JP5948252B2 - ベンズイミダゾール誘導体、並びにその医薬組成物及び使用 - Google Patents
ベンズイミダゾール誘導体、並びにその医薬組成物及び使用 Download PDFInfo
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- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description
R5は式
R6及びR7はそれぞれ独立した水素原子、ハロゲン原子、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルコキシ−C1~6アルキル、C1~6アルコキシ−C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、ハロC1~6アルコキシ、C1~6アルキルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1~6アルキル、カルボキシ、カルボキシ−C1~6アルキル、アミノ、アミノ−C1~6アルキル、C1~6アルキルカルボニル、C1~6アルキルカルボニルオキシ、C1~6アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、カルバモイル、又はC1~6アルキルカルバモイルであり、
環A及び環Bはそれぞれ独立した1〜3個の酸素原子、硫黄原子、及び/又は窒素原子を有する5〜7員の単環であり、該単環は任意の1〜4個のR8で置換されてもよく、
R8は水素原子、ハロゲン原子、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルコキシ−C1~6アルキル、C1~6アルコキシ−C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、ハロC1~6アルコキシ、C1~6アルキルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1~6アルキル、カルボキシ、カルボキシ−C1~6アルキル、アミノ、アミノ−C1~6アルキル、C1~6アルキル−カルボニル、C1~6アルキル−カルボニルオキシ、C1~6アルキル−オキシカルボニル、アミノスルホニル、カルバモイル、C1~6アルキル−カルバモイル、又はC1~6アルキルホルミルアミノであり、
nは1又は2であるが、
ただし、環Aは
ただし、環Aが
R4が水素原子であり、
R5が式
R6及びR7がそれぞれ独立した水素原子、フッ素原子、塩素原子、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルコキシ−C1~4アルコキシ、フルオロ−C1~4アルキル、フルオロ−C1~4アルコキシ、C1~4アルキルアミノ、ジ(C1~4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミノスルホニル、カルバモイル、又はC1~4アルキル−カルバモイルであり、
環A及び環Bがそれぞれ独立した1〜2個の酸素原子、硫黄原子、及び/又は窒素原子を有する5〜7員の単環であり、該単環は任意の1〜2個のR8で置換されてもよく、
R8が水素原子、フッ素原子、塩素原子、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルコキシ−C1~4アルキル、C1~4アルコキシ−C1~4アルコキシ、フルオロ−C1~4アルキル、又はフルオロ−C1~4アルコキシであり、
nが1であり、
ただし、環Aは
ただし、環Aが
(式中、R1、R2及びR3がそれぞれ独立した水素原子、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルコキシ−C1~4アルキル、C1~4アルコキシ−C1~4アルコキシ、ハロC1~4アルキル、又はハロC1~4アルコキシであり、
R4が水素原子であり、
R5が式
R6及びR7がそれぞれ独立した水素原子であり、
環Aが1個の酸素原子を有する5員環であり、
nが1である。)
(式中、R1がC1~4アルキル又はハロC1~4アルキルであり、
R2がC1~4アルコキシ、C1~4アルコキシ−C1~4アルキル、C1~4アルコキシ−C1~4アルコキシ、又はハロC1~4アルコキシであり、
R3及びR4がそれぞれ独立した水素原子であり、
R5が式
R6及びR7がそれぞれ独立した水素原子であり、
環Aが1個の酸素原子を有する5員環であり、
nが1である。)
R4が水素原子であり、
R5が
nが1である。)
R4が水素原子であり、
R5が
nが1である。)
R2がメトキシ、3−メトキシプロポキシ、又は2,2,2−トリフルオロエトキシであり、
R3が水素原子、メチル、又はメトキシであり、
R4が水素原子であり、
R5が
nが1である。)
R2がメトキシ、3−メトキシプロポキシ、又は2,2,2−トリフルオロエトキシであり、
R3が水素原子、又はメチルであり、
R4が水素原子であり、
R5が
R1、R2及びR3がそれぞれ独立した水素原子、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルコキシ−C1~4アルキル、C1~4アルコキシ−C1~4アルコキシ、ハロC1~4アルキル、又はハロC1~4アルコキシであり、
R4が水素原子であり、
R5が式
R6及びR7がそれぞれ独立した水素原子であり、
環Aが1個の酸素原子を有する5員環であり、
nが1である。)
R1がC1~4アルキル又はハロC1~4アルキルであり、
R2がC1~4アルコキシ、C1~4アルコキシ−C1~4アルキル、C1~4アルコキシ−C1~4アルコキシ、又はハロC1~4アルコキシであり、
R3及びR4がそれぞれ独立した水素原子であり、
R5が式
R6及びR7がそれぞれ独立した水素原子であり、
環Aが1個の酸素原子を有する5員環であり、
nが1である。)
(S)−2−[[[4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチル−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]−6,7−ジヒドロ−3H−ベンゾフロ[5,6−d]イミダゾール
または
(R)−2−[[[4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチル−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]−6,7−ジヒドロ−3H−ベンゾフロ[5,6−d]イミダゾール
であり、またはその薬学的に許容可能な塩である。
手順1:式(II−a)の化合物の作製
原材料(IV−a)を無水エタノールに溶解させ、エチルキサントゲン酸カリウムを加えて撹拌し、溶媒を除去し、水及び濃塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた後、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、式(II−a)の化合物を得る。
式(II−a)の化合物及びNaOHをアセトン及び水に溶解させ、撹拌し、原材料(III)を加え、室温で撹拌し、濾過し、得られた残留物をアセトン及び水で洗浄し、乾燥させ、式(I’−a)の化合物を得る。
式(I’−a)の化合物をジクロロメタンに溶解させ、撹拌し、m−クロロ−ペルオキシ安息香酸(m−CPBA)を加え、撹拌しながら反応させる。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた後、食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、式(I−a)の化合物を得る。
HS−R5 (II)
(式中、R5は前記の定義を有するが、
R5が
1.抗菌剤、例えばアモキシシリン、アンピシリン、セファロチン、セファクロル、若しくはセフィキシム等のβ−ラクタム系抗生物質;エリスロマイシン若しくはクラリスロマイシン等のマクロライド類;テトラサイクリン若しくはドキシサイクリン等のテトラサイクリン類;ゲンタマイシン、カナマイシン、若しくはアミカシン等のアミノグリコシド類;ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、若しくはエノキサシン等のキノロン類;その他メトロニダゾール、ニトロフラントイン、若しくはクロロマイセチン等、又はビスマス塩を含有する医薬製剤、例えば酸性型のクエン酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次没食子酸ビスマスの製剤;
2.制酸剤、例えば水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、及びアルミン酸マグネシウム等;
3.精神安定薬、例えばジアザシクロヘプタトリエン等を含む精神安定剤;
4.鎮痙薬、例えばビエタミベリン及びカミロフィン等:
5.抗コリン剤、例えばオキシフェニルエピミン及びフェノール尿素等;
6.局所麻酔薬、例えばテトラカイン及びプロカイン等;
7.非ステロイド性抗炎症薬、例えばインドメタシン、アスピリン、及びナプロキセン等;
8.ステロイド及びNitrite scavenger、例えばアスコルビン酸及びアミノスルホン酸等;
9.胃潰瘍の治療用の他の薬剤、例えばピレンゼピン等;
10.プロスタグランジン薬、例えば16,16−ジメチルPGE2等;
11.ヒスタミンH2拮抗薬、例えばシメチジン等。
手順1:5−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾフランの作製
1H−NMR(CDCl3,600MHz)δ:2.03(2H,m)、2.14(3H,s)、3.32(3H,s)、3.25(2H,t)、3.57(2H,t)、4.08(2H,t)、4.61(2H,t)、4.72(1H,d)、4.77(1H,d)、6.73(2H,m)、7.42(1H,d)、8.30(1H,d)、12.22(1H,s)。
分子式:C20H22N3NaO4S;分子量:423.46;MS:402(M+H+)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.95(2H,m)、2.11(3H,s)、3.25(3H,s)、3.27(2H,t)、3.46(2H,t)、4.08(2H,t)、4.55(2H,t)、4.63(1H,d)、4.75(1H,d)、6.87(1H,s)、6.91(1H,d)、7.45(1H,t)、8.20(1H,d)。
手順1〜7は、実施例1の工手順1〜7を参照して行った。
1H−NMR(DMSO,600MHz)δ:2.21(6H,s)、3.18(2H,t)、3.69(3H,s)、4.34(1H,d)、4.43(2H,t)、4.70(1H,d)、6.75(1H,s)、7.27(1H,s)、8.22(1H,s)、12.20(1H,b)。
分子式:C18H18N3NaO3S;分子量:379.41;MS:358(M+H+)
手順1〜7は、実施例1の手順1〜7を参照して行った。
分子式:C18H15F3N3NaO3S;分子量:433.38;MS:412(M+H+)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.07(3H,s)、3.18(2H,t)、4.43(2H,t)、4.88(2H,m)、6.74(1H,s)、7.05(1H,d)、7.26(1H,s)、8.35(1H,d)。
手順1〜7は、実施例1の手順1〜7を参照して行った。
1H−NMR(CDCl3,600MHz)δ:3.32(2H,t)、3.88(3H,s)、3.92(3H,s)、4.64(3H,m)、4.85(1H,d)、6.84(2H,m)、7.59(1H,s)、8.24(1H,d)、11.60(1H,b)。
分子式:C17H16N3NaO4S;分子量:381.38;MS:360(M+H+)
手順1:5−アミノインダゾールの作製
分子式:C19H21N5O3S;分子量:399.47;MS:400(M+H+)
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ:2.05(2H,m)、2.22(3H,s)、3.35(3H,s)、3.50(2H,t)、4.05(2H,t)、4.85(2H,dd)、6.69(1H,d)、7.86(1H,d)、7.52(1H,d)、8.33(1H,d)、8.72(1H,s)、12.89(1H,br.s)、13.29(1H,br.s)。
手順1:6−アセチルアミノ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサンの作製
分子式:C20H22N3NaO5S;分子量:439.46;MS:418(M+H+)
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.08(2H,m)、2.19(3H,s)、3.36(3H,s)、3.55(2H,t)、4.10(2H,t)、4.30(4H,t)、4.66(1H,d)、4.78(1H,d)、6.74(1H,d)、7.10(1H,s)、7.13(1H,s)、8.31(1H,d)。
手順1:5,6−ジニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾールの作製
分子式:C19H21N5O3S;分子量:399.47;MS:400(M+H+)
1H−NMR(CDCl3,500MHz)δ:1.98(2H,m)、2.17(3H,s)、3.25(3H,s)、3.48(2H,t)、4.10(2H,t)、4.53(1H,d)、4.80(1H,d)、6.94(1H,d)、7.65(2H,s)、8.08(1H,s)、8.28(1H,d)、12.9(1H,s)、13.2(1H,s)。
手順1〜3は、実施例7の手順1〜3を参照して行った。
分子式:C17H17N5O2S;分子量:355.41;MS:356(M+H+)
1H−NMR(DMSO−d6,300MHz)δ:2.15(3H,s)、2.18(3H,s)、3.66(3H,s)、4.75(2H,dd)、7.58〜7.89(2H,m)、8.10(1H,s)、8.29(1H,s)、12.40(1H,s)、13.30(1H,br.s)。
手順1〜3は、実施例7の手順1〜3を参照して行った。
分子式:C17H14F3N5O2S;分子量:409.39;MS:410(M+H+)
1H−NMR(DMSO−d6,300MHz)δ:2.16(3H,s)、4.80(2H,dd)、4.91(2H,t)、7.05(1H,d)、7.60〜7.79(2H,m)、8.25(1H,d)、8.26(1H,s)、12.3(1H,d)、13.3(1H,m)。
手順1〜3は、実施例7の手順1〜3を参照して行った。
分子式:C16H15N5O3S;分子量:357.39;MS:358(M+H+)
1H−NMR(DMSO−d6,300MHz)δ:3.75(3H,s)、3.88(3H,s)、4.66(2H,dd)、7.09(1H,s)、7.72(1H,s)、7.66(1H,s)、8.14(1H,s)、8.25(1H,s)、12.32(1H,s)、13.34(1H,br.s)。
手順1:5,6−ジニトロインダゾールの作製
分子式:C19H21N5O3S;分子量:399.47;MS:400(M+H+)
1H−NMR(CDCl3,500MHz)δ:1.98(2H,m)、2.17(3H,s)、3.25(3H,s)、3.49(2H,t)、4.09(2H,t)、4.71(1H,d)、4.80(1H,d)、6.93(1H,d)、7.52(1H,s)、8.07(1H,s)、8.18(1H,s)、8.28(1H,d)、12.83(1H,s);13.28(1H,s)。
CHIRALPAK AS−Hを分析カラムとして使用した(固定相としてシリカ表面をアミロース−トリ{(S)−α−トリルフェニルカルバメート}でコーティングした)。移動相はn−ヘキサン−エタノール−ジエチルアミン(50:50:0.1)(v/v/v)とした。化合物1の分割によって化合物29及び化合物30が得られた。
手順1:5−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾフランの作製
分子式:C20H22N3NaO4S;分子量:423.46;MS:402(M+H+)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.98(2H,m)、2.15(3H,s)、3.18(2H,t)、3.25(3H,s)、3.48(2H,t)、4.09(2H,t)、4.37(1H,d)、4.44(2H,t)、4.72(1H,d)、6.75(1H,s)、6.92(1H,d)、7.27(1H,s)、8.27(1H,d)。
1.実験材料
実験動物:6週齢のWistarラット、雄性、140g〜180g。
実験試料:構造式及び化学名を表1に示した本発明の化合物の一部。構造式を「背景技術」の項に示した化合物81を対照化合物として使用した。試験前に、これらの化合物を生理食塩水に溶解させた。
各群のラットを給水制限せずに48時間絶食させた後、エーテルで麻酔し、剣状突起下より腹部正中線で切開し胃壁を露出させた。縫合糸で幽門を結紮し、すぐに十二指腸より薬物を投与した。ここで、溶媒群には生理食塩水を2mL/kgで投与し、試料群には対応する試験試料を20mg/kgで投与した。動物を6時間後に処分し、腹壁を切開し、食道を横隔膜筋近傍で結紮し、全胃を摘出し、洗浄して血液を除去し、胃内容物を放出させ、胃酸の酸性度をpH試験紙で試験した後、胃内容物を3000rpmで10分間遠心分離した。上清の容量を計量した後1mLを取り、フェノールフタレインを指示薬として0.01mol/LのNaOH溶液で滴定し、NaOHの容量を記録し、胃液の総酸性度及び総酸分泌量を算出した。
胃液の総酸性度(mmol/L)=NaOH溶液の消費容量(mL)×0.01mol/L(NaOHの濃度)/1mL(上清の容量)×1000
1時間の総酸分泌量(mmol/時間)=総酸性度(mmol/L)×胃液容量(mL)/6時間/1000
実験結果は平均値±標準偏差の形で示し、データはt−検定で処理する。具体的な試験結果を表3に示す。
溶媒群に比べ、本発明の化合物1の群では、胃酸の酸性度及びpH値が顕著に増大され、胃液容量、胃液の総酸性度、総酸分泌量が減少又は顕著に減少され、本発明の化合物1が幽門結紮ラットにおける胃酸分泌に対する顕著な抑制効果を有する。化合物6の群及び化合物8の群では、幽門結紮ラットにおける胃酸分泌に対する抑制効果を示さない。
1.実験方法:
雌雄が半分ずつのWistarラットを給水制限せずに26時間を絶食させ、1つの群につき6匹のラットで無作為に化合物1の群、化合物6の群、対照の化合物81の群、及びコントロール群に分けた。ラットをエーテルで麻酔し、腹壁を切開し、幽門を結紮し、腺胃と前胃との間の部分も結紮した。結紮後、すぐに十二指腸より薬物を投与した。試料群には試料を20mg/kgで投与し、コントロール群には同じ容量の溶媒を投与した。その後腹部を閉じた。ラットを絶食ケージに戻し、5時間絶食及び絶水した後、空気塞栓によって処分した。胃及び食道を一緒に摘出し、食道内を1%ホルムアルデヒドで1時間固定した後、食道の損傷を観察した。
総食道面積に対する食道炎損傷面積の割合を食道炎指数として使用した。損傷なしを0点、1%〜25%の損傷面積を1点、25%〜50%の損傷面積を2点、50%〜75%の損傷面積を3点、75%を超える損傷面積又は穿孔を4点とした。
実験結果は平均値±標準偏差の形で示し、食道炎指数データはマンホイットニーU検定を行った。
コントロール群に比べ、本発明の化合物1の群では食道炎指数が有意に減少され(P<0.01)、本発明の化合物1が食道に対して優れた保護効果を有することが示された。対照の化合物81の群及び本発明の化合物6の群は、コントロール群に比べ、P>0.05であり、統計学的に有意性を示さず、対照の化合物81及び本発明の化合物6がラットにおける逆流性食道炎に対する保護効果を有しないことが示される。
1.実験材料
実験動物:雄性のWistarラット、1つの化合物につきラット6匹、体重180g〜220g、山東大学から購入した。
投与:静注(I.V)に関しては、化合物1、化合物29、化合物30を5mg/kgの用量、2mL/kgの容量で投与した。胃内投与(P.O)に関しては、化合物1、化合物29、化合物30を5mg/kgの用量、2mL/kgの容量で投与した。投与前にラットを給水制限せずに12時間絶食させ、投与より4時間後に給餌した。
血液採取:薬物投与後0時間、0.083時間、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、8時間、24時間の各々のタイムポイントで、約150μLの全血を採取し、低温高速遠心機を用いて4℃及び8000rpmで6分間遠心分離し、分離した血漿を凍結し、冷蔵庫内に−80℃で保管した。
血漿試料の分析:化合物1、化合物29、化合物30に関しては、50μLの血漿を取り、120μLの内部標準溶液(トルブタミド、5ng/mLのMeOH溶液)を加え、1500rpmで2分間ボルテックス処理した後、14000rpmで5分間遠心分離し、上清を採取し、LC−MS/MSを用いて分析した。
計算式:絶対的バイオアベイラビリティF%=[AUC]INF(PO)×用量(IV)/[AUC]INF(IV)×用量(PO)
実験結果を表8及び表9に示す。
化合物1、化合物29及び化合物30が優れたin vivo薬物動態特性を有することが表8及び表9から明らかである。
錠剤コアの処方:
成分 質量百分率
胃溶性フィルムコーティングプレミックス(17B68966) 7.5%
エタノール 77.9%
精製水 14.6%
成分 質量百分率
腸溶性フィルムコーティングプレミックス(94O680000) 7.6%
エタノール 92.4%
(1)化合物30のナトリウム塩及びマンニトールを取り、個別に粉砕し、篩に通す;
(2)粉砕した化合物30のナトリウム塩及び酸化マグネシウムを処方に従って秤量し、混合し、篩に通す;
(3)マンニトールと架橋ポビドン(XL−10)又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムを処方に従って秤量し、均一に混合し、5%(w/w)のポビドンK30の無水エタノール溶液を加えて混合し、湿顆粒を造粒する;
(4)湿顆粒を乾燥する;
(5)整粒する;
(6)ステアリン酸マグネシウムと架橋ポビドン(XL−10)を加え、全体を均一に混合する;
(7)半完成品を検査する;
(8)打錠する;
(9)錠剤を乾燥する;
(10)分離コーティングをする;
(11)腸溶性コーティングをする;
(12)完成品を乾燥し、包装する。
Claims (19)
- 一般式(I)で表される化合物、その立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩:
R1、R2、R3、及びR4はそれぞれ独立した水素原子、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルオキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、フェニル、フェニルC1〜6アルキル、フェニル−C1〜6アルコキシル、又はフェノキシであり、
R5は式
R6及びR7はそれぞれ独立した水素原子、ハロゲン原子、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1〜6アルキル、カルボキシ、カルボキシ−C1〜6アルキル、アミノ、アミノ−C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルオキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、カルバモイル、又はC1〜6アルキルカルバモイルであり、
環A及び環Bはそれぞれ独立した、1個の酸素原子を有する5員の単環であり、該単環は任意で1〜4個のR8で置換され、
R8は水素原子、ハロゲン原子、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1〜6アルキル、カルボキシ、カルボキシ−C1〜6アルキル、アミノ、アミノ−C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルオキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル、又はC1〜6アルキルホルミルアミノであり、
nは1又は2である。) - 請求項1に記載の化合物、その立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩:
(式中、
R1、R2、及びR3がそれぞれ独立した水素原子、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルコキシ、ハロC1〜4アルキル、又はハロC1〜4アルコキシであり、
R4が水素原子であり、
R5が式
R6及びR7がそれぞれ独立した水素原子、フッ素原子、塩素原子、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルコキシ、フルオロ−C1〜4アルキル、フルオロ−C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミノスルホニル、カルバモイル、又はC1〜4アルキルカルバモイルであり、
環A及び環Bがそれぞれ独立した、1個の酸素原子を有する5員の単環であり、該単環は任意で1個又は2個のR8で置換され、
R8が水素原子、フッ素原子、塩素原子、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルコキシ、フルオロ−C1〜4アルキル、又はフルオロ−C1〜4アルコキシであり、
nが1である)。 - 請求項1に記載の化合物、その立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩:
(式中、
R1、R2、及びR3がそれぞれ独立した水素原子、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルコキシ、ハロC1〜4アルキル、又はハロC1〜4アルコキシであり、
R4が水素原子であり、
R5は式
R6及びR7がそれぞれ独立した水素原子、フッ素原子、塩素原子、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルコキシ、フルオロ−C1〜4アルキル、フルオロ−C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミノスルホニル、カルバモイル、又はC1〜4アルキルカルバモイルであり、
環A及び環Bはそれぞれ独立して、フラン及びジヒドロフランからなる群から選択され、該単環は任意で1〜4個のR8で置換され、
R8が水素原子、フッ素原子、塩素原子、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルコキシ、フルオロ−C1〜4アルキル、又はフルオロ−C1〜4アルコキシであり、
nは1である)。 - 請求項2に記載の化合物、その立体異性体、溶媒和物、また薬学的に許容可能な塩:
(式中、
a)R1、R2、及びR3はそれぞれ独立した水素原子、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルコキシ、ハロC1〜4アルキル、又はハロC1〜4アルコキシであり、
R4は水素原子であり、
R5が式
R6及びR7がそれぞれ独立した水素原子であり、
環Aが1個の酸素原子を有する5員環である、
b)R1がC1〜4アルキル又はハロC1〜4アルキルであり、
R2がC1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルコキシ、又はハロC1〜4アルコキシであり、
R3及びR4がそれぞれ独立した水素原子であり、
R5が式
R6及びR7がそれぞれ独立した水素原子であり、
環Aが1個の酸素原子を有する5員環である、又は
c)R1、R2及びR3がそれぞれ独立した水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメトキシ、2−メトキシエトキシ、3−メトキシプロポキシ、エトキシメトキシ、2−エトキシエトキシ、3−エトキシプロポキシ、プロポキシメトキシ、メトキシメチル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、エトキシメチル、2−エトキシエチル、3−エトキシプロピル、プロポキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、又は2,2,2−トリフルオロエトキシであり、
R4が水素原子であり、
R5が
- 請求項1に記載の化合物、その立体異性体、溶媒和物、また薬学的に許容可能な塩であって、前記化合物が、
2−[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]メチルスルフィニル]−6,7−ジヒドロ−3H−ベンゾフロ[5,6−d]イミダゾール、
から選択される。 - 請求項9に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩:
(式中、
a)R1、R2及びR3がそれぞれ独立した水素原子、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルコキシ、ハロC1〜4アルキル、又はハロC1〜4アルコキシであり、
R4が水素原子であり、
R5が式
R6及びR7がそれぞれ独立した水素原子であり、
環Aが1個の酸素原子を有する5員環である、又は
b)R1がC1〜4アルキル又はハロC1〜4アルキルであり、
R2がC1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルコキシ、又はハロC1〜4アルコキシであり、
R3及びR4がそれぞれ独立した水素原子であり、
R5が式
R6及びR7がそれぞれ独立した水素原子であり、
環Aが1個の酸素原子を有する5員環である、又は
c)前記化合物が
- 有効量の請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、溶媒和物、また薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
- 消化性潰瘍、潰瘍出血、及び胃酸関連疾患の予防及び/又は治療に用いられる請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩。
- 消化性潰瘍、潰瘍出血、及び胃酸関連疾患の予防及び/又は治療に用いられる薬剤の製造における請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩の使用。
- 式(I’)で表される化合物、その立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩。
R1、R2、R3、及びR4はそれぞれ独立した水素原子、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルオキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、フェニル、フェニルC1〜6アルキル、フェニル−C1〜6アルコキシル、又はフェノキシであり、
R5は式
R6及びR7はそれぞれ独立した水素原子、ハロゲン原子、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1〜6アルキル、カルボキシ、カルボキシ−C1〜6アルキル、アミノ、アミノ−C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルオキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、カルバモイル、又はC1〜6アルキルカルバモイルであり、
環A及び環Bはそれぞれ独立した、1個の酸素原子を有する5員の単環であり、該単環は任意で1〜4個のR8で置換され、
R8は水素原子、ハロゲン原子、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1〜6アルキル、カルボキシ、カルボキシ−C1〜6アルキル、アミノ、アミノ−C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルオキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル、又はC1〜6アルキルホルミルアミノであり、
nは1又は2である。)。 - 請求項15に記載の式(I’)で表される化合物、その立体異性体、溶媒和物、また薬学的に許容可能な塩、
(式中、環A及び環Bはそれぞれ独立したフラン又はジヒドロフランであり、該単環は任意で1〜4個のR8で置換される)。 - 請求項9並びに10のa)及びb)のいずれかに記載の化合物を作製する方法であって、請求項15に記載の一般式(I’)で表される化合物にキラル分割剤を加え、所望の化合物を得ることを含む、方法。
- 一般式(II)で表される化合物、その立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩:
HS−R5 (II)
(式中、
R5は式
R6及びR7はそれぞれ独立した水素原子、ハロゲン原子、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1〜6アルキル、カルボキシ、カルボキシ−C1〜6アルキル、アミノ、アミノ−C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルオキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、カルバモイル、又はC1〜6アルキルカルバモイルであり、
環A及び環Bはそれぞれ独立した、1個の酸素原子を有する5員の単環であり、該単環は任意で1〜4個のR8で置換され、
R8は水素原子、ハロゲン原子、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、ヒドロキシ−C1〜6アルキル、カルボキシ、カルボキシ−C1〜6アルキル、アミノ、アミノ−C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルオキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル、又はC1〜6アルキルホルミルアミノであり、
nは1又は2である。)。 - 請求項18に記載の式(II)で表される化合物、その立体異性体、溶媒和物、また薬学的に許容可能な塩、
(式中、環A及び環Bはそれぞれ独立したフラン、又はジヒドロフランであり、該単環は任意で1〜4個のR8で置換される。)。
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