-4- (2,3-dichlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl 5-ethyl ester |
| CS794585A CS241021B2 (en) | 1978-06-30 | 1979-06-29 | Method of 2,6-dimethyl-4-(i8o-dichlorophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxyl acid's 3-methyl-5-ethylester production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS918182A2 CS918182A2 (en) | 1985-06-13 |
| CS241038B2 true CS241038B2 (en) | 1986-03-13 |
Family
ID=25746023
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS829181A CS241038B2 (en) | 1978-06-30 | 1979-06-29 | Process for the preparation of 2,6-dimethyl-4- (2,3-dichlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5-ethyl ester \ t |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS241038B2 (en) |
-
1979
- 1979-06-29 CS CS829181A patent/CS241038B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS918182A2 (en) | 1985-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0007293B1 (en) | 2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl ester-5-ethyl ester having hypotensive properties, process for its preparation and pharmaceutical preparations containing it | |
| CZ289095B6 (en) | Amlodipine besylate salt and pharmaceutical composition | |
| RU2241701C1 (en) | Amlodipine camsylate, method for its preparing and pharmaceutical composition based on thereof | |
| CS274420B2 (en) | Method of clock-wise isomer alpha-(4,5,6,7-tetrahydrothieno (3,2-c)-5-pyridyl)-)2-chlorphenyl) methylacetate production | |
| CS196290B2 (en) | Process for preparing new compounds | |
| JPS5924157B2 (en) | Method for producing new compounds | |
| EP0031801A2 (en) | 6-Substituted 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diesters having hypotensive properties as well as process for their preparation and pharmaceutical preparations containing same | |
| JPH0825879B2 (en) | Antidepressant or antiparkinsonian | |
| CS202035B2 (en) | Process for preparing new p-hydroxyphenoxypropanolamines | |
| JPH0655718B2 (en) | Indan derivative and treatment method | |
| KR900006116B1 (en) | Process for preparing new dihydropyridine | |
| CS241038B2 (en) | Process for the preparation of 2,6-dimethyl-4- (2,3-dichlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5-ethyl ester \ t | |
| EP0184841B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| US4512994A (en) | Long-acting theophylline in medicinal form | |
| HK175896A (en) | Medicament for the treatment of cardiac insufficiency | |
| CA1205471A (en) | Dihydropyridines | |
| EP0249174B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| RU2192416C2 (en) | Method of crystallization of 1-[2-(2-naphthyl)-ethyl]-4-(3- trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetra-hydropyridine hydrochloride, prepared crystalline forms and pharmaceutical composition | |
| JPS5852286A (en) | Novel dihydropyridine compound | |
| CS208734B2 (en) | Method of making the new amines | |
| IE57182B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| SE442298B (en) | 2, 3-dimethyl-4-(2, 3-dichlorphenyl)-1, 4-dihydropyridin-3, 5-dicarboxioxygen-3-methylester-5-ethylester in optically active form. | |
| DE3743792A1 (en) | Novel benzenesulphonamido compounds, medicaments containing these compounds, and processes for their preparation | |
| BE862198A (en) | NEW THERAPEUTIC USE OF BENZODIAZEPINES |