JPH1171267A - 有核顆粒およびその製造法 - Google Patents
有核顆粒およびその製造法Info
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- JPH1171267A JPH1171267A JP10140202A JP14020298A JPH1171267A JP H1171267 A JPH1171267 A JP H1171267A JP 10140202 A JP10140202 A JP 10140202A JP 14020298 A JP14020298 A JP 14020298A JP H1171267 A JPH1171267 A JP H1171267A
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- granule
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Abstract
(57)【要約】
【課題】本発明は、顆粒強度が強くしかも崩壊性のすぐ
れた有核顆粒およびその製造法に関する。 【解決手段】本発明の有核顆粒は、顆粒強度が強いので
さらに均一にコーティング（例、持続性コーティング、
胃溶性コーティング、腸溶性コーティング等）すること
が可能で、かつ崩壊性にすぐれている。
れた有核顆粒およびその製造法に関する。 【解決手段】本発明の有核顆粒は、顆粒強度が強いので
さらに均一にコーティング（例、持続性コーティング、
胃溶性コーティング、腸溶性コーティング等）すること
が可能で、かつ崩壊性にすぐれている。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、顆粒強度が強くし
かも崩壊性のすぐれた有核顆粒およびその製造法に関す
る。
かも崩壊性のすぐれた有核顆粒およびその製造法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】近年、薬物放出制御システム（ドラッグ
デリバリーシステム）に関する検討が数多くおこなわ
れ、特に経口投与用剤形としては、顆粒に各種コーティ
ングをほどこしたいわゆるコーティング顆粒を用いるこ
とが多くなり、そのまま顆粒剤とするか、あるいはカプ
セルに充填したカプセル剤として開発されている。該理
由としては、生物薬剤学的な観点から錠剤に比べて顆粒
剤の方が、胃排出速度、吸収性等においても固体差がみ
られず、又食事の影響もほとんどうけないことが挙げら
れる。球形顆粒の製造に関しては、押し出し造粒後、マ
ルメライザーを用いて球形化する方法が一般的に知られ
ているが、真球度に乏しく、粒度分布が大きいため均一
なコーティングが難かしく精度の高い放出制御製剤を作
ることが困難であるとされている。一方、近年、遠心流
動型コーティング造粒装置（以下、ＣＦ装置と省略する
こともある。）が開発され、これを用いて球形化する方
法ガ検討されるようになってきた。該方法は、球形核顆
粒あるいは核の表面に、水あるいは結合剤を含む溶液を
スプレーしながら主薬を含む散布剤をコーティングする
もので、真球度が高くかつ粒度分布の小さい球形顆粒が
得られる。［ドラッグ・デベロップメント・アンド・イ
ンダストリアル・ファーマシー（Drug Development and
Industrial Pharmacy）、１１（８）．１５２３−１５
４１（１９８５）参照］ 薬物放出制御製剤をつくるためには得られた球形顆粒の
表面を、薬物の放出を制御する目的でワックスあるいは
ポリマーでコーティングをするが該コーティング法とし
て一般的には、流動層コーティングが行われている。
デリバリーシステム）に関する検討が数多くおこなわ
れ、特に経口投与用剤形としては、顆粒に各種コーティ
ングをほどこしたいわゆるコーティング顆粒を用いるこ
とが多くなり、そのまま顆粒剤とするか、あるいはカプ
セルに充填したカプセル剤として開発されている。該理
由としては、生物薬剤学的な観点から錠剤に比べて顆粒
剤の方が、胃排出速度、吸収性等においても固体差がみ
られず、又食事の影響もほとんどうけないことが挙げら
れる。球形顆粒の製造に関しては、押し出し造粒後、マ
ルメライザーを用いて球形化する方法が一般的に知られ
ているが、真球度に乏しく、粒度分布が大きいため均一
なコーティングが難かしく精度の高い放出制御製剤を作
ることが困難であるとされている。一方、近年、遠心流
動型コーティング造粒装置（以下、ＣＦ装置と省略する
こともある。）が開発され、これを用いて球形化する方
法ガ検討されるようになってきた。該方法は、球形核顆
粒あるいは核の表面に、水あるいは結合剤を含む溶液を
スプレーしながら主薬を含む散布剤をコーティングする
もので、真球度が高くかつ粒度分布の小さい球形顆粒が
得られる。［ドラッグ・デベロップメント・アンド・イ
ンダストリアル・ファーマシー（Drug Development and
Industrial Pharmacy）、１１（８）．１５２３−１５
４１（１９８５）参照］ 薬物放出制御製剤をつくるためには得られた球形顆粒の
表面を、薬物の放出を制御する目的でワックスあるいは
ポリマーでコーティングをするが該コーティング法とし
て一般的には、流動層コーティングが行われている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし、流動層コーテ
ィングにおいては、その初期に球形顆粒の破壊，ケズレ
等の障害がしばしば生じる。該障害は、顆粒剤において
薬物の放出制御機能をそこなうのみならず、顆粒製造時
の収率にも大きな影響を及ぼすため顆粒強度の強いしか
も崩壊がすみやかな球形顆粒の製造が要望されていた。
ィングにおいては、その初期に球形顆粒の破壊，ケズレ
等の障害がしばしば生じる。該障害は、顆粒剤において
薬物の放出制御機能をそこなうのみならず、顆粒製造時
の収率にも大きな影響を及ぼすため顆粒強度の強いしか
も崩壊がすみやかな球形顆粒の製造が要望されていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、この様な
事情に鑑み、ＣＦ装置を用いて、顆粒強度の強いしかも
崩壊のすみやかな球形顆粒について鋭意検討した結果、
本発明を完成した。すなわち本発明は、（１）ベンツイ
ミダゾール系薬物以外の主薬と、粉状散布剤に対して１
０〜６０％（Ｗ／Ｗ）の低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロースとを配合してなる粉状散布剤で被覆された有核
顆粒、（２）核顆粒に、水性結合剤を噴霧しながら、ベ
ンツイミダゾール系薬物以外の主薬と、粉状散布剤に対
して１０〜６０％（Ｗ／Ｗ）の低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロースとを配合してなる粉状散布剤で該核顆粒
を被覆することを特徴とする有核顆粒の製造法、およ
び、（３）さらにコーティングされた上記（１）記載の
有核顆粒の製造法に関する。
事情に鑑み、ＣＦ装置を用いて、顆粒強度の強いしかも
崩壊のすみやかな球形顆粒について鋭意検討した結果、
本発明を完成した。すなわち本発明は、（１）ベンツイ
ミダゾール系薬物以外の主薬と、粉状散布剤に対して１
０〜６０％（Ｗ／Ｗ）の低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロースとを配合してなる粉状散布剤で被覆された有核
顆粒、（２）核顆粒に、水性結合剤を噴霧しながら、ベ
ンツイミダゾール系薬物以外の主薬と、粉状散布剤に対
して１０〜６０％（Ｗ／Ｗ）の低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロースとを配合してなる粉状散布剤で該核顆粒
を被覆することを特徴とする有核顆粒の製造法、およ
び、（３）さらにコーティングされた上記（１）記載の
有核顆粒の製造法に関する。
【０００５】本発明において用いられる低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロース（以下、Ｌ−ＨＰＣと省略する
こともある。）のヒドロキシプロポキシル基含量は、一
般に約４〜２０％であり、好ましくは５.０〜１６.０
％、より好ましくは１０.０〜１３.０％である。また、
該Ｌ−ＨＰＣの平均粒子径としては一般に２００μm以
下であればよく、好ましくは１００μm 以下、より好ま
しくは３０μm 以下である。主薬としては、顆粒剤とし
て投与されるものならば特に限定されず、例えば中枢神
経系薬物としては、ジアゼパム、イデベノン、アスピリ
ン、イブプロフェン、パラセタモール、ナプロキセン、
ピロキシカム、ジクロフェナック、インドメタシン、ス
リンダック、ロラゼパム、ニトラゼパム、フェニトイ
ン、アセトアミノフェン、エテンザミド、ケトプロフェ
ンなどが、循環器系薬物としては、モルシドミン、ビン
ポセチン、プロプラノーロル、メチルドパ、ジピリダモ
ール、フロセミド、トリアムテレン、ニフェジピン、ア
テノロール、スピロノラクトン、メトプロロール、ピン
ドロール、カプトプリル、硝酸イソソルビドなどが、呼
吸器系薬物としては、アムレキサノクス、デキストロメ
トルファン、テオフィリン、プソイドエフェドリン、サ
ルブタモール、グアイフェニシンなどが、消化器系薬物
としては、後述するベンツイミダゾール系薬物、シメチ
ジン、ラニチジン、パンクレアチン、５−アミノサリチ
ル酸などが、抗生物質および化学療法剤としては、セフ
ァレキシン、セファクロール、セフラジン、アモキシシ
リン、ピバンピシリン、バカンピシリン、ジクロキサシ
リン、エリスロマイシン、エリスロマイシンステアレー
ト、リンコマイシン、ドキシサイクリン、トリメトプリ
ム、スルファメトキサゾールなどが、代謝系薬物として
は、セラペプターゼ、グリペンクラミド、塩化カリウム
などが、ビタミン系薬物としては、ビタミンＢ1、ビタ
ミンＢ2、ビタミンＢ6、ビタミンＣ、フルスルチアミン
などが挙げられる。
キシプロピルセルロース（以下、Ｌ−ＨＰＣと省略する
こともある。）のヒドロキシプロポキシル基含量は、一
般に約４〜２０％であり、好ましくは５.０〜１６.０
％、より好ましくは１０.０〜１３.０％である。また、
該Ｌ−ＨＰＣの平均粒子径としては一般に２００μm以
下であればよく、好ましくは１００μm 以下、より好ま
しくは３０μm 以下である。主薬としては、顆粒剤とし
て投与されるものならば特に限定されず、例えば中枢神
経系薬物としては、ジアゼパム、イデベノン、アスピリ
ン、イブプロフェン、パラセタモール、ナプロキセン、
ピロキシカム、ジクロフェナック、インドメタシン、ス
リンダック、ロラゼパム、ニトラゼパム、フェニトイ
ン、アセトアミノフェン、エテンザミド、ケトプロフェ
ンなどが、循環器系薬物としては、モルシドミン、ビン
ポセチン、プロプラノーロル、メチルドパ、ジピリダモ
ール、フロセミド、トリアムテレン、ニフェジピン、ア
テノロール、スピロノラクトン、メトプロロール、ピン
ドロール、カプトプリル、硝酸イソソルビドなどが、呼
吸器系薬物としては、アムレキサノクス、デキストロメ
トルファン、テオフィリン、プソイドエフェドリン、サ
ルブタモール、グアイフェニシンなどが、消化器系薬物
としては、後述するベンツイミダゾール系薬物、シメチ
ジン、ラニチジン、パンクレアチン、５−アミノサリチ
ル酸などが、抗生物質および化学療法剤としては、セフ
ァレキシン、セファクロール、セフラジン、アモキシシ
リン、ピバンピシリン、バカンピシリン、ジクロキサシ
リン、エリスロマイシン、エリスロマイシンステアレー
ト、リンコマイシン、ドキシサイクリン、トリメトプリ
ム、スルファメトキサゾールなどが、代謝系薬物として
は、セラペプターゼ、グリペンクラミド、塩化カリウム
などが、ビタミン系薬物としては、ビタミンＢ1、ビタ
ミンＢ2、ビタミンＢ6、ビタミンＣ、フルスルチアミン
などが挙げられる。
【０００６】該ベンツイミダゾール系化合物としては、
アメリカ特許第４０４５５６３号明細書、アメリカ特許
第４２５５４３１号明細書、ヨーロッパ特許第４５２０
０号公開公報、アメリカ特許第４４７２４０９号明細
書、ヨーロッパ特許第５１２９号公開公報、イギリス特
許第２１３４５２３号公開公報、ヨーロッパ特許第１７
４７２６号公開公報、ヨーロッパ特許第１７５４６４号
公開公報およびヨーロッパ特許第２０８４５２号公開公
報等に記載された抗潰瘍作用を有する化合物が挙げら
れ、次の一般式（Ｉ）で示される。
アメリカ特許第４０４５５６３号明細書、アメリカ特許
第４２５５４３１号明細書、ヨーロッパ特許第４５２０
０号公開公報、アメリカ特許第４４７２４０９号明細
書、ヨーロッパ特許第５１２９号公開公報、イギリス特
許第２１３４５２３号公開公報、ヨーロッパ特許第１７
４７２６号公開公報、ヨーロッパ特許第１７５４６４号
公開公報およびヨーロッパ特許第２０８４５２号公開公
報等に記載された抗潰瘍作用を有する化合物が挙げら
れ、次の一般式（Ｉ）で示される。
【化１】 ［式中、Ｒ1は水素、アルキル、ハロゲン、シアノ、カ
ルボキシ，カルボアルコキシ，カルボアルコキシアルキ
ル、カルバモイル、カルバモイルアルキル、ヒドロキ
シ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメ
チル、アシル、カルバモイルオキシ、ニトロ、アシルオ
キシ、アリール、アリールオキシ、アルキルチオまたは
アルキルスルフィニルを、Ｒ2は水素、アルキル、アシ
ル、カルボアルコキシ、カルバモイル、アルキルカルバ
モイル、ジアルキルカルバモイル、アルキルカルボニル
メチル、アルコキシカルボニルメチル、アルキルスルホ
ニルを、Ｒ3およびＲ5は同一または異なって水素、アル
キル、アルコキシまたはアルコキシアルコキシを、Ｒ4
は水素、アルキル、フッ素化されていてもよいアルコキ
シまたはアルコキシアルコキシを、ｍは０ないし４の整
数をそれぞれ示す。］
ルボキシ，カルボアルコキシ，カルボアルコキシアルキ
ル、カルバモイル、カルバモイルアルキル、ヒドロキ
シ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメ
チル、アシル、カルバモイルオキシ、ニトロ、アシルオ
キシ、アリール、アリールオキシ、アルキルチオまたは
アルキルスルフィニルを、Ｒ2は水素、アルキル、アシ
ル、カルボアルコキシ、カルバモイル、アルキルカルバ
モイル、ジアルキルカルバモイル、アルキルカルボニル
メチル、アルコキシカルボニルメチル、アルキルスルホ
ニルを、Ｒ3およびＲ5は同一または異なって水素、アル
キル、アルコキシまたはアルコキシアルコキシを、Ｒ4
は水素、アルキル、フッ素化されていてもよいアルコキ
シまたはアルコキシアルコキシを、ｍは０ないし４の整
数をそれぞれ示す。］
【０００７】一般式（Ｉ）の化合物は前記公開公報に記
載された方法またはそれに準じた方法により製造するこ
とができる。一般式（Ｉ）における公知化合物の置換基
について以下に簡単に説明する。上記式中、Ｒ1で示さ
れるアルキルとしては、炭素数１ないし７のものが、カ
ルボアルコキシのアルコキシとしては炭素数１ないし４
のものが、カルボアルコキシアルキルのアルコキシとし
ては炭素数１ないし４の、アルキルとしては炭素数１な
いし４のものが、カルバモイルアルキルのアルキルとし
ては炭素数１ないし４のものが、アルコキシとしては炭
素数１ないし５のものが、ヒドロキシアルキルのアルキ
ルとしては炭素数１ないし７のものが、アシルとしては
炭素数１ないし４ものが、アシルオキシのアシルとして
は炭素数１ないし４のものが、アリールとしてはフェニ
ルが、アリールオキシのアリールとしてはフェニルが、
アルキルチオのアルキルとしては炭素数１ないし６のも
のが、アルキルスルフィニルのアルキルとしては炭素数
１ないし６のものがあげられる。また、Ｒ2で示される
アルキルとしては炭素数１ないし５のものが、アシルと
しては炭素数１ないし４のものが、カルボアルコキシの
アルコキシとしては炭素数１ないし４のものが、アルキ
ルカルバモイルのアルキルとしては炭素数１ないし４の
ものが、ジアルキルカルバモイルのアルキルとしてはそ
のアルキルがそれぞれ炭素数１ないし４のものが、アル
キルカルボニルメチルのアルキルとしては炭素数１ない
し４のものが、アルコキシカルボニルメチルのアルコキ
シとしては炭素数１ないし４のものが、アルキルスルホ
ニルのアルキルとしては炭素数１ないし４のものがあげ
られる。
載された方法またはそれに準じた方法により製造するこ
とができる。一般式（Ｉ）における公知化合物の置換基
について以下に簡単に説明する。上記式中、Ｒ1で示さ
れるアルキルとしては、炭素数１ないし７のものが、カ
ルボアルコキシのアルコキシとしては炭素数１ないし４
のものが、カルボアルコキシアルキルのアルコキシとし
ては炭素数１ないし４の、アルキルとしては炭素数１な
いし４のものが、カルバモイルアルキルのアルキルとし
ては炭素数１ないし４のものが、アルコキシとしては炭
素数１ないし５のものが、ヒドロキシアルキルのアルキ
ルとしては炭素数１ないし７のものが、アシルとしては
炭素数１ないし４ものが、アシルオキシのアシルとして
は炭素数１ないし４のものが、アリールとしてはフェニ
ルが、アリールオキシのアリールとしてはフェニルが、
アルキルチオのアルキルとしては炭素数１ないし６のも
のが、アルキルスルフィニルのアルキルとしては炭素数
１ないし６のものがあげられる。また、Ｒ2で示される
アルキルとしては炭素数１ないし５のものが、アシルと
しては炭素数１ないし４のものが、カルボアルコキシの
アルコキシとしては炭素数１ないし４のものが、アルキ
ルカルバモイルのアルキルとしては炭素数１ないし４の
ものが、ジアルキルカルバモイルのアルキルとしてはそ
のアルキルがそれぞれ炭素数１ないし４のものが、アル
キルカルボニルメチルのアルキルとしては炭素数１ない
し４のものが、アルコキシカルボニルメチルのアルコキ
シとしては炭素数１ないし４のものが、アルキルスルホ
ニルのアルキルとしては炭素数１ないし４のものがあげ
られる。
【０００８】Ｒ3、Ｒ4およびＲ5で示されるアルキルと
しては炭素数１ないし４のものが、アルコキシとしては
炭素数１ないし８のものが、アルコキシアルコキシのア
ルコキシとしては炭素数１ないし４のものがあげられ
る。またＲ4で示されるフッ素化されていてもよいアル
コキシのアルコキシとしては炭素数１ないし８のものが
あげられる。該ベンツイミダゾール系化合物をより具体
的に例示すると２−〔〔３−メチル−４−（２,２,２−
トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル〕メチルスルフ
ィニル〕ベンツイミダゾール、５−メトキシ−２−
〔（４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジル）
メチルスルフィニル〕ベンツイミダゾール等が挙げられ
る。該核顆粒としては例えばショ糖（７５重量部）をコ
ーンスターチ（２５重量部）で自体公知の方法によりコ
ーティングしたノンパレル（Nonpareil）および結晶セ
ルロースを用いた球形核顆粒等が挙げられ、また、核顆
粒自体が主薬と異なる前記した主薬成分であってもよ
い。該核顆粒の平均粒度としては、一般に１４〜８０メ
ッシュである。該水性結合剤としては、水、エタノール
（濃度：５０％（Ｖ／Ｖ）以下が好ましい）あるいは、
結合剤の水またはエタノール溶液等が挙げられ、該溶液
の濃度は一般に０.１〜８０％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは
０.５〜７０％（Ｗ／Ｖ）である。該結合剤としては、
例えばグラニウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、プルラン、アラビアゴム等
が挙げられ、これらの二種以上を併用してもよい。
しては炭素数１ないし４のものが、アルコキシとしては
炭素数１ないし８のものが、アルコキシアルコキシのア
ルコキシとしては炭素数１ないし４のものがあげられ
る。またＲ4で示されるフッ素化されていてもよいアル
コキシのアルコキシとしては炭素数１ないし８のものが
あげられる。該ベンツイミダゾール系化合物をより具体
的に例示すると２−〔〔３−メチル−４−（２,２,２−
トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル〕メチルスルフ
ィニル〕ベンツイミダゾール、５−メトキシ−２−
〔（４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジル）
メチルスルフィニル〕ベンツイミダゾール等が挙げられ
る。該核顆粒としては例えばショ糖（７５重量部）をコ
ーンスターチ（２５重量部）で自体公知の方法によりコ
ーティングしたノンパレル（Nonpareil）および結晶セ
ルロースを用いた球形核顆粒等が挙げられ、また、核顆
粒自体が主薬と異なる前記した主薬成分であってもよ
い。該核顆粒の平均粒度としては、一般に１４〜８０メ
ッシュである。該水性結合剤としては、水、エタノール
（濃度：５０％（Ｖ／Ｖ）以下が好ましい）あるいは、
結合剤の水またはエタノール溶液等が挙げられ、該溶液
の濃度は一般に０.１〜８０％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは
０.５〜７０％（Ｗ／Ｖ）である。該結合剤としては、
例えばグラニウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、プルラン、アラビアゴム等
が挙げられ、これらの二種以上を併用してもよい。
【０００９】本発明において主薬とＬ−ＨＰＣとを配合
してなる粉状散布剤中には、さらに粉状の添加剤を配合
してもよく、該添加剤としては、例えば賦形剤（例、乳
糖、コーンスターチ、グラニウ糖、結晶セルロース、軽
質無水ケイ酸等）、結合剤（例、α化デンプン、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリ
ン、アラビアゴム等）、崩壊剤（例、カルボキシメチル
セルロースカルシウム、デンプン等）、安定化剤（例、
炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システイン
等）、着色剤（例、タルク、ベンガラ、タール系色素
等）などが用いられる。
してなる粉状散布剤中には、さらに粉状の添加剤を配合
してもよく、該添加剤としては、例えば賦形剤（例、乳
糖、コーンスターチ、グラニウ糖、結晶セルロース、軽
質無水ケイ酸等）、結合剤（例、α化デンプン、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリ
ン、アラビアゴム等）、崩壊剤（例、カルボキシメチル
セルロースカルシウム、デンプン等）、安定化剤（例、
炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システイン
等）、着色剤（例、タルク、ベンガラ、タール系色素
等）などが用いられる。
【００１０】本発明において、該散布剤は主薬、Ｌ−Ｈ
ＰＣおよび上記の添加剤を均一に混和することによって
得られ、その粒度としては一般に約１００μm 以下、好
ましくは約５０μm 以下である。Ｌ−ＨＰＣの散布剤に
対する配合量は、約５〜９０％（Ｗ／Ｗ）が好ましく、
約１０〜６０％（Ｗ／Ｗ）がより好ましい。主薬の散布
剤に対する配合量は、薬物の種類やその投与量などによ
って異なるが、たとえば約２〜７０％（Ｗ／Ｗ）であ
り、好ましくは約５〜５０％（Ｗ／Ｗ）である。次に、
本発明の有核顆粒の製造法について詳述する。核顆粒に
水性結合剤を噴霧しながら粉状散布剤で該顆粒を被覆す
る条件としては、水性結合剤と散布剤の比率が約１：１
〜１：２が適当であり、また製造温度は特に調製する必
要はなく、一般に室温（１〜３０℃）でよい。また、乾
燥後篩過することにより粒度のそろった球形の有核顆粒
が得られる。用いられる篩としては例えば１２〜３２メ
ッシュの丸篩が挙げられ、１２メッシュを通過し、３２
メッシュを通過しない顆粒を選別すればよい。かくして
得られた有核顆粒を、味のマスキング、腸溶性あるいは
胃溶性、持続性をもたせる目的で、自体公知の方法によ
りコーティングしてもよく、さらに、自体公知の方法で
カプセルにつめてもよい。
ＰＣおよび上記の添加剤を均一に混和することによって
得られ、その粒度としては一般に約１００μm 以下、好
ましくは約５０μm 以下である。Ｌ−ＨＰＣの散布剤に
対する配合量は、約５〜９０％（Ｗ／Ｗ）が好ましく、
約１０〜６０％（Ｗ／Ｗ）がより好ましい。主薬の散布
剤に対する配合量は、薬物の種類やその投与量などによ
って異なるが、たとえば約２〜７０％（Ｗ／Ｗ）であ
り、好ましくは約５〜５０％（Ｗ／Ｗ）である。次に、
本発明の有核顆粒の製造法について詳述する。核顆粒に
水性結合剤を噴霧しながら粉状散布剤で該顆粒を被覆す
る条件としては、水性結合剤と散布剤の比率が約１：１
〜１：２が適当であり、また製造温度は特に調製する必
要はなく、一般に室温（１〜３０℃）でよい。また、乾
燥後篩過することにより粒度のそろった球形の有核顆粒
が得られる。用いられる篩としては例えば１２〜３２メ
ッシュの丸篩が挙げられ、１２メッシュを通過し、３２
メッシュを通過しない顆粒を選別すればよい。かくして
得られた有核顆粒を、味のマスキング、腸溶性あるいは
胃溶性、持続性をもたせる目的で、自体公知の方法によ
りコーティングしてもよく、さらに、自体公知の方法で
カプセルにつめてもよい。
【００１１】該コーティング剤としては、例えばヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒ
ドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、
プルロニックＦ６８、ヒマシ油、セルロースアセテート
フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシ
ネート、オイドラキット（ローム社製、西ドイツ、アク
リル酸系共重合物）、カルボキシメチルエチルセルロー
ス、ポリビニルアセタルジエチルアミノアセテート、ワ
ックス類およびタルク、酸化チタン、ベンガラ等の色素
などが挙げられる。
キシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒ
ドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、
プルロニックＦ６８、ヒマシ油、セルロースアセテート
フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシ
ネート、オイドラキット（ローム社製、西ドイツ、アク
リル酸系共重合物）、カルボキシメチルエチルセルロー
ス、ポリビニルアセタルジエチルアミノアセテート、ワ
ックス類およびタルク、酸化チタン、ベンガラ等の色素
などが挙げられる。
【００１２】
【発明の実施の形態】以下に実施例および実験例を挙げ
て本発明をさらに詳細に説明するが、これらは本発明を
限定するものではない。
て本発明をさらに詳細に説明するが、これらは本発明を
限定するものではない。
実施例１ ノンパレル（２０〜２８メッシュ）２２５０ｇをＣＦ装
置（ＣＦ−３６０、フロイント社製、日本）に入れ、ロ
ーター回転数を２００rpm とし、室温でヒドロキシプロ
ピルセルロース溶液（３％（Ｗ／Ｖ））２０００mlを２
５ml／min で噴霧しながらあらかじめ混和して得られた
下記組成の散布剤１次いで散布剤２を４５ｇ／min で散
布コーティングし、４０℃、１６時間真空乾燥し、丸篩
を用いて１２から３２メッシュの球形有核顆粒を得た。 ［散布剤１］ 化合物Ａ＊ ４５０ｇ 炭酸マグネシウム ４５０ｇ グラニウ糖 ４５０ｇ コーンスターチ ４５０ｇ Ｌ−ＨＰＣ ４５０ｇ （ヒドロキシプロポキシル基置換度：１０.０〜１３.０
％（Ｗ／Ｗ）、平均粒子径３０μm 以下、以後、これと
同じ置換度および平均粒子径のものを用いた。）＊化合
物Ａ：２−［［３−メチル−４−（２,２,２−トリフロ
オロエトキシ）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］
ベンツイミダゾール ［散布剤２］ グラニウ糖 ４２０ｇ コーンスターチ ３６０ｇ Ｌ−ＨＰＣ ３６０ｇ
置（ＣＦ−３６０、フロイント社製、日本）に入れ、ロ
ーター回転数を２００rpm とし、室温でヒドロキシプロ
ピルセルロース溶液（３％（Ｗ／Ｖ））２０００mlを２
５ml／min で噴霧しながらあらかじめ混和して得られた
下記組成の散布剤１次いで散布剤２を４５ｇ／min で散
布コーティングし、４０℃、１６時間真空乾燥し、丸篩
を用いて１２から３２メッシュの球形有核顆粒を得た。 ［散布剤１］ 化合物Ａ＊ ４５０ｇ 炭酸マグネシウム ４５０ｇ グラニウ糖 ４５０ｇ コーンスターチ ４５０ｇ Ｌ−ＨＰＣ ４５０ｇ （ヒドロキシプロポキシル基置換度：１０.０〜１３.０
％（Ｗ／Ｗ）、平均粒子径３０μm 以下、以後、これと
同じ置換度および平均粒子径のものを用いた。）＊化合
物Ａ：２−［［３−メチル−４−（２,２,２−トリフロ
オロエトキシ）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］
ベンツイミダゾール ［散布剤２］ グラニウ糖 ４２０ｇ コーンスターチ ３６０ｇ Ｌ−ＨＰＣ ３６０ｇ
【００１３】実施例２ 実施例１で得た顆粒３８００ｇを流動層コーティング機
（大河原社製、日本）に入れ、送風５０℃、品温４０℃
にコントロールし下記組成の腸溶性フィルム液を５０ml
／min で噴霧して腸溶性コーティングをおこない、腸溶
性有核顆粒を得た。該顆粒を、カプセル充填機（パーク
デービス社製、米国）を用いて２号硬カプセルに充填し
カプセル剤を製造した。 ［腸溶性フィルム液］ オイドラキット Ｌ３０Ｄ−５５ ６２８ｇ タルク １９２ｇ ポリエチレングリコール６０００ ６４ｇ 酸化チタン ６４ｇ ツイーン８０ ３２ｇ 水 ４４００ml ［カプセル剤の組成］ 腸溶性顆粒 ２４０ｍｇ ２号硬カプセル ６５ｍｇ ３５０mg（１カプセルあたり）
（大河原社製、日本）に入れ、送風５０℃、品温４０℃
にコントロールし下記組成の腸溶性フィルム液を５０ml
／min で噴霧して腸溶性コーティングをおこない、腸溶
性有核顆粒を得た。該顆粒を、カプセル充填機（パーク
デービス社製、米国）を用いて２号硬カプセルに充填し
カプセル剤を製造した。 ［腸溶性フィルム液］ オイドラキット Ｌ３０Ｄ−５５ ６２８ｇ タルク １９２ｇ ポリエチレングリコール６０００ ６４ｇ 酸化チタン ６４ｇ ツイーン８０ ３２ｇ 水 ４４００ml ［カプセル剤の組成］ 腸溶性顆粒 ２４０ｍｇ ２号硬カプセル ６５ｍｇ ３５０mg（１カプセルあたり）
【００１４】実施例３ ノンパレル（２０〜２８メッシュ）８５ｇをミニＣＦ装
置（フロイント社製）に入れ、ローター回転速度を４０
０rpm とし水（５０ml）を２.５ml／min で噴霧しなが
ら下記組成の散布剤を、５ｇ／min で散布コーティング
し、４０℃、１６時間真空乾燥後、丸篩を用いて１２か
ら３２メッシュの球形有核顆粒を得た。 ［散布剤］ パンクレアチン ２０ｇ グラニウ糖 ４０ｇ コーンスターチ ２０ｇ Ｌ−ＨＰＣ ２０ｇ
置（フロイント社製）に入れ、ローター回転速度を４０
０rpm とし水（５０ml）を２.５ml／min で噴霧しなが
ら下記組成の散布剤を、５ｇ／min で散布コーティング
し、４０℃、１６時間真空乾燥後、丸篩を用いて１２か
ら３２メッシュの球形有核顆粒を得た。 ［散布剤］ パンクレアチン ２０ｇ グラニウ糖 ４０ｇ コーンスターチ ２０ｇ Ｌ−ＨＰＣ ２０ｇ
【００１５】実施例４ ノンパレル（２４〜３２メッシュ）２kgをＣＦ装置（Ｃ
Ｆ−３６０、フロイント社製）に入れ、ローター回転速
度を２００rpm とし、ヒドロキシプロピルセルロース１
％（Ｗ／Ｖ）溶液（１０００ml）を２０ml／min で噴霧
しながら、下記組成の散布剤を４０ｇ／min で散布コー
ティングし、４０℃、１６時間真空乾燥後、丸篩を用い
て１２から３２メッシュの球形有核顆粒を得た。 ［散布剤］ セラペプターゼ ５０ｇ グラニウ糖 １３５０ｇ コーンスターチ ２００ｇ Ｌ−ＨＰＣ ４００ｇ 次に得られた球形有核顆粒３００ｇを流動層コーティン
グ機（大河原社製、日本）に入れ、送風５０℃、品温４
０℃にコントロールし、下記組成の腸溶性フィルム液５
０ml／min で噴霧して腸溶性コーティングをおこない腸
溶性有核顆粒を得た。 ［腸溶性フィルム液］ ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート １０００ｇ ヒマシ油 １００ｇ タルク ２０ｇ アセトン １００００ml
Ｆ−３６０、フロイント社製）に入れ、ローター回転速
度を２００rpm とし、ヒドロキシプロピルセルロース１
％（Ｗ／Ｖ）溶液（１０００ml）を２０ml／min で噴霧
しながら、下記組成の散布剤を４０ｇ／min で散布コー
ティングし、４０℃、１６時間真空乾燥後、丸篩を用い
て１２から３２メッシュの球形有核顆粒を得た。 ［散布剤］ セラペプターゼ ５０ｇ グラニウ糖 １３５０ｇ コーンスターチ ２００ｇ Ｌ−ＨＰＣ ４００ｇ 次に得られた球形有核顆粒３００ｇを流動層コーティン
グ機（大河原社製、日本）に入れ、送風５０℃、品温４
０℃にコントロールし、下記組成の腸溶性フィルム液５
０ml／min で噴霧して腸溶性コーティングをおこない腸
溶性有核顆粒を得た。 ［腸溶性フィルム液］ ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート １０００ｇ ヒマシ油 １００ｇ タルク ２０ｇ アセトン １００００ml
【００１６】実施例５ ノンパレル（２４〜３２メッシュ）８５ｇをミニＣＦ装
置（フロイント社製）に入れ、ローター回転速度を４０
０rpm とし５０％（Ｗ／Ｖ）グラニウ糖液（５０ml）を
５ml／min で噴霧しながら下記組成の散布剤を１０ｇ／
min で散布コーティングし、４０℃、１６時間真空乾燥
後、丸篩を用いて１２から３２メッシュの球形有核顆粒
を得た。 ［散布剤］ モルシドミン ５ｇ グラニウ糖 ５５ｇ コーンスターチ ２０ｇ Ｌ−ＨＰＣ ２０ｇ
置（フロイント社製）に入れ、ローター回転速度を４０
０rpm とし５０％（Ｗ／Ｖ）グラニウ糖液（５０ml）を
５ml／min で噴霧しながら下記組成の散布剤を１０ｇ／
min で散布コーティングし、４０℃、１６時間真空乾燥
後、丸篩を用いて１２から３２メッシュの球形有核顆粒
を得た。 ［散布剤］ モルシドミン ５ｇ グラニウ糖 ５５ｇ コーンスターチ ２０ｇ Ｌ−ＨＰＣ ２０ｇ
【００１７】実施例５ ノンパレル（２４〜３２メッシュ）８５ｇをミニＣＦ装
置（フロイント社製）に入れ、ローター回転速度を４０
０rpm としヒドロキシプロピルメチルセルロース１％
（Ｗ／Ｖ）溶液（５０ml）を２.５ml／min で噴霧しな
がら下記組成の散布剤を５ｇ／min で散布コーティング
し４０℃、１６時間真空乾燥後、丸篩を用いて１２から
３２メッシュの球形有核顆粒を得た。 ［散布剤］ イデベノン ２０ｇ グラニウ糖 ２０ｇ コーンスターチ ２５ｇ Ｌ−ＨＰＣ ３５ｇ
置（フロイント社製）に入れ、ローター回転速度を４０
０rpm としヒドロキシプロピルメチルセルロース１％
（Ｗ／Ｖ）溶液（５０ml）を２.５ml／min で噴霧しな
がら下記組成の散布剤を５ｇ／min で散布コーティング
し４０℃、１６時間真空乾燥後、丸篩を用いて１２から
３２メッシュの球形有核顆粒を得た。 ［散布剤］ イデベノン ２０ｇ グラニウ糖 ２０ｇ コーンスターチ ２５ｇ Ｌ−ＨＰＣ ３５ｇ
【００１８】実施例７ 結晶セルロース球形核顆粒（２０〜３２メッシュ）８５
ｇをミニＣＦ装置（フロイント社製）に入れ、ローター
回転速度を３００rpm としプルラン１％（Ｗ／Ｖ）溶液
（５０ml）を２.５ml／min で噴霧しながら下記組成の
散布剤を５ｇ／min で散布コーティングし、４０℃、１
６時間真空乾燥後、丸篩を用いて１２から３２メッシュ
の球形有核顆粒を得た。 ［散布剤］ アムレキサノクス ２５ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｇ コーンスターチ ２５ｇ Ｌ−ＨＰＣ ３０ｇ
ｇをミニＣＦ装置（フロイント社製）に入れ、ローター
回転速度を３００rpm としプルラン１％（Ｗ／Ｖ）溶液
（５０ml）を２.５ml／min で噴霧しながら下記組成の
散布剤を５ｇ／min で散布コーティングし、４０℃、１
６時間真空乾燥後、丸篩を用いて１２から３２メッシュ
の球形有核顆粒を得た。 ［散布剤］ アムレキサノクス ２５ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｇ コーンスターチ ２５ｇ Ｌ−ＨＰＣ ３０ｇ
【００１９】実施例８ ビタミンＣの結晶（４２〜６０メッシュ品）８０ｇをミ
ニＣＦ装置（フロイント社製）に入れ、ローター回転速
度を４００rpm としヒドロキシプロピルセルロース２％
（Ｗ／Ｖ）溶液（６０ml）を２.５ml／min で噴霧しな
がら下記組成の散布剤を５ｇ／min で散布コーティング
し、４０℃、１６時間真空乾燥後、丸篩を用いて１２か
ら３２メッシュの球形有核顆粒を得た。 ［散布剤］ セファクロール ５０ｇ グラニウ糖 ２０ｇ コーンスターチ １０ｇ Ｌ−ＨＰＣ ４０ｇ
ニＣＦ装置（フロイント社製）に入れ、ローター回転速
度を４００rpm としヒドロキシプロピルセルロース２％
（Ｗ／Ｖ）溶液（６０ml）を２.５ml／min で噴霧しな
がら下記組成の散布剤を５ｇ／min で散布コーティング
し、４０℃、１６時間真空乾燥後、丸篩を用いて１２か
ら３２メッシュの球形有核顆粒を得た。 ［散布剤］ セファクロール ５０ｇ グラニウ糖 ２０ｇ コーンスターチ １０ｇ Ｌ−ＨＰＣ ４０ｇ
【００２０】実施例９ グラニウ糖結晶（４２〜６０メッシュ品）８５ｇをミニ
ＣＦ装置（フロイント社製）に入れ、ローター回転速度
を４００rpm とし、水（５０ml）を２.５ml／min で噴
霧しながら下記組成の散布剤を５ｇ／min で散布コーテ
ィングし、４０℃、１６時間真空乾燥後、丸篩を用いて
１２から３２メッシュの球形有核顆粒を得た。 ［散布剤］ フルスルチアミン ５ｇ グラニウ糖 ３５ｇ コーンスターチ ３０ｇ Ｌ−ＨＰＣ ３０ｇ
ＣＦ装置（フロイント社製）に入れ、ローター回転速度
を４００rpm とし、水（５０ml）を２.５ml／min で噴
霧しながら下記組成の散布剤を５ｇ／min で散布コーテ
ィングし、４０℃、１６時間真空乾燥後、丸篩を用いて
１２から３２メッシュの球形有核顆粒を得た。 ［散布剤］ フルスルチアミン ５ｇ グラニウ糖 ３５ｇ コーンスターチ ３０ｇ Ｌ−ＨＰＣ ３０ｇ
【００２１】実施例１０ ノンパレル（２０〜２８メッシュ）１６５０ｇをＣＦ装
置（ＣＦ−３６０フロイント社製、日本）に入れ、ロー
ター回転数を２５０rpm とし、室温でヒドロキシプロピ
ルセファクロール溶液（２％（w/v)）１０５０mlを３０
ml／min で噴霧しながら、あらかじめ混和して得られた
下記組成の散布剤１、次いで散布剤２を、６０ｇ／min
で散布コーティングし、４０℃、１６時間真空乾燥後、
丸篩を用いて１４から３２メッシュの球形有核顆粒を得
た。 ［散布剤１］ 化合物Ａ ４５０ｇ 炭酸マグネシウム ３３６ｇ グラニウ糖 ２９７ｇ コーンスターチ ３００ｇ Ｌ−ＨＰＣ ３５４ｇ ［散布剤２］ グラニウ糖 ３００ｇ コーンスターチ ２４６ｇ Ｌ−ＨＰＣ ２４６ｇ
置（ＣＦ−３６０フロイント社製、日本）に入れ、ロー
ター回転数を２５０rpm とし、室温でヒドロキシプロピ
ルセファクロール溶液（２％（w/v)）１０５０mlを３０
ml／min で噴霧しながら、あらかじめ混和して得られた
下記組成の散布剤１、次いで散布剤２を、６０ｇ／min
で散布コーティングし、４０℃、１６時間真空乾燥後、
丸篩を用いて１４から３２メッシュの球形有核顆粒を得
た。 ［散布剤１］ 化合物Ａ ４５０ｇ 炭酸マグネシウム ３３６ｇ グラニウ糖 ２９７ｇ コーンスターチ ３００ｇ Ｌ−ＨＰＣ ３５４ｇ ［散布剤２］ グラニウ糖 ３００ｇ コーンスターチ ２４６ｇ Ｌ−ＨＰＣ ２４６ｇ
【００２２】実施例１１ 得られた顆粒３８００ｇを流動層コーティング機（大河
原社製、日本）に入れ、送風６５℃、品温４０℃にコン
トロールし、下記組成の腸溶性フィルム液を５０ml／mi
n で噴霧して腸溶性コーティングを行ない、腸溶性有核
顆粒を得た。該顆粒にタルクおよび軽質無水ケイ酸を混
合し、カプセル充填機（パークデービス社製、米国）を
用いて１号硬カプセルに充填しカプセル剤を製造した。 ［腸溶性フィルム液］ オイドラキット Ｌ３０Ｄ−５５ ２０１８ｇ（固形分６５０ｇ） タルク １８２ｇ ポリエチレングリコール６０００ ６０ｇ 酸化チタン ６０ｇ ツイーン８０ ２７ｇ 水 ４２３０ml
原社製、日本）に入れ、送風６５℃、品温４０℃にコン
トロールし、下記組成の腸溶性フィルム液を５０ml／mi
n で噴霧して腸溶性コーティングを行ない、腸溶性有核
顆粒を得た。該顆粒にタルクおよび軽質無水ケイ酸を混
合し、カプセル充填機（パークデービス社製、米国）を
用いて１号硬カプセルに充填しカプセル剤を製造した。 ［腸溶性フィルム液］ オイドラキット Ｌ３０Ｄ−５５ ２０１８ｇ（固形分６５０ｇ） タルク １８２ｇ ポリエチレングリコール６０００ ６０ｇ 酸化チタン ６０ｇ ツイーン８０ ２７ｇ 水 ４２３０ml
【００２３】 ［１カプセル中の組成］ 腸溶性顆粒 ３４８.８mg 化合物Ａ ３０.０mg 炭酸マグネシウム ２２.４mg ノンパレル １１０.０mg グラニウ糖 ３９.８mg コーンスターチ ３６.４mg Ｌ−ＨＰＣ ４０.０mg ヒドロキシプロピルセルロース １.４mg オイドラキット Ｌ３０Ｄ−５５ ４４.６mg タルク １３.４mg ポリエチレングリコール６０００ ４.４mg 酸化チタン ４.４mg ツイーン８０ ２.０mg タルク ０.６mg 軽質無水ケイ酸 ０.６mg １号硬カプセル ７９.０mg 計 ４２９.０ｍｇ
【００２４】実験例１ 実施例３の方法において、散布剤中のＬ−ＨＰＣを〔第
１表〕に示す各成分に変えた散布剤でコーティングし球
形有核顆粒を製造した。得られた該顆粒（１２〜３２メ
ッシュ品）５ｇを、５０ｍｌのステンレスシリンダー
（５０ml容、直径３２mm）に入れ、粉砕機（スペックス
社製、スペックスミル）で３０分間振とうしたのち３２
メッシュの丸篩で篩過し篩上の量を測定して残存率を求
め顆粒強度を求めた。さらに、第１１改正日本薬局方崩
壊試験法に従い崩壊時間の測定もおこなった。
１表〕に示す各成分に変えた散布剤でコーティングし球
形有核顆粒を製造した。得られた該顆粒（１２〜３２メ
ッシュ品）５ｇを、５０ｍｌのステンレスシリンダー
（５０ml容、直径３２mm）に入れ、粉砕機（スペックス
社製、スペックスミル）で３０分間振とうしたのち３２
メッシュの丸篩で篩過し篩上の量を測定して残存率を求
め顆粒強度を求めた。さらに、第１１改正日本薬局方崩
壊試験法に従い崩壊時間の測定もおこなった。
【００２５】
【表１】
【００２６】以上の結果から、本発明の有核顆粒は強度
が強く、しかも崩壊性がすぐれていることが明らかであ
る。
が強く、しかも崩壊性がすぐれていることが明らかであ
る。
【００２７】
【発明の効果】本発明の有核顆粒は、顆粒強度が強いの
でさらに均一にコーティング（例、持続性コーティン
グ、胃溶性コーティング、腸溶性コーティング等）する
ことが可能で、かつ崩壊性にすぐれている。
でさらに均一にコーティング（例、持続性コーティン
グ、胃溶性コーティング、腸溶性コーティング等）する
ことが可能で、かつ崩壊性にすぐれている。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１０年６月１９日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００２】
【従来の技術】近年、薬物放出制御システム（ドラッグ
デリバリーシステム）に関する検討が数多くおこなわ
れ、特に経口投与用剤形としては、顆粒に各種コーティ
ングをほどこしたいわゆるコーティング顆粒を用いるこ
とが多くなり、そのまま顆粒剤とするか、あるいはカプ
セルに充填したカプセル剤として開発されている。該理
由としては、生物薬剤学的な観点から錠剤に比べて顆粒
剤の方が、胃排出速度、吸収性等においても固体差がみ
られず、又食事の影響もほとんどうけないことが挙げら
れる。球形顆粒の製造に関しては、押し出し造粒後、マ
ルメライザーを用いて球形化する方法が一般的に知られ
ているが、真球度に乏しく、粒度分布が大きいため均一
なコーティングが難かしく精度の高い放出制御製剤を作
ることが困難であるとされている。一方、近年、遠心流
動型コーティング造粒装置（以下、ＣＦ装置と省略する
こともある。）が開発され、これを用いて球形化する方
法が検討されるようになってきた。該方法は、球形核顆
粒あるいは核の表面に、水あるいは結合剤を含む溶液を
スプレーしながら主薬を含む散布剤をコーティングする
もので、真球度が高くかつ粒度分布の小さい球形顆粒が
得られる。［ドラッグ・デベロップメント・アンド・イ
ンダストリアル・ファーマシー（Drug Development and
Industrial Pharmacy）、１１（８）．１５２３−１５
４１（１９８５）参照］ 薬物放出制御製剤をつくるためには得られた球形顆粒の
表面を、薬物の放出を制御する目的でワックスあるいは
ポリマーでコーティングをするが該コーティング法とし
て一般的には、流動層コーティングが行われている。
デリバリーシステム）に関する検討が数多くおこなわ
れ、特に経口投与用剤形としては、顆粒に各種コーティ
ングをほどこしたいわゆるコーティング顆粒を用いるこ
とが多くなり、そのまま顆粒剤とするか、あるいはカプ
セルに充填したカプセル剤として開発されている。該理
由としては、生物薬剤学的な観点から錠剤に比べて顆粒
剤の方が、胃排出速度、吸収性等においても固体差がみ
られず、又食事の影響もほとんどうけないことが挙げら
れる。球形顆粒の製造に関しては、押し出し造粒後、マ
ルメライザーを用いて球形化する方法が一般的に知られ
ているが、真球度に乏しく、粒度分布が大きいため均一
なコーティングが難かしく精度の高い放出制御製剤を作
ることが困難であるとされている。一方、近年、遠心流
動型コーティング造粒装置（以下、ＣＦ装置と省略する
こともある。）が開発され、これを用いて球形化する方
法が検討されるようになってきた。該方法は、球形核顆
粒あるいは核の表面に、水あるいは結合剤を含む溶液を
スプレーしながら主薬を含む散布剤をコーティングする
もので、真球度が高くかつ粒度分布の小さい球形顆粒が
得られる。［ドラッグ・デベロップメント・アンド・イ
ンダストリアル・ファーマシー（Drug Development and
Industrial Pharmacy）、１１（８）．１５２３−１５
４１（１９８５）参照］ 薬物放出制御製剤をつくるためには得られた球形顆粒の
表面を、薬物の放出を制御する目的でワックスあるいは
ポリマーでコーティングをするが該コーティング法とし
て一般的には、流動層コーティングが行われている。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１７】実施例６ ノンパレル（２４〜３２メッシュ）８５ｇをミニＣＦ装
置（フロイント社製）に入れ、ローター回転速度を４０
０rpm としヒドロキシプロピルメチルセルロース１％
（Ｗ／Ｖ）溶液（５０ml）を２.５ml／min で噴霧しな
がら下記組成の散布剤を５ｇ／min で散布コーティング
し４０℃、１６時間真空乾燥後、丸篩を用いて１２から
３２メッシュの球形有核顆粒を得た。 ［散布剤］ イデベノン ２０ｇ グラニウ糖 ２０ｇ コーンスターチ ２５ｇ Ｌ−ＨＰＣ ３５ｇ
置（フロイント社製）に入れ、ローター回転速度を４０
０rpm としヒドロキシプロピルメチルセルロース１％
（Ｗ／Ｖ）溶液（５０ml）を２.５ml／min で噴霧しな
がら下記組成の散布剤を５ｇ／min で散布コーティング
し４０℃、１６時間真空乾燥後、丸篩を用いて１２から
３２メッシュの球形有核顆粒を得た。 ［散布剤］ イデベノン ２０ｇ グラニウ糖 ２０ｇ コーンスターチ ２５ｇ Ｌ−ＨＰＣ ３５ｇ
Claims (3)
- 【請求項１】ベンツイミダゾール系薬物以外の主薬と、
粉状散布剤に対して１０〜６０％（Ｗ／Ｗ）の低置換度
ヒドロキシプロピルセルロースとを配合してなる粉状散
布剤で被覆された有核顆粒。 - 【請求項２】核顆粒に、水性結合剤を噴霧しながら、ベ
ンツイミダゾール系薬物以外の主薬と、粉状散布剤に対
して１０〜６０％（Ｗ／Ｗ）の低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロースとを配合してなる粉状散布剤で該核顆粒
を被覆することを特徴とする有核顆粒の製造法。 - 【請求項３】さらにコーティングされた請求項１記載の
有核顆粒。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10140202A JP2969345B2 (ja) | 1987-01-29 | 1998-05-21 | 有核顆粒およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62-19178 | 1987-01-29 | ||
| JP1917887 | 1987-01-29 | ||
| JP10140202A JP2969345B2 (ja) | 1987-01-29 | 1998-05-21 | 有核顆粒およびその製造法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63018176A Division JPH0832625B2 (ja) | 1987-01-29 | 1988-01-28 | 有核顆粒およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1171267A true JPH1171267A (ja) | 1999-03-16 |
| JP2969345B2 JP2969345B2 (ja) | 1999-11-02 |
Family
ID=26356011
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10140202A Expired - Lifetime JP2969345B2 (ja) | 1987-01-29 | 1998-05-21 | 有核顆粒およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2969345B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006090845A1 (ja) * | 2005-02-25 | 2006-08-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 顆粒の製造方法 |
| JP2013216711A (ja) * | 2004-06-10 | 2013-10-24 | Glatt Air Techniques Inc | 徐放性基材医薬品製剤 |
-
1998
- 1998-05-21 JP JP10140202A patent/JP2969345B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013216711A (ja) * | 2004-06-10 | 2013-10-24 | Glatt Air Techniques Inc | 徐放性基材医薬品製剤 |
| WO2006090845A1 (ja) * | 2005-02-25 | 2006-08-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 顆粒の製造方法 |
| US8871273B2 (en) | 2005-02-25 | 2014-10-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method for producing granules |
| US9011926B2 (en) | 2005-02-25 | 2015-04-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method for producing granules |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2969345B2 (ja) | 1999-11-02 |
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