DE3743792A1 - Novel benzenesulphonamido compounds, medicaments containing these compounds, and processes for their preparation - Google Patents

Novel benzenesulphonamido compounds, medicaments containing these compounds, and processes for their preparation

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DE3743792A1
DE3743792A1 DE19873743792 DE3743792A DE3743792A1 DE 3743792 A1 DE3743792 A1 DE 3743792A1 DE 19873743792 DE19873743792 DE 19873743792 DE 3743792 A DE3743792 A DE 3743792A DE 3743792 A1 DE3743792 A1 DE 3743792A1
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Josef Dipl Chem Dr Nickl
Armin Dipl Chem Dr Heckel
Erich Dipl Chem Dr Mueller
Johannes Dipl Che Weisenberger
Thomas Dipl Chem Dr Mueller
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Dr Karl Thomae GmbH
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Abstract

The invention relates to novel benzenesulphonamido compounds of the formula <IMAGE> in which R1 denotes a phenyl group which is optionally substituted by a halogen atom, or a methyl or methoxy group, R2 and R3 in each case denote a hydrogen atom or together denote a methylene group, A and B, together with the two carbon atoms lying in between, denote a group of the formula <IMAGE> or a group of the formula <IMAGE> enantiomers thereof and salts thereof with inorganic or organic bases if these contain a carboxyl group. The novel compounds have useful pharmacological properties, in particular antithrombotic effects; they are additionally thromboxane antagonists and can be prepared by processes known per se.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Benzolsul­ fonamidoverbindungen der FormelThe present invention relates to novel benzenesul Fonamidoverbindungen the formula

deren Enantiomere, falls diese ein optisch aktives Kohlenstoffatom enthalten, und deren Additionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung deren physiologisch verträgliche Additionssalze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere antithrombotische Wirkungen, außerdem stellen die neuen Verbindungen Thromboxanantagonisten dar.their enantiomers, if they are an optically active carbon atom and their addition salts, in particular for the pharmaceutical application whose physiologically acceptable Addition salts, which are valuable pharmacological Have properties, in particular antithrombotic effects, In addition, the new compounds provide thromboxane antagonists represents.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen, deren Verwendung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung.Another object of the present invention are thus Process for the preparation of the new compounds whose Use, medicaments containing these compounds and Process for their preparation.

In der obigen Formel bedeutet
R₁ eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe,
R₂ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine Methylengruppe,
A und B zusammen mit den beiden dazwischenliegenden Kohlenstoffatomen eine Gruppe der FormelIn the above formula means
R₁ is an optionally substituted by a halogen atom, a methyl or methoxy phenyl group,
R₂ and R₃ are each a hydrogen atom or together a methylene group,
A and B together with the two intervening carbon atoms is a group of the formula

oder eine Gruppe der Formelor a group of the formula

Für die bei der Definition des Restes R₁ eingangs erwähnten Bedeutungen kommt die der Phenyl-, 2-Methylphenyl-, 3-Methylphenyl-, 4-Methylphenyl-, 2-Methoxyphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 2-Fluorphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 2-Bromphenyl- oder 4-Bromphenylgruppe in Betracht.For the aforementioned in the definition of the radical R₁ Meanings are those of phenyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-bromophenyl or 4-bromophenyl group into consideration.

Bevorzugte Verbindungen der obigen Formel I sind diejenigen, in denen
A, B, R₂ und R₃ wie eingangs definiert sind und
R₁ eine 4-Chlorphenyl-, 4-Bromphenyl- oder 4-Methylgruppe bedeutet, und deren Additionssalze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Additionssalze.Preferred compounds of formula I above are those in which
A, B, R₂ and R₃ are as defined above and
R₁ is a 4-chlorophenyl, 4-bromophenyl or 4-methyl group, and their addition salts, in particular their physiologically acceptable addition salts.

Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folgenden Verfahren:
a) Acylierung einer Verbindung der FormelAccording to the invention, the new compounds are obtained by the following processes:
a) Acylation of a compound of the formula

in der
A, B, R₂ und R₃ wie eingangs definiert sind, mit einem Phenylsulfonsäurederivat der Formelin the
A, B, R₂ and R₃ are as defined above, with a Phenylsulfonsäurederivat of the formula

R₁-SO₂X (III)R₁-SO₂X (III)

in der
R₁ wie eingangs definiert ist und
X eine nucleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, darstellt.in the
R₁ as defined above and
X is a nucleophilic leaving group such as a halogen atom or an alkoxy group, e.g. B. represents a chlorine or bromine atom, a methoxy or ethoxy group.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Wasser/Methanol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Chloroform gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Kaliumcarbonat, Triäthylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren auch als Lösungsmittel verwendet werden können, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.The reaction is preferably carried out in a solvent such as Methanol, ethanol, water / methanol, dioxane, tetrahydrofuran or chloroform optionally in the presence of an acid-binding agent By means such as potassium carbonate, triethylamine or pyridine, the latter two also being used as solvents can be conveniently at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, carried out.

b) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der A und B zusammen mit den beiden dazwischenliegenden Kohlenstoffatomen eine Gruppe der Formel b) For the preparation of compounds of the formula I in which A and B along with the two intervening ones Carbon atoms a group of the formula  

darstellt:
Cyclisierung eines Lactons der Formelrepresents:
Cyclization of a lactone of the formula

in der
R₁ bis R₃ wie eingangs definiert sind.in the
R₁ to R₃ are as defined above.

Die Cyclisierung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan oder Chlorbenzol in Gegenwart einer Säure wie konzentrierte Schwefelsäure oder Phosphorsäure bei Temperaturen zwischen 20 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.The cyclization is optionally in a solvent such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane or chlorobenzene in Presence of an acid such as concentrated sulfuric acid or Phosphoric acid at temperatures between 20 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 120 ° C, carried out. However, the reaction can also be carried out without a solvent be performed.

c) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der A und B zusammen mit dem beiden dazwischenliegenden Kohlenstoffatomen eine Gruppe der Formelc) For the preparation of compounds of the formula I in which A and B together with the two intervening carbon atoms a group of the formula

darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der Formelrepresents:
Reaction of a compound of the formula

in der
R₁ bis R₃ wie eingangs definiert wird, mit Hydrazin.in the
R₁ to R₃ as defined above, with hydrazine.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Eisessig, Propionsäure und/oder in einem Überschuß von Hydrazin bzw. Hydrazin-hydrat bei Temperaturen zwischen 0 und 200°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 20 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, und gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure als Kondensationsmittel wie Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.The reaction is conveniently carried out in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, glacial acetic acid, propionic acid and / or in an excess of hydrazine or hydrazine hydrate at temperatures between 0 and 200 ° C, z. At temperatures between 20 and 150 ° C, but preferably in the Boiling temperature of the reaction mixture, and optionally in the presence of an acid as a condensing agent such as sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid. The implementation but can also be carried out without a solvent become.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können, falls diese ein optisch aktives Kohlenstoffatom enthalten, in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden. So lassen sich die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche nur ein optisch aktives Zentrum enthalten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Alinger N. L. und Elich W. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden auftrennen, z. B. durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Basen, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Salzgemisches, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, in die diastereomeren Salze, aus denen die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Basen sind z. B. die D- und L-Formen von α-Phenyl-äthylamin oder Cinchonidin.The obtained compounds of the formula I, if they contain an optically active carbon atom, can be separated into their enantiomers. Thus, the compounds of the general formula I which contain only one optically active center can be converted into their optical systems by methods known per se (see Alinger NL and Elich WL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) Separate antipodes, eg. Example by recrystallization from an optically active solvent or by reacting with a, with the racemic compound salts forming optically active substance, in particular bases, and separating the salt mixture obtained in this way, for. Due to different solubilities, in the diastereomeric salts from which the free antipodes can be released by the action of suitable agents. Particularly common, optically active bases are, for. As the D and L forms of α -phenyl-ethylamine or cinchonidine.

Des weiteren lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht.Furthermore, let the new compounds thus obtained of the general formula I, if this is a carboxy group if desired, subsequently in their addition salts with inorganic or organic bases, in particular for the pharmaceutical application in their physiologically acceptable Addition salts, convert. As bases come here for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, Ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine in Consideration.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis V erhält man nach literaturbekannten Verfahren bzw. sind literaturbekannt.The compounds used as starting materials of the general Formulas II to V are obtained according to literature Process or are known from the literature.

Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man durch Cyclisierung eines entsprechenden N-Acylamino-butansäure-lactons und gegebenenfalls anschließende Umsetzung mit Hydrazin sowie anschließender Entacylierung.A compound used as starting material of the general Formula II is obtained by cyclization of a corresponding N-acylamino-butanoic acid lactones and optionally subsequent Reaction with hydrazine and subsequent deacylation.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Additionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere antithrombotische Wirkungen und eine Hemmwirkung auf die Plättchenaggregation. Außerdem stellen sie auch Thromboxanantagonisten dar. Ferner weisen die neuen Pyridazinone der allgemeinen Formel I auf Grund ihrer Hemmwirkung auf die Phosphodiesterase eine Hemmwirkung auf die Tumormetastasierung auf. As already mentioned, the new compounds and their physiologically acceptable addition salts valuable pharmacological properties, in particular antithrombotic Effects and inhibitory effect on platelet aggregation. In addition, they also provide thromboxane antagonists Furthermore, the new Pyridazinone the general Formula I due to its inhibitory effect on the phosphodiesterase an inhibitory effect on tumor metastasis on.  

Beispielsweise werden die neuen Verbindungen
A = [6-(p-Chlorbenzolsulfonamido)-1-oxo-1,2,5,6-tetrahydro- s-indacen-2-yl]essigsäure,
B = [6-(p-Toluolsulfonamido)-1-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-s-in­ dacen-2-yl]essigsäure,
C = [5-[2-(p-Toluolsulfonamido)äthyl]-1-oxo-indanyl-(2)]- essigsäure und
D = 7-[2-(p-Chlorbenzolsulfonamido)äthyl]-2,4,4a,5-tetra­ hydro-3H-indeno[1,2-c]pyridazin-3-on
auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt geprüft:For example, the new connections
A = [6- (p-chlorobenzenesulfonamido) -1-oxo-1,2,5,6-tetrahydros-indacen-2-yl] acetic acid,
B = [6- (p-toluenesulfonamido) -1-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-s-in dacen-2-yl] acetic acid,
C = [5- [2- (p-toluenesulfonamido) ethyl] -1-oxo-indanyl- (2)] - acetic acid and
D = 7- [2- (p-chlorobenzenesulfonamido) ethyl] -2,4,4a, 5-tetrahydro-3H-indeno [1,2-c] pyridazin-3-one
tested for their biological properties as follows:

1. Antithrombotische Wirkung1. Antithrombotic effect Methodikmethodology

Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von BORN und CROSS (J. Physiol., 170, 397 [1964]), in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungshemmung wird das Blut mit Natriumcitrat 3,14% im Volumenverhältnis 1 : 10 versetzt.Platelet aggregation is determined by the method of BORN and CROSS (J. Physiol., 170, 397 [1964]), in platelet-rich Plasma of healthy subjects measured. For clotting inhibition the blood with sodium citrate is 3.14% in volume ratio 1: 10 offset.

Collagen-induzierte AggregationCollagen-induced aggregation

Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchensuspension wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Substanz photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurchlässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical density". The course of the decrease in the optical density of the platelet suspension becomes after addition of aggregation-triggering substance Measured and registered photometrically. From the angle of inclination the density curve is at the aggregation speed closed. The point of the curve at which the greatest light transmission is used for the calculation the "optical density".  

Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve ergibt. Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonchemie, München.The amount of collagen is chosen as low as possible, but nevertheless so that there is an irreversible reaction curve results. The commercial collagen of the company is used Hormone Chemistry, Munich.

Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten mit der Substanz bei 37°C inkubiert.Before the addition of collagen, the plasma is in each case 10 minutes incubated with the substance at 37 ° C.

Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC₅₀ berechnet, die sich auf eine 50%ige Änderung der "optical density" im Sinne einer Aggregationshemmung bezieht.From the obtained measurement numbers, an EC₅₀ is calculated graphically, based on a 50% change in "optical density" in terms of aggregation inhibition.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse:The following table contains the results found:

Substanzsubstance EC₅₀ [µMol/l)EC₅₀ [μ mol / l) AA 6,16.1 BB 2,22.2 CC 2,42.4

2. Bestimmung der Thromboxan-A₂-Antagonisten-Wirkung2. Determination of the thromboxane A₂ antagonist effect

Die Untersuchung des TxA₂-Antagonismus erfolgte durch Verdrängung von U 46 619 am Receptor in Anlehnung an die Methode von R. A. Armstrong, R. L. Jones & N. H. Wilson (siehe Br. J. Pharmac., 79, 953-964 [1983]), und E. J. Kattelman, D. L. Venton and G. C. Le Breton (siehe Thrombosis Res., 41, 471-481 [1986]):
Humanblut von freiwilligen Spendern wurde antikoaguliert mit 13 mM Natrium-Citrat und 10 Minuten bei 170 × g zentrifugiert. Das so erhaltene Citrat-PRB wurde über Sepharose 2B gelgefiltert. Als Elutionslösung diente 50 mM Tris/HCl pH 7,4 mit 90 mM NaCl, 14 mM Natrium-Citrat, 5 mM Glucose (Osmolarität: 309 milliosmol). Die gelgefilterten Plättchen (GFP's) wurden bei Raumtemperatur bis zum Versuch aufbewahrt.The study of TxA₂ antagonism was carried out by displacing U 46 619 on the receptor based on the method of RA Armstrong, RL Jones & NH Wilson (see Br. J. Pharmac., 79, 953-964 [1983]), and EJ Kattelman, DL Venton and GC Le Breton (see Thrombosis Res., 41, 471-481 [1986]):
Human blood from volunteer donors was anticoagulated with 13 mM sodium citrate and centrifuged at 170 x g for 10 minutes. The citrated PRB thus obtained was gel-filtered on Sepharose 2B. The elution solution used was 50 mM Tris / HCl pH 7.4 with 90 mM NaCl, 14 mM sodium citrate, 5 mM glucose (osmolarity: 309 milliosmol). The gel-filtered slides (GFP's) were stored at room temperature until the experiment.

Die Inkubation bei Raumtemperatur erfolgte in folgenden Ansätzen: 100 µl Substanzlösung (die unspezifische Bindung (USB) wird gemessen mit 30 µM U 46 619 = 5 µl 6 mM in EtOH), 50 µl ¹⁴C-Sucrose 0,2 µCi, 100 µl ³H-U 46 619 30 nM (Endkonzentration:
3 nM - 68,2 nCi) und 750 µl GFP's. Die Inkubation wurde nach 15 Minuten durch eine 20 Sekunden dauernde Zentrifugation bei 10 000 x g (Eppendorf-Zentrifuge) beendet und der Überstand abgezogen. Das Gefäß wurde innen ausgewischt und das Pellet in 500 µl 0,2 N NaOH gelöst.The incubation at room temperature was carried out in the following batches: 100 μl of substance solution (the non-specific binding (USB) is measured with 30 μM U 46 619 = 5 μl 6 mM in EtOH), 50 μl of ¹⁴C-sucrose 0.2 μCi, 100 μl U 46 619 30 nM (final concentration:
3 nM - 68.2 nCi) and 750 μl GFP's. The incubation was stopped after 15 minutes by centrifugation at 10,000 x g (Eppendorf centrifuge) for 20 seconds and the supernatant was removed. The vessel was wiped inside and the pellet was dissolved in 500 μl of 0.2 N NaOH.

Anschließend wurden folgende Meßproben bestimmt:
(A) 100 µl Überstand
zur Messung des freien Liganden (³H) und zur Korrektur des freien Volumens (¹⁴C)
(B) Pellet in NaOH gelöst
zur Messung des gebundenen Liganden (³H) und zur Korrektur des restlichen freien Liganden (¹⁴C).Subsequently, the following test samples were determined:
(A) 100 μl of supernatant
for measuring the free ligand (3H) and for correcting the free volume (¹⁴C)
(B) Pellet dissolved in NaOH
to measure the bound ligand (3 H) and to correct the residual free ligand (¹⁴C).

Die Auswertung erfolgte mittels eines Computers mit einem Programm (Ein- oder Zwei-Bindungsstellen-Modell), das standardmäßig für Receptor-Bindungsstudien eingesetzt wird.The evaluation was carried out by means of a computer with a Program (one or two binding sites model), by default used for receptor binding studies.

In der nachfolgenden Tabelle wird als IC-50-Wert der untersuchten Verbindung die Konzentration angegeben, die die Bindung von 3 nM U 46 619 an den hochaffinen TxA₂/PGH₂-Receptor der Human-Thrombocyten zu 50% hemmt: In the following table is as IC-50 value of the examined Compound indicates the concentration that binds from 3 nM U 46 619 to the high affines TxA₂ / PGH₂ receptor of human platelets inhibits 50%:  

Substanzsubstance IC₅₀IC₅₀ AA 0,110.11 BB 0,450.45 CC 0,140.14 DD 7,57.5

3. Akute Toxizität3. Acute toxicity

Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde orientierend an Gruppen von je 10 Mäusen nach oraler Gabe einer Einzeldosis bestimmt (Beobachtungszeit: 14 Tage):The acute toxicity of the substances to be investigated was orienting to groups of 10 mice each after oral administration a single dose (observation time: 14 days):

Substanzsubstance Orientierende akute ToxizitätOrienting acute toxicity DD 1000 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben)1000 mg / kg (0 out of 10 animals died)

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Additionssalze zur Behandlung und zur Prophylaxe thrombo-em­ bolischer Erkrankungen wie Coronarinfarkt, Cerebralinfarkt, sogen. transient ischaemic attacks, Amaurosis fugax, zur Prophylaxe der Arteriosklerose und zur Metastasenprophylaxe.Due to their pharmacological properties are suitable the new compounds and their physiologically acceptable Addition salts for the treatment and prophylaxis of thrombo-em bolic diseases such as coronary infarction, cerebral infarction, absorbed. transient ischemic attacks, Amaurosis fugax, to Prophylaxis of arteriosclerosis and metastasis prophylaxis.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise zwei- bis viermal täglich 0,3 bis 4 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,3 bis 2 mg/kg Körpergewicht. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Was­ ser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltige Substanzen wie Hartfett oder deren geeignete Gemische, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Drag´es, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.The necessary to achieve a corresponding effect Dosage is expediently two to four times a day  0.3 to 4 mg / kg of body weight, preferably 0.3 to 2 mg / kg body weight. For this purpose, the invention can be prepared compounds of general formula I, optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, e.g. With cornstarch, lactose, Cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, Polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, Water / ethanol, water / glycerine, water / sorbitol, what water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, Carboxymethyl cellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, in usual galenic Preparations such as tablets, Drag'es, capsules, powders, suspensions or suppositories.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: The following examples are intended to explain the invention in more detail:  

Beispiel AExample A 3-[2-(p-Chlorbenzolsulfonamido)-indanyl-5-carbonyl]-4-hy­ droxy-butansäure-lacton3- [2- (p-chlorobenzenesulfonamido) -indanyl-5-carbonyl] -4-hy droxy-butyric acid lactone

4,1 g (10 mMol) 4-[2-(p-Chlorbenzolsulfonamido)-indanyl-(5)]- 4-oxo-buttersäure werden in 11 ml 1 n-Natronlauge gelöst und tropfenweise mit 4,1 g 37%iger (50 mMol) Formalinlösung versetzt. Man läßt über Nacht stehen und fällt mit Salzsäure die 4-[2-(p-Chlorbenzolsulfonamido)indanyl-(5)]-3-hydroxymethyl-4- oxo-buttersäure aus. Man dekantiert die wäßrige Phase ab, löst den Rückstand in Dioxan, versetzt mit 1 ml konzentrierter Salzsäure, läßt über Nacht stehen und erhitzt einige Minuten auf 100°C. Man destilliert das Dioxan im Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Essigester. Der Rückstand der Essigesterphase wird an 300 g Kieselgel (0,04-0,063 mm) mit 1,2-Dichloräthan/Äthanol = 97 : 3 chromatographiert. Die Fraktionen mit einem RF-Wert von 0,7 werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 2,5 g (59% der Theorie),
Harz, RF-Wert: 0,7 (Kieselgelplatten, E. Merck; 1,2-Dichlor­ äthan/Äthanol = 9 : 1).4.1 g (10 mmol) of 4- [2- (p-chlorobenzenesulfonamido) -indanyl- (5)] - 4-oxo-butyric acid are dissolved in 11 ml of 1 N sodium hydroxide solution and treated dropwise with 4.1 g of 37% pure (50 mmol) formalin solution. It is allowed to stand overnight and precipitated with hydrochloric acid 4- [2- (p-chlorobenzenesulfonamido) indanyl- (5)] - 3-hydroxymethyl-4-oxo-butyric acid. The aqueous phase is decanted off, the residue is dissolved in dioxane, treated with 1 ml of concentrated hydrochloric acid, allowed to stand overnight and heated to 100 ° C. for a few minutes. The dioxane is distilled off in vacuo and the residue is partitioned between water and ethyl acetate. The residue of the ethyl acetate phase is chromatographed on 300 g of silica gel (0.04-0.063 mm) with 1,2-dichloroethane / ethanol = 97: 3. The fractions with an RF value of 0.7 are combined and evaporated.
Yield: 2.5 g (59% of theory),
Resin, RF value: 0.7 (silica gel plates, E. Merck, 1,2-dichloroethane / ethanol = 9: 1).

Beispiel BExample B 3-[2-(p-Toluolsulfonamido)-indanyl-5-carbonyl]-4-hydroxy­ butansäure-lacton3- [2- (p-toluenesulfonamido) -indanyl-5-carbonyl] -4-hydroxy butyric acid lactone

Hergestellt analog Beispiel A aus 4-[2-(p-Toluolsulfonamido)- indanyl-(5)]-4-oxo-buttersäure durch Reaktion mit Formaldehyd in alkalischer Lösung und Cyclisierung mittels Salzsäure.
Ausbeute: 87% der Theorie,
Harz, RF-Wert: 0,8 (Kieselgelplatten, E. Merck; 1,2-Dichlor­ äthan/Äthanol = 9 : 1).Prepared analogously to Example A from 4- [2- (p-toluenesulfonamido) - indanyl- (5)] - 4-oxo-butyric acid by reaction with formaldehyde in alkaline solution and cyclization by means of hydrochloric acid.
Yield: 87% of theory,
Resin, RF value: 0.8 (silica gel plates, E. Merck, 1,2-dichloroethane / ethanol = 9: 1).

Beispiel CExample C 3-[4-(2-(p-Chlorbenzolsulfonamido)-äthyl)-benzoyl]-4-hydroxy­ buttersäure-lacton3- [4- (2- (p-chlorobenzenesulfonamido) ethyl) benzoyl] -4-hydroxy butyric acid lactone

19,8 g (0,05 Mol) 3-[4-(2-(p-Chlorbenzolsulfonamido)-äthyl)- benzoyl]propionsäure, gelöst in 55 ml 1 n-Natronlauge werden mit 5,27 g (0,065 Mol) 37%iger Formalinlösung versetzt. Nach Stehen über Nacht wird mit Salzsäure angesäuert und mit Essigester ausgeschüttelt. Die Essigesterphase wird nach dem Trocknen eingedampft. Den Rückstand löst man in 50 ml Dioxan, versetzt mit 1 g p-Toluolsulfonsäure und erhitzt eine Stunde lang auf dem Dampfbad. Anschließend destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab und reinigt den ölig-kri­ stallinen Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit 1,2-Dichloräthan/Äthanol = 50 : 1. Die Fraktionen mit einem RF-Wert von 0,4 (Kieselgel-Polygram-Platten, 1,2-Di­ chloräthan/Äthanol = 50 : 1) werden vereinigt, im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus 300 ml 1,2-Dichloräthan umkristallisiert.
Ausbeute: 9,4 g (46% der Theorie),
Schmelzpunkt: 177-179°C.
C₁₉H₁₈ClNO₅S (407,87):
Ber.: C 55,95, H 4,45, N 3,44, S 7,86, Cl 8,69;
gef.: C 56,10, H 4,55, N 3,48, S 7,74, Cl 8,63. 19.8 g (0.05 mol) of 3- [4- (2- (p-chlorobenzenesulfonamido) ethyl) benzoyl] propionic acid dissolved in 55 ml of 1 N sodium hydroxide solution are mixed with 5.27 g (0.065 mol) of 37 % formalin solution. After standing overnight, it is acidified with hydrochloric acid and shaken out with ethyl acetate. The ethyl acetate phase is evaporated after drying. The residue is dissolved in 50 ml of dioxane, mixed with 1 g of p-toluenesulfonic acid and heated for one hour on the steam bath. The solvent is then distilled off in vacuo and the oily-crystalline residue is purified by column chromatography on silica gel with 1,2-dichloroethane / ethanol = 50: 1. The fractions having an RF value of 0.4 (silica gel polygram plates , 1,2-di chloroethane / ethanol = 50: 1) are combined, evaporated in vacuo. The residue is recrystallized from 300 ml of 1,2-dichloroethane.
Yield: 9.4 g (46% of theory),
Melting point: 177-179 ° C.
C₁₉H₁₈ClNO₅S (407.87):
Calc .: C 55.95, H 4.45, N 3.44, S 7.86, Cl 8.69;
Found: C, 56.10, H, 4.55, N, 3.48, S, 7.74, Cl, 8.63.

Beispiel DExample D 3-[4-(2-(p-Toluolsulfonamido)-äthyl)-benzoyl]-4-hydroxy­ buttersäure-lacton3- [4- (2- (p-toluenesulfonamido) ethyl) benzoyl] -4-hydroxy butyric acid lactone

Hergestellt analog Beispiel A aus 3-[4-(2-(p-Chlorbenzol­ sulfonamido)-äthyl)-benzoyl]propionsäure durch Reaktion mit Formaldehyd in alkalischer Lösung und Cyclisierung mittels p-Toluolsulfonsäure.
Ausbeute: 25% der Theorie,
Schmelzpunkt: 163-165°C (aus 1,2-Dichloräthan).
C₂₀H₂₁NO₅S (387,45):
Ber.: C 62,00, H 5,46, N 3,62;
gef.: C 61,90, H 5,40, N 3,59.Prepared analogously to Example A from 3- [4- (2- (p-chlorobenzene sulfonamido) ethyl) benzoyl] propionic acid by reaction with formaldehyde in alkaline solution and cyclization using p-toluenesulfonic acid.
Yield: 25% of theory,
Melting point: 163-165 ° C (from 1,2-dichloroethane).
C₂₀H₂₁NO₅S (387.45):
Calcd .: C, 62.00, H, 5.46, N, 3.62;
Found: C 61.90, H 5.40, N 3.59.

Beispiel 1example 1 [6-(p-Chlorbenzolsulfonamido)-1-oxo-1,2,5,6-tetrahydro- s-indacen-2-yl]essigsäure[6- (p-chlorobenzenesulfonamido) -1-oxo-1,2,5,6-tetrahydro- s-indacen-2-yl] acetic acid

2,2 g (5,2 mMol) 3-[2-(p-Chlorbenzolsulfonamido)-indanyl-5- carbonyl]-4-hydroxy-butansäure-lacton werden in 17 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und 5 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Man gibt auf Eiswasser und saugt das Reaktionsprodukt ab. Dieses wird getrocknet und in Äthanol durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas in den Äthylester übergeführt, welcher durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit 1,2-Dichloräthan/Äthanol = 97 : 3 gereinigt wird.
Ausbeute: 1,2 g Öl,
RF-Wert: 0,6 (Kieselgelplatten, E. Merck; 1,2-Dichloräthan/ Äthanol = 9 : 1).2.2 g (5.2 mmol) of 3- [2- (p-chlorobenzenesulfonamido) -indanyl-5-carbonyl] -4-hydroxy-butanoic acid lactone are dissolved in 17 ml of concentrated sulfuric acid and heated for 5 minutes on a steam bath. It is added to ice-water and the reaction product is filtered off with suction. This is dried and converted into ethanol by passing hydrogen chloride gas into the ethyl ester, which is purified by column chromatography on silica gel with 1,2-dichloroethane / ethanol = 97: 3.
Yield: 1.2 g of oil,
RF value: 0.6 (silica gel plates, E. Merck, 1,2-dichloroethane / ethanol = 9: 1).

Der Ester wird mit Natriumhydroxid in Äthanol hydrolysiert. Durch Ansäuern erhält man 1 g rohes Reaktionsprodukt, welches aus Essigester/Diisopropyläther umkristallisiert wird.
Ausbeute: 300 mg (13,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 201-205°C.
C₂₀H₁₈ClNO₅S (419,88):
Ber.: C 57,21, H 4,32, N 3,33, S 7,64, Cl 8,44;
gef.: C 57,06, H 4,50, N 3,26, S 7,56, Cl 8,35.The ester is hydrolyzed with sodium hydroxide in ethanol. Acidification gives 1 g of crude reaction product, which is recrystallized from ethyl acetate / diisopropyl ether.
Yield: 300 mg (13.7% of theory),
Melting point: 201-205 ° C.
C₂₀H₁₈ClNO₅S (419,88):
Calcd .: C, 57.21, H, 4.32, N, 3.33; S, 7.64, Cl, 8.44;
Found: C 57.06, H 4.50, N 3.26, S 7.56, Cl 8.35.

Beispiel 2Example 2 [6-(p-Toluolsulfonamido)-1-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-s-indacen- 2-yl]essigsäure[6- (p-toluenesulfonamido) -1-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-s-indacene 2-yl] acetic acid

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-[2-(p-Toluolsulfonamido)- indanyl-5-carbonyl]-4-hydroxy-butansäure-lacton und konzentrierte Schwefelsäure.
Ausbeute: 12% der Theorie,
Schmelzpunkt: 206-208°C.
C₂₁H₂₁NO₅S (399,46):
Ber.: N 3,51, S 8,02;
gef.: N 3,63, S 8,20.Prepared analogously to Example 1 from 3- [2- (p-toluenesulfonamido) indanyl-5-carbonyl] -4-hydroxy-butanoic acid lactone and concentrated sulfuric acid.
Yield: 12% of theory,
Melting point: 206-208 ° C.
C₂₁H₂₁NO₅S (399.46):
Ber .: N, 3.51, S, 8.02;
found: N 3.63, S 8.20.

Beispiel 3Example 3 8-(p-Toluolsulfonamido)-2,4,4a,5,7,8-hexahydro-indaceno- [1,2-c]pyridazin-3(2H)-on8- (p-toluenesulfonamido) -2,4,4a, 5,7,8-hexahydro-indaceno- [1,2-c] pyridazin-3 (2H) -one

300 mg (0,75 mMol) [6-(p-Toluolsulfonamido)-1-oxo-1,2,5,6- tetrahydro-5-s-indacen-2-yl]-essigsäure in 5 ml Eisessig werden mit 0,5 ml 98%igem Hydrazinhydrat versetzt und eine Stunde am Rückfluß gekocht. Anschließend destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab, versetzt mit Wasser und saugt das Reaktionsprodukt ab. Man kristallisiert es aus Eisessig um.
Ausbeute: 180 mg (60% der Theorie),
Schmelzpunkt: 215°C.
C₂₁H₂₁N₃O₃S (395,48):
Ber.: C 63,78, H 5,35, N 10,62, S 8,11;
gef.: C 63,88, H 5,54, N 10,79, S 8,22.300 mg (0.75 mmol) of [6- (p-toluenesulfonamido) -1-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-5-s-indacen-2-yl] -acetic acid in 5 ml of glacial acetic acid are treated with 0 , 5 ml of 98% hydrazine hydrate and boiled for one hour at reflux. The solvent is then distilled off in vacuo, water is added and the reaction product is filtered off with suction. It is crystallized from glacial acetic acid.
Yield: 180 mg (60% of theory),
Melting point: 215 ° C.
C₂₁H₂₁N₃O₃S (395.48):
Calcd .: C, 63.78, H, 5.35, N, 10.62, S, 8.11;
Found: C, 63.88, H, 5.54, N, 10.79, S, 8.22.

Beispiel 4Example 4 [5-[2-(p-Chlorbenzolsulfonamido)-äthyl]-1-oxo-indanyl-(2)]- essigsäure[5- [2- (p-chlorobenzenesulfonamido) ethyl] -1-oxo-indanyl (2)] - acetic acid

9,4 g (0,023 Mol) 3-[4-(2-(p-Chlorbenzolsulfonamido)-äthyl)- benzoyl]-4-hydroxy-butansäure-lacton löst man in 40 ml konzentrierter Schwefelsäure und erhitzt 15 Minuten auf dem Dampfbad. Anschließend gibt man auf Eis, saugt das Reaktionsprodukt ab und kristallisiert es aus 200 ml 1,2-Dichloräthan um.
Ausbeute: 5,9 g (63% der Theorie),
Schmelzpunkt: 161-163°C.
C₁₉H₁₈ClNO₅S (407,87):
Ber.: C 55,95, H 4,45, N 3,44, S 7,86, Cl 8,69;
gef.: C 56,03, H 4,43, N 3,48, S 7,70, Cl 8,88.9.4 g (0.023 mol) of 3- [4- (2- (p-chlorobenzenesulfonamido) ethyl) benzoyl] -4-hydroxy-butanoic acid lactone is dissolved in 40 ml of concentrated sulfuric acid and heated for 15 minutes on a steam bath. Then it is added to ice, the reaction product is filtered off with suction and crystallized from 200 ml of 1,2-dichloroethane.
Yield: 5.9 g (63% of theory),
Melting point: 161-163 ° C.
C₁₉H₁₈ClNO₅S (407.87):
Calc .: C 55.95, H 4.45, N 3.44, S 7.86, Cl 8.69;
Found: C 56.03, H 4.43, N 3.48, S 7.70, Cl 8.88.

Beispiel 5Example 5 [5-[2-(p-Toluolsulfonamido)-äthyl]-1-oxo-indanyl-(2)]-essigsäure[5- [2- (p-toluenesulfonamido) ethyl] -1-oxo-indanyl (2)] - acetic acid

Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3-[4-(2-(p-Toluolsulfon­ amido)-äthyl)-benzoyl]-4-hydroxy-butansäure-lacton durch Cyclisierung mit konzentrierter Schwefelsäure.
Ausbeute: 40% der Theorie,
Schmelzpunkt: 170-172°C (Isopropanol/Wasser).
C₂₀H₂₁NO₅S (387,45):
Ber.: C 62,00, H 5,46, N 3,62;
gef.: C 61,95, H 5,35, N 3,60.Prepared analogously to Example 4 from 3- [4- (2- (p-toluenesulfone amido) ethyl) benzoyl] -4-hydroxy-butanoic acid lactone by cyclization with concentrated sulfuric acid.
Yield: 40% of theory,
Melting point: 170-172 ° C (isopropanol / water).
C₂₀H₂₁NO₅S (387.45):
Calcd .: C, 62.00, H, 5.46, N, 3.62;
Found: C 61.95, H 5.35, N 3.60.

Beispiel 6Example 6 7-[2-(p-Chlorbenzolsulfonamido)-äthyl]-2,4,4a,5-tetrahydro- 3H-indeno[1,2-c]pyridazin-3-on7- [2- (p-chlorobenzenesulfonamido) ethyl] -2,4,4a, 5-tetrahydro- 3H-indeno [1,2-c] pyridazin-3-one

2,0 g (5 mMol) [5-[2-(p-Chlorbenzolsulfonamido)-äthyl]-1-oxo- indanyl-(2)]-essigsäure in 10 ml Eisessig werden mit 1,4 g (27,5 mMol) 99%igem Hydrazinhydrat versetzt und eine Stunde gekocht. Das Reaktionsprodukt kristallisiert beim Abkühlen aus. Es wird aus 30 ml n-Butanol umkristallisiert.
Ausbeute: 1,6 g (80% der Theorie),
Schmelzpunkt: 203-205°C.
C₁₉H₁₈ClN₃O₃S (403,88):
Ber.: C 56,50, H 4,49, N 10,40, S 7,94, Cl 8,78;
gef.: C 56,39, H 4,75, N 10,32, S 7,84, Cl 8,81.2.0 g (5 mmol) of [5- [2- (p-chlorobenzenesulfonamido) ethyl] -1-oxo-indanyl- (2)] -acetic acid in 10 ml of glacial acetic acid are mixed with 1.4 g (27.5 mmol ) Hydrate 99% hydrazine and boiled for one hour. The reaction product crystallizes on cooling. It is recrystallized from 30 ml of n-butanol.
Yield: 1.6 g (80% of theory),
Melting point: 203-205 ° C.
C₁₉H₁₈ClN₃O₃S (403.88):
Calcd .: C, 56.50, H, 4.49, N, 10.40, S, 7.94, Cl, 8.78;
Found: C, 56.39, H, 4.75, N, 10.32, S, 7.84, Cl, 8.81.

Beispiel 7Example 7 7-[2-(p-Chlorbenzolsulfonamido)-äthyl]-2,4,4a,5-tetrahydro- 3H-indeno[1,2-c]pyridazin-3-on7- [2- (p-chlorobenzenesulfonamido) ethyl] -2,4,4a, 5-tetrahydro- 3H-indeno [1,2-c] pyridazin-3-one

Hergestellt analog Beispiel 6 aus [5-[2-(p-Toluolsulfon­ amido)-äthyl]-1-oxo-indanyl-(2)]-essigsäure und Hydrazinhydrat in Eisessig.
Ausbeute: 68% der Theorie,
Schmelzpunkt: 196-198°C (aus n-Butanol).
C₂₀H₂₁N₃O₃S (383,46):
Ber.: C 62,64, H 5,52, N 10,96, S 8,36;
gef.: C 62,59, H 5,46, N 10,92, S 8,25. Prepared analogously to Example 6 from [5- [2- (p-toluenesulfonamide) ethyl] -1-oxo-indanyl- (2)] - acetic acid and hydrazine hydrate in glacial acetic acid.
Yield: 68% of theory,
Melting point: 196-198 ° C (from n-butanol).
C₂₀H₂₁N₃O₃S (383.46):
Calcd .: C, 62.64, H, 5.52, N, 10.96, S, 8.36;
Found: C, 62.59, H, 5.46, N, 10.92, S, 8.25.

Beispiel IExample I Tabletten mit 100 mg [6-(p-Chlorbenzolsulfonamido)-1-oxo- 1,2,5,6-tetrahydro-s-indacen-2-yl]essigsäureTablets containing 100 mg of [6- (p-chlorobenzenesulfonamido) -1-oxo 1,2,5,6-tetrahydro-s-indacen-2-yl] acetic acid Zusammensetzungcomposition

1 Tablette enthältContains 1 tablet

Wirkstoff|100,0 mgActive ingredient | 100.0 mg Milchzuckerlactose 80,0 mg80.0 mg Maisstärkecorn starch 34,0 mg34.0 mg Polyvinylpyrrolidonpolyvinylpyrrolidone 4,0 mg4.0 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 2,0 mg 2.0 mg 220,0 mg220.0 mg

Herstellungsverfahrenproduction method

Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Massen (2,0-mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1,5-mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg.
Durchmesser: 9 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Active ingredient, lactose and starch are mixed and uniformly moistened with an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone. After screening of the moist masses (2.0 mm mesh size) and drying in a rack oven at 50 ° C is again sieved (1.5 mm mesh size) and the lubricant mixed. The ready-to-use mixture is processed into tablets.
Tablet weight: 220 mg.
Diameter: 9 mm, biplan with facet on both sides and one-sided part notch.

Beispiel IIExample II Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg [6-(p-Chlorbenzolsulfon­ amido)-1-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-s-indacen-2-yl]essigsäureHard gelatine capsules containing 150 mg of [6- (p-chlorobenzenesulfone amido) -1-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-s-indacen-2-yl] acetic acid

1 Kapsel enthältContains 1 capsule

Wirkstoff|150,0 mgActive ingredient | 150.0 mg Maisstärke, getr. ca.Corn starch, drink. approximately 180,0 mg180.0 mg Milchzucker, pulv. ca.Milk sugar, powder approx. 87,0 mg87.0 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 3,0 mg 3.0 mg ca.approximately 320,0 mg320.0 mg

Herstellungmanufacturing

Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75-mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.The active ingredient is mixed with the excipients, by a Sieve of 0.75 mm mesh size and placed in a suitable Device homogeneously mixed.

Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg.
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.The final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules.
Capsule filling: approx. 320 mg.
Capsule shell: hard gelatin capsule size 1.

Beispiel IIIExample III Suppositorien mit 150 mg [6-(p-Chlorbenzolsulfonamido)-1-oxo- 1,2,5,6-tetrahydro-s-indacen-2-yl]essigsäureSuppositories containing 150 mg of [6- (p-chlorobenzenesulfonamido) -1-oxo 1,2,5,6-tetrahydro-s-indacen-2-yl] acetic acid

1 Zäpfchen enthältContains 1 suppository

Wirkstoff|150,0 mgActive ingredient | 150.0 mg Polyäthylenglykol (M.G. 1500)Polyethylene glycol (M.G. 1500) 550,0 mg550.0 mg Polyäthylenglykol (M.G. 6000)Polyethylene glycol (M.G. 6000) 460,0 mg460.0 mg PolyäthylensorbitanmonostearatPolyäthylensorbitanmonostearat 840,0 mg 840.0 mg 2000,0 mg2000.0 mg

Herstellungmanufacturing

Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmassen wird mit Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.After the melting of the suppository masses with active ingredient homogeneously distributed therein and the melt in pre-cooled Poured molds.

Beispiel IVExample IV Suspensionen mit 50 mg [6-(p-Chlorbenzolsulfonamido)-1-oxo- 1,2,5,6-tetrahydro-s-indacen-2-yl]essigsäureSuspensions containing 50 mg of [6- (p-chlorobenzenesulfonamido) -1-oxo 1,2,5,6-tetrahydro-s-indacen-2-yl] acetic acid

100 ml Suspension enthalten100 ml suspension included

Wirkstoff|1,0 gActive ingredient | 1.0 g Carboxymethylcellulose-Na-SalzCarboxymethylcellulose-Na-salt 0,2 g0.2 g p-Hydroxybenzoesäuremethylesterp-hydroxybenzoate 0,05 g0.05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylesterp-hydroxybenzoate 0,01 g0.01 g Glyceringlycerin 5,0 g5.0 g Sorbitlösung, 70%igSorbitol solution, 70% 50,0 g50.0 g AromaAroma 0,3 g0.3 g Wasser dest., adWater dist., Ad 100 ml100 ml

Herstellungmanufacturing

Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff. Dest. Water is heated to 70 ° C. Herein, p-hydroxybenzoic acid methyl ester and propyl ester and glycerol and carboxymethyl cellulose sodium salt are dissolved with stirring. It is cooled to room temperature and added with stirring, the active ingredient and dispersed homogeneously. After addition of the sorbitol solution and the aroma, the suspension is evacuated to vent with stirring.
5 ml of suspension contain 50 mg of active ingredient.

Beispiel VExample V Tabletten mit 150 mg 7-[2-(p-Chlorbenzolsulfonamido)äthyl]- 2,4,4a,5-tetrahydro-3H-indeno[1,2-c]pyridazin-3-onTablets containing 150 mg of 7- [2- (p-chlorobenzenesulfonamido) ethyl] - 2,4,4a, 5-tetrahydro-3H-indeno [1,2-c] pyridazin-3-one Zusammensetzungcomposition

1 Tablette enthältContains 1 tablet

Wirksubstanz|150,0 mgActive substance | 150,0 mg Milchzucker, pulv.Milk sugar, pulv. 89,0 mg89.0 mg Maisstärkecorn starch 40,0 mg40.0 mg Kolloidale KieselsäureColloidal silica 10,0 mg10.0 mg Polyvinylpyrrolidonpolyvinylpyrrolidone 10,0 mg10.0 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 1,0 mg 1.0 mg 300,0 mg300.0 mg

Herstellungmanufacturing

Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5-mm-Maschenweite geschlagen.The mixed with lactose, corn starch and silica Active substance is mixed with a 20% aqueous solution of polyvinylpyrrolidone moistened and through a sieve with 1.5 mm mesh size beaten.

Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg.
Stempel: 10 mm, flach. The granules dried at 45 ° C are again rubbed through the same sieve and mixed with the stated amount of magnesium stearate. From the mixture tablets are pressed.
Tablet weight: 300 mg.
Stamp: 10 mm, flat.

Beispiel VIExample VI Filmtabletten mit 75 mg 7-[2-(p-Chlorbenzolsulfonamido)- äthyl]-2,4,4a,5-tetrahydro-3H-indeno[1,2-c]pyridazin-3-onFilm-coated tablets containing 75 mg of 7- [2- (p-chlorobenzenesulfonamido) - ethyl] -2,4,4a, 5-tetrahydro-3H-indeno [1,2-c] pyridazin-3-one

1 Tablettenkern enthält1 tablet core contains

Wirksubstanz|75,0 mgActive substance | 75,0 mg Calciumphosphatcalcium phosphate 93,0 mg93.0 mg Maisstärkecorn starch 35,5 mg35.5 mg Polyvinylpyrrolidonpolyvinylpyrrolidone 10,0 mg10.0 mg Hydroxypropylmethylcellulosehydroxypropyl methylcellulose 15,0 mg15.0 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 1,5 mg 1.5 mg 230,0 mg230.0 mg

Herstellungmanufacturing

Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.
Kerngewicht: 230 mg.
Stempel: 9 mm, gewölbt.The active substance is mixed with calcium phosphate, corn starch, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose and half of the stated amount of magnesium stearate. On a tableting machine compacts are produced with a diameter of about 13 mm, these are ground on a suitable machine through a sieve with a mesh size of 1.5 mm and mixed with the remaining amount of magnesium stearate. This granulate is pressed on a tabletting machine into tablets of the desired shape.
Core weight: 230 mg.
Stamp: 9 mm, curved.

Die so hergestellten Tablettenkerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmtabletten werden mit Bienenwachs geglänzt.
Filmtablettengewicht: 245 mg.The tablet cores thus prepared are coated with a film consisting essentially of hydroxypropylmethylcellulose. The finished film-coated tablets are shined with beeswax.
Film tablet weight: 245 mg.

Selbstverständlich können alle übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Wirkstoffe in den vorstehenden galenischen Zubereitungen eingesetzt werden.Of course, all other compounds of the general Formula I as active ingredients in the above galenic Preparations are used.

Claims (17)

1. Benzolsulfonamidoverbindungen der Formel in der
R₁ eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe,
R₂ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine Methylengruppe,
A und B zusammen mit den beiden dazwischenliegenden Kohlenstoffatomen eine Gruppe der Formel oder eine Gruppe der Formel bedeuten, deren Enantiomere und deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls diese eine Carboxygruppe enthalten.1. Benzenesulfonamido compounds of the formula in the
R₁ is an optionally substituted by a halogen atom, a methyl or methoxy phenyl group,
R₂ and R₃ are each a hydrogen atom or together a methylene group,
A and B together with the two intervening carbon atoms is a group of the formula or a group of the formula their enantiomers and their salts with inorganic or organic bases, if they contain a carboxy group. 2. Benzolsulfonamidoverbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, in der
A, B, R₂ und R₃ wie im Anspruch 1 definiert sind und
R₁ eine 4-Chlorphenyl-, 4-Bromphenyl- oder 4-Methylgruppe bedeutet, deren Enantiomere und deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls diese eine Carboxygruppe enthalten.2. benzenesulfonamido compounds of the formula I according to claim 1, in which
A, B, R₂ and R₃ are as defined in claim 1 and
R₁ is a 4-chlorophenyl, 4-bromophenyl or 4-methyl group, their enantiomers and their salts with inorganic or organic bases, if they contain a carboxy group. 3. [6-(p-Chlorbenzolsulfonamido)-1-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-s- indacen-2-yl]essigsäure, deren Enantiomere und deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen.3. [6- (p-chlorobenzenesulfonamido) -1-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-s indacen-2-yl] acetic acid, its enantiomers and their addition salts with inorganic or organic bases. 4. [6-(p-Toluolsulfonamido)-1-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-s-in­ dacen-2-yl]essigsäure, deren Enantiomere und deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen.4. [6- (p-Toluene sulfonamido) -1-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-s-in dacen-2-yl] acetic acid, its enantiomers and their addition salts with inorganic or organic bases. 5. [5-[2-(p-Toluolsulfonamido)äthyl]-1-oxo-indanyl-(2)]- essigsäure, deren Enantiomere und deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen.5. [5- [2- (p-Toluene sulfonamido) ethyl] -1-oxo-indanyl- (2)] - acetic acid, their enantiomers and their addition salts with inorganic or organic bases. 6. Physiologisch verträgliche Additionssalze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Basen.6. Physiologically acceptable addition salts of the compounds according to claims 1 to 5 with inorganic or organic bases. 7. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 oder dessen physiologisch verträgliches Additionssalz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln. 7. Medicaments containing as active ingredient a compound according to claims 1 to 5 or its physiologically acceptable Addition salt according to claim 6, optionally one or more inert carriers and / or Diluents.   8. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 oder dessen physiologisch verträgliches Additionssalz gemäß Anspruch 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und zur Prophylaxe thrombo-embolischer Erkrankungen, zur Propylaxe der Arteriosklerose und zur Metastasenprophylaxe.8. Use of a compound according to claims 1 to 5 or its physiologically acceptable addition salt according to Claim 6 for the preparation of a medicament for the treatment and for the prophylaxis of thrombo-embolic diseases, for the prophylaxis of arteriosclerosis and metastasis prophylaxis. 9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nicht-chemischem Wege eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 oder dessen physiologisch verträgliches Additionssalz gemäß Anspruch 6 in einen oder mehrere inerte übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.9. A process for the preparation of a medicament according to claim 7, characterized in that non-chemical Ways a compound according to claims 1 to 5 or the Physiologically acceptable addition salt according to claim 6 in one or more inert customary carriers and / or diluent is incorporated. 10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der Formel in der
A, B, R₂ und R₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, mit einem Phenylsulfonsäurederivat der FormelR₁-SO₂X (III)in der
R₁ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist und
X eine nucleophile Austrittsgruppe darstellt, acyliert wird oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der A und B zusammen mit den beiden dazwischenliegenden Kohlenstoffatomen eine Gruppe der Formel darstellt, ein Lacton der Formel in der
R₁ bis R₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, cyclisiert wird oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der A und B zusammen mit den beiden dazwischenliegenden Kohlenstoffatomen eine Gruppe der Formel darstellt, eine Verbindung der Formel in der
R₁ bis R₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert wird, mit Hydrazin umgesetzt wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthält, in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze, übergeführt wird.10. A process for the preparation of the compounds according to claims 1 to 6, characterized in that
a) a compound of the formula in the
A, B, R₂ and R₃ are as defined in claims 1 to 5, with a Phenylsulfonsäurederivat the formula R₁-SO₂X (III) in the
R₁ is as defined in claims 1 to 5 and
X represents a nucleophilic leaving group, is acylated or
b) for the preparation of compounds of the formula I in which A and B together with the two intervening carbon atoms is a group of the formula represents a lactone of the formula in the
R₁ to R₃ are as defined in claims 1 to 5, is cyclized or
c) for the preparation of compounds of the formula I in which A and B together with the two intervening carbon atoms is a group of the formula represents a compound of the formula in the
R₁ to R₃ is as defined in claims 1 to 5, is reacted with hydrazine and
if desired, subsequently a compound of general formula I thus obtained is separated into its enantiomers and / or
a compound of the general formula I thus obtained, if it contains a carboxy group, is converted into its addition salts with inorganic or organic bases, in particular for the pharmaceutical application into its physiologically tolerable addition salts. 11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.11. The method according to claim 10, characterized in that the reaction is carried out in a solvent. 12. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10a und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.12. Method according to claims 10a and 11, characterized in that that the reaction in the presence of an acid-binding By means of being carried out. 13. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10a, 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt wird.13. The method according to claims 10a, 11 and 12, characterized characterized in that the reaction at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably at room temperature becomes. 14. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10b und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung in Gegenwart einer Säure durchgeführt wird.14. Method according to claims 10b and 11, characterized in that that the cyclization in the presence of an acid is carried out. 15. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10b, 11 und 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 20 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C, durchgeführt wird. 15. The method according to claims 10b, 11 and 14, characterized characterized in that the reaction at temperatures between 20 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 120 ° C, is performed.   16. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10c und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer Säure als Kondensationsmittel durchgeführt wird.16. Method according to claims 10c and 11, characterized in that that the reaction in the presence of an acid as Condensing agent is carried out. 17. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10c, 11 und 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 150°C, durchgeführt wird.17. The method according to claims 10c, 11 and 16, characterized characterized in that the reaction at temperatures between 0 and 200 ° C, preferably at temperatures between 20 and 150 ° C, is performed.
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