CN109078186A - 一种胃漂浮组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种胃漂浮组合物及其制备方法,所述组合物由热熔挤出的方法制备,该方法包括在热熔挤出过程前或者热熔挤出过程中加水的步骤,从而使制得的组合物能够在胃液或者模拟胃液的环境中立即起漂,且达到良好溶出的效果。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域,更具体地涉及到一种胃漂浮组合物及其制备方法。
背景技术
热熔挤出(HME)是通过旋转螺杆将原材料通过模具在高温下泵送成均匀形状的产品的过程。HME具有优于其他药物处理技术的许多优点,在挤出过程中的熔融聚合物可用作热粘合剂,并在冷却和固化时用作药物贮库和/或药物释放阻滞剂。由于该方法不需要溶剂和水,从而减少加工步骤的数量并消除耗时的干燥步骤。基质材料可以被集合成独立于压缩特性的较大单元。旋转螺杆施加的强烈的混合和搅拌引起悬浮颗粒在熔融聚合物中的聚集,导致更均匀的分散。因此,该过程是连续而有效的。
大部分化合物在肠道的后端吸收差,导致患者服用制剂后,制剂在被转运至结肠段(一般认为是4-6小时)后,制剂无法进行有效的释放和吸收,对于清除快的药物,则无法通过普通缓释的方式保证在服药后6小时能有效的释放并维持期望的血药浓度。口服的胃部滞留制剂在胃肠道的上端延长了药物的停留时间,即使针对在肠道后端吸收差,清除快的药物,也能保证在服药6小时后能够有效的释放和吸收,降低了给药间隔及剂量,提高了患者的依从性。因此,口服的胃内滞留制剂已经在制药领域广泛使用。胃漂浮制剂做为胃滞留的方式之一,增加了制剂在胃部的停留时间。
胃漂浮的机制分为两种:固有低密度或者溶胀低密度的非泡腾体系和由于产气和气体滞留产生的低密度的泡腾体系。产气和气体滞留引起的低密度的泡腾体系主要是基于二氧化碳(CO2)的产生,最长用到的泡腾组分为碳酸钠(Na2CO3)或碳酸氢钠(NaHCO3),此外还需要加入柠檬酸和酒石酸等成分。当与酸性环境接触时,气体产生,从而引起向上的运动,保证浮力。一些沸点低于37℃的其他的气体(例如环戊烷、乙醚)也被作为气体产生的可选的机制被研究,进一步应用于渗透控释漂浮体系。由于气体的产生需要时间,因此,一般情况下泡腾体系有着吞服之后不容易立即起漂的缺点。
近年来,热熔挤出技术已被尝试用于控释胃漂浮制剂的制备中,Nakamichi等人公开了采用双螺杆挤出机制备的尼卡地平盐酸盐的漂浮制剂,热熔挤出的多聚物材料为醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS),研究中发现,仅使用药物和高聚物并不能得到松胀的挤出物,必须加入第三中物质即二水磷酸钙,当二水磷酸钙的用量为8%时,在胃液中可漂浮6h(International Journal of Pharmace-Utics 218(2001)103–112)。Nakamichi推测了二水合磷酸钙的作用,当药物与高聚物的熔融物在机简内时,受到螺杆的高压作用,从机头挤出的瞬时,由高压区进入了常压区,根据克劳修斯一克拉珀龙方程,熔体的沸点将有下降的趋势,这时,固态的二水合磷酸钙相当于沸石,在熔体中引入了气化中心,使挤出物在瞬间产生了大量气泡。随着温度的快速降低,气泡又立即固化,得到松胀物。
US2016113906A公开了一种热熔挤出的组合物,通过向热熔挤出的组合物中加入极性的有机溶剂,从而使得活性成分的分解减少,增加了活性成分与聚合物之间的混溶性,降低了热熔挤出的操作温度温度,减少了扭矩。Nakamichi等人考察了水分对于通过双螺杆热熔挤出机制备的固体分散体的影响,试验结果证明水的加入会降低物料的流动温度(Tfb),证明物料可以在低于熔点的温度下被挤出(International Journal ofPharmaceutics 241(2002)203–211)。
Michael A.Repka等公开了以尤特奇RSPO(RRSPO)或羟丙甲基纤维素K15M(HPMC K15M)为基质材料,采用热熔挤出过程中加入乙醇的操作方法制备得到的胃漂浮微丸(European Journal of Pharmaceutics and Biopharm-Aceutics 98(2016)108–121)。
由于热熔挤出技术及胃漂浮制剂均体现出不可替代的优势,因此,寻找新的制备胃漂浮制剂的方法,对于制药领域而言重要性不言而喻。
发明内容
不局限于任何理论,本发明提供一种采用热熔挤出技术制备的胃漂浮组合物,该组合物能够在胃液条件或者模拟胃液的条件下立即起漂,且长时间维持漂浮状态,并在体外测试时溶出完全。
本发明提供一种胃漂浮组合物,该胃漂浮组合物通过热熔挤出的方法制备,且在热熔挤出前或者热熔挤出的过程中加入水。
本发明提供的胃漂浮组合物,其特征在于所述组合物包含至少一种第一活性药物和至少一种热塑性聚合物。
本发明提供的胃漂浮组合物中的热塑性聚合物选自肠溶性聚合物和非肠溶性聚合物,具体选自聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、邻苯二甲酸乙酸纤维素、1,2,4-苯三甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、1,2,4-苯三甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸乙酸纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素酞酸酯、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物、聚乙酸乙烯酯、乙基纤维素、聚醋酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮K30混合物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、泊洛沙姆、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物。
本发明热塑性聚合物优选肠溶性热塑聚合物,具体选自聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、邻苯二甲酸乙酸纤维素、1,2,4-苯三甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、1,2,4-苯三甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸乙酸纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素酞酸酯、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物、聚乙酸乙烯酯、乙基纤维素、聚醋酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮K30混合物,最优选醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中,甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物为1:1共聚物,对应市售Eudragit l 100-55或者Kollicoat MAE100P。
在一些实施方案中,甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物对应市售ES系列。
在一些实施方案中,甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物为1:1或者1:2共聚物,分别对应Eudragit L100以及Eudragit S100。
在一些实施方案中,聚醋酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮K30混合物为Kollidon SR。
在一些实施方案中,本发明中所述热塑性聚合物是Eudragit聚合物,例如Eudragit L,Eudragit S或EudragitL 100-55。
在一些实施方案中,本发明中所述的肠溶聚合物是乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS),现有技术US4226981B、CN104208713A及CN103153343A中公开的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素包含在本申请的范围内。
Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.(日本东京)销售的HPMCAS分三种等级,其具有取代基水平不同的组合,以在各种不同pH水平下提供肠溶保护。AS-LF和AS-LG级(“F”表示细且“G”表示颗粒状)在最高5.5的pH下提供肠溶保护。AS-MF和AS-MG级在最高6.0的pH下提供肠溶保护,而AS-HF和AS-HG级在最高6.8的pH下提供肠溶保护。
本发明提供的胃漂浮组合物还可以含有至少一种塑化剂,所述塑化剂选自枸橼酸三乙酯、枸橼酸三丁酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸三乙酯、邻苯二甲酸三丁酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、硬脂酸甘油酯、丁二酸二乙酯、丙二醇、蓖麻油和三乙酸甘油酯,优选枸橼酸三乙酯,所述增塑剂的含量为0.01%-50%,优选0.1-30%,最优选2.5%-15%(质量百分比,以固体组分的总质量为100计算)。
通常,药物制剂在口服之后大部分情况之下会在3到6h到达结肠,增加胃肠吸收的时间可以有效提高药物的吸收效果。
由FDA引入的生物制药分类系统(BCS)已经将药物按照它们的溶解性和肠道通透性进行分类,具体参见“The Biopharmaceutics Classification System(BCS)Guidance”。Jennifer B.Dressman和Christos Reppas在《Oral Drug Absorption:Prediction andAssessment》273页提到在口服给药时具有高可溶性和渗透性的药物(Ⅰ类)通常在整个胃肠道具有好的吸收度,是缓释制剂最优选的药物,这类药物包含在本发明所述的迟释漂浮组分的活性药物的范围内。
本发明所述的BCS分类中Ⅰ类的药物包括但不限于:帕比司他、Cobimetinib、Patiromer、omarigliptin、安非他酮、胍法辛、文拉法辛盐酸盐、盐酸哌甲酯、磷酸泰地唑胺、氟班色林、eliglustat、阿格列汀、富马酸二甲酯、吡仑帕奈、洛美他派、卢索替尼、氯巴占、dalfampridine、Prolia、决奈达隆盐酸盐、Pralatrexate、lacosamide、fesoterodinefumarate、阿普唑仑、阿米替林盐酸盐、氨氯地平苯磺酸盐、贝那普利、阿莫西林、阿那曲唑、氮卓斯汀、比索洛尔、丁螺环酮、咖啡因、卡比多巴、西替利嗪、磷酸氯喹、扑尔敏、克林霉素、可乐定、环苯扎林、环磷酰胺、去氧孕烯、炔雌醇、地西泮、苯海拉明、多奈哌齐盐酸盐、多沙唑嗪甲磺酸盐、多西环素、恩曲他滨、雌二醇、乙琥胺、非索非那定、非那雄胺、氟康唑、氟胞嘧啶、氟西汀盐酸盐、氟伏沙明甲磺酸盐、丙咪嗪、吲达帕胺、异烟肼、拉米夫定、利多卡因、劳拉西泮、氯沙坦、琥珀酸美托洛尔、美西律、咪达唑仑、米氮平、孟鲁司特钠、炔诺酮、甲基炔诺酮、去甲替林、奥洛他定盐酸盐、奥司他韦、普拉克索、普伐他汀钠、强的松、泼尼松龙、普瑞巴林、普鲁卡因胺盐酸盐、异丙嗪盐酸盐、普萘洛尔盐酸盐、吡嗪酰胺、吡哆醇盐酸盐、喹那普利盐酸盐、奎尼丁、奎宁盐酸盐、雷米普利、舍曲林、枸橼酸西地那非、索他洛尔、司他夫定、特比萘芬盐酸盐、托特罗定、托拉塞米、曲马朵盐酸盐、曲唑酮、伐尼克兰、齐多夫定、阿法骨化醇、贝前列素、比哌立登、溴苯那敏、溴替唑仑、卡比沙明、克罗米芬、氯米帕明、氯唑西林、地尔硫卓、多拉司琼、吗丁啉、盐酸乙哌立松、依匹斯汀、钙化醇、麦角新碱、麦角胺、乙炔雌二醇、依替唑仑、氟伐他汀、格拉司琼、酮替芬、左旋咪唑、左炔诺孕酮、立马前列素、洛索洛芬、甲氟喹、盐酸美西律、尼卡地平、氯硝柳胺、妥布特罗、甲氧苄啶、曲美布汀、托瑞米芬、特比萘芬、替莫普利、坦索罗辛、舍曲林、盐酸沙格雷酯、沙奎那韦、罗格列酮、利血平、雷米普利、盐酸丙哌维林、异丙嗪、培高利特、帕罗西汀、。
Jennifer B.Dressman和Christos Reppas在《Oral Drug Absorption:Prediction and Assessment》272-274页指出由于渗透性和溶解性的问题,BCS分类中的Ⅱ至Ⅳ类的药物表现出结肠吸收差或者溶解度差,不适合制备成缓释制剂,本发明的组合物由于使用了热熔挤出技术及胃漂浮技术,有效的延长了该类药物在胃肠道的滞留时间,提高了药物在小肠的吸收率,针对该类的药物体现出了更优的效果。
本发明所述的BCS分类属于Ⅱ至Ⅳ类的药物包括但不限于:非布司他、ixazo-mib、Alectinib、Erismodegib、凡德他尼、阿瑞匹坦、硫酸沃拉帕沙、阿司匹林、二甲双胍、恩格列净、利格列汀、纳曲酮、dasabuvir、索非布韦、安非他明、依曲韦林、依维莫司、伊曲康唑、维罗非尼、特拉匹韦、他克莫司、泊沙康唑、依伐卡托、雷迪帕韦、Suvorexant、Ombitasvir、paritaprevir、daclatasvir、卡利拉嗪、brexpiprazole、奥培米芬、左乙拉西坦、ivacaftor、eluxadoline、lumacaftor、ivacaftor、艾曲泊帕、尼达尼布、美洛昔康、吗啡、马西替坦、度他雄胺、阿比特龙、lumacaftor、达格列净、他司美琼、依鲁替尼、帕拉米韦、奥拉帕尼、依帕列净、idelalisib、贝利司他、色瑞替尼、阿普斯特、泊马度胺、奥培米芬、卡格列净、甲磺酸达拉非尼、曲美替尼、dolutegravir、vortioxetine、bazedoxifene、simeprevir、阿西替尼、Vismodegib、阿伐那非、氯卡色林、米拉贝隆、博舒替尼、特立氟胺、Regorafenib、托法替尼、Cabozantinib、帕纳替尼、阿哌沙班、Bedaquiline、Crofelemer、波塞普韦、特拉普韦、贝拉赛普、维拉芬尼、克唑替尼、罗氟司特、维拉唑酮、阿梓沙坦、加巴喷丁、范德他尼、那格列汀、利匹韦林、非达霉素、依佐加滨、醋酸艾替班特、利伐沙班、替卡格雷、polidocanol、carglumic acid、替莫瑞林、vemurafenib、cabazitaxel、达比加群酯、依维莫司、托伐普坦、prasugrel、saxagliptin、telavancin、pazopanib、silodosin、rufinamide、艾曲波帕、乙酰唑胺、对乙酰氨基酚、阿昔洛韦、阿托伐他汀、阿托伐他汀钙、安普那韦、阿立哌唑、阿替洛尔、氯胺酮、阿托喹酮、咪唑硫嘌呤、阿奇霉素、氢氯噻嗪、布地奈德、骨化三醇、异丙基甲丁双脲、头孢地尼、头孢克肟、乙酸头孢呋辛、塞来昔布、头孢氨苄、氯噻嗪、克拉霉素、氯吡格雷硫酸氢盐、克霉唑、倍他米松、二氨二苯酚、双氯芬酸钠、双环胺、抵达诺新、曲大麻酚、度洛西汀、度他雄胺、依托度酸、依泽替米贝、辛伐他汀、非尔氨酯、非诺贝特、氟卡尼、膦沙那韦、呋喃苯胺酸、二甲苯氧庚酸、格列美脲、格列本脲、灰黄霉素、布洛芬、羟化氯喹、羟嗪、吲哚美辛、厄贝沙坦、异烟肼、依拉地平、酮康唑、拉莫三嗪、兰索拉唑、拉坦前列素、利奈唑胺、洛派丁胺、氯碳头孢、氯雷他定、洛伐他汀、甲苯咪唑、氯苯甲嗪、巯嘌呤、氨水杨酸、美他沙酮、苯哌啶醋酸甲酯、甲基强的松龙、莫达非尼、麦考酚酸、麦考酚酸酯、纳布美通、萘普生、硝苯地平、奥美拉唑、卡马西平、盐酸羟考酮、非那吡啶、苯妥英钠、吡格列酮盐酸盐、吡罗昔康、去氧苯巴比妥、丙氯拉嗪、黄体酮、乙胺嘧啶、奎硫平、雷洛昔芬盐酸盐、利福布汀、利福平、利培酮、螺内酯、磺胺甲恶唑、他达拉非、替米沙坦、替拉那韦、缬沙坦、伐地那非、齐拉西酮、硫酸阿巴卡韦、可待因、沙丁胺醇、阿仑膦酸钠、别嘌醇、克拉维酸钾、苯甲托品、比马前列素、丁苯诺啡、纳洛酮、卡托普利、左旋多巴、头孢克肟、头孢羟氨苄、西替利嗪盐酸盐、环丙沙星、秋水仙碱、麦角钙化醇、法莫替丁、伪麻黄碱、叶酸、加巴喷丁、肼苯哒嗪、沙丁胺醇、左西替利、左氧氟沙星、左甲状腺素钠、赖诺普利、氨甲喋呤、甲基多巴、纳多洛尔、制霉菌素、泮托拉唑、磷酸伯氨喹、吡嗪酰胺、雷尼替丁盐酸盐、利巴韦林、利塞膦酸钠、索利那新、安体舒通、舒马曲普坦琥珀酸盐、特拉唑嗪、四环素、硫胺素、托吡酯、伐昔洛韦盐酸盐、缬更昔洛韦、阿卡波糖、醋氯芬酸、乙酰唑胺、乙酰肉毒碱、阿苯达唑、烯丙柳胺醇、阿米洛利、阿托品、硫唑嘌呤、阿奇霉素、贝尼地平、苄丝肼、苄硝唑、比卡鲁胺、比沙可啶、卡麦角林、坎地沙坦、卡培他滨、卡维地洛、头孢托仑、头孢美唑、头孢替安、头孢泊肟、头孢他啶、头孢呋辛酯、塞来考昔、氯霉素、氯丙嗪、西拉普利、西洛他唑、西咪替丁、西酞普兰、氯苯吩嗪、环孢素、环丙孕酮、氨苯砜、乙胺嗪、地高辛、二氯尼特、脱氧氟尿苷、强力霉素、依巴斯汀、依法韦仑、依帕司他、普沙坦、红霉素、乙胺丁醇、依泽替米贝、泛昔洛韦、非诺贝特、氟康唑、氟比洛芬、利尿磺胺、呋喃硫胺、吉非替尼、格列齐特、格列吡嗪、灰黄霉素、氟哌啶醇、盐酸羟嗪、布洛芬、伊马替尼、咪达普利、茚地那韦、厄贝沙坦、异烟肼、伊维菌素、酮洛芬、拉莫三嗪、左氧氟沙星、洛匹那韦、乐伐他汀、马尼地平、甲苯咪唑、甲羟孕酮、氨基水杨酸、美他沙酮、甲氨蝶呤、甲基多巴、甲硝唑、莫达非尼、莫沙必利、萘丁美酮、萘啶酸、奈非那韦、新斯的明、奈韦拉平、尼可地尔、烟酰胺、硝呋莫司、尼伐地平、尼美舒利、唑吡坦、佐米曲普坦、扎托洛芬、华法林、伏格列波糖、维拉帕米、丙戊酸、熊去氧胆酸、曲美他嗪、妥舒沙星、噻氯匹定、茶碱、替普瑞酮、替诺福韦、替加氟、他莫昔芬、他替瑞林、舒他西林、舒必利、柳氮磺胺吡啶、磺胺甲恶唑、磺胺嘧啶、司他夫定、罗红霉素、罗非昔布、利扎曲普坦、利托那韦、利塞膦酸、利福平、利福昔明、瑞巴派特、雷尼替丁、雷贝拉唑、尼扎替丁、炔诺酮、奥氮平、奥洛他定、奥利司他、奥司他韦、奥卡西平、喹硫平、盐酸吡哆醇、溴吡斯、丙基硫氧嘧啶、丙卡特罗、吡喹酮、普鲁司特、苯妥英钠、苯巴比妥、苯甲曲秦、培哚普利、羟考酮、地塞米松、呋塞米。
本发明所述的胃漂浮组合物不含二水磷酸钙,Nakamichi(InternationalJournal of Pharmace-Utics 218(2001)103–112),等人将二水磷酸钙加入药物和基质,并通过热熔挤出后,制备得到漂浮剂。
本发明提供的胃漂浮组合物不含NaHCO3,Na2CO3等遇酸易产生二氧化碳(CO2)气体药的物质。
本发明提供的胃漂浮组合物,在热熔挤出后第一活性物质仍保持晶型状态。
本发明提供的胃漂浮组合物的密度为0.1-1.0g/cm3,优选0.2-0.8g/cm3,最优选0.3-0.7g/cm3。
本发明提供的胃漂浮组合物在pH5.0的FaSSGF的溶液中立即起漂。
本发明提供的胃漂浮组合物在pH5.0的FaSSGF的溶液中漂浮时间大于24h。
本发明提供的胃漂浮组合物多单位组合物,所述多单位组合物为微片、微丸、颗粒,优选颗粒。
本发明提供的胃漂浮组合物在电镜下显示为中空多孔状。
本发明还提供一种控释药物组合物,其特征在于包含本发明提供的胃漂浮组合物,还可进一步含有包含至少一种第二活性药物的速释部分。
本发明提供的控释药物组合物,其特征在于述第一活性药物与第二活性药物相同或者不同。
在一些实施方案中,本发明提供的控释药物组合物,其特征在于所述速释组分和/或胃漂浮组合物还包含至少一种药学上可接受的其他赋形剂,药学上常用的赋形剂包括但不限于填充剂、润滑剂、助流剂、粘合剂、崩解剂。
如本领域技术人员所熟知的,常规地将药物赋形剂混入固体剂型中从而使操作过程容易进行以及改善剂型的性能。常见的赋形剂包括稀释剂或填充剂、润滑剂、粘合剂等。其中稀释剂或填充剂以便增加单个剂量的重量至适于片剂压缩的大小。适当的稀释剂包括糖粉、磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、高岭土、氯化钠、干燥淀粉、山梨醇等。
润滑剂降低了在压缩和排出期间颗粒和模具壁之间的摩擦力。这防止颗粒粘附于片剂冲压机(tablet punches),促进其从片剂冲压机中排出等。可使用的适当的润滑剂的实例包括但不限于滑石、硬脂酸、植物油、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁等。
助流剂用于改善颗粒的流动特征。适当的助流剂的实例包括但不限于二氧化硅、玉米淀粉、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇。
如果组合物的制备包括制粒步骤,则通常使用粘合剂。适当的粘合剂的实例包括但不限于吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、纤维素胶如羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟基纤维素、明胶、淀粉和预胶化淀粉。
崩解剂是指能使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质,从而使功能成分迅速溶解吸收,发挥作用。本发明中所述崩解剂包括但不限于低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠以及交联聚维酮中的一种或者多种。
本发明提供的控释药物组合物,还可包含在该组合物中的其它赋形剂包括但不限于防腐剂、抗氧化剂或任何通常用于制药工业的其它赋形剂等。
本发明提供的控释药物组合物最终呈现为易于患者服用的药用形式,可选片剂或者胶囊。
本发明还提供一种制备上述胃漂浮组合物的方法,其特征在于包含以下步骤:1)在热熔挤出前将水、第一活性药物和至少一种热塑性聚合物混合得预混粗品或者热熔挤出过程中在线将水、第一活性药物和至少一种热塑性聚合物混合得预混粗品;2)预混粗品通过挤出机的加热螺杆区后经口模离开得挤出物;3)挤出物除水。
本发明提供的方法,其特征在于所述水的用量为0.1%-70%,优选1%-50%,最优选10%-30%(质量百分比,以固体组分的总质量为100计算)。
本发明提供的方法,其特征在于所模口的温度选自100-200℃,优选110-180℃,最优选120-160℃。
本发明提供的制备方法,其特征在于水注入螺杆区温度为10-90℃。
本发明提供的制备方法,水在挤出过程中被部分挥发,在进一步除去挤出物中水分的步骤中,在一些实施方案中,除去挤出物中水分在升高的温度和/或真空条件下;在一些实施方案中,除去挤出物中水分在减压条件下完成;在一些实施方案中,升高的温度为足以使水分由液态转化为气态的温度。
本发明提供的方法中,胃漂浮组合物中水分残留量小于15%,优选小于10%,最优选小于9%,8%,7%,6%,5%,4%,3%,2%,1%。
在一些实施方案中,本发明提供的方法还包含进一步包含挤出物被切割的步骤。
本发明中所述挤出机选自单螺杆热熔挤出机、啮合螺杆挤出机、双螺杆热熔挤出机,优选双螺杆热熔挤出机。
附图说明
图1.非布司他漂浮颗粒A的电镜扫描图;
图2.非布司他漂浮颗粒A、B的溶出图;
图3.实施例1热熔挤出前后非布司他的粉末衍射图谱;
图4.实施例3挤出前后氢氯噻嗪的粉末衍射图谱;
图5.实施例3溶出曲线图;
图6.实施例4挤出前后氢氯噻嗪的粉末衍射图谱;
图7.实施例4溶出曲线图;
图8.实施例5挤出前后硝苯地平的粉末衍射图谱;
图9.实施例5溶出曲线图;
图10.实施例6挤出前后他达拉非的粉末衍射图谱;
图11.实施例6溶出曲线图;
图12.实施例7挤出前后氯沙坦的粉末衍射图谱;
图13.实施例7溶出曲线图;
图14.实施例8溶出曲线图;
图15.实施例9溶出曲线图;
图16.实施例10溶出曲线图;
图17.实施例11溶出曲线图。
具体实施方式
以下为本发明的具体实施方式,实施例是为进一步描述本发明而不是限制本发明,凡与本发明等效的技术方案均属于本发明的保护范围。本发明实施例中所用HPMCAS购买自日本信越化学株式会社,热熔挤出仪为赛默飞的双螺杆热熔挤出仪器。
实施例1由速释非布司他微片和在pH6以上释放药物的非布司他漂浮颗粒A组成的非布司他制剂1
单个胶囊包含速释组分和延迟释放漂浮组分,速释组分为含8mg非布司他活性成分的微片,延迟释放漂浮组分为含32mg非布司他活性成分的颗粒A,颗粒A在pH5.5以上释放。速释非布司他微片由湿法制粒工艺制备,其处方组成列在下表1中。
表1:速释非布司他微片处方
具体制备工艺:湿法制粒机制粒,将原辅料混合,加入粘合剂,搅拌,1500rpm切刀剪切后过筛,烘干至水分<3%,过30目筛,后采用创博C&C600B单冲压片机,4.76mm冲头压片。片重:理论61.5mg,实际控制在59-65mg,硬度约30N。
非布司他漂颗粒A由热熔挤出工艺制备,其处方组成列在下表2中。
表2:非布司他漂浮颗粒A处方
含量(g) | 百分比 | |
非布司他 | 150 | 25% |
HPMCAS LF | 450 | 75% |
称取非布司他和HPMCAS LF在混料机中混合均匀。热熔挤出仪(赛默飞),温度设置如表3(℃)。
表3:
Die | Zone8 | Zone7 | Zone6 | Zone5 | Zone4 | Zone3 | Zone2 |
140 | 130 | 100 | 90 | 80 | 70 | 60 | 50 |
具体在Zone2喂料,Zone4加水,喂料速度为5g/min,加水速度为0.9ml/min,螺杆转速设置为100rpm,挤出物切成段,将挤出物60℃烘箱烘干2h,水分<3%。烘干后粉碎至2mm,即得非布司他漂浮颗粒A,测试密度为0.5g/cm3。
实施例2由20%速释非布司他微片和80%在pH5以上释放药物的非布司他漂浮颗粒B组成的非布司他制剂2
单个胶囊包含速释组分和控释漂浮组分,速释组分为含8mg非布司他的微片,胶囊的剩余部分包含共含32mg非布司他胃漂浮颗粒B,此胃漂浮颗粒B在pH5以上释放。速释非布司他微片由湿法制粒工艺制备,其处方组成列在上表1中。非布司他控释漂浮颗粒B由热熔挤出工艺制备,其处方组成如表6。
表4:非布司他漂浮颗粒B处方
含量 | |
非布司他 | 25% |
HPMCAS LG | 75% |
将150g非布司他和450g HPMCAS LG混合均匀后,进行热熔挤出,温度参数设置如表5(℃)。
表5:
Die | Zone8 | Zone7 | Zone6 | Zone5 | Zone4 | Zone3 | Zone2 |
140 | 110 | 90 | 70 | 40 | 30 | 30 | 30 |
具体在热熔挤出机的Zone4加乙醇,速度为600ul/min,Zone2喂料,速度为2g/min,螺杆转速为60rpm,将挤出物切割成4mm长颗粒,既得非布司他漂浮颗粒B。
实验例1
使用300mL的pH5.0 FaSSGF为溶出介质,观察非布司他漂浮颗粒在模拟胃液下的漂浮情况,经观察,各颗粒均立即起漂,且长时间漂浮,观察至24小时后,颗粒仍然维持漂浮,停止观察。
根据中国药典2015版二部附录溶出检测方法1(篮法,100rpm,37℃),检测非布司他延迟释放漂浮颗粒A、颗粒B的溶出情况,使用300mL的pH5.0 FaSSGF为溶出介质,检测胃漂浮颗粒在模拟胃液下的溶出情况,再换用900mL的pH6.5FaSSIF为溶出介质,检测胃漂浮颗粒在模拟肠液下的溶出情况,通过实验发现,加入水制备的漂浮颗粒比加入乙醇得到的漂浮颗粒溶出更完全,结果如图1所示,且在热熔挤出过程中加水制粒出料更稳定。
采用电镜扫描观察颗粒A的性状为多孔状,具体见图2。
对于非布司他原料及挤出后非布司他的晶型状态测试粉末衍射图谱,热熔挤出后非布司他依旧保持为晶型状态,具体如图3所示。
实施例3氢氯噻嗪(30mg处方)氢氯噻嗪:HPMC AS LG=1:3
将氢氯噻嗪和HPMC AS LG混合均匀,进行热熔挤出,温度参数设置如表6(℃)。
表6:
Zone2 | Zone3 | Zone4 | Zone5 | Zone6 | Zone7 | Zone8 | Die |
30 | 50 | 60 | 70 | 90 | 90 | 100 | 120 |
具体在Zone2喂料,Zone4加水,螺杆转速设置为50rpm,加水速度为400ul/min,将挤出物60℃烘箱烘干2h,水分<3%,烘干后粉碎至2mm。
现象:挤出顺利,工艺稳定,样品膨胀,能迅速起漂。
对于氢氯噻嗪原料及实施例3中挤出后氢氯噻嗪的晶型状态测试粉末衍射图谱,热熔挤出后氢氯噻嗪依旧保持为晶型状态,如图4所示;实施例3处方的溶出曲线如图5所示。
实施例4氢氯噻嗪(30mg处方)氢氯噻嗪:HPMCP=1:3
将氢氯噻嗪和HPMCP混合均匀,进行热熔挤出,温度参数设置如表7(℃)。
表7:
Zone2 | Zone3 | Zone4 | Zone5 | Zone6 | Zone7 | Zone8 | Die |
40 | 50 | 60 | 70 | 80 | 80 | 100 | 130 |
具体在Zone2喂料,Zone4加水,螺杆转速设置为50rpm,加水速度为500ul/min,将挤出物60℃烘箱烘干2h,水分<3%,烘干后粉碎至2mm。
现象:样品挤出顺利,且能迅速起漂。
对于氢氯噻嗪原料及实施例4中挤出后氢氯噻嗪的晶型状态测试粉末衍射图谱,热熔挤出后氢氯噻嗪依旧保持为晶型状态,如图6所示;实施例4处方的溶出曲线如图7所示。
实施例5硝苯地平(30mg处方)硝苯地平:HPMC AS LG=1:3
将硝苯地平和HPMC AS LG混合均匀,进行热熔挤出,温度参数设置如表8(℃)。
表8:
Zone2 | Zone3 | Zone4 | Zone5 | Zone6 | Zone7 | Zone8 | Die |
40 | 50 | 60 | 80 | 80 | 80 | 110 | 130 |
具体在Zone2喂料,Zone4加水,螺杆转速设置为50rpm,加水速度为1200ul/min,将挤出物60℃烘箱烘干2h,水分<3%,烘干后粉碎至2mm。
现象:样品挤出顺利,且能迅速起漂。
对于硝苯地平原料及实施例5中挤出后硝苯地平的晶型状态测试粉末衍射图谱,热熔挤出后硝苯地平依旧保持为晶型状态,如图8所示;实施例5处方的溶出曲线如图9所示。
实施例6他达拉非(30mg处方)他达拉非:HPMC AS LG=1:3
将他达拉非和HPMC AS LG混合均匀,进行热熔挤出,温度参数设置如表9(℃)。
表9:
具体在Zone2喂料,Zone4加水,螺杆转速设置为50rpm,加水速度为900ul/min,将挤出物60℃烘箱烘干2h,水分<3%,烘干后粉碎至2mm。
现象:挤出顺利,工艺稳定,样品膨胀,能迅速起漂。
对于他达拉非原料及实施例6中挤出后他达拉非的晶型状态测试粉末衍射图谱,热熔挤出后他达拉非依旧保持为晶型状态,如图10所示;实施例6处方的溶出曲线如图11所示。
实施例7氯沙坦(30mg处方)氯沙坦:HPMC AS LG=1:3
将氯沙坦和HPMC AS LG混合均匀,进行热熔挤出,温度参数设置如表10(℃)。
表10:
<u>Zone2</u> | <u>Zone3</u> | <u>Zone4</u> | <u>Zone5</u> | <u>Zone6</u> | <u>Zone7</u> | <u>Zone8</u> | <u>Die</u> |
<u>30</u> | <u>50</u> | <u>60</u> | <u>80</u> | <u>80</u> | <u>90</u> | <u>100</u> | <u>130</u> |
具体在Zone2喂料,Zone4加水,螺杆转速设置为50rpm,加水速度为600ul/min,将挤出物60℃烘箱烘干2h,水分<3%,烘干后粉碎至2mm。
现象:挤出顺利,样品膨胀,能迅速起漂。
对于氯沙坦原料及实施例7中挤出后氯沙坦的晶型状态测试粉末衍射图谱,热熔挤出后氯沙坦依旧保持为晶型状态,如图12所示;实施例7处方的溶出曲线如图13所示。
实施例8(地塞米松30mg处方)地塞米松:HPMC AS LG=1:3
将地塞米松和HPMC AS LG混合均匀,进行热熔挤出,温度参数设置如表11(℃)。
表11:
Zone2 | Zone3 | Zone4 | Zone5 | Zone6 | Zone7 | Zone8 | Die |
30 | 50 | 60 | 80 | 80 | 90 | 100 | 130 |
具体在Zone2喂料,Zone4加水,螺杆转速设置为50rpm,加水速度为400ul/min,将挤出物60℃烘箱烘干2h,水分<3%,烘干后粉碎至2mm。
现象:挤出顺利,样品膨胀,能迅速起漂。
实施例8处方的溶出曲线如图14所示。
实施例9地塞米松(30mg处方)地塞米松:HPMCP=1:3
将地塞米松和HPMCP混合均匀,进行热熔挤出,温度参数设置如表12(℃)。
表12:
Zone2 | Zone3 | Zone4 | Zone5 | Zone6 | Zone7 | Zone8 | Die |
40 | 50 | 60 | 70 | 80 | 80 | 100 | 140 |
具体在Zone2喂料,Zone4加水,螺杆转速设置为50rpm,加水速度为400ul/min,将挤出物60℃烘箱烘干2h,水分<3%,烘干后粉碎至2mm。
现象:挤出顺利,样品表面膨胀,气泡在表面破裂,但是能迅速起漂。
实施例9处方的溶出曲线如图15所示。
实施例10呋塞米(30mg处方)呋塞米:HPMC AS LG=1:3
将呋塞米和HPMC AS LG混合均匀,进行热熔挤出,温度参数设置如表13(℃)。
表13:
Zone2 | Zone3 | Zone4 | Zone5 | Zone6 | Zone7 | Zone8 | Die |
30 | 50 | 60 | 80 | 80 | 90 | 100 | 130 |
具体在Zone2喂料,Zone4加水,螺杆转速设置为50rpm,加水速度为600ul/min,将挤出物60℃烘箱烘干2h,水分<3%,烘干后粉碎至2mm。
现象:挤出顺利,样品膨胀,能迅速起漂。
实施例10处方的溶出曲线如图16所示。
实施例11非布司他(30mg)非布司他:HPMCP=1:3
将非布司他和HPMCP混合均匀,进行热熔挤出,温度参数设置如表14(℃)。
表14:
Zone2 | Zone3 | Zone4 | Zone5 | Zone6 | Zone7 | Zone8 | Die |
40 | 50 | 60 | 70 | 80 | 80 | 100 | 130 |
具体在Zone2喂料,Zone4加水,螺杆转速设置为100rpm,加水速度为700-900ul/min,将挤出物60℃烘箱烘干2h,水分<3%,烘干后粉碎至2mm。
现象:样品能够膨胀,且样品能够漂浮。
实施例11处方的溶出曲线如图17所示。
Claims (24)
1.一种胃漂浮组合物,所述胃漂浮组合物通过热熔挤出的方法制备,其特征在于在热熔挤出前或者热熔挤出过程中加入水。
2.根据权利要求1所述的胃漂浮组合物,其特征在于所述组合物包含至少一种第一活性药物和至少一种热塑性聚合物。
3.根据权利要求2所述的胃漂浮组合物,其特征在于所述热塑性聚合物选自肠溶聚合物和非肠溶性聚合物,优选肠溶性聚合物。
4.根据权利要求3所述的胃漂浮组合物,其特征在于所述肠溶性聚合物选自聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、邻苯二甲酸乙酸纤维素、1,2,4-苯三甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、1,2,4-苯三甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸乙酸纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素酞酸酯、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物、聚乙酸乙烯酯、乙基纤维素、聚醋酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮K30混合物,优选醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。
5.根据权利要求2所述的胃漂浮组合物,其特征在于所述胃漂浮组合物还含有至少一种塑化剂,所述塑化剂选自枸橼酸三乙酯、枸橼酸三丁酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸三乙酯、邻苯二甲酸三丁酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、硬脂酸甘油酯、丁二酸二乙酯、丙二醇、蓖麻油和三乙酸甘油酯,优选枸橼酸三乙酯,所述增塑剂的含量为0.01%-50%,优选0.1-30%,最优选2.5%-15%(质量百分比,以固体组分的总质量为100计算)。
6.根据权利要求2所述的胃漂浮组合物,其特征在于所述第一活性药物选自BCSⅠ类药物。
7.根据权利要求1所述的胃漂浮组合物,其特征在于所述BCSⅠ类药物选自帕比司他、Cobimetinib、Patiromer、omarigliptin、安非他酮、胍法辛、文拉法辛盐酸盐、盐酸哌甲酯、磷酸泰地唑胺、氟班色林、eliglustat、阿格列汀、富马酸二甲酯、吡仑帕奈、洛美他派、卢索替尼、氯巴占、dalfampridine、Prolia、决奈达隆盐酸盐、Pralatrexate、lacosamide、fesoterodine fumarate、阿普唑仑、阿米替林盐酸盐、氨氯地平苯磺酸盐、贝那普利、阿莫西林、阿那曲唑、氮卓斯汀、比索洛尔、丁螺环酮、咖啡因、卡比多巴、西替利嗪、磷酸氯喹、扑尔敏、克林霉素、可乐定、环苯扎林、环磷酰胺、去氧孕烯、炔雌醇、地西泮、苯海拉明、多奈哌齐盐酸盐、多沙唑嗪甲磺酸盐、多西环素、恩曲他滨、雌二醇、乙琥胺、非索非那定、非那雄胺、氟康唑、氟胞嘧啶、氟西汀盐酸盐、氟伏沙明甲磺酸盐、丙咪嗪、吲达帕胺、异烟肼、拉米夫定、利多卡因、劳拉西泮、氯沙坦、琥珀酸美托洛尔、美西律、咪达唑仑、米氮平、孟鲁司特钠、炔诺酮、甲基炔诺酮、去甲替林、奥洛他定盐酸盐、奥司他韦、普拉克索、普伐他汀钠、强的松、泼尼松龙、普瑞巴林、普鲁卡因胺盐酸盐、异丙嗪盐酸盐、普萘洛尔盐酸盐、吡嗪酰胺、吡哆醇盐酸盐、喹那普利盐酸盐、奎尼丁、奎宁盐酸盐、雷米普利、舍曲林、枸橼酸西地那非、索他洛尔、司他夫定、特比萘芬盐酸盐、托特罗定、托拉塞米、曲马朵盐酸盐、曲唑酮、伐尼克兰、齐多夫定、阿法骨化醇、贝前列素、比哌立登、溴苯那敏、溴替唑仑、卡比沙明、克罗米芬、氯米帕明、氯唑西林、地尔硫卓、多拉司琼、吗丁啉、盐酸乙哌立松、依匹斯汀、钙化醇、麦角新碱、麦角胺、乙炔雌二醇、依替唑仑、氟伐他汀、格拉司琼、酮替芬、左旋咪唑、左炔诺孕酮、立马前列素、洛索洛芬、甲氟喹、盐酸美西律、尼卡地平、氯硝柳胺、妥布特罗、甲氧苄啶、曲美布汀、托瑞米芬、特比萘芬、替莫普利、坦索罗辛、舍曲林、盐酸沙格雷酯、沙奎那韦、罗格列酮、利血平、雷米普利、盐酸丙哌维林、异丙嗪、培高利特、帕罗西汀。
8.根据权利要求2所述的胃漂浮组合物,其特征在于所述第一活性药物选自BCSⅡ至Ⅳ类药物。
9.根据权利要求8所述的胃漂浮组合物,其特征在于所述BCSⅡ至Ⅳ类药物选自非布司他、ixazomib、Alectinib、Erismodegib、凡德他尼、阿瑞匹坦、硫酸沃拉帕沙、阿司匹林、二甲双胍、恩格列净、利格列汀、纳曲酮、dasabuvir、索非布韦、安非他明、依曲韦林、依维莫司、伊曲康唑、维罗非尼、特拉匹韦、他克莫司、泊沙康唑、依伐卡托、雷迪帕韦、Suvorexant、Ombitasvir、paritaprevir、daclatasvir、卡利拉嗪、brexpiprazole、奥培米芬、左乙拉西坦、ivacaftor、eluxadoline、lumacaftor、ivacaftor、艾曲泊帕、尼达尼布、美洛昔康、吗啡、马西替坦、度他雄胺、阿比特龙、lumacaftor、达格列净、他司美琼、依鲁替尼、帕拉米韦、奥拉帕尼、依帕列净、idelalisib、贝利司他、色瑞替尼、阿普斯特、泊马度胺、奥培米芬、卡格列净、甲磺酸达拉非尼、曲美替尼、dolutegravir、vortioxetine、bazedoxifene、simeprevir、阿西替尼、Vismodegib、阿伐那非、氯卡色林、米拉贝隆、博舒替尼、特立氟胺、Regorafenib、托法替尼、Cabozantinib、帕纳替尼、阿哌沙班、Bedaquiline、Crofelemer、波塞普韦、特拉普韦、贝拉赛普、维拉芬尼、克唑替尼、罗氟司特、维拉唑酮、阿梓沙坦、加巴喷丁、范德他尼、那格列汀、利匹韦林、非达霉素、依佐加滨、醋酸艾替班特、利伐沙班、替卡格雷、polidocanol、carglumic acid、替莫瑞林、vemurafenib、cabazitaxel、达比加群酯、依维莫司、托伐普坦、prasugrel、saxagliptin、telavancin、pazopanib、silodosin、rufinamide、艾曲波帕、乙酰唑胺、对乙酰氨基酚、阿昔洛韦、阿托伐他汀、阿托伐他汀钙、安普那韦、阿立哌唑、阿替洛尔、氯胺酮、阿托喹酮、咪唑硫嘌呤、阿奇霉素、氢氯噻嗪、布地奈德、骨化三醇、异丙基甲丁双脲、头孢地尼、头孢克肟、乙酸头孢呋辛、塞来昔布、头孢氨苄、氯噻嗪、克拉霉素、氯吡格雷硫酸氢盐、克霉唑、倍他米松、二氨二苯酚、双氯芬酸钠、双环胺、抵达诺新、曲大麻酚、度洛西汀、度他雄胺、依托度酸、依泽替米贝、辛伐他汀、非尔氨酯、非诺贝特、氟卡尼、膦沙那韦、呋喃苯胺酸、二甲苯氧庚酸、格列美脲、格列本脲、灰黄霉素、布洛芬、羟化氯喹、羟嗪、吲哚美辛、厄贝沙坦、异烟肼、依拉地平、酮康唑、拉莫三嗪、兰索拉唑、拉坦前列素、利奈唑胺、洛派丁胺、氯碳头孢、氯雷他定、洛伐他汀、甲苯咪唑、氯苯甲嗪、巯嘌呤、氨水杨酸、美他沙酮、苯哌啶醋酸甲酯、甲基强的松龙、莫达非尼、麦考酚酸、麦考酚酸酯、纳布美通、萘普生、硝苯地平、奥美拉唑、卡马西平、盐酸羟考酮、非那吡啶、苯妥英钠、吡格列酮盐酸盐、吡罗昔康、去氧苯巴比妥、丙氯拉嗪、黄体酮、乙胺嘧啶、奎硫平、雷洛昔芬盐酸盐、利福布汀、利福平、利培酮、螺内酯、磺胺甲恶唑、他达拉非、替米沙坦、替拉那韦、缬沙坦、伐地那非、齐拉西酮、硫酸阿巴卡韦、可待因、沙丁胺醇、阿仑膦酸钠、别嘌醇、克拉维酸钾、苯甲托品、比马前列素、丁苯诺啡、纳洛酮、卡托普利、左旋多巴、头孢克肟、头孢羟氨苄、西替利嗪盐酸盐、环丙沙星、秋水仙碱、麦角钙化醇、法莫替丁、伪麻黄碱、叶酸、加巴喷丁、肼苯哒嗪、沙丁胺醇、左西替利、左氧氟沙星、左甲状腺素钠、赖诺普利、氨甲喋呤、甲基多巴、纳多洛尔、制霉菌素、泮托拉唑、磷酸伯氨喹、吡嗪酰胺、雷尼替丁盐酸盐、利巴韦林、利塞膦酸钠、索利那新、安体舒通、舒马曲普坦琥珀酸盐、特拉唑嗪、四环素、硫胺素、托吡酯、伐昔洛韦盐酸盐、缬更昔洛韦、阿卡波糖、醋氯芬酸、乙酰唑胺、乙酰肉毒碱、阿苯达唑、烯丙柳胺醇、阿米洛利、阿托品、硫唑嘌呤、阿奇霉素、贝尼地平、苄丝肼、苄硝唑、比卡鲁胺、比沙可啶、卡麦角林、坎地沙坦、卡培他滨、卡维地洛、头孢托仑、头孢美唑、头孢替安、头孢泊肟、头孢他啶、头孢呋辛酯、塞来考昔、氯霉素、氯丙嗪、西拉普利、西洛他唑、西咪替丁、西酞普兰、氯苯吩嗪、环孢素、环丙孕酮、氨苯砜、乙胺嗪、地高辛、二氯尼特、脱氧氟尿苷、强力霉素、依巴斯汀、依法韦仑、依帕司他、普沙坦、红霉素、乙胺丁醇、依泽替米贝、泛昔洛韦、非诺贝特、氟康唑、氟比洛芬、利尿磺胺、呋喃硫胺、吉非替尼、格列齐特、格列吡嗪、灰黄霉素、氟哌啶醇、盐酸羟嗪、布洛芬、伊马替尼、咪达普利、茚地那韦、厄贝沙坦、异烟肼、伊维菌素、酮洛芬、拉莫三嗪、左氧氟沙星、洛匹那韦、乐伐他汀、马尼地平、甲苯咪唑、甲羟孕酮、氨基水杨酸、美他沙酮、甲氨蝶呤、甲基多巴、甲硝唑、莫达非尼、莫沙必利、萘丁美酮、萘啶酸、奈非那韦、新斯的明、奈韦拉平、尼可地尔、烟酰胺、硝呋莫司、尼伐地平、尼美舒利、唑吡坦、佐米曲普坦、扎托洛芬、华法林、伏格列波糖、维拉帕米、丙戊酸、熊去氧胆酸、曲美他嗪、妥舒沙星、噻氯匹定、茶碱、替普瑞酮、替诺福韦、替加氟、他莫昔芬、他替瑞林、舒他西林、舒必利、柳氮磺胺吡啶、磺胺甲恶唑、磺胺嘧啶、司他夫定、罗红霉素、罗非昔布、利扎曲普坦、利托那韦、利塞膦酸、利福平、利福昔明、瑞巴派特、雷尼替丁、雷贝拉唑、尼扎替丁、炔诺酮、奥氮平、奥洛他定、奥利司他、奥司他韦、奥卡西平、喹硫平、盐酸吡哆醇、溴吡斯、丙基硫氧嘧啶、丙卡特罗、吡喹酮、普鲁司特、苯妥英钠、苯巴比妥、苯甲曲秦、培哚普利、羟考酮、地塞米松、呋塞米。
10.根据权利要求2-9任一项所述的胃漂浮组合物,其特征在于所述第一活性药物保持晶型状态。
11.根据权利要求1-9任一项所述的胃漂浮组合物的密度为0.1-1.0g/cm3,优选0.2-0.8g/cm3,最优选0.3-0.7g/cm3。
12.根据权利要求1-9任一项所述的胃漂浮组合物在pH5.0的FaSSGF溶液中立即起漂。
13.根据权利要求1-9任一项所述的胃漂浮组合物在pH5.0的FaSSGF溶液中漂浮时间大于24h。
14.根据权利要求1-9任一项所述的胃漂浮组合物的水分残留量小于15%,优选小于10%,最优选小于,9%,8%,7%,6%,5%,4%,3%,2%,1%。
15.根据权利要求1-9任一项所述的胃漂浮组合物为多单元形式,所述多单元为微片、微丸、颗粒,优选颗粒。
16.根据权利要求1-9任一项所述的胃漂浮组合物为多孔状。
17.一种控释药物组合物,包含权利要求1-9任一项所述的胃漂浮组合物,其特征在于进一步含有包含至少一种第二活性药物的速释部分。
18.根据权利要求12所述的控释药物组合物,其特征在于述第一活性药物与第二活性药物相同或者不同。
19.根据权利要求17所述的控释药物组合物为片剂或者胶囊。
20.一种制备权利要求2-9任一项所述的胃漂浮组合物的方法,其特征在于包含以下步骤:1)在热熔挤出前将水、第一活性药物和至少一种热塑性聚合物混合得预混粗品或者热熔挤出过程中在线将水、第一活性药物和至少一种热塑性聚合物混合得预混粗品;2)预混粗品通过挤出机的加热螺杆区后经口模离开得挤出物;3)挤出物除水。
21.根据权利要求20所述的制备方法,其特征在于所述水的用量为0.1%-70%,优选1%-50%,最优选10%-30%(质量百分比,以固体组分的总质量为100计算)。
22.根据权利要求20所述的方法,其特征在于所模口的温度选自100-200℃,优选110-180℃,最优选120-160℃。
23.根据权利要求20所述的制备方法,其特征在于水注入螺杆区温度为10-90℃。
24.根据权利要求20所述的制备方法,其特征在于所述挤出机选自单螺杆热熔挤出机、啮合螺杆挤出机、双螺杆热熔挤出机,优选双螺杆热熔挤出机。
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