KR20100097725A - 신규 화합물 ⅲ - Google Patents

신규 화합물 ⅲ Download PDF

Info

Publication number
KR20100097725A
KR20100097725A KR1020107014907A KR20107014907A KR20100097725A KR 20100097725 A KR20100097725 A KR 20100097725A KR 1020107014907 A KR1020107014907 A KR 1020107014907A KR 20107014907 A KR20107014907 A KR 20107014907A KR 20100097725 A KR20100097725 A KR 20100097725A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
methyl
substituted
leptin
Prior art date
Application number
KR1020107014907A
Other languages
English (en)
Inventor
조셉 더블유 보이드
자일스 에이 브라운
마이클 히긴버텀
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20100097725A publication Critical patent/KR20100097725A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규한 화합물, 그 화합물을 포함하는 약학 조성물, 이의 제조 방법, 체중 증가, 2형 당뇨병 및 이상지질혈증과 관련된 병태에 대한 약제의 제조에서의 렙틴 수용체 조절제 모방체로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다:

Description

신규 화합물 Ⅲ{NEW COMPOUNDS Ⅲ}
본 발명은 화학식 (I)의 신규한 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물, 이의 제조 방법, 및 체중 증가, 2형 당뇨병 및 이상지질혈증과 관련된 병태에 대한 약제의 제조에서의 렙틴 수용체 조절제 모방체로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
비만 유행이 산업화된 세계에서 증가하고 있다. 전형적으로, 치료의 일선은 환자에세 식이요법 및 생활 방식의 충고, 예컨대 그들의 식습관에서 지방 함량을 줄이고 이들의 신체 활동을 증가시키는 것을 제공하는 것이다. 그러나, 일부 환자들은 앞선 식이요법 및 생활 방식 변화의 적용으로 얻은 유익한 결과를 유지하기 위해서 약물 요법을 거치는 것이 필요할 수도 있다.
렙틴은 음식 섭취 및 체중을 줄이도록 시상하부에서 작용하는 것으로 생각되는 지방 세포에서 합성되는 호르몬이다(예를 들어, 문헌[Bryson, J.M. (2000) Diabetes, Obesity and Metabolism 2: 83-89] 참조).
비만인 인간에게서 순환 렙틴의 렙틴에 대한 뇌척수액 중 렙틴의 비율이 감소한다는 것이 확인되었다(Koistinen et al ., (1998) Eur.J.Clin. Invest. 28: 894-897). 이는 뇌로의 렙틴의 이동능이 비만인 상태에서는 부족하다는 것을 제시한다. 실질적으로, 비만의 동물 모델(NZO 마우스 및 Koletsky 래트)에서 렙틴 이동의 결함이 뇌의 렙틴 함량 감소를 유발시킨다는 것이 확인되었다(Kastin, A. J. (1999) Peptides 20: 1449-1453; Banks, W. A. et al ., (2002) Brain Res. 950: 130-136). 식이요법으로 유도된 비만 설취류(인간 비만에 더욱 근접하여 닮은 것으로 생각되는 설치류, 예를 들어 문헌[Van Heek et al. (1997) J. Clin. Invest. 99: 385-39] 참조)를 포함하는 연구에서, 말초 투여된 과량의 렙틴은 음식 섭취 및 체중을 감소시키는 데 비효과적인 것으로 확인된 반면, 뇌에 직접 주사된 렙틴은 음식 섬취 및 체중을 감소시키는 데 효과적이었다. 과량의 순화 렙틴을 갖는 비만의 인간에서 신호전달 시스템은 렙틴 수용체의 지속적인 자극에 둔감하게 되었다는 것이 또한 확인되었다(Mantzoros, C. S. (1999) Ann. Intern. Med. 130: 671-680).
암젠(Amgen)은 재조합형 메티오닐 인간 렙틴으로 임상 실험을 실시하여 왔다. 이러한 시험의 결과는 엇갈리며, 렙틴의 혈장 농도가 높음에도 체중 손실이 가변적이며, 시험받은 환자 집단에서의 평균 체중 감소가 상대적으로 작다(Obesity Strategic Perspective, Datamonitor, 2001).
활성 단편을 찾으려는 몇몇 시도가 렙틴 유전자 코딩 서열의 발견 이후에 문헌에 보고되었다. Samson 등에 의한 예가 존재한다(Samson et al. (1996) Endocrinol. 137: 5182-5185, N 말단에서의 활성 단편을 기술함(22∼56)). 상기 서열은 ICV를 주입한 경우 음식 섭취를 감소시키는 것으로 확인되는 반면, C 말단에서 취해진 서열은 어떠한 효과도 나타내지 않았다. 렙틴 단편은 또한 국제 특허 출원 WO 97/46585호에 개시되어 있다.
상기 서열의 C 말단부를 검토하는 다른 보고서가 116-130개의 단편에 의한 황체형성 호르몬 형성의 가능한 자극(Gonzalez et al., (1999) Neuroendocrinology 70:213-220) 및 GHRH 투여 후 GH 생성 상의 효과(Hanew (2003) Eur. J. Endocrin. 149: 407-412)를 보고하였다.
렙틴은 최근 염증과 관련되어 있다. 순환 렙틴 수준이 박테리아 감염 중 및 염증에서 상승한다는 것이 보고되어 있다(문헌[Otero, M et al. (2005) FEBS Lett. 579: 295-301] 및 이의 참조문헌 참조). 렙틴은 또한 염증 세포로부터의 전염증성 시토킨 TNF 및 IL-6의 방출을 증대시켜 염증을 증가시키는 작용을 할 수 있다(Zarkesh-Esfahani, H. et al. (2001) J. Immunol. 167: 4593-4599). 이러한 제제는 결과적으로 인슐린 수용체 신호전달의 효율을 감소시켜 비만 환자에서 흔히 확인되는 인슐린 저항에 기여할 수 있다(Lyon, C. J. et al. (2003) Endocrinol. 44: 2195-2200). 연속적인 낮은 등급의 염증은 비만과 관련이 있는 것으로 생각된다(2형 당뇨병 및 인슐린 저항의 존재 및 부재 하)(Browning et al. (2004) Metabolism 53: 899-903, Inflammatory markers elevated in blood of obese women; Mangge et al. (2004) Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 112: 378-382, Juvenile obesity correlates with serum inflammatory marker C-reactive protein; Maachi et al. (2004) Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 28: 993-997, Systemic low grade inflammation in obese people). 렙틴은 또한 대식 세포로의 지질 섭취 및 혈관내피 기능장애를 촉진하여 죽상경화판의 형성을 촉진함으로써 죽종발생 과정에 연루되어 왔다(문헌[Lyon, C. J. et al. (2003) Endocrinol. 144: 2195-2200] 참조).
렙틴은 지방 조직 성장에 연루되는 과정인, 신생 혈관 형성(혈관신생)을 촉진하는 것으로 확인되었다(Bouloumie A, et al. (1998) Circ. Res. 83: 1059-1066). 혈관신생은 또한 당뇨망막병증과 연관되어 왔다(Suganami, E. et al. (2004) Diabetes. 53: 2443-2448).
혈관신생은 또한 비정상 종양 세포를 공급하는 새로운 혈관의 성장과 연관된 것으로 생각된다. 렙틴 수준의 상승은 인간에서의 수많은 암, 특히 유방암, 전립선암 및 위장관암과 연관이 있어 왔다(Somasundar P. et al. (2004) J. Surg. Res. 116: 337-349).
렙틴 수용체 작동제는 또한 상처 치유를 촉진하는 약제의 제조에 사용될 수 있다(Gorden, P. and Gavrilova, O. (2003) Current Opinion in Pharmacology 3: 655-659).
또한, 뇌에서의 렙틴 신호전달 상승은 우울 장애 치료에 대한 접근을 나타낼 수 있다는 것이 확인되었다(Lu, Xin-Yun et al. (2006) PNAS 103: 1593-1598).
발명의 개시
놀랍게도, 화학식 (I)의 화합물이 설취류의 체중 및 음식 섭취를 감소시키는 데 효과적이라는 것이 확인되었다. 이론에 얽매이는 것을 원치 않지만, 화학식 (I)의 화합물은 렙틴 수용체 신호전달 경로를 조절하는 것으로 제안된다.
일부 실시양태에서, 렙틴 수용체 작용제와 유사한 특성을 갖는 화합물은 렙틴 신호전달과 관련된 장애뿐만 아니라 비만과 같은 체중 증가와 관련된 병태의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명자는 소분자 CNS 침투 렙틴 모방체가 뇌로의 제한 섭취 시스템을 지나칠 수 있는 것으로 가정하였다. 또한, 이러한 상황은 인간 비만 병태를 반영한다는 것을 가정하여, 본 발명자는 작용 지속 시간이 상대적으로 긴 CNS 활성 렙티노이드가 상기 비만 상태 및 이의 수반되는 합병증, 특히(비한정적으로) 당뇨병에 대한 효과적인 요법을 제공할 수 있는 것으로 생각한다.
또다른 실시양태에서, 렙틴 수용체 길항제와 유사한 특성을 갖는 화합물은 염증, 죽상동맥경화, 당뇨망막병증 및 신장병의 치료에 유용할 수 있다.
제1 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 기하 이성질체, 호변체, 광학 이성질체 또는 N 산화물로서, 단,
2,3-디히드로-1-[1-옥소-3-(1-피페라지닐)프로필]-1H-인돌;
(1-부틸-4-피페리디닐)메틸 2,3-디히드로-3-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트;
3,4-디히드로-N-[3-(1-피페라지닐)프로필]-2(1H)-이소퀴놀린카르복사미드;
N-[3-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)프로필]-3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀린-카르복사미드;
2,3-디히드로-2-메틸-1-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-옥소프로필]-1H-인돌;
2,3-디히드로-N-(2-피페리디닐메틸)-1H-인돌-1-카르복사미드; 또는
1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-[1-옥소-3-(3-피페리디닐)프로필]-이소퀴놀린
이 아닌 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식 중,
A는
Figure pct00002
[여기서, X1은 N 또는 CH임]; 및
Figure pct00003
[여기서, X2는 N(R1), CH(R2) 또는 O임]
로부터 선택되고,
R1은 수소, C1 -6-알킬(비치환되거나 할로겐, 히드록시, 시아노 및 C1 -6-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨) 및 C1 -6-아실(비치환되거나 할로겐, 히드록시 및 C1 -6-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택되며;
R2 및 R3는 수소, 할로겐, 히드록시, C1 -6-알킬(비치환되거나 할로겐, 히드록시 및 C1 -6-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨) 및 C1 -6-알콕시(비치환되거나 할로겐, 히드록시 및 C1 -6-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, CF3, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로부터 독립적으로 선택되며;
Y는 O, N(R5) 또는 CH2이고;
R5는 수소 또는 C1 -4-알킬이며;
a, b 및 c는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
d는 0, 1 또는 2이며;
e는 1, 2 또는 3이고;
f 및 g는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이며, 단, 1 ≤ f + g ≤ 3이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, Y는 O이다.
또다른 바람직한 실시양태에서, A는
Figure pct00004
이며,
R1은 독립적으로 수소, C1 -4-알킬 및 C1 -4-아실로부터 선택되는 것이 바람직하다.
가장 바람직한 실시양태에서, R1은 수소, 메틸, 에틸 또는 아세틸이다.
R2 및 R3는 바람직하게는 독립적으로 수소 및 C1 -4-알킬로부터 선택된다.
가장 바람직한 실시양태에서, R2 및 R3는 수소이다.
R4는 바람직하게는 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1 -4-알킬로부터 선택된다.
더욱 바람직한 실시양태에서, R4는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸로부터 선택되며, 바람직하게는 수소이다.
하기 화학식 (I)의 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식 (I')의 화합물이다:
Figure pct00005
상기 식 중, X1, R1, e, f 및 g는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
화학식 (I)의 특히 바람직한 화합물은 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물이다:
(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트;
2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트;
2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트;
2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 인돌린-1-카르복실레이트; 및
2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-카르복실레이트.
본 발명의 또다른 양태는 요법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물이다.
추가 양태에서, 본 발명은 본 원에서 기술되는 임의의 장애 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
추가 양태에서, 본 발명은 본 원에서 기술되는 임의의 장애 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은 렙틴 수용체 상의 선택적 작용에 의해 예방, 치료 또는 개선되는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은 체중 증가와 연관된 병태(특히, 신진대사 병태)의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다. 체중 증가와 연관된 병태는 비만 또는 과체중 대상체에서 발병율이 높은 질환, 장애 또는 기타 병태를 포함한다. 이의 예로는 지질영양이상증, HIV 지질영양이상증, 당뇨병(2형), 인슐린 저항, 대사 증후군, 고혈당증, 고인슐린증, 이상지질혈증, 간지방증, 과식증, 고혈압, 고중성지방혈증, 불임, 체중 증가와 관련된 피부 장애, 황반변성을 들 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 또한 대상체의 체중 감소를 유지하기 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 렙틴 수용체 작용제 모방체인 화학식 (I)의 화합물은 또한 상처 치유를 촉진하는 약제의 제조에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 렙틴 수용체 작용제 모방체인 화학식 (I)의 화합물은 또한 순환 렙틴 농도의 감소를 유발시켜 결과적으로 면역 및 생식 시스템의 기능부전을 유발하는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다. 이러한 병태 및 기능부전의 예로는 심각한 체중 감소, 월경통, 무월경, 여성 불임, 면역결핍 및 낮은 테스토스테론 수준과 연관된 병태를 들 수 있다.
일부 실시양태에서, 렙틴 수용체 작용제 모방체인 화학식 (I)의 화합물은 또한 렙틴 결핍 또는 렙팁 또는 렙틴 수용체 돌연변이의 결과로서 유발되는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 렙틴 수용체 길항제 모방체인 화학식 (I)의 화합물은 염증성 병태 또는 질환, 비만 및 과다 혈장 렙틴과 연관된 낮은 수준의 염증의 치료 또는 예방을 위해, 죽상동맥경화증을 비롯한 비만과 연관된 기타 합병증을 줄이는 데, 및 대사 증후군 및 당뇨병에서 확인되는 인슐린 저항의 교정을 위해 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 렙틴 수용체 길항제 모방체인 본 발명의 화합물은 암(예컨대 백혈병, 림프종, 암종, 대장암, 유방암, 폐암, 췌장암, 간암, 신장암, 흑색종, 간, 폐, 유방 및 전립선 암전이 등); 자가면역 질환(예컨대 장기 이식 거부, 홍반성 낭창, 이식편대숙주 거부, 동종이식 거부, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 당뇨병에 이르는 췌장도의 손상을 비롯한 1형 당뇨병 및 당뇨병의 염증성 결과); 자가면역 손상(예컨대, 다발성 경화증, 길렝 바레 증후군, 중증 근무력증); 비약한 조직 관류 및 염증과 관련된 심혈관 병태(예컨대, 아테롬, 죽상동맥경화증, 뇌졸중, 허혈-재관류 손상, 파행, 척수 손상, 울혈성 심부전, 혈관염, 출혈성 쇼크, 지주막하 출혈 후 혈관 경련, 뇌졸중 후 혈관 경련, 늑막염, 심막염, 당뇨병의 심혈관 합병증); 허혈-재관류 손상, 허혈 및 관련 염증, 혈관성형 후 재협착 및 염증성 동맥류; 간질, 신경퇴화(예컨대 알츠하이머병), 관절염(예컨대 류마티스 관절염, 골관절염, 류마티스 척수염, 통풍성 관절염), 섬유증(예를 들어 폐, 피부 및 간의 섬유증), 다발증 경화증, 패혈증, 패혈성 쇼크, 뇌염, 감염성 관절염, 야리쉬-헤륵스하이머반응, 대상 포진, 독성 쇼크, 뇌성 말라리아, 라임병, 내독소 쇼크, 그램 음성 쇼크, 출혈성 쇼크, 간염(조직 손상 또는 바이러스성 감염 둘 모두로부터 발생), 심부 정맥 혈전증, 통풍; 호흡 곤란과 관련된 병태(예컨대 만성 폐쇄성 폐질환, 지연 및 장애 기도, 기관지 수축, 폐혈관 수축, 지연 호흡, 만성 염증성 폐질환, 규폐증, 폐 사르코시스(pulmonary sarcosis), 낭성 섬유증, 폐 고혈압, 폐혈관 수축, 폐기종, 기관지 알르레기 및/또는 염증, 천식, 고초열, 비염, 춘계 결막염 및 성인 호흡 장애 증후군); 피부 염증과 관련된 병태(예컨대, 건선, 습진, 궤양, 접촉성 피부염); 장 감염과 관련된 병태(예컨대 크론병, 궤양성 대장염 및 발열, 과민성 대장 증후군, 대장염); HIV (특히 HIV 감염), 뇌성 말라리아, 박테리아성 뇌수막염, 골다공증 및 기타 골재흡수 질환, 골관절염, 자궁내막증으로 인한 불임, 감염으로 인한 열 및 근육통, 및 과도한 항염증 세포(예컨대 호구성 백혈구, 산호성 백혈구, 대식 세포 및 T 세포) 활성에 의해 매개된 기타 병태와 연관되거나 이로 인해 유발되는 염증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 렙틴 수용체 길항제 모방체인 화학식 (I)의 화합물은 1형 또는 2형 당뇨병의 대혈관 또는 미세혈관 합병증, 망막증, 신장병, 자율 신경장애, 또는 허혈증 또는 죽상동맥경화증에 의해 유발되는 혈관 손상의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 렙틴 수용체 길항제 모방체인 화학식 (I)의 화합물은 혈관신생을 억제하는 데 사용될 수 있다. 혈관신생을 억제하는 화합물은 비만 또는 비만과 관련된 합병증을 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있다. 혈관신생을 억제하는 화합물은 염증성 당뇨망막병증과 관련된 합병증, 또는 특히 유방암, 전립선암 또는 위장관암에서의 종양 성장의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
추가 양태에서, 본 발명은 본 원에서 기술되는 임의의 장애 또는 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 대상체(예를 들어, 이를 필요로 하는 대상체, 예를 들어 포유류)에 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 원에서 기술되는 방법은 대상체가 언급되는 특정 치료를 필요로 하는 것으로 확인되는 방법이다. 이러한 치료를 필요로 하는 대상체를 확인하는 것은 대상체 또는 건강 관리 전문가의 판단에 있을 수 있으며, 주관적이거나(예를 들어, 의견) 또는 객관적(예를 들어, 시험 또는 진단 방법에 의해 측정가능함)일 수 있다.
다른 양태에서, 본 원의 방법은 치료 투여에 대한 대상체의 반응을 모니터링하는 것을 추가로 포함하는 방법을 포함한다. 이러한 모니터링은 치료 계획(treatment regimen)의 표지 또는 징후로서 대상체 조직, 유체, 시편, 세포, 단백질, 화학적 표지, 유전자 물질 등을 주기적으로 샘플링하는 것을 포함할 수 있다. 다른 방법에서, 대상체는 이러한 치료에 대한 적합성의 관련 표지 또는 징후에 대한 평가에 의해 상기 치료를 필요로 하는 것으로 확인 또는 미리차단한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 치료 과정을 모니터링하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 원에서 기술된 장애 또는 이의 증상을 앓거나 이에 민감한 대상에서의 진단 표지(마커)(예를 들어, 본 원의 화합물에 의해 조절되는 본 원에서 기술된 임의의 표적 또는 세포 유형)의 수준 측정 또는 진단 측정(예를 들어, 스크린, 분석)의 단계를 포함하고, 여기서 상기 대상체에는 질환 또는 이의 증상을 치료하는 데 충분한 본 원의 화합물의 치료량이 투여되었다. 상기 방법에서 측정되는 마커의 수준은 건강한 정상 대조군에서의 또는 대상체의 질환 상태를 이루는 다른 앓고 있는 환자에서의 마커의 알려진 수준과 비교될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 대상체 중 마커의 제2 수준은 제1 수준 측정 이후의 시점에서 측정되며, 상기 2개의 수준을 비교하여 질환 과정 또는 요법의 효율을 모니터링한다. 바람직한 특정 실시양태에서, 대상체 중 마커의 전처리 수준은 본 발명에 따른 치료를 시작하기 전에 측정하며; 이어서, 마커의 이러한 전처리 수준은 치료 시작 후 대상체 중 마커의 수준과 비교하여 상기 치료의 효율을 측정한다.
특정한 방법 실시양태에서, 대상체 중 마커의 수준 또는 마커 활성은 1회 이상 측정된다. 마커 수준의, 예를 들어 동일한 환자, 다른 환자 또는 정상 대상체로부터 앞서 또는 이후에 얻은 마커 수준의 또다른 측정에 대한 비교는 본 원에 따른 요법이 소정의 효과를 보유하고, 따라서 적절하게 투여량 수준을 조절할 수 있는 있는지를 결정하는 데 유용할 수 있다. 마커 수준의 측정은 본 원에서 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 적합한 샘플링/발현 분석을 이용하여 실시할 수 있다. 바람직하게는, 조직 또는 유체 샘플을 우선 대상체로부터 제거한다. 적합한 샘플의 예로는 혈액, 소변, 조직, 입 또는 빰 세포 또는 뿌리를 함유하는 털 샘플을 들 수 있다. 다른 적합한 샘플이 당업자에게 공지될 수 있다. 샘플 중 단백질 수준 및/또는 mRNA 수준(예를 들어, 마커 수준)의 측정은 당업계에 공지된 임의의 적합한 기법, 예컨대 비한정적으로 효소 면역검정, ELISA, 방사성 동위원소 라벨링/분석 기법, 블로팅/화학발광 방법, 실시간 PCR 등을 이용하여 실시할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물이 중추신경계를 침투할 수 있는 경우 이는 이로울 수 있다. 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물이 CNS를 침투할 수 없는 경우 이는 이로울 수 있다. 일반적으로, 렙틴 수용체 작용제 모방체인 화합물은 상기 화합물이 CNS에 침투할 수 있는 경우에 비만, 인슐린 저항 또는 당뇨병(특히, 당내인성(glucose intolerance))의 치료 또는 예방에 특히 유용할 수 있다. 당업자는 화합물이 CNS에 침투할 수 있는지를 용이하게 결정할 수 있다. 적용할 수 있는 적합한 방법이 생물학적 방법 부분에 기술되어 있다.
렙틴 수용체 반응은 임의의 적합한 방법으로 측정할 수 있다. 시험관 내에서, 이는 렙틴 수용체 신호전달을 측정하여 실시할 수 있다. 예를 들어, 렙틴 또는 본 발명의 화합물의 렙틴 수용체로의 결합에 대한 반응에서의 Akt, STAT3, STAT5, MAPK, shp2 또는 렙팁 수용체의 인산화를 측정할 수 있다. Akt, STAT3, STAT5, MAPK, shp2 또는 렙틴 수용체의 인산화의 정도는, 예를 들어 웨스턴 블롯팅(Western blotting) 또는 ELISA에 의해 측정할 수 있다. 대안적으로, STAT 리포터 분석, 예를 들어 STAT 구동된 루시페라제 발현을 이용할 수 있다. 렙틴 수용체를 발현하는 세포계를 이러한 분석에 사용할 수 있다. 생체 내에서, 렙틴 수용체 반응은 렙틴 또는 본 발명의 화합물 투여 후 음식 섭취 및 체중의 감소를 측정하여 측정할 수 있다.
하기에서 생물학적 방법은 본 발명의 화합물이 렙틴 수용체 작용제 모방체 또는 렙틴 수용체 길항제 모방체인지 결정하는 데 이용될 수 있는 분석 및 방법을 기술한다.
화학식 (I)의 화합물은 기타 치료제의 존재 또는 부재 하에 투여할 수 있다. 예를 들어, 염증을 감소시키는 것이 요망되는 경우, 상기 화합물은 항염증제(예를 들어, 질환 개선 항류마티스 약물, 예컨대 메토트렉세이트, 설파살라진 및 시토킨 비활성화제, 스테로이드, NSAID, 카나비노이드, 타치키닌(tachykinin) 조절제 또는 브라디키닌 조절제)와 함께 투여할 수 있다. 항종양 효과를 제공하는 것이 요망되는 경우, 화학식 (I)의 화합물은 세포독성제(예를 들어, 메토트렉세이트, 시클로포스파미드) 또는 또다른 항종양 약물과 함께 투여할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 시험관 내 또는 생체 내 용도, 예컨대 수용체 이동 연구 또는 수용체 이미징을 위해 방사성 동위원소 라벨링될 수 있다(예를 들어, 삼중수소 또는 방사성 요오드에 의함).
본 발명의 추가 양태는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 -10∼40℃에서 적합한 용매(예컨대 DCM) 중 적합한 염기(예컨대, DIPEA 또는 NMM)의 존재 하에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 또는 비스-(4-니트로페닐)카르보네이트와 반응시켜 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00006
[상기 식 중, X1, R1, R2, a, d 및 e는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같음],
Figure pct00007
;
(b) 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 -10∼40℃에서 적합한 용매(예컨대 DMF) 중 적합한 염기(예컨대, DIPEA)의 존재 하에 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 얻는 단계:
Figure pct00008
[상기 식 중, R3, R4, b, c, f 및 g는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같음]; 및
(c) 임의로, 상기 화학식 (I)의 화합물을 하나의 또는 몇몇 단계로 또다른 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 단계.
정의
하기 정의를 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위 전반에 걸쳐 적용하게 된다.
달리 언급되거나 명시되지 않는 경우, 용어 'C1 -6-알킬'은 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기를 의미한다. 상기 C1 -6-알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 및 직쇄형 및 분지쇄형 펜틸 및 헥실을 들 수 있다. 'C1 -6-알킬' 범위의 부분에 대해서, 이의 모든 하위군은 C1 -5-알킬, C1 -4-알킬, C1 -3-알킬, C1 -2-알킬, C2 -6-알킬, C2 -5-알킬, C2 -4-알킬, C2 -3-알킬, C3 -6-알킬, C4 -5-알킬 등과 같이 고려된다.
달리 언급되거나 명시되지 않는 경우, 용어 'C1 -6-아실'은 이의 탄소 원자를 통해 수소 원자에 결합된(즉, 포르밀기) 또는 직쇄형 또는 분지쇄형 C1 -5-알킬기(여기서, 알킬은 상기와 같이 정의됨)에 결합된 카르보닐기를 의미한다. 상기 C1 -6-아실기의 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, n-부티릴, 2-메틸프로피오닐 및 n-펜토일을 들 수 있다. 'C1 -6-아실' 범위의 부분에 대해서, 이의 모든 하위군은 C1 -5-아실, C1 -4-아실, C1 -3-아실, C1 -2-아실, C2 -6-아실, C2 -5-아실, C2 -4-아실, C2 -3-아실, C3 -6-아실, C4 -5-아실 등과 같이 고려된다. C1 -6-아실기가 할로겐, 히드록시 및 C1 -6-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 경우, 상기 치환기는 카르보닐 탄소 원자에 결합될 수 없다.
달리 언급되거나 명시되지 않는 경우, 용어 'C1 -6-알콕시'는 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기를 의미한다. 상기 C1 -6-알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 및 직쇄형 및 분지쇄형 펜톡시 및 헥속시를 들 수 있다. 'C1 -6-알콕시' 범위의 부분에 대해서, 이의 모든 하위군은 C1 -5-알콕시, C1 -4-알콕시, C1 -3-알콕시, C1 -2-알콕시, C2 -6-알콕시, C2 -5-알콕시, C2 -4-알콕시, C2 -3-알콕시, C3 -6-알콕시, C4 -5-알콕시 등과 같이 고려된다.
'할로겐'은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
'히드록시'는 -OH 라디칼을 의미한다.
'니트로'는 -NO2 라디칼을 의미한다.
'시아노'는 -CN을 의미한다.
'임의의' 또는 '임의로'는 이후 기술되는 사건 또는 상황이 발생할 필요가 없을 수 있으며, 그 설명은 그 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함한다는 것을 의미한다.
용어 '포유류'는 유기체를 포함하며, 이로는 마우스, 래트, 소, 양, 돼지, 토끼, 염소 및 말, 원숭이, 개, 고양이 및 바람직하게는 인간을 들 수 있다. 상기 대상체는 인간 대상체 또는 비인간 동물, 특히 기들여진 동물, 예컨대 개일 수 있다. '약학적으로 허용가능한'이란 일반적으로 안전하고 비독성이며, 생물학적이거나 그 외의 경우가 아니면 바람직하지 않은 약학 조성물을 제조하는 데 유용하다는 것을 의미하며, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간의 약학적 용도에 유용한 것을 포함한다.
본 원에서 사용되는 '치료'란 명명된 장애 또는 병태의 예방, 또는 발병된 장애의 개선 또는 제거를 포함한다.
'유효량'이란 치료 효과(예를 들어, 질환, 장애 또는 이의 병태 또는 증상의 치료, 제어, 개선, 예방, 개시의 지연 또는 발달 위험의 감소)를 치료 받는 대상체에 부여하는 화합물의 양을 의미한다. 상기 치료 효과는 객관적(즉, 일부 시험 또는 표지에 의해 측정가능함)이거나 주관적(즉, 대상체가 효과의 징후를 제공하거나 이를 느낌)일 수 있다.
'프로드러그'는 생리학적 조건 하에서 또는 용매화 분해에 의해 생물학적으로 활성인 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 프로드러그는 이를 필요로 하는 대상체에 투여될 때 비활성이나 생체 내에서 활성인 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다. 프로드러그는 생체 내에서 전형적으로 신속하게 변형되어, 예를 들어 혈액 내 가수분해에 의해 모화합물을 산출한다. 상기 프로드러그 화합물은 통상적으로 포유류 유기체에서의 가용성, 조직 상용성 또는 지연 방출의 장점을 제공한다(문헌[Silverman, R. B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action , 2nd Ed., Elsevier Academic Press (2004), pp. 498-549 참조). 프로드러그는 화학식 (I)의 화합물에 존재하는 작용기, 예컨대 히드록시, 아미노 또는 메르캅토 기를 통상의 조작으로 또는 생체 내에서 변성이 모화합물에 고수되도록 변성시킴으로써 제조할 수 있다. 프로드러그의 예로는 비한정적으로 히드록시 작용기의 아세테이트, 포르메이트 및 숙시네이트 유도체 또는 아미노 작용기의 페닐 카르바메이트 유도체를 들 수 있다.
명세서 및 첨부된 특허청구범위를 통해, 소정의 화학식 또는 명칭이 또한 이의 모든 염, 수화물, 용매, N 산화물 및 프로드러그 형태를 포함한다. 또한, 소정의 화학식 또는 명칭은 이의 호변체 및 입체이성질체 형태를 포함하게 된다. 입체 이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 거울상이성질체는 이의 순수한 형태로, 또는 2개의 거울상이성질체의 라세미(동등) 또는 부동등 혼합물로서 존재할 수 있다. 부분입체이성질체는 이의 순수한 형태로 또는 부분입체이성질체들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 부분입체이성질체는 또한 기하 이성질체를 포함하며, 이는 이의 순수한 시스 또는 트랜스 형태로 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 그 자체로 사용되거나, 적절한 경우 이의 약학적으로 허용가능한 염(산 또는 염기 부가 염)으로서 사용될 수 있다. 하기 언급되는 약학적으로 허용가능한 부가 염은 상기 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성의 산 및 염기 부가 염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 염기 특성을 보유하는 화합물은 적절한 산으로 그 염기 형태를 처리하여 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시킬 수 있다. 예시적 산으로는 무기산, 에컨대 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 황산, 인산; 및 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 글리콜산, 말레산, 말론산, 옥살산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산, 벤조산, 아스코르브산 등을 들 수 있다. 예시적 염기 부가 염 형태로는 나트륨, 칼륨, 칼슘 염, 및 예를 들어 암모니아, 알킬아민, 벤자틴 및 아미노산, 예컨대 아르기닌 및 리신과 같은 약학적으로 허용가능한 아민을 갖는 염이 있다. 본 원에서 사용되는 용어 부가 염은 또한 상기 화합물 및 이의 염이 형성할 수 있는 용매화물, 예컨대 수화물, 알콜레이트 등을 포함한다.
조성물
임상적 용도를 위해, 본 발명의 화합물은 다양한 투여 방식을 위한 약학 제제로 제형화된다. 상기 화합물은 생리학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 투여될 수 있다. 약학 조성물은 적합한 경로, 바람직하게는 경구, 직장, 비강, 국부(예컨대 협측 및 설하), 설하, 경피, 척추강내, 경점막 또는 비경구(예컨대 피하, 근육내, 정맥내 및 경피) 투여에 의해 투여될 수 있다.
다른 제제가 단위 제형, 예컨대 정제 및 서방형 캡슐로 및 리포좀으로 편리하게 존재할 수 있으며, 약학 업계에 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 약학 제제는 일반적으로 활성 물질, 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 통상 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하여 제조한다. 부형제의 예로는 물, 젤라틴, 검 아라비쿰, 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 인산수소칼슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 콜로이드성 이산화규소 등이 있다. 이러한 제제는 또한 다른 약리학적 활성제 및 통상의 첨가제, 예컨대 안정화제, 습윤제, 유화제, 향미제, 완충제 등을 함유할 수 있다. 통상적으로, 활성 화합물의 양은 제제 중 0.1∼95 중량%, 바람직하게는 비경구용 제제 중 0.2∼20 중량%, 더욱 바람직하게는 경구 투여용 제제 중 1∼50 중량%이다.
상기 제제는 또한 공지된 방법, 예컨대 과립화, 압착, 마이크로캡슐화, 분무 코팅 등에 의해 제조할 수 있다. 상기 제제는 통상의 방법에 의해 정제, 캡슐, 과립, 분말, 시럽, 현탁액, 좌약 또는 주사의 제제로 제조할 수 있다. 액상 제제는 활성 물질을 물 또는 기타 적합한 담체에 용해 또는 현탁시켜 제조할 수 있다. 정제 및 과립은 통상의 방법으로 코팅할 수 있다. 치료적 유효량의 혈장 농도를 장기간 동안 유지하기 위해, 본 발명의 화합물을 서방형 제제에 통합시킬 수 있다.
특정 화합물의 투여량의 투여 수준 및 빈도는 사용된 특정 화합물의 효능, 신진대사 안정성, 그 화합물의 작용 길이, 환자 연령, 체중, 전체적인 건강, 성별, 식습관, 투여 방식 및 시간, 분비 속도, 약물 조합, 치료할 병태의 중증도 및 환자가 거치는 요법을 비롯한 다양한 인자에 따라 다르게 된다. 1일 투여량은, 예를 들어 체중 1 킬로당 약 0.001 ∼ 약 100 mg 범위로 단일 또는 다중 투여, 예를 들어 각각 약 0.01 ∼ 약 25 mg로 투여할 수 있다. 일반적으로, 이러한 투여는 경구로 선택되나, 비경구 투여가 또한 선택될 수 있다.
발명의 화합물의 제조
화학식 (I)의 화합물은 통상의 방법에 의해 또는 이와 유사하게 제조할 수 있다. 중심 우레탄 또는 우레아 결합제의 형성은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 데 주요 합성 단계이다. 대량의 활성화 시약을 우레탄 또는 우레아 결합제를 형성하는 데, 예를 들어 알콜의 클로로포르메이트를 형성하는 데 포스겐을, 또는 이미다졸 카르복실레이트를 형성하는 데 카르보닐디이미다졸(CDI)을 사용할 수 있다. 전형적으로 화학식 (I)의 화합물에 포합된 우레탄 결합제는 활성화제로서 4-니트로페닐 클로로포르메이트 또는 비스-(4-니트로페닐)카르보네이트를 이용하여 합성되어 왔다. 본 발명의 실시예에 따른 화합물 및 중간생성물의 제조는 하기 반응식에 의해 구체적으로 도시될 수 있다. 본 원에서 반응식의 구조 중 변수의 정의는 본 원에서 도시된 화학식에서의 해당 위치의 변수에 상응한다.
반응식 1
Figure pct00009
여기서, X1, R1∼R4 및 a∼g는 화학식 (1)에서 정의된 바와 같다.
전형적으로, 상기 화학식 (I)의 화합물의 합성은 알콜 부분의 활성화에 의해 실시된다. 염기(예컨대, DIPEA 또는 NMM)의 존재 하에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 또는 비스-(4-니트로페닐)카르보네이트에 의한 알콜(Ⅱ)의 처리는 상응하는 4-니트로페닐 카르보네이트 유도체(Ⅲ)를 산출한다. 후속 단계에서, 활성화된 카르보네이트(Ⅲ)는 염기(예컨대, DIPEA)의 존재 하에 적절한 융합 이중환 아민(Ⅳ)에 의해 처리하여 화학식 (I)의 소정의 화합물의 형성을 유도한다.
대안적으로, 융합 이중환 아민(Ⅳ)은 염기의 존재 하에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 또는 비스-(4-니트로페닐)카르보네이트에 의해 처리하여 활성화시킴으로써 상응하는 카르바메이트 유도체를 형성할 수 있다. 이어서, 카르바메이트 중간생성물은 염기의 존재 하에 적절한 알콜 부분(Ⅱ)에 의해 처리하여 화학식 (I)의 화합물을 산출한다.
우레탄의 형성은 전형적으로 2 단계 공정이나, 이는 또한 계 내 활성화된 중간생성물의 형성에 의해 원-팟 반응(one-pot reaction)으로 실시할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 필요 출발 물질은 시판되고 있거나, 당업계에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
실험 부분에서 하기 기술되는 공정을 실시하여 자유 염기 또는 산 부가 염의 형태로 화합물을 산출할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 염기 화합물로부터 산 부가 염을 제조하는 통상의 절차에 따라 상기 자유 염기를 적합한 유기 용매에 용해시키고 그 용액을 산으로 처리하여 얻을 수 있다. 산을 형성하는 부가 염의 예가 하기 언급되어 있다.
화학식 (I)의 화합물은 1 이상의 키랄 탄소 원자를 가질 수 있고, 따라서 광학 이성질체의 형태로, 예를 들어 순수 거울상이성질체로서, 또는 거울상이성질체의 혼합물(라세미체)로서 또는 부분입체이성질체를 함유하는 혼합물로서 얻어질 수 있다. 광학 이성질체의 혼합물을 분리하여 순수한 거울상이성질체를 얻는 것은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 광학적 활성(키랄) 산에 의해 염을 분별 결정하여, 또는 키랄 칼럼 상에서 크로마토그래피 분리하여 달성할 수 있다.
본 원에서 기술된 합성 경로에 사용된 화학물은, 예를 들어 용매, 시약, 촉매 및 보호기 및 탈보호기 시약을 포함할 수 있다. 보호기의 예로는 t-부톡시카르보닐(Boc), 벤질 및 트리틸(트리페닐메틸)이 있다. 상기 기술된 방법은 또한 추가로 본 원에서 상세히 기술된 단계 전 또는 후에 적합한 보호기를 첨가 또는 제거하여 상기 화합물을 최적으로 합성시키는 단계를 포함한다. 또한, 다양한 합성 단계를 교대 순차 또는 순서로 실시하여 소정의 화합물을 산출할 수 있다. 적용가능한 화합물을 합성하는 데 유용한 합성 화학 변성 및 보호기 방법론(보호 및 탈보호)이 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser ´s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) 및 이의 후속 판]에 기술되어 있는 것을 포함한다.
하기 약어를 사용하였다:
Boc tert -부톡시 카르보닐
DCM 디클로로메탄
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
ES+ 전자분무
EtOAc 아세트산에틸
HIV 인간 면역결핍 바이러스
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
ICV 뇌혈관내
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 스펙트럼
M 몰
[MH]+ 양성자화 분자 이온
NMM N-메틸 모르폴린
RP 역상
tert 3차
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
본 발명의 실시양태가 첨부된 도면의 참조로 하기 실시예에서 기술된다.
도 1은 어두운 및 밝은 상태 중 마우스의 체중 증가 및 체중 손실을 예시하는 도이다. 상기 그래프는 큰 야간 체중 증가 대 24 시간에 걸친 상대적으로 작은 체중 변화를 예시한다.
도 2는 어두운 상태의 시작과 밝은 상태의 시작 사이(pm-am)의 마우스 체중 상의 실시예 2의 효과를 나타낸다.
도 3는 어두운 상태의 시작과 밝은 상태의 시작 사이(pm-am)의 마우스 체중 상의 실시예 4의 효과를 나타낸다.
도 4는 어두운 상태의 시작과 밝은 상태의 시작 사이(pm-am)의 마우스 체중 상의 실시예 5의 효과를 나타낸다.
도 5는 렙틴에 대해 JEG-3 세포에 의한 [3H]-티미딘 포함의 농도 의존성 증가를 나타낸다.
본 원의 변수의 임의의 정의에서의 화학적 기 목록의 인용은 기재된 기의 임의의 단일기 또는 조합으로서의 상기 변수의 정의를 포함한다. 본 원의 실시양태의 인용은 임의의 단일 실시양태로서 또는 임의의 다른 실시양태 또는 이의 일부와의 조합으로서 그 실시양태를 포함한다.
본 발명은 하기 비한정적인 실시예에 의해 추가로 예시되게 된다. 하기 특정 실시양태는 단지 예시적인 것으로 간주되어야 하며, 어떠한 방식으로든 상기 개시의 나머지를 한정하지 않는다. 추가적인 노력 없이, 당업자는 본 원의 설명을 바탕으로 본 발명을 최대한 이용할 수 있을 것으로 생각된다. 본 원에서 인용된 모든 참조 문헌 및 공개 문헌은 본 원에서 그 전체로 참조 인용된다.
실시예 및 중간생성 화합물
실험 방법
모든 시약은 상업적인 등급이며, 달리 명시되지 않는 한 추가 정제 없이 받은 그대로 사용하였다. 시판되고 있는 무수 용매를 불활성 분위기 하에서 실시되는 반응에 사용하였다. 시약 등급의 용매를 달리 명시되지 않는 한 다른 모든 경우에서 사용하였다. 분석용 LCMS를 Agilent 1100 HPLC 시스템에 연결된 Waters ZQ 질량 분석기 상에서 실시하였다. 분석용 HPLC를 Agilent 1100 시스템 상에서 실시하였다. 고해상도 질량 스펙트럼(HRMS)을 Agilent 1100 HPLC 시스템에 연결된 Agilent MSD-TOF 상에서 수득하였다. 상기 분석 중, 보정을 2개의 매스에 의해 확인하였고, 필요한 경우 자동적으로 보정하였다. 스펙트럼은 양성 전자분사 모드에서 수득한다. 수득한 질량 범위는 m/z 100∼1100였다. 질량 피크의 프로파일 검출을 사용하였다. 플래쉬 크로마토그래피를 Strata SI-1 실리카 기가튜브가 장착된 Flash Master Personal 시스템 상에서 실시하였다. 역상 크로마토그래피를 수중 메탄올 구배, 30 mL/min인 Merck LiChoprep® RP-18 (40-63μm) 460 x 26 mm 칼럼이 장착된 Gilson 시스템 상에서 실시하였다. 화합물은 ACD 6.0 또는 8.0을 이용하여 자동적으로 명명하였다.
분석용 HPLC 데이타는 하기에 의해 수득하였다:
시스템 A: Phenomenex Synergi Hydro RP, (150 x 4.6 mm, 4μm), H2O (+0.1% TFA) 중 5∼100% CH3CN (+0.085% TFA)의 구배, 1.5 mL/min, 7 분의 구배 시간, 200∼300 nm, 30℃.
분석용 LCMS 데이타는 하기에 의해 수득하였다:
시스템 B: Phenomenex Synergi Hydro RP (30 x 4.6 mm, 4μm), H2O (+0.1% HCO2H) 중 5∼100% CH3CN의 구배, 1.5 mL/min, 1.75 분의 구배 시간, 30℃; 또는
시스템 C: Phenomenex Synergi Hydro RP (150 x 4.6 mm, 4μm), H2O (+0.1% HCO2H) 중 0∼20% CH3CN의 구배, 1 mL/min, 8 분의 구배 시간, 25℃.
중간생성물 1:
(1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 4- 니트로페닐 카르보네이트
Figure pct00010
4-피페리딘 메탄올(10.0 g, 86.8 mmol)을 DCM(200 mL)에 용해시켰다. DIPEA(15.0 mL, 86.6 mmol)를 첨가하고, 디-tert-부틸 디카르보네이트(18.95 g, 86.8 mmol)를 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 2M HCl 수용액(150 mL), 1M Na2CO3 수용액(150 mL)으로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 생성된 유기상을 진공 건조시켜 백색 고체의 tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(16.1 g, 87%)를 산출하였다.
분석용 LCMS: (시스템 B, RT = 1.80 분), ES+: 216.3 [MH]+.
THF(15.0 mL) 중 tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(1.94 g, 9.0 mmol)의 용액을 아르곤 하에서 THF(13.5 mL, 13.5 mmol) 중 LiAlH4의 1 M 용액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. THF와 물의 혼합물(1:1 비율, 1.5 mL)을 적가하였다. 과립성 백색 고체가 형성되었다. 4M NaOH 수용액(0.6 mL)을 적가하였다. 물(2 mL)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 Isolute HM-N 액체-액체 추출 칼럼에 투입하고, EtOAc(200 mL)에 의해 용리시켰다. 생성된 유기상을 진공 농축시켜 황색 오일의 (1-메틸피페리딘-4-일)메탄올(1.02 g, 88%)을 산출하였다.
분석용 LCMS: 순도 ∼90% (시스템 C, RT = 1.88 분), ES+: 129.8 [MH]+.
DCM(50 mL) 중 (1-메틸피페리딘-4-일)메탄올(2.50 g, 19.3 mmol)을 DCM(100 mL) 중 비스-4-니트로페닐카르보네이트(7.06 g, 23.21 mmol)의 용액에 첨가한 후, NMM(1.70 mL, 15.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 시간 동안 교반한 후, 순차적으로 수성층이 무색이 될 때까지 1M Na2CO3 수용액의 분액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공 농축시켜 황색 고체의 (1-메틸피페리딘-4-일)메틸 4-니트로페닐 카르보네이트(4.18 g, 73%)를 산출하였다.
분석용 LCMS: (시스템 B, RT = 1.59 분), ES+: 295.1 (100%) [MH]+.
중간생성물 2:
2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸 4- 니트로페닐 카르보네이트
Figure pct00011
DMF(200 mL) 중 1-(2-히드록시에틸)피페라진(26.0 g, 0.2 mol)의 교반액에 포름산(752 mL, 0.2 mol) 및 포름알데히드(16.2 g, 0.2 mol, 수중 37% 용액)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주의하여 100℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용매를 진공으로 제거하였다. 상기 절차를 추가로 3회 반복하여 생성물 ∼100 g을 산출하였다. 미정제 생성물을 배합하고, 진공 하에 증류시켜 ∼74℃에서 무색 액체의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올을 산출하였다.
분석용 LCMS: (시스템 B, RT = 0.70 분), ES+: 145.1 (100%) [MH]+.
4-니트로페닐 클로로포르메이트(9.85 g, 49 mmol)을 DCM(200 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올(7.2 g, 50 mmol) 및 NMM(6 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간에 걸쳐 실온으로 점차 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 1M Na2CO3 수용액으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키며, 진공 농축시켜 정치 시 고화되는 황색 고체의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 4-니트로페닐 카르보네이트(10.7 g, 71%)를 산출하였다.
분석용 LCMS: 순도 ∼80% (시스템 B, RT = 1.70 분), ES+: 310.4 [MH]+.
실시예 1
(1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)- 카르복실레이트
Figure pct00012
(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 4-니트로페닐 카르보네이트(중간생성물 1; 4.10 g, 13.9 mmol)을 DMF(60 mL)에 용해시켰다. DIPEA(3.64 mL, 20.9 mmol) 및 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(1.74 g, 3.93 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(300 mL)에 용해시킨 후, 순차적으로 포화 NaHCO3 용액(8 x 200 mL) 및 염수(50 mL)에 의해 세척하였다. 상기 용액을 건조시키고(MgSO4), 진공 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(수중 MeOH에 의한 구배 용리, 각각의 용매 중 1% 포름산, 0∼30%)에 의해 정제하였다. 생성된 잔류물을 DCM(70 ml)에 용해시키고 고체 K2CO3와 함께 20 분 동안 교반하고, 여과시키며, 진공 농축시켜 담황색 오일의 (1-메틸피페리딘-4-일)메틸 3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(0.374 g, 9.3%)를 산출하였다.
분석용 HPLC: 순도 99.2% (시스템 A, RT = 4.36 분); 분석용 LCMS: 순도 100% (시스템 A, RT = 5.26 분), ES+: 289.4 [MH]+. C17H24N2O2에 대한 HRMS 이론치: 288.1838, 실측치: 288.1852.
실시예 2
2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸 3,4- 디히드로퀴놀린 -1(2H)- 카르복실레이트
Figure pct00013
2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 4-니트로페닐 카르보네이트(중간생성물 2; 2.76 g, 8.91 mmol)을 DMF(30 mL)에 용해시켰다. DIPEA(1.55 mL, 9.32 mmol) 및 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(1.17 mL, 9.32 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 순상 칼럼 크로마토그래피(DCM에 의해 용리 후, DCM:MeOH의 90:10 혼합물에 이어 DCM:MeOH의 80:20 혼합물에 의해 용리시킴)에 의해 정제시킨 후, 역상 크로마토그래피(수중 MeOH에 의한 구배 용리, 각각의 용매 중 1% 포름산, 0∼20%)에 의해 정제하였다. 생성된 잔류물을 DCM(50 ml)에 용해시키고 고체 K2CO3와 함께 20 분 동안 교반하고, 여과시키며, 진공 농축시켜 황색 오일의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트(236 mg, 9.0%)를 산출하였다.
분석용 HPLC: 순도 99.8% (시스템 A, RT = 3.72 분); 분석용 LCMS: 순도 100% (시스템 A, RT = 7.19 분), ES+: 304.5 [MH]+. C17H25N3O2에 대한 HRMS 이론치: 303.1947, 실측치: 303.1957.
실시예 3
2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸 3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)- 카르복실레이트
Figure pct00014
2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 4-니트로페닐 카르보네이트(중간생성물 2; 2.00 g, 6.47 mmol)을 DMF(30 mL)에 용해시켰다. DIPEA(1.69 mL, 9.71 mmol) 및 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(0.81 mL, 6.47 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸(300 mL)에 용해시킨 후, 1M Na2CO3 수용액(5 x 200 mL) 및 염수(50 mL)에 의해 세척하였다. 상기 용액을 건조시키고(MgSO4), 진공 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(수중 MeOH에 의한 구배 용리, 각각의 용매 중 1% 포름산, 0∼30%)에 의해 정제하였다. 생성된 잔류물을 DCM(60 ml)에 용해시키고 고체 K2CO3와 함께 20 분 동안 교반하고, 여과시키며, 진공 농축시켜 담황색 오일의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(834 mg, 42.9%)를 산출하였다.
분석용 HPLC: 순도 99.7% (시스템 A, RT = 3.67 분); 분석용 LCMS: 순도 100% (시스템 A, RT = 4.45 분), ES+: 304.4 [MH]+. C17H25N3O2에 대한 HRMS 이론치: 303.1947, 실측치: 303.1956.
실시예 4
2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸 인돌린 -1- 카르복실레이트
Figure pct00015
2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 4-니트로페닐 카르보네이트(중간생성물 2; 2.77 g, 8.96 mmol)을 DMF(30 mL)에 용해시켰다. DIPEA(1.56 mL, 9.42 mmol) 및 인돌린(1.05 mL, 9.37 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(300 mL)에 용해시키고, 1M Na2CO3 수용액(5 x 200 mL)에 의해 세척하고, 건조시키며(MgSO4), 진공 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(수중 MeOH에 의한 구배 용리, 각각의 용매 중 1% 포름산, 0∼30%)에 의해 정제하였다. 생성된 잔류물을 DCM(50 ml)에 용해시키고 고체 K2CO3와 함께 20 분 동안 교반하고, 여과시키며, 진공 농축시켜 황색 오일의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 인돌린-1-카르복실레이트(1.88 g, 73.0%)를 산출하였다.
분석용 HPLC: 순도 99.4% (시스템 A, RT = 3.67 분); 분석용 LCMS: 순도 100% (시스템 A, RT = 4.80 분), ES+: 290.4 [MH]+. C16H23N3O2에 대한 HRMS 이론치: 289.1790, 실측치: 289.1804.
실시예 5
2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸 1,3- 디히드로 -2H- 이소인돌 -2- 카르복실레이트
Figure pct00016
2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 4-니트로페닐 카르보네이트(중간생성물 2; 2.76 g, 8.94 mmol)을 DMF(30 mL)에 용해시켰다. DIPEA(1.55 mL, 9.35 mmol) 및 이소인돌린(1.06 mL, 9.34 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(300 mL)에 용해시키고, 1M Na2CO3 수용액(5 x 200 mL)에 의해 세척하고, 건조시키며(MgSO4), 진공 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(수중 MeOH에 의한 구배 용리, 각각의 용매 중 1% 포름산, 0∼30%)에 의해 정제하였다. 생성된 잔류물을 DCM(50 ml)에 용해시키고 고체 K2CO3와 함께 20 분 동안 교반하고, 여과시키며, 진공 농축시켜 정치 상 고화되는 황색 오일을 산출하였다. 상기 고체는 헵탄으로부터 재결정화되어 백색 고체의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-카르복실레이트(990 mg, 38.3%)을 산출하였다.
분석용 HPLC: 순도 100% (시스템 A, RT = 3.52 분); 분석용 LCMS: 순도 100% (시스템 A, RT = 4.76 분), ES+: 290.4 [MH]+.C16H23N3O2에 대한 HRMS 이론치: 289.1790, 실측치: 289.1800.
생물학적 방법
C57 bl /6 마우스에서의 밤새 체중 변화 측정
상기 모델은 효과 범위를 최대화하기 위해 pm-am 기간 중 체중 증가 상의 화합물의 영향을 연구한다. 도 1에 표시된 바와 같이, 전형적으로 마우스는 어두운 상태 중에 체중 약 1 g이 증가하고, 이어서 밝은 상태 중에 그 체중 증가 중의 대다수를 잃는다. 임의의 24 시간에 걸친 체중 차이는 매우 적은 반면, 상기 어두운 상태의 시작과 상기 밝은 상태의 시작 간(pm-am)의 체중 차이는 최대이다.
상기 어두운 상태에 걸친 체중 변화를 측정하는 것이 중요하다. 마우스에 연속 2 일 상에 활성 화합물을 투여하고, 제1 투여 후 48 시간에 체중 변화를 기록한 경우, 유의적인 효과는 관찰되지 않았다. 그러나, 어두운 상태에서만의 체중 변화를 고려한 경우, 유의적이고 강한 효과가 확인되었다. 이는 마우스가 맑은 상태 동안 어두운 상태에 걸친 체중 증가 결핍을 보충하기 위해 반등하기 때문이다. 길게 지속하는 매우 활성의 화합물은 또한 이러한 반등을 감소시키고 48 시간에 걸쳐 체중을 감소시킬 수 있다.
C57bl /6 수컷 마우스에서의 연속 일수에 걸친 체중 변화:
어두운 상태의 시작과 밝은 상태의 시작 간(pm-am)의 체중 차이는 연속 2일 상의 pm과 pm 사이에 측정된 체중 차이보다 크다. 따라서, 상기 pm-am 차이 상의 화합물의 효과를 연구하여 상기 효과 범위를 최대화시킬 수 있다.
C57 b1/6 마우스를 무리짓고(케이지당 5 마리), 적응을 위해 5 일 동안 놔두었다. 단일 복강내(ip) 투입되는 투여량(60 mg/kg)을 어두운 상태 직전에 제공하였다. 화합물은 수용성이거나 3% 이하의 크레모퍼에 용해시켰다(이러한 경우, 담체 또한 크레모퍼를 함유함). pH를 화합물의 특성에 따라 최소 5.5에서 최대 8까지 조절하였다.
도 2∼4에 도시된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 마우스 체중 감소에 유용하다.
비재조합형 시스템 중 렙틴 분석
렙틴이 STAT3 인산화에 매우 현저한 증가를 유도하는 재조합 시스템(예를 들어, ObRb 형질감염된 HEK293 세포)에서 잘 특성화되었지만, 이러한 시스템은 흔히 렙틴 수용체에 대한 시험 화합물의 활성도를 정확히 측정하는 데 실패한다. 수용체의 과다발현(뿐만 아니라 상이한 약물이 이의 수용체와의 렙틴 관련성에 의해 유도되는 신호전달 경로의 상이한 부분 상에 작용할 수 있는 가능성)은 대부분의 경우에서 시험되는 약물의 활성 부재를 유발시킨다.
비재조합형 시스템 중 렙틴 수용체 발현은 흔히 변동을 거듭하며, 실험 내에서 신호 안정성이 잔존하는 시스템을 확인하는 데 주의해야 한다. 이러한 시스템을 이용하여, 렙틴 수용체 길항제 모방체는 이의 작용 대 렙틴을 평가하여 확인할 수 있었다(하기 참조).
렙틴은 지방 세포에서 주로 생성되나, 인간에서는 mRNA 인코딩 렙틴이 또한 태반에 존재한다. 여기서, 렙틴은 미세혈관에서 중요한 증식 역할을 수행할 수 있다. 천연 세포계에서 이러한 가설을 이용하는 가능성을 평가하였다.
JEG -3 프로토콜
JEG-3 세포(융모암종 세포계)에서, 렙틴은 3배까지 증식을 활성화시킬 수 있다(Biol. Reprod. (2007) 76: 203-10). 렙틴은 또한 JEG-3 세포 중 [3 H]-티미딘 통합의 농도 의존적인 증가를 유도한다(도 5, 100 nM에서의 최대 효과(EC50 = 2.1 nM)). 상기 세포에 의해 통합되는 방사능은 이의 증식 활성의 지표이며, 액체 섬광 계수관(liquid scintillation beta counter)에 의해 분당 카운트(CPM)로 측정된다.
이러한 발견은 화합물이 세포 증식 상의 렙틴의 효과를 재생성하거나(렙틴 수용체 작용제 모방체)(즉, 소정의 화합물이 상기 세포에 의한 통합된 [3 H]-티미딘의 증가를 유도하게 됨), 또는 [3H]-티미딘 통합의 렙틴 매개된 증가를 방지함으로써 렙틴의 효과(길항 효과)를 억제할 수 있는지 시험하는 데 적용할 수 있다.
이러한 접근은 비재조합형 시스템을 이용하는 이점을 보유하며 합리적인 재현성 및 신뢰성(robustness)을 보유한다.
뇌 침투 측정
시험종(설취류)에 조사 하에 볼루스 투여량의 기질을 일반적으로 정맥내(IV) 또는 경구(PO) 경로를 통해 제공하였다. 적절한 시점에서, 혈액 샘플을 취하고, 생성된 혈장을 추출하고 기질 농도에 대해서 분석하며, 적절한 경우 대사산물 농도를 분석하였다. 유사 시점에서, 다른 군의 동물을 희생시키고, 뇌를 분리시키며, 그 뇌 표면을 세정하였다. 이어서, 뇌 샘플을 균질화시키고, 추출하며, 기질 농도에 대해서, 적절한 경우 대사산물 농도에 대해서 분석하였다. 대안적으로, 미세투석 프로브를 시험종의 1 이상의 뇌 영역에 이식하고, 샘플을 이후 분석을 위해 적절한 시점에서 수집하였다. 이러한 방법은 세포 밖 기질 농도만을 측정하는 장점을 보유한다. 이어서, 혈장 및 뇌 농도를 비교하고, 비율을 개별 시점에서의 평균 농도를 비교하여 또는 농도-시간 플롯의 곡선 하 영역(AUC: area-under-the-curve)을 계산하여 산출하였다.

Claims (26)

  1. 2,3-디히드로-1-[1-옥소-3-(1-피페라지닐)프로필]-1H-인돌;
    (1-부틸-4-피페리디닐)메틸 2,3-디히드로-3-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트;
    3,4-디히드로-N-[3-(1-피페라지닐)프로필]-2(1H)-이소퀴놀린카르복사미드;
    N-[3-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)프로필]-3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀린-카르복사미드;
    2,3-디히드로-2-메틸-1-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-옥소프로필]-1H-인돌;
    2,3-디히드로-N-(2-피페리디닐메틸)-1H-인돌-1-카르복사미드; 또는
    1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-[1-옥소-3-(3-피페리디닐)프로필]-이소퀴놀린
    이 아닌 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 기하 이성질체, 호변체, 광학 이성질체 또는 N 산화물:
    Figure pct00017

    상기 식 중,
    A는
    Figure pct00018
    [여기서, X1은 N 또는 CH임]; 및
    Figure pct00019
    [여기서, X2는 N(R1), CH(R2) 또는 O임]
    로부터 선택되고,
    R1은 수소, C1 -6-알킬(비치환되거나 할로겐, 히드록시, 시아노 및 C1 -6-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨) 및 C1 -6-아실(비치환되거나 할로겐, 히드록시 및 C1 -6-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택되며;
    R2 및 R3는 수소, 할로겐, 히드록시, C1 -6-알킬(비치환되거나 할로겐, 히드록시 및 C1 -6-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨) 및 C1 -6-알콕시(비치환되거나 할로겐, 히드록시 및 C1 -6-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, CF3, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로부터 독립적으로 선택되며;
    Y는 O, N(R5) 또는 CH2이고;
    R5는 수소 또는 C1 -4-알킬이며;
    a, b 및 c는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
    d는 0, 1 또는 2이며;
    e는 1, 2 또는 3이고;
    f 및 g는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이며, 단, 1 ≤ f + g ≤ 3이다.
  2. 제1항에 있어서, Y는 O인 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A는
    Figure pct00020
    인 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 메틸인 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3는 독립적으로 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택되는 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R4는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로 및 메틸로부터 선택되는 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (I')의 화합물인 화합물:
    Figure pct00021

    상기 식 중, X1, R1, e, f 및 g는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  8. 제1항에 있어서,
    (1-메틸피페리딘-4-일)메틸 3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트;
    2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트;
    2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트;
    2-(4-메틸피페라진-l-일)에틸 인돌린-1-카르복실레이트; 및
    2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-카르복실레이트
    로부터 선택되는 것인 화합물.
  9. 활성 성분으로서 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 제제.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 체중 증가와 관련된 병태 또는 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 병태 또는 질환은 비만, 2형 당뇨병, 지질영양이상증, 인슐린 저항, 대사 증후군, 고혈당증, 고인슐린증, 이상지질혈증, 간지방증, 과식증, 고혈압, 고중성지방혈증, 불임, 체중 증가와 관련된 피부 장애 또는 황반변성인 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 심각한 체중 감소, 월경통, 무월경, 여성 불임 또는 면역결핍의 치료 또는 예방, 또는 상처 치유의 처치에 사용하기 위한 화합물.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 병태 또는 질환, 비만 및 과다 혈장 렙틴과 관련된 낮은 수준의 염증, 죽상동맥경화증, 1형 또는 2형 당뇨병의 대혈관 또는 미세혈관 합병증, 망막증, 신장병, 자율 신경장애, 또는 허혈증 또는 죽상동맥경화증에 의해 유발되는 혈관 손상의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
  15. 제1항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관신생 억제에 사용하기 위한 화합물.
  16. 체중 증가와 관련된 병태 또는 질환의 치료용 또는 예방용 약제 제조를 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  17. 제16항에 있어서, 상기 병태 또는 질환은 비만, 2형 당뇨병, 지질영양이상증, 인슐린 저항, 대사 증후군, 고혈당증, 고인슐린증, 이상지질혈증, 간지방증, 과식증, 고혈압, 고중성지방혈증, 불임, 체중 증가와 관련된 피부 장애 또는 황반변성인 것인 용도.
  18. 심각한 체중 감소, 월경통, 무월경, 여성 불임 또는 면역결핍의 치료용 또는 예방용, 또는 상처 치유의 처치용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  19. 염증성 병태 또는 질환, 비만 및 과다 혈장 렙틴과 관련된 낮은 수준의 염증, 죽상동맥경화증, 1형 또는 2형 당뇨병의 대혈관 또는 미세혈관 합병증, 망막증, 신장병, 자율 신경장애, 또는 허혈증 또는 죽상동맥경화증에 의해 유발되는 혈관 손상의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  20. 혈관신생 억제용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  21. 체중 증가와 관련된 병태 또는 질환의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유류에 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 병태 또는 질환은 비만, 2형 당뇨병, 지질영양이상증, 인슐린 저항, 대사 증후군, 고혈당증, 고인슐린증, 이상지질혈증, 간지방증, 과식증, 고혈압, 고중성지방혈증, 불임, 체중 증가와 관련된 피부 장애 또는 황반변성인 것인 방법.
  23. 심각한 체중 감소, 월경통, 무월경, 여성 불임 또는 면역결핍의 치료 또는 예방, 또는 상처 치유의 처치 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유류에 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  24. 염증성 병태 또는 질환, 비만 및 과다 혈장 렙틴과 관련된 낮은 수준의 염증, 죽상동맥경화증, 1형 또는 2형 당뇨병의 대혈관 또는 미세혈관 합병증, 망막증, 신장병, 자율 신경장애, 또는 허혈증 또는 죽상동맥경화증에 의해 유발되는 혈관 손상의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유류에 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  25. 혈관신생의 억제 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유류에 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  26. (a) 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 -10∼40℃에서 적합한 용매(예컨대 DCM) 중 적합한 염기(예컨대, DIPEA 또는 NMM)의 존재 하에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 또는 비스-(4-니트로페닐)카르보네이트와 반응시켜 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 형성하는 단계;
    (b) 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 -10∼40℃에서 적합한 용매(예컨대 DMF) 중 적합한 염기(예컨대, DIPEA)의 존재 하에 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 얻는 단계; 및
    (c) 임의로, 상기 화학식 (I)의 화합물을 하나의 또는 몇몇 단계로 또다른 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 단계
    를 포함하는 제1항의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00022

    Figure pct00023

    Figure pct00024

    [상기 식 중, X1, R1, R2, a, d, e, R3, R4, b, c, f 및 g는 제1항에서 정의된 바와 같음].
KR1020107014907A 2007-12-05 2008-12-05 신규 화합물 ⅲ KR20100097725A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0702698-2 2007-12-05
SE0702698 2007-12-05
US2293708P 2008-01-23 2008-01-23
US61/022,937 2008-01-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100097725A true KR20100097725A (ko) 2010-09-03

Family

ID=40435795

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107014907A KR20100097725A (ko) 2007-12-05 2008-12-05 신규 화합물 ⅲ

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20090176798A1 (ko)
EP (1) EP2227461A1 (ko)
JP (1) JP2011506297A (ko)
KR (1) KR20100097725A (ko)
CN (1) CN102026993A (ko)
AU (1) AU2008333110A1 (ko)
BR (1) BRPI0820103A2 (ko)
CA (1) CA2707822A1 (ko)
MX (1) MX2010006216A (ko)
RU (1) RU2010126845A (ko)
WO (1) WO2009071677A1 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009071658A1 (en) * 2007-12-05 2009-06-11 Biovitrum Ab (Publ) Piperazines as anti-obesity agents
MX2010006215A (es) * 2007-12-05 2010-08-17 Astrazeneca Ab Derivados de piperazina y su uso como moduladores del receptor de leptina.
CN102026976A (zh) * 2007-12-05 2011-04-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为抗肥胖药物的吗啉衍生物
WO2011055770A1 (ja) * 2009-11-06 2011-05-12 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
BR112013012078A2 (pt) 2010-11-15 2019-09-24 Abbvie Inc inibidores de nampt e rock

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2252230T3 (es) * 2000-05-11 2006-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Analogos de tetrahidroisoquinolina utiles como secretores de la hormona del crecimiento.
TWI357902B (en) * 2005-04-01 2012-02-11 Lg Life Science Ltd Dipeptidyl peptidase-iv inhibiting compounds, meth

Also Published As

Publication number Publication date
EP2227461A1 (en) 2010-09-15
CA2707822A1 (en) 2009-06-11
AU2008333110A1 (en) 2009-06-11
CN102026993A (zh) 2011-04-20
US20090176798A1 (en) 2009-07-09
WO2009071677A1 (en) 2009-06-11
BRPI0820103A2 (pt) 2015-05-05
MX2010006216A (es) 2010-08-02
JP2011506297A (ja) 2011-03-03
RU2010126845A (ru) 2012-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7851471B2 (en) Compounds I
US20110275670A1 (en) New Compounds VII
KR20100097725A (ko) 신규 화합물 ⅲ
US8093248B2 (en) Compounds useful for the treatment of conditions associated with weight gain
KR20110019758A (ko) 신규한 화합물 ｖ
KR20110021958A (ko) 소분자 렙틴 수용체 조절제
US20090203695A1 (en) Compounds IV
US20110275678A1 (en) New Pyridine Derivatives as Leptin Receptor Modulator Mimetics

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid