JP2010514735A - Ｈｉｖ阻害６−置換ピリミジン - Google Patents

Abstract

【化１】

式（Ｉ）、式中、Ｒ^１は水素、アリール、ホルミル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニルであり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６およびＲ^７は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、ポリハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、場合により置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり、Ｒ^４およびＲ^８はヒドロキシ、ハロ、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキルオキシ−カルボニル、ホルミル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、ポリハロ（Ｃ_１−６アルキル）、ポリハロＣ_１−６アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、シアノ、−Ｓ（＝Ｏ）_ｒＲ^９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、Ｈｅｔ、−Ｙ−Ｈｅｔ、場合により置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり、Ｒ^５はピリジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５ａＲ^５ｂ、−ＣＨ（ＯＲ^５ｃ）Ｒ^５ｄ、−ＣＨ_２−ＮＲ^５ｅＲ^５ｆ、−ＣＨ＝ＮＯＲ^５ａ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ_２−６アルケニル、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^５ｇ）_２、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^５ｄであり、Ｘは−ＮＲ^１、−Ｏ−、−ＣＨ^２−、−Ｓ−である、のＨＩＶ複製インヒビター、有効成分としてこれらの化合物を含む製薬学的組成物並びに該化合物および組成物を調製する方法。
【選択図】 なし

Description

本発明は、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）複製阻害性を有するピリミジン誘導体、それらの調製法およびこれらの化合物を含んでなる製薬学的組成物に関する。

ＨＩＶ感染症の処置は当初、ヌクレオシド誘導体による単独治療よりなっており、これらの薬剤はウイルス複製を抑制するのには成功したが、薬剤耐性株の出現のために、それらの効果を急速に喪失した。急速な複製と合わせた高い突然変異発生率がＨＩＶを、抗ウイルス治療に対する、特に取り組むに値する標的にさせたことが明白になった。２種以上の抗ＨＩＶ剤の組み合わせ治療の導入が治療結果を改善した。強力で持続的なウイルス抑制をもたらしたＨＡＡＲＴ（高度活性抗レトロウイルス治療）の導入により、著しい進歩が見られた。ＨＡＡＲＴは典型的には、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＮＲＴＩ）またはプロテアーゼインヒビター（ＰＩ）との、ヌクレオシドまたはヌクレオチド逆転写酵素インヒビター（それぞれ、ＮＲＴＩまたはＮｔＲＴＩ）の組み合わせ物を伴う。抗レトロウイルス治療の最近の指針は、初期処置に対してもこのような三重組み合わせ治療計画を推奨した。しかし、これらの多剤治療はＨＩＶを完全には排除せず、通常、長期の処置が多剤耐性をもたらす。更に、耐性ウイルスは新規感染個体に引き継がれ、それがこれらの薬剤に新規の患者に、極めて限定された治療選択肢をもたらす。

従って、ＨＩＶに対して有効な、活性成分の新規の組み合わせ物の継続的需要が存在する。化学構造および活性プロファイルの異なる、新タイプの抗ＨＩＶの有効な活性成分が新タイプの組み合わせ治療に有用である。従って、このような有効成分を発見することが、達成されるべき著しく望ましい目標である。

本発明は、ＨＩＶ複製阻害性を有する特定の新シリーズのピリミジン誘導体を提供することを目的とする。特許文献１、２、３および４はＨＩＶ複製阻害性を有する特定のクラスの置換アミノピリミジンを開示している（特許文献１〜４参照）。

本発明の化合物は構造、薬理学的作用および／または薬理学的効力が先行技術の化合物と異なる。ピリミジン部分の６−位における特定の置換基の導入が、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の複製を阻害するそれらの能力に関してのみならずまた、突然変異株、とりわけ、その株が薬剤耐性または多剤耐性ＨＩＶ株と呼ばれる、知られたＮＮＲＴＩ剤に耐性を示す株の複製を阻害するそれらの改善された能力によってもまた、有効に作用する化合物をもたらすことが見いだされた。

国際公開出願第９９／５０２５０号パンフレット 国際公開出願第００／２７８２５号パンフレット 国際公開出願第０１／８５７００号パンフレット 国際公開出願第０６／０３５０６７号パンフレット

従って、１つの態様において、本発明は、式

の化合物、それらの製薬学的に許容されうる付加塩、製薬学的に許容されうる溶媒和および立体化学的異性体形態に関し、
式中、
Ｒ^１はそれぞれ独立して、水素、アリール、ホルミル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６およびＲ^７は独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、ポリハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、場合によりハロ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、場合によりハロ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９で置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル、場合によりハロ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９で置換されていてもよいＣ_２−６アルキニルであり、
Ｒ^４およびＲ^８は独立して、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、ホルミル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、ポリハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、−Ｓ（＝Ｏ）_ｒＲ^９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ_２、―ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、Ｈｅｔ、−Ｙ−Ｈｅｔ、場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、ＨｅｔまたはＣ_１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、ＨｅｔまたはＣ_１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル、場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、ＨｅｔまたはＣ_１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ_２−６アルキニルであり、
Ｒ^５はピリジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５ａＲ^５ｂ、−ＣＨ（ＯＲ^５ｃ）Ｒ^５ｄ、−ＣＨ_２−ＮＲ^５ｅＲ^５ｆ、−ＣＨ＝ＮＯＲ^５ａ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ_２−６アルケニル、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^５ｇ）_２、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５ｄであり、ここで
Ｒ^５ａはそれぞれ独立して水素またはＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^５ｂはＣ_１−６アルキルオキシまたは、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ハロ、シアノ、Ｈｅｔで置換されたＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^５ｃは水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｈｅｔであり、
Ｒ^５ｄはそれぞれ独立してアリールまたはＨｅｔであり、
Ｒ^５ｅは水素またはＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^５ｆはＣ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_２−６アルケニルまたは、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−およびジＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、アリール、Ｈｅｔ、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル
、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペラジニルおよびＣ_３−７シクロアルキルから選択される基で置換されたＣ_１−６アルキルであり、ここで、前記ジオキソラニルは場合により、１個または２個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよく、そして、前記ピペラジニルは場合により、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルまたはＣ_１−６アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよい、
Ｒ^５ｅおよびＲ^５ｆは、それらがその上で置換されている窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルあるいは、場合によりＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニルまたはＣ_１−６アルキルカルボニルで置換されていてもよいピペラジニルを形成し、
Ｒ^５ｇはそれぞれ独立してＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^９は、それぞれ独立してＣ_１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノまたはポリハロ−Ｃ_１−６アルキルであり、
Ｘは−ＮＲ^１−、−Ｏ−、−ＣＨ_２−、−Ｓ−であり、
ｒはそれぞれ独立して１または２であり、
Ｈｅｔはそれぞれ独立してピリジル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルであり、それらはそれぞれ、場合により、Ｃ_１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−６アルキルオキシ、（ハロ、ヒドロキシまたはシアノで置換された）Ｃ_２−６アルケニルからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
アリールはそれぞれ独立して、フェニルまたは、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、フェニルＣ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、フェニル、Ｈｅｔおよび−Ｙ−Ｈｅｔからそれぞれ独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されたフェニルである。

以上または以後に使用される、基または基の一部としてのＣ_１−４アルキルは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−プロピル、ｔ．ブチルのような、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基と定義され、基または基の一部としてのＣ_１−６アルキルは、Ｃ_１−４アルキルに定義された基および１−ペンチル、２−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチルブチル、３−メチルペンチル、等のような、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基と定義され、Ｃ_１−２アルキルはメチルまたはエチルと定義され、Ｃ_３−７シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを包含する。Ｃ_１−６アルキルのうちで好ましいものはＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−２アルキルである。Ｃ_３−７シクロアルキルのうちで好ましいものはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。

基または基の一部としての用語「Ｃ_２−６アルケニル」は、例えば、エテニル（もしくはビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（もしくはアリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、２−メチル−１−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、２−メチル−２−ペンテニル、１，２−ジメチル−１−ブテニル等のような、飽和炭素−炭素結合および少なくとも１個の二重結合を有し、そして２〜６個の炭素原子を有する、直鎖および分枝鎖炭化水素基と定義される。好ましいも
のは１個の二重結合をもつＣ_２−６アルケニルである。Ｃ_２−６アルケニルのうちで興味深いものはＣ_２−４アルケニル基である。用語「Ｃ_３−６アルケニル」はＣ_２−６アルケニルのようであるが、３〜６個の炭素原子を有する不飽和炭素原子に限定される。Ｃ_３−６アルケニルがヘテロ原子に結合される場合には、ヘテロ原子に結合された炭素原子が優先的に飽和される。

基または基の一部としての用語「Ｃ_２−６アルキニル」は、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、２−メチル−２−ブチニル、２−メチル−２−ペンチニル等のような、飽和炭素−炭素結合および少なくとも１個の三重結合を有し、そして２〜６個の炭素原子を有する、直鎖および分枝鎖炭化水素基と定義される。好ましいものは１個の三重結合をもつＣ_２−６アルキニルである。Ｃ_２−６アルキニル基のうちで興味深いものはＣ_２−４アルキニル基である。用語「Ｃ_３−６アルキニル」はＣ_２−６アルキニルのようであるが、３〜６個の炭素原子を有する不飽和炭化水素基に限定される。Ｃ_３−６アルキニルがヘテロ原子に結合される場合には、ヘテロ原子に結合された炭素原子が優先的に飽和される。

本明細書で以前に使用された用語（＝Ｏ）は炭素原子に結合されるとカルボニル基、硫黄原子に結合されるとスルホキシド基、そして２種の前記用語が硫黄原子に結合されるとスルホニル基を表す。

用語カルボキシル、カルボキシまたはヒドロキシカルボニルは基−ＣＯＯＨを表す。

用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを包含する。

例えば、ポリハロＣ_１−６アルコキシにおける、基または基の一部としての用語「ポリハロＣ_１−６アルキル」は、１個以上のフルオロ原子をもつメチルまたはエチル、例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロ−エチルのような、モノ−もしくはポリハロ置換Ｃ_１−６アルキル、とりわけ、１、２、３、４、５、６個以上までのハロ原子で置換されたＣ_１−６アルキルと定義される。好ましいものはトリフルオロメチルである。更に、そのすべての水素原子がフルオロ原子により置換されたＣ_１−６アルキル基である、ペルフルオロＣ_１−６アルキル基、例えばペンタフルオロエチルも含まれる。１個を超えるハロゲン原子がポリハロＣ_１−６アルキルの定義内のアルキル基に結合される場合には、ハロゲン原子は同一でも異なってもよい。

Ｈｅｔの定義内に言及される複素環はいずれも、どんな異性体をも含んでなることができ、例えば、オキサジアゾールは１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾールまたは１，２，３−オキサジアゾールであってもよく、同様にチアジアゾールの基に対しては、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾールまたは１，２，３−チアジアゾールであってもよく、同様に、ピロールは１Ｈ−ピロールまたは２Ｈ−ピロールであってもよい。基Ｈｅｔはオキサゾリルまたはチアゾリルであってもよく、好ましくはそれぞれ、１，３−オキサゾリルまたは１，３−チアゾリルである。

ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルはいずれも、とりわけピペラジニルはその窒素原子を介して分子の残り部分に対して置換される。Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルまたはヒドロキシＣ_１−６アルキル等で置換されたピペラジニルはいずれも、好ましくは、それを通してピペラジンが分子の残り部分に結合されてはいない窒素において置換される（多くの場合、４−窒素）。

１つの実施形態において、Ｈｅｔは、それぞれ独立して、ピリジル、チエニル、フラニル、オキサゾリルまたはチアゾリルである。

式（Ｉ）の化合物の定義内、または本明細書に明記されたいずれかのサブグループ内に基が存在する時はいつも、その基は独立して、式（Ｉ）の化合物の定義内、または以後に明記されるような更に限定された定義内で上記に明記される通りである。

更に、定義内に使用されるあらゆる分子部分上の基の位置は、それが化学的に安定である限り、そのような部分上のどの場所でもよいことに注意しなければならない。例えば、ピリジンは２−ピリジン、３−ピリジンおよび４−ピリジンを含み、ペンチルは１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルを含む。

いずれかの部分中に何かの変化物（例えば、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ、等）が２回以上存在する時は、各定義は独立である。本明細書に規定される基のあらゆる限定された定義は、式（Ｉ）の化合物の基並びに本明細書に定義または言及されたあらゆるサブグループに対して適用可能であることを意味する。置換基から環系中へ引かれた線は、結合が適当な環原子のいずれかに結合することができることを示す。

本発明の化合物が形成することができる製薬学的に許容されうる付加塩形態は好都合には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸（例えば塩酸または臭化水素酸等）、硫酸、ヘミ硫酸（ｈｅｍｉｓｕｌｐｈｕｒｉｃ）、硝酸、リン酸等の酸；あるいは有機酸、例えば酢酸、アスパラギン酸、ドデシル硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモエ酸等の酸のような適当な酸を使用して調製することができる。反対に該酸付加塩形態を適当な塩基との処理により遊離塩基形態に転化させることができる。

酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物は、適当な有機及び無機塩基との処理によりそれらの製薬学的に許容されうる金属又はアミン付加塩形態に転化させることができる。適当な塩基塩形態は例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有機塩基との塩、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンのような、第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミン塩および、例えばアルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩を含んでなる。反対に、塩形態は酸との処理により遊離酸形態に転化させることができる。

用語「製薬学的に許容されうる溶媒和」は、それらの立体異性体形態を含む式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物および溶媒付加形態を含んでなることを意味する。このような溶媒和の例は、例えばメタノラート、エタノラート、ｉ．プロパノラート、ｎ．プロパノラート、等のような、水和物、アルコラートである。

それらの式（Ｉ）の化合物は１種以上のキラル中心をもつことができ、立体化学的異性体形態として存在することができる。特に興味深いものは、立体化学的に純粋な式（Ｉ）の化合物である。本明細書で使用される用語「立体化学的異性体形態」は、式（Ｉ）の化
合物およびそれらの付加塩が所有することができるすべての可能な立体異性体形態と定義される。別に言及または記載されない限り、化合物の化学名はすべての可能な立体化学的異性体形態の混合物を意味し、ここで該混合物は、他の異性体を実質的に含まない、すなわち１０％未満、好ましくは５％未満を含む、とりわけ２％未満、そしてもっとも好ましくは１％未満の他の異性体を伴う、基礎的分子構造のすべてのジアステレオマーおよびエナンチオマー並びに式（Ｉ）の各個々の異性体形態、製薬学的に許容されうる塩または製薬学的に許容されうる溶媒和を含む。従って、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｅ）と特記される時は、これは、その化合物が実質的に（Ｚ）異性体を含まないことを意味する。ステレオジェン中心はなかでも、Ｒ−またはＳ−配置をもつことができ、２価の環式（部分的）飽和基上の置換基はシス−またはトランス−配置のいずれかをもつことができる。

二重結合をもつ化合物は、その二重結合においてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ（反対側））またはＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ（同側））−立体化学構造をもつことができる。用語シス、トランス、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺは当業者に周知である。

幾つかの式（Ｉ）の化合物はまた、それらの互変異性体形態で存在することができる。このような形態は前記の式中に明白には記載されていないが、本発明の範囲内に含まれることが意図される。

本発明はまた、本発明の化合物中に存在する原子のあらゆる同位元素を含むことが意図される。例えば、水素の同位元素はトリチウムおよびジュウテリウムを含み、炭素の同位元素はＣ−１３およびＣ−１４を含む。

用語「式（Ｉ）の化合物」、「本化合物」、「本発明の化合物」またはあらゆる同等な用語、および同様に、用語「式（Ｉ）の化合物のサブグループ」「本化合物のサブグループ」、「本発明の化合物のサブグループ」またはあらゆる同等な用語が以上および以後に使用される時は常に、一般式（Ｉ）の化合物または一般式（Ｉ）の化合物のサブグループ並びにそれらの塩、溶媒和および立体異性体を含むことを意味する。

置換基が例えばＲ^１およびＲ^５ｄに対するような定義のリストからそれぞれ独立して選択することができるということが以上または以下で言及される時は常に、化学的に可能なまたは、標準の製薬学的方法で処理することができるような化学的安定性をもつ分子に導くすべての可能な組み合わせ物が含まれることが意図される。

本発明の１つの実施形態は、式

の化合物、それらの製薬学的に許容されうる付加塩または立体化学的に異性体の形態に関し、
式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が前記または以後に定義の通りである。

１つの実施形態において、式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）の化合物のＲ^８は、それぞれ、シアノで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_１−６アルキニルである。他の実施形態において、式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）の化合物のＲ^８は、それぞれ、シアノで置換されたＣ_２アルキル、Ｃ_２アルケニルまたはＣ_２アルキニルであり、ここでシアノはとりわけ、フェニル基に結合されていない炭素原子において置換されている。後者の場合、Ｒ^８は基−Ａ−ＣＮにより表すことができ、ここでＡは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である。

特に興味深いものは、式中、（ａ）Ｒ^８が−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＮまたは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮである、または式中、（ｂ）Ｒ^８が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮである、式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）の化合物、あるいは本明細書に特記された式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）の化合物のあらゆるサブグループである。

特に興味深いものは、式中、Ｒ^８が、Ｒ^８の定義に関連して前記に明記されたいずれかのＣ_２−６アルケニル置換基で置換された−ＣＨ＝ＣＨ−であるか、または式中、Ｒ^８がとりわけ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮであり、そして−ＣＨ＝ＣＨ−部分上の置換基がＥ−配置にある（すなわちいわゆる「Ｅ」−異性体）、本明細書に定義された式（Ｉ）の化合物またはそれらのいずれかのサブグループの化合物である。特に興味深いものは、そのＲ^８が（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮである本明細書に定義された式（Ｉ）の化合物またはそれらのいずれかのサブグループの化合物である。

本発明の実施形態は、そのＲ^１が水素である式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。

本発明の更なる実施形態は、式中、
（ａ）Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６およびＲ^７が独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１−６アル
キル、Ｃ_３−７シクロ−アルキル，Ｃ_１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ_１
−６アルキルオキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ
_１−６アルキル）アミノ、ポリハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキル
オキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９であるか、または
（ｂ）Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６およびＲ^７が独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１−６アル
キル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニ
ル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、ポ
リハロＣ_１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９である、または
（ｃ）Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６およびＲ^７が独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１−６アル
キル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６ア
ルキル）アミノ、ポリハロＣ_１−６アルキルである、または
（ｄ）Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６およびＲ^７が独立して、水素、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、シアノ
である、または
（ｅ）Ｒ^２およびＲ^３が水素であり、そしてＲ^６およびＲ^７が独立して、水素、ハロ、シ
アノである、
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。

本発明の実施形態は、式中、
（ａ）Ｒ^４およびＲ^８が独立して、ハロ、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボ
ニル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、Ｈｅｔ、−Ｙ−Ｈｅｔ、場合によりシアノ、−
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、場合によりシ
アノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ_２−６アルケニルであ
り、そしてここでＨｅｔは、とりわけ、それぞれ場合により、ハロ、Ｃ_１−６アル
キル、シアノで置換されていてもよいチエニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾ
リルからそれぞれ独立して選択される、または
（ｂ）Ｒ^４およびＲ^８が独立して、シアノ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９；Ｈｅｔ；場合によりシア
ノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；場合に
よりシアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ_２−６アルケニ
ルであり、そしてここでＨｅｔはとりわけ、それぞれ独立して、シアノでそれぞれ
、場合により、置換されていてもよいチエニルまたはフラニルである、または
（ｃ）Ｒ^４およびＲ^８が独立して、シアノ、シアノで置換されたＣ_１−６アルキル、シア
ノで置換されたＣ_２−６アルケニルである、または
（ｄ）Ｒ^４がシアノであり、Ｒ^８がシアノで置換されたＣ_２−６アルケニルである、
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。

本発明の実施形態は、式中、
Ｒ^５がピリジルであるか、またはＲ^５が
−ＣＯＮＲ^５ａＲ^５ｂ［ここで、Ｒ^５ａは独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであり、Ｒ^５ｂはＣ_１−６アルキルオキシまたは、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ハロ、シアノ、ピリジル、チエニル、フラニル、チアゾリルまたはオキサゾリルで置換されたＣ_１−６アルキルであるか、あるいはＲ^５ｂはＣ_１−６アルキルオキシまたは、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ハロ、シアノ、ピリジルまたはフラニルで置換されたＣ_１−６アルキルである］、
−ＣＨ（ＯＲ^５ｃ）Ｒ^５ｄ［ここでＲ^５ｃは水素であり、そしてＲ^５ｄはアリールである］、
−ＣＨ_２−ＮＲ^５ｅＲ^５ｆ［ここでＲ^５ｅは水素またはＣ_１−６アルキルであり、Ｒ^５ｆはＣ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_２−６アルケニルまたは、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、アリール、ピリジル、チエニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、Ｃ_３−７シクロアルキルまたは、場合により２個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニルで置換されたＣ_１−６アルキルである、あるいは
Ｒ^５ｅおよびＲ^５ｆはそれらがその上で置換されている窒素原子と一緒になって、イミダゾリル、モルホリニル、ピペラジニルまたは、場合によりＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいピペラジニルを形成する］、
−ＣＨ＝ＮＯＲ^５ａ［ここでＲ^５ａはＣ_１−６アルキルである］、
−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ_２−６アルケニル、
−ＣＨ_２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^５ｇ）_２［ここで、Ｒ^５ｇはそれぞれ、独立してＣ_１−６アルキルである］、
−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^５ｄ［（ここでＲ^５ｄはピリジル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリルであるか、またはＲ^５ｄはチアゾリルである］
である、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。

本発明の実施形態は、そのＲ^９がそれぞれ独立して、Ｃ_１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノである、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。

本発明の実施形態は、式中、
（ａ）Ｘが−ＮＲ^１−、−Ｏ−である、または
（ｂ）Ｘが−ＮＲ^１−である、または
（ｃ）Ｘが−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）−である、または
（ｄ）Ｘが−ＮＨ−である、または
（ｅ）Ｘが−ＮＨ−または−Ｏ−である、
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。

本発明の実施形態は、そのｒがそれぞれ２である、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。

本発明の実施形態は、式中、
（ａ）Ｈｅｔが、それぞれ、独立して、Ｃ_１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、
Ｃ_１−６アルキルオキシ、（ハロ、ヒドロキシまたはシアノで置換された）Ｃ_２−
６アルケニルからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基でそれぞれ
、場合により、置換されていてもよい、ピリジル、チエニル、フラニル、オキサゾ
リル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリ
ル、オキサジアゾリル、キノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルである、あ
るいは
（ｂ）Ｈｅｔがそれぞれ、独立して、Ｃ_１−６アルキル、ハロでそれぞれ場合により置換
されていてもよい、ピリジル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリルで
ある、あるいは
（ｃ）Ｈｅｔがそれぞれ、独立して、ピリジル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、チ
アゾリルである、あるいは
（ｄ）Ｈｅｔがそれぞれ、独立してピリジル、チエニル、フラニルである、
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。

本発明の実施形態は、式中、アリールがそれぞれ、独立して、フェニル、あるいは、前記のものから選択される、または、とりわけ
（ａ）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル
、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ_１
−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_３−７
シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、フェニルＣ_１−６アルキルオキシ、Ｃ
_１−６アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、ポリハロ
Ｃ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、フェニ
ル、Ｈｅｔまたは−Ｙ−Ｈｅｔ、または
（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１
−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）−アミノＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−６アルキルオキシ、フェニルＣ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_１−６アルキルオ
キシカルボニル、シアノ、ポリハロＣ_１−６アルキル、アミノカルボニル、または（ｃ）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１
−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、または
（ｄ）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、シアノ、トリフ
ルオロメチル、
から選択される１、２または３個の置換基で置換されたフェニルである、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。

式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）の化合物の特定のサブグループは以下の制約の１項、幾つかまたはすべてが適用されるものである：
Ｒ^１が水素である、
Ｒ^４が水素、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、カルボキシル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、ポリハロメチルである、
Ｘが−ＮＲ^１−、−Ｏ−、−Ｓ−である、
Ｒ^５がピリジルであるか、またはＲ^５が
−ＣＯＮＲ^５ａＲ^５ｂ［ここで、Ｒ^５ａは独立して水素またはＣ_１−６アルキルであり、Ｒ^５ｂはＣ_１−６アルキルオキシまたは、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ハロ、シアノ、ピリジル、フラニルで置換されたＣ_１−６アルキルである］、
−ＣＨ（ＯＲ^５ｃ）Ｒ^５ｄ［ここで、Ｒ^５ｃは水素でありそしてＲ^５ｄはアリールである］、
−ＣＨ_２−ＮＲ^５ｅＲ^５ｆ［ここでＲ^５ｅは水素またはＣ_１−６アルキルであり、Ｒ^５ｆはＣ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_２−６アルケニルまたは、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、アリール、ピリジル、チエニル、フラニル、場合により２個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、Ｃ_３−７シクロアルキルで置換されたＣ_１−６アルキルである、あるいは
Ｒ^５ｅおよびＲ^５ｆが、その上でそれらが置換されている窒素原子と一緒になって、イミダゾリル、モルホリニル、ピペラジニルまたは、場合によりＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいピペラジニルを形成する］、
−ＣＨ＝ＮＯＲ^５ａ［ここでＲ^５ａはＣ_１−６アルキルである］、
−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ_２−６アルケニル、
−ＣＨ_２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^５ｇ）_２［ここでＲ^５ｇはそれぞれ、独立してＣ_１−６アルキルである］、
−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^５ｄ［ここでＲ^５ｄはチアゾリルである］であり、
アリールはそれぞれ独立して、フェニルまたは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノカルボニルからそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されたフェニルである。

式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の中間体と、そのＷが適当な離脱基（例えば、ハロゲン、例えばクロロ、ブロモまたはトシル、メシルまたは同様な基）を表す式（ＩＩ）の中間体を反応させることにより調製することができる。

（ＩＩ）の（ＩＩＩ）との反応は、通常、適当な溶媒の存在下で実施される。適当な溶媒は例えば、例えばエタノ−ル、２−プロパノールのようなアルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノンのような双極性非プロトン溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、プロピレングリコールモノメチルエーテルのようなエーテルである。反応は、例えば、カンファースルホン酸のような適当な酸の量を添加することにより、または酸溶媒、例えば１−または２−プロパノールのようなアルカノール中に溶解された塩酸、を使用することにより得られる酸状態下で実施することができる。

式（Ｉ）の化合物はまた、以下のスキームに概説されるように（ＩＶ−ａ）を（Ｖ−ａ）と、または（ＩＶ−ｂ）を（Ｖ−ｂ）と反応させることのいずれかによりＸ結合を形成することにより調製することができる。

この反応スキームにおいて、Ｗは、とりわけ前記に明記されたような適当な離脱基を表す。（Ｖ−ａ）における離脱基Ｗはまた、例えば、対応するヒドロキシ官能基を例えばＰＯＣｌ_３により離脱基に転化することにより、インサイチューで導入することができる。Ｘ^１は−ＮＲ^１−、−Ｏ−、−Ｓ−を表す。Ｘ^１がＮＲ^１である場合は、前記の反応は好ましくは、第三級アミンの塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で実施される。Ｘ^１がＯまたはＳを表す場合は、前記の反応は、例えばＫ_２ＣＯ_３またはカリウムｔ−ブトキシド（ＫＯｔ−Ｂｕ）のような塩基の存在下で実施される。

この反応スキームにおいて、Ｗは、とりわけ前記に明記されたような適当な離脱基を表す。（Ｖ−ａ）における離脱基Ｗはまた、例えば、対応するヒドロキシ官能基を例えばＰＯＣｌ_３により離脱基に転化することにより、インサイチューで導入することができる。ＸがＮＲ^１である場合は、前記の反応は好ましくは、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で実施される。

ＸがＯまたはＳを表す場合は、前記の反応は、例えばＫ_２ＣＯ_３またはカリウムｔ−ブトキシド（ＫＯｔ−Ｂｕ）のような適当な塩基の存在下で実施される。

そのＲ^５がピリジルである式（Ｉ）の化合物（該化合物は式（Ｉ−ａ）により表される）は、スズキ反応により、すなわち、パラジウム触媒、とりわけＰｄ（ＰＰｈ_３）_４の存在下で６−ハロピリミジン誘導体（ＶＩ）をピリジルホウ酸Ｈｅｔ−Ｂ（ＯＨ）_２またはホウ酸エステル（とりわけメチルまたはエチルエステルのようなアルキルエステル）と反応させることにより調製することができる。

Ｗ^１はハロ（Ｉ、ＢｒまたはＣｌ）あるいは擬似ハロ基（トリフラート）である。

そのＲ^５が基−ＣＯＮＲ^５ａＲ^５ｂである式（Ｉ）の化合物（該化合物は式（Ｉ−ｂ）により表される）は、アミド結合形成反応においてカルボン酸またはその活性形態（ＶＩＩ）をアミン（ＶＩＩＩ）と反応させることにより調製することができる。

アミド結合形成反応はカップリング剤の存在下で出発物質を反応させることにより、または（ＶＩＩ）中のカルボキシル官能基を、活性エステルまたはカルボン酸ハロゲン化物、とりわけ酸塩化物または臭化物、アジド、混合炭酸−カルボン酸無水物（例えば、イソブチルクロロホルメートとの反応により）、活性エステル（ｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロ−フェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル）のような活性形態に転化させることにより実施することができる。アミン（ＶＩＩＩ）はまた、カルボン酸の低級アルキルエステル、とりわけメチルまたはエチルエステルと反応させることができる。カップリング剤の例は、カルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミドまたは、Ｎ−エチル−Ｎ’−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミドのような水溶性カルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールを含む。幾つかのこれらの方法は、適当な触媒を添加することにより、例えばカルボジイミド法においては、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは４−ジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ）を添加することにより促進することができる。

アミド結合形成反応は好ましくは、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、（アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのような）双極性非プロトン溶媒、テトラヒドロフランのようなエーテル、のような不活性溶媒中で実施される。多くの場合、カップリング反応は第三級アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジンまたは４−ＤＭＡＰのような適当な塩基の存在下で実施される。

そのＲ^５が−ＣＨ_２ＮＲ^５ｅＲ^５ｆである式（Ｉ）の化合物（該化合物は式（Ｉ−ｃ）により表される）は、アルデヒド（Ｘ）から出発する還元アミノ化反応により調製することができる。還元アミノ化はＰｔまたはＰｄのような貴金属触媒の存在下で、水素とともに、またはシアノホウ水素化物とともに実施することができる。これらの化合物はまた、そのＷが上記に明記されたものであり、そしてとりわけクロロまたはブロモである中間体（Ｘ）から出発するＮ−アルキル化反応により調製することができる。

そのＲ^５が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^５ｄである式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ−ｄ）の化合物は、強塩基の存在下で、とりわけ、チアゾールのような複素環であるＲ^５ｄ−Ｈと中間体（ＸＩ）を反応させることにより調製することができる。

化合物（Ｉ−ｄ）は、メタノールのようなアルコール中で例えばＮａＢＨ_４により、対応するアルコール（Ｉ−ｃ）に還元することができる。

そのＲ^５が−ＣＨ（ＯＲ^５ｃ）Ｒ^５ｄである式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ−ｇ）の化合物は、式（ＸＩＩ）のピリミジンアルデヒドを有機金属化合物（Ｍ−Ｒ^５ｄ）と反応させることにより調製することができる。式（Ｉ−ｆ）の、このようにして得る化合物は、そのＲ^５ｃが水素以外である式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ−ｇ）の対応する化合物に転化させることができる。基Ｒ^５ｃは試薬Ｗ^１−Ｒ^５ｃ［ここでＷ^１はハロ、とりわけクロロ、ブロモまたはヨード、あるいはスルフェートまたはアジド基のような離脱基である］とのＯ−アルキル化反応のようなエーテル形成反応により導入することができる。Ｍ−Ｒ^５ｄ中のＭは、アルカリ金属、とりわけＬｉ、ＮａまたはＫ、あるいはグリニヤルタイプの試薬のようなマグネシウム誘導体（Ｍ−Ｒ^５ｄはハロ−Ｍｇ−Ｒ^５ｄである）のような金属である。これらの反応は典型的には、エーテル（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン）またはハロゲン化炭化水素（ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３）のような反応不活性溶媒中で実施される。

そのＲ^５が−ＣＨ_２−ＯＱ（ここでＱは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^５ｈ）_２またはＣ_２−６アルケニルである）である式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ−ｈ）の化合物は、（ＸＩＩ）をジアルキルクロロホスフェート（ＸＩＩＩ）と反応させることにより調製することができる。この反応は、塩基、例えば、アルカリ金属アルカノラート、例えば、Ｋ−ＯｔＢｕの存在下で、反応不活性溶媒、例えばＴＨＦ中で実施される。

同様に、中間体（ＸＩＩ）はクロロスルホニルイソシアネートと反応させて式（Ｉ−ｉ）の化合物にすることができる。この反応は反応不活性溶媒、例えば、ＴＨＦ中で実施され、その後に加水分解される。

幾つかの中間体および出発物質は知られた化合物であり、市販品を購入しても、当該技術分野で知られた方法に従って調製してもよい。

式（ＩＩ）の中間体は、通常、例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３のような適当な塩基の存在下で、例えばテトラヒドロフランのような適当な溶媒中で、そのＷがそれぞれ前記に定義された通りである式（ＸＩＩＩ）の中間体を式（ＸＩＶ）の中間体と反応させることにより調製することができる。以下のスキーム中のＸ^１は−ＮＲ^１−、−Ｏ−または−Ｓ−を表す。

中間体（Ｖ−ａ）および（Ｖ−ｂ）は以下のように調製することができる：

式（ＶＩＩ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の中間体は以下のように調製することができる：

第１の工程において、アリールグアニジンを４−メトキシアセト酢酸と縮合する。このようにして得たヒドロキシピリミジンをＰＯＣｌ_３のようなハロゲン化剤を使用して対応
するハロピリミジンに転化させる。ハロ基はアニリン誘導体により置換されて、メトキシメチル誘導体（ＸＩ）を生成する。後者は脱メチル化されてメチルアルコール（ＸＩＩ）を生成し、それが（ＶＩＩ）に酸化される。

アセトンまたはジクロロメタンのような反応不活性溶媒中で、ＭｎＯ_２のような緩和な酸化剤による（ＸＩＩ）の酸化が中間体（ＩＸ）を生成する。ＴＨＦまたはジクロロメタンのような反応不活性溶媒中のスルホニルクロリドとの反応によるような、（ＸＩＩ）のハロゲン化が、中間体（Ｘ）を生成する。

式（Ｉ）の化合物は更に、当該技術分野で知られた基置換反応に従って、式（Ｉ）の化合物を相互に転化させることにより調製することができる。そのＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^６またはＲ^７が水素である式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒、例えば酢酸中で、例えばＮ−クロロ−またはＮ−ブロモスクシンイミドのような適当なハロ−導入剤との反応により、そのＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^６またはＲ^７がハロである式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。そのＲ^１がＣ_１−６アルキルオキシカルボニルを表す式（Ｉ）の化合物は、例えば、ナトリウムヒドロキシドまたはメトキシドのような適当な塩基との反応により、そのＲ^１が水素を表す式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。Ｒ^１がｔ．ブチルオキシカルボニルである場合は、そのＲ^１が水素である対応する化合物は、トリフルオロ酢酸との処理により製造することができる。

本発明における幾つかの式（Ｉ）の化合物および幾つかの中間体は非対称炭素原子を含む可能性がある。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体形態は当該技術分野で知られた方法の適用により得ることができる。例えば、ジアステレオマーは選択的結晶化またはクロマトグラフィー法、例えば向流分配、液体クロマトグラフィー等の方法、のような物理的方法により分離することができる。エナンチオマーは、最初に該ラセミ混合物を例えばキラル酸のような適当な分離剤により、ジアステレオマー塩または化合物の混合物に転化させ、次に、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー法、例えば、液体クロマトグラフィー等の方法によりジアステレオマー塩または化合物の該混合物を物理的に分離させ、そして最後に、該分離ジアステレオマー塩または化合物を対応するエナンチオマーに転化させることにより、ラセミ混合物から得ることができる。純粋な立体化学的異性体形態はまた、介入する反応が立体特異的に起ると場合は、適当な中間体および出発物質の純粋な立体化学的異性体形態から得ることができる。式（Ｉ）の化合物および中間体のエナンチオマー形態を分離する代りの方法は、液体クロマトグラフィー、とりわけキラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを伴う。

式（Ｉ）の化合物は、とりわけ、ヒトにおける後天的免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の病原物質のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対して抗レトロウイルス性（逆転写酵素阻害性）を示す。ＨＩＶウイルスはヒトのＴ−４細胞に優先的に感染し、それらを破壊するか、またはそれらの正常な機能、特に免疫系の調整を変える。その結果、感染患者はＴ−４細胞数を継続的に減少し、それが更に、異常な働きをする。従って、免疫学的防御システムが感染症および新生物と戦うことができず、ＨＩＶ感染患者は通常、肺炎のような日和見感染症により、または癌により死亡する。ＨＩＶ感染症に伴う他の状態は、血小板減少症、カポジ肉腫並びに、痴呆並びに、進行性構音障害、運動失調および見当識障害のような症候群をもたらす進行性脱髄を特徴とする中枢神経系の感染症を含む。ＨＩＶ感染症は更に、末梢神経障害、進行性全身リンパ節腫脹（ＰＧＬ）およびＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）と関連付けられている。

本化合物はまた、薬剤耐性および多剤耐性ＨＩＶ株、とりわけ多剤耐性ＨＩＶ株に対する活性を示し、更にとりわけ本化合物は１種または複数の当該技術分野で知られた非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、とりわけ、エファビレンズ、デラビルジンおよびネビ
ラピンのような治療に対して認可されたものに後天的耐性をもつＨＩＶ株に対して活性を示す。

それらの抗レトロウイルス性、特にそれらの抗ＨＩＶ性、特にそれらの抗ＨＩＶ−１活性のために、式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に許容されうる付加塩、製薬学的に許容されうる溶媒和またはそれらの可能な立体異性体形態は、ＨＩＶにより感染された個体の処置において、そしてこれらの感染症の予防のために有用である。概して、本発明の化合物は、その存在が酵素の逆転写酵素により仲介されるかまたはそれに依存するウイルスで感染された温血動物の処置に有用である可能性がある。本発明の化合物で予防または処置することができる状態、特にＨＩＶおよび他の病原学的レトロウイルスに関連する状態は、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、進行性全身リンパ節腫脹（ＰＧＬ）、並びに、例えば、ＨＩＶ仲介痴呆および多発性硬化症のようなレトロウイルスにより惹起される慢性中枢神経系疾患を含む。

従って、本発明の化合物またはそれらのいずれかのサブグループは前記の状態に対する医薬として使用することができる。医薬としての前記の使用または処置法は、ＨＩＶおよび他の病原的レトロウイルス、特にＨＩＶ−１に関連した状態を治すための有効量の、ＨＩＶ感染被検体への投与を含んでなる。とりわけ、式（Ｉ）の化合物はＨＩＶ感染症の処置または予防のための医薬の製造に使用することができる。

更なる態様において、本発明は、罹患している、ヒトを含む温血動物を処置する方法、または、ヒトを含む温血動物がウイルス感染症、特にＨＩＶ感染症を罹患することを予防する方法を提供する。該方法は、ヒトを含む温血動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容されうる付加塩、製薬学的に許容されうる溶媒和または可能なその立体異性体形態の投与、好ましくは経口投与を含んでなる。

本発明はまた、治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物および製薬学的に許容されうる担体または希釈剤を含んでなる、ウイルス感染症を処置するための組成物を提供する。

本発明の化合物またはそれらのいずれかのサブグループは投与目的のための種々の製薬学的形態に調合することができる。適当な組成物として、全身投与薬剤のために通常使用されるすべての組成物を引用することができる。本発明の製薬学的組成物を調製するために、有効成分として、有効量の、場合により付加塩形態の特定の化合物を、投与に望ましい調製物の形態に応じて広範な形態を採ることができる、製薬学的に許容されうる担体と均一な混合物に混合される。これらの製薬学的組成物は、特に経口投与、直腸内投与、経皮的または非経口注射に適する単位投与形態にあることが望ましい。例えば、経口投与形態の組成物を調製する際には、懸濁物、シロップ、エリキシル、エマルションおよび液剤のような経口液体調製物の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール等のような通常の製薬学的媒質、あるいは散剤、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような固形担体のいずれかを使用することができる。それらの投与の容易性のために、錠剤およびカプセルがもっとも有利な経口投与単位形態を表し、その場合、固形の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口組成物のための担体は、例えば溶解度を補助するために他の成分を含むことはできるが、通常、少なくとも大部分は滅菌水を含むであろう。例えば、担体が生理食塩水、ブドウ糖液または生理食塩水とブドウ糖液の混合物を含んでなる注射溶液を調製することができる。その場合、適当な液体担体、懸濁剤等を使用することができる注射用懸濁物も調製することができる。更に、使用直前に液体形態の調製物に転化されることができる固形形態の調製物も含まれる。経皮的投与に適する組成物中の担体は場合により、少量の割合のどんな性状をももつ、皮膚に有意な有害効果を誘動しない適当な添加物と組み合わせて、場合により、透過促進剤および／または適当な湿潤化剤を含んでなる。該添加物は皮膚への投与を容易にさせ、そして／または所望の組成物を調製する補助になることができる。これらの組成物は種々の方法で、例えば経皮的パッチとして、スポットオンとして、軟膏として投与することができる。

本発明の化合物はまた、この方法による投与のための当該技術分野で使用される方法および調合物により、吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）または吸い込み（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）により投与することができる。従って、本発明の化合物は概して、液剤、懸濁剤または乾燥粉末の形態で肺に投与することができる。経口または鼻腔吸入または吸い込みによる液剤、懸濁剤または乾燥粉末の送達のために開発されたあらゆるシステムが本化合物の投与に適する。

投与の容易性および投与物の均一性のために、前記の製薬学的組成物を単位投与形態に調合することが特に有利である。本明細書で使用される単位投与形態は単位投与物として適した物理的に分離された単位を表し、ここで各単位が、必要な製薬学的担体と一緒に所望の治療的効果をもたらすように計算された有効成分の、前以て決められた量を含む。このような単位投与形態の例は錠剤（刻み目付きまたはコート錠を含む）、カプセル、ピル、散剤の包み、ウエファー、座薬、注射液または懸濁液等およびそれらの分割された複数物である。

ＨＩＶ感染症の処置における専門家は、本明細書に提示される試験結果から有効１日量を決定することができるであろう。有効１日量は概して、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと推定される。必要量を、１日のなかで適当な間隔をおいて、２、３、４回以上の分割用量として投与することが適当であるかも知れない。該分割用量は例えば、単位投与形態当たり１〜１０００ｍｇ、そしてとりわけ５〜２００ｍｇの有効成分を含む単位投与形態として調合することができる。

投与の正確な用量および頻度は、当業者に周知のように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重篤度、特定の患者の年齢、体重および一般的健康状態並びに個体が摂取している他の投薬に左右される。更に、前記有効１日量は処置される被検体の反応により、そして／または本発明の化合物を処方している医師の評価により減量または増量することができる。従って、以上に記載の有効１日量の範囲は単なる指針であり、どんな程度にも本発明の範囲または使用を限定する意図はもたれない。

式（Ｉ）の本化合物は、ウイルス感染症の処置のために、単独でまたは、抗ウイルス剤、抗生物質、免疫モジュレーターまたはワクチンのような他の治療剤と組み合わせて使用することができる。それらはまた、ウイルス感染症の予防のために、単独でまたは他の予防的薬剤と組み合わせて使用することができる。本化合物は、長期間にわたり、ウイルス感染症に対して個体を防御するためのワクチンおよび方法に使用することができる。該化合物は、ワクチンにおける逆転写酵素インヒビターの従来の使用と一致する方法で、単独で、または、本発明の他の化合物と一緒に、または他の抗ウイルス剤と一緒にこのようなワクチン中に使用することができる。従って、本化合物はワクチン中に従来使用され、ＨＩＶ感染症に対して長期間にわたり個体を防御するための予防的有効量で投与される製薬学的に許容されうる補助剤と組み合わせることができる。

更に、１種または複数の更なる抗レトロウイルス化合物と式（Ｉ）の化合物の組み合わせ物も、医薬として使用することができる。従って、本発明はまた、抗ＨＩＶ処置における、同時の、別のまたは連続的な使用のための組み合わせ調製物としての、（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）１種または複数の更なる抗レトロウイルス化合物、を含む製品に関する。製薬学的に許容されうる担体と一緒に単一調製物中に異なる薬剤を組み合わせることができる。前記の他の抗レトロウイルス化合物は、スラミン、ペンタミジン、チモペンチン、カスタノスペルミン、デキストラン（デキストラン硫酸）、フォスカルネット−ナトリウム（三ナトリウムホスホノホルメート）；ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＲＴＩ）、例えばジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ラミブジン（３ＴＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、アバカビル（ＡＢＣ）、アムドキソビル（ＤＡＰＤ）、エルブシタビン（ＡＣＨ−１２６，４４３）、ＡＶＸ ７５４（（−）−ｄＯＴＣ）、フォジブジン・チドキシル（ＦＺＴ）、ホスフォアジド、ＨＤＰ−９９０００３、ＫＰ−１４６１、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（ＰＳＩ−５００４）、ＵＣ−７８１等；デラビルジン（ＤＬＶ）、エファビレンズ（ＥＦＶ）、ネヴィラピン（ＮＶＰ）、ダピビリン（ＴＭＣ１２０）、エトラヴィリン（ＴＭＣ１２５）、リルピビリン（ＴＭＣ２７８）、ＤＰＣ−０８２、（＋）−カラノリドＡ、ＢＩＬＲ−３５５、等、のような非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＮＲＴＩ）；ヌクレオチド逆転写酵素インヒビター（ＮｔＲＴＩ）、例えばテノホビル（（Ｒ）−ＰＭＰＡ）およびテノフォビル・ジソプロキシルフマレート（ＴＤＦ）、等；ヌクレオチド競合逆転写酵素インヒビター（ＮｃＲＴＩ）、例えばＮｃＲＴＩ−１等；ＴＡＴ−インヒビター、例えばＲＯ−５−３３３５、ＢＩ−２０１、等のようなトランス活性化タンパク質；ＲＥＶインヒビター；プロテアーゼインヒビター、例えばリトナビル（ＲＴＶ）、サクイナビル（ＳＱＶ）、ロピナビル（ＡＢＴ−３７８またはＬＰＶ）、インジナビル（ＩＤＶ）、アンプレナビル（ＶＸ−４７８）、ＴＭＣ１２６、ネルフィナビル（ＡＧ−１３４３）、アタザナビル（ＢＭＳ２３２，６３２）、ダルナビル（ＴＭＣ１１４）、フォサンプレナビル（ＧＷ４３３９０８またはＶＸ−１７５）、ブレカナビル（ＧＷ−６４０３８５、ＶＸ−３８５）、Ｐ−１９４６、ＰＬ−３３７、ＰＬ−１００、チプラナビル（ＰＮＵ−１４０６９０）、ＡＧ−１８５９、ＡＧ−１７７６、Ｒｏ−０３３４６４９等；融合インヒビター（例えばエンフビルチド（Ｔ−２０））、付着インヒビターおよび共受容体インヒビター［後者はＣＣＲ５アンタゴニスト（例えばアンクリビロク、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４、マラビロク（ＵＫ−４２７，８５７）、ＰＲＯ−１４０、ＴＡＫ−２２０、ＴＡＫ−６５２、ビクリビロク（ＳＣＨ−Ｄ、ＳＣＨ−４１７，６９０））およびＣＸＲ４アンタゴニスト（例えばＡＭＤ−０７０、ＫＲＨ−２７３１５を含んでなる］を含んでなる侵入インヒビター［侵入インヒビターの例はＰＲＯ−５４２、ＴＮＸ−３５５、ＢＭＳ−４８８，０４３、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲ^ＴＭ、ＦＰ ２１３９９、ｈＮＭ０１、ノナキン、ＶＧＶ−１である］；成熟インヒビター、例えばＰＡ−４５７；ウイルスインテグラーゼのインヒビター、例えばラルテグラビル（ＭＫ−０５１８）、エルビテグラビル（ＪＴＫ−３０３、ＧＳ−９１３７）、ＢＭＳ−５３８，１５８；リボザイム；免疫モジュレーター；モノクローナル抗体；遺伝子治療；ワクチン；ｓｉＲＮＡ；アンチセンスＲＮＡ；殺菌剤；ジンクフィンガーインヒビター、のようないずれかの知られた抗レトロウイルス化合物であってもよい。

組み合わせ物は、それによりウイルスの伝染力およびその付随症状を予防し、実質的に減少させ、または完全に排除することができる相乗効果を提供することができる。

本発明の化合物はまた、ＨＩＶ感染症およびその症状を緩和、治療または排除するために、免疫モジュレーター（例えば、ブロピリミン、抗ヒトアルファインターフェロン抗体、ＩＬ−２、メチオニン・エンケファリン、インターフェロンアルファおよびナロトレキソン）と、抗生物質（例えばペンタミジン・イソチオレート）、サイトカイン（例えばＴｈ２）、サイトカインのモジュレーター、ケモカインまたはケモカインのモジュレーター、ケモカイン受容体（例えばＣＣＲ５、ＣＸＣＲ４）、ケモカイン受容体のモジュレーター、あるいはホルモン（例えば成長ホルモン）と組み合わせて投与することができる。異なる調合物におけるこのような組み合わせ治療は、相互に同時に、連続してまたは独立して投与することができる。あるいはまた、このような組み合わせ物は、それにより有効成分が調合物から同時にまたは別に放出される単一の調合物として投与することができる。

本発明の化合物はまた、個体に対する薬剤の適用後、代謝のモジュレーターと組み合わせて投与することができる。これらのモジュレーターは、チトクロムＰ４５０のような、チトクロムにおける代謝を妨げる化合物を含む。チトクロムＰ４５０には、その１つがチトクロムＰ４５０ ３Ａ４である幾つかのイソ酵素が存在することが知られている。リトナビルはチトクロムＰ４５０による代謝のモジュレーターの１例である。異なる調合物におけるこのような組み合わせ治療は、相互を同時に、連続してまたは独立して投与することができる。あるいはまた、このような組み合わせ物は、有効成分が調合物から同時にまたは別に放出される単一調合物として投与することができる。このようなモジュレーターは本発明の化合物と同一のまたは異なる比率で投与することができる。本発明の化合物に対するこのようなモジュレーターの重量比（モジュレーター：本発明の化合物）は好ましくは、１：１以下であり、より好ましくは、その比率は１：３以下であり、適切にはその比率は１：１０以下であり、より適切にはその比率は１：３０以下である。

本発明はＨＩＶ感染症を予防または処置するための本化合物の使用に焦点をおいているが、本化合物はまた、複製のために逆転写酵素に依存する他のウイルスに対する阻害剤としても使用することができる。

以下の実施例は本発明を具体的に示すことが意図され、そしてそれに対してその範囲を限定することは意図されない。

４−シアノアニリン（０．４２０モル）の混合物（２５０ｍｌの２−メトキシエチルエーテル中）を１００℃で３０分間撹拌した。次にシアナミド（０．６３０モル）の混合物（３０ｍｌの水中）を４５分間にわたり分割添加した。１００℃で２４時間撹拌後、シアナミド（０．２１０モル）を再添加した。次に混合物を更に４８時間、１００℃で撹拌し、その後乾燥するまで蒸発させた。残渣をアセトンから結晶化すると、７０．５ｇの中間体Ａ（８５％収率、融点：２２５℃）を生成した。

Ａ（０．０１０２モル）の溶液（２５ｍｌのエタノール中）に、ナトリウムエトキシド（２１％）（０．０１５３モル、１．５当量）、次にマロン酸ジエチルエステル（０．０１０２モル、１当量）を添加した。生成した混合物を６時間還流撹拌し、次に室温に放置冷却した。水を添加し、混合物を酢酸で酸性化した（ｐＨ＝６になるまで）。生成した沈殿物を濾取すると、１．５ｇの所望化合物Ｂを与えた（５７％収率）。

Ｂ（０．００５６モル）およびリン・オキシクロリド（１０ｍｌ）の混合物を３０分間還流撹拌した。冷却後、リン・オキシクロリドを蒸発させた。水および１０％のＫ_２ＣＯ_３を添加し、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させると、１．５１ｇのＣ（９７％収率）を与えた。

３−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−アクリロニトリル（０．００７５４モル）およびジクロロピリミジンＣ（０．００７５４モル）を混合し、融合するまで加熱した。混合物を水および１０％のＫ_２ＣＯ_３中に注入し、ＣＨ_２Ｃｌ_２およびメタノールで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（３５〜７０μｍ；溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール ９９．５：０．５）上カラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を含む画分を回収し、溶媒を蒸発させると、７２％純度（９％収率）をもつ０．４ｇの中間体Ｄを与えた。

中間体Ｄ（０．０００３モル）、トリフェニルホスフィン・パラジウム（０．００００６モル）、２ＭのＫ_２ＣＯ_３（０．００１モル）およびピリジル−３−ボロン酸（０．０００９モル）の混合物（５ｍｌのジメトキシエタン（ＤＭＥ）および１ｍｌのメタノール中）を１晩還流撹拌した。冷却後、混合物をシーライト上で濾過し、濾液を水中に注入し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ ５μｍ；溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２ １００〜ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール ９９：１）上カラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると、０．０４２ｇの純粋な生成物の化合物１（１５％収率、融点：１８０℃、Ｅ／Ｚ ９７／３）を与えた。

実施例１で調製した中間体Ａ（０．０１０２モル）の溶液（２５ｍｌのエタノール中）に、ナトリウムエトキシド（２１％）（０．０１５３モル、１．５当量）、次にメチル４−メトキシアセトアセテート（０．０１０２モル、１当量）を添加した。生成した混合物を６時間、還流撹拌し、次に室温に放置冷却した。水を添加し、混合物を酢酸で酸性化した（ｐＨ＝６まで）。生成した沈殿物を濾取すると１．５ｇの中間体Ｅ（５７％収率）を与えた。

Ｅ（０．００５６モル）およびリン・オキシクロリド（１０ｍｌ）の混合物を３０分間還流撹拌した。冷却後、リン・オキシクロリドを蒸発させた。水および１０％のＫ_２ＣＯ_３を添加し、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させると、１．５１ｇのＦ（９７％収率）を与えた。

中間体Ｆ（０．００１８２モル）および３−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−アクリロニトリル（０．００１８２モル）の混合物を５分間、融解するまで加熱し、次に水および１０％のＫ_２ＣＯ_３の混合物中に注入した。生成した混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（３５〜７０μｍ；溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール ９７：３）上クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると、０．３４ｇの中間体Ｇ（４６％収率、融点：１１５℃）を与えた。

ＣＨ_２Ｃｌ_２中１Ｍのホウ素トリブロミド（０．００４５６モル）を−７８℃でメトキシ誘導体Ｇ（０．０００８２８モル）の溶液（１５ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中）に滴下した。溶液を−７８℃で２０分、そして０℃で３時間撹拌した。氷を添加し、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２から結晶化すると、０．２２ｇの中間体Ｈ（６７％収率、融点：２３２℃）を与えた。

水素化ナトリウム（油中６０％、０．０００６モル、１．２当量）をメチルアルコール
誘導体Ｈ（０．０００５モル）およびアリルブロミド（０．０００６モル、１．２当量）の氷冷混合物（５ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中）に添加した。０℃で３０分後、混合物を室温に放置して暖め、４２時間撹拌した。水を添加し、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（５μｍ、溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール／ＮＨ_４ＯＨ ９９：１：０．１〜９０：１０：１）上クロマトグラフィーにより精製すると、０．０７４ｇの純粋な化合物２（３４％収率、融点：１１１℃）を与えた。

酸化マンガン（０．０３４５モル）を中間体Ｈ（０．００３４３モル）の溶液（７０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２および２０ｍｌのＴＨＦ中）に添加し、混合物を室温で５時間撹拌し、次にシーライト上で濾過した。シーライトをＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノールで洗浄し、濾液を蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２および数滴のメタノールから結晶化した。沈殿物は酸誘導体Ｊ（０．６３ｇ、４５％収率）を与えた。濾液を蒸発させ、残渣はアルデヒドＩ（０．５５ｇ、４６％収率）を与えた。これらの２種の化合物を更に精製せずに次の工程に組み入れた。

−７８℃に冷却したアルデヒド誘導体Ｉ（０．０００４８１モル）の溶液（１０ｍｌのＴＨＦ中）に、２−メトキシフェニルマグネシウム・ブロミド（０．００１６８モル、３．５当量）を添加した。生成した混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次に放置して室温に暖め、１８時間撹拌した。１０％のＮＨ_４Ｃｌを混合物中に注入し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ^ＴＭ５μｍ；溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール １００：０〜９６：４）上カラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると、０．０２６ｇの化合物３（１１％収率）を生成した。

１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０００３６６モル、１．５当量）を酸Ｊ（０．０００２４４モル）の混合物（３ｍｌのＴＨＦ中）に添加した。ジクロロメタン（３ｍｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（０．０００３６６モル、１．５当量）を混合物に連続的に添加した。この溶液に、２−エトキシエチルアミン（０．０００３６６モル、１．５当量）、次にトリエチルアミン（０．０００４８８モル、２当量）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌し、次に水および１０％のＫ_２ＣＯ_３中に注入し、９０：１０のＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール混合物で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ^ＴＭ５μｍ；溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール １００：０〜９７：３）上クロマトグラフィーにより精製すると、０．０５７ｇの化合物４（５０％収率、融点：１３０℃）を生成した。

本表および以下の表中で、

で表された結合は、分子の残りに基を結合している結合を表す。ＭｅおよびＥｔはそれぞれメチルおよびエチルを表す。

１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０００９モル、１．５当量）を酸Ｊ（０．０００６モル）の混合物（３ｍｌのＴＨＦ中）に添加した。ジクロロメタン（３ｍｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（０．０００９モル、１．５当量）を混合物に連続的に添加した。この溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸（０．０００９モル、１．５当量）、次にトリエチルアミン（０．０００９モル、１．５当量）を添加した。混合物を室温で３６時間撹拌し、次に水および１０％のＫ_２ＣＯ_３中に注入し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＴＨＦの９０：１０混合物で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させた。次に、得られた中間体Ｋを更に精製せずに次の工程に組み入れた。

−７８℃のチアゾール（０．００３モル、５当量）の溶液（２．５ｍｌのＴＨＦ中）に、ｎ−ブチルリチウム（０．００３モル、５当量）を滴下し、生成した混合物を−７８℃で２５分間撹拌し、次に中間体Ｋ（０．０００６モル）の溶液（６ｍｌのＴＨＦ中）を滴下した。生成した混合物を放置して室温に暖め、撹拌を一晩維持した。１０％のＮＨ_４Ｃｌを混合物に添加し、次にこれをＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（３．５μｍ；溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール／ＮＨ_４ＯＨ １００：０：０〜９６：４：０．４）上カラムクロマトグラフィーにより精製すると、０．０１７ｇの化合物１０（６％収率）を与えた。

化合物１０（０．００１３モル）の氷冷溶液（５ｍｌのメタノール中）に、ナトリウムホウ水素化物（０．０００７モル、０．５５当量）を添加し、生成した混合物を０℃で２．５時間撹拌した。１０％のＮＨ_４Ｃｌを混合物に添加し、次にＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発した。残渣をシリカゲル（３．５μｍ；溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール／ＮＨ_４ＯＨ ９９：１：０．１〜９４：６：０．６）上カラムクロマトグラフィーにより精製すると、０．０９５ｇの化合物１１（１５％収率、融点：１４７℃）を与えた。

メチルアルコール誘導体Ｈ（０．００４モル）の氷冷溶液（１６ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中）に、チオニルクロリド（８．５ｍｌ）を滴下した。混合物を５℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させると、黄色の粉末を与え、次に６０℃で真空下乾燥すると、１．６５ｇの中間体Ｍを与え、それを更に精製せずに次の工程で使用した（９９％収率）。
方法Ａ：

中間体Ｍ（０．０００６モル）の溶液（５ｍｌのＴＨＦ中）に、硝酸銀（０．００７２モル、１．２当量）を添加し、次に５分の撹拌後に１−メチルピペラジン（０．００７２モル、１．２当量）を添加した。全体を４０℃で１晩撹拌した。次に水を添加し、混合物をシーライトのパッド上で濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合せた有機層を１０％のＮＨ_４Ｃｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させ、生成した混合物（０．３４５ｇ）をカラムクロマトグラフィー（５μｍ；溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール／ＮＨ_４ＯＨ ９８：２：０．２〜９２：８：０．８）により精製すると、０．１２２ｇの純粋な化合物１３（４３％収率）を与えた。
方法Ｂ：

中間体Ｍ（０．０００５モル）、２−メトキシエチルアミン（０．００１モル、２当量）および炭酸カリウム（０．００２モル、４当量）の混合物（５ｍｌのアセトニトリル中）を８０℃で２０時間加熱した。水を添加し、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合せた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾取し、蒸発させた。残渣（０．２４ｇ）をカラムクロマトグラフィー（１０μｍ、溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール／ＮＨ_４ＯＨ ９７：２３：０．１〜９６：４：０．５）により精製すると、０．０８０ｇの純粋な化合物１５（３５％収率）を与えた。
方法Ｃ：

２滴の酢酸をナトリウムシアノホウ水素化物（０．００１５２モル）、アルデヒドＩ（０．０００５０８モル）および３−（アミノメチル）ピリジン（０．０００７６１モル）の混合物（１０ｍｌのＴＨＦ中）に室温で添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水および１０％のＫ_２ＣＯ_３中に注入し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ ５μｍ；溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール／ＮＨ_４ＯＨ ９９：１：０．０５〜９５：５：０．２５）上カラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化すると，０．０６３ｇの純粋な化合物２７（２６％収率、融点：１８０℃）を与えた。

カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０００４１６モル）の氷冷混合物（ＴＨＦ中）に、メチルアルコール誘導体Ｈ（０．０００３７８モル）、次にジエチルクロロホスフェート（０．０００４１６モル）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次に水中に注入し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（３５〜７０μｍ；溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール ９８：２）上カラムクロマトグラフィーにより精製すると、０．０５１ｇの化合物３２（２５％収率、融点：２１７℃）を生成した。

メチルアルコール誘導体Ｈ（０．０００２５２モル）（３ｍｌのＴＨＦ中）をクロロスルホニルイソシアネート（０．０００４１６モル）の混合物（２ｍｌのＴＨＦ中）に−７８℃で添加した。混合物を放置して室温に暖め、次に室温で１時間撹拌した。水を添加し、混合物を７０℃で１晩撹拌し、次に水および１０％のＫ_２ＣＯ_３中に注入した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣を最初にジエチルエーテルから、次にアセトンから結晶化すると、０．０１７ｇの化合物３３（１５％収率、融点＞２５０℃）を生成した。

アルデヒドＩ（０．０００３３０モル）およびヒドロキシルアミン塩酸（０．０００４
９４モル）の混合物（４ｍｌのピリジン中）を室温で２０時間撹拌し、次に水中に注入した。沈殿物を濾取し、水およびＣＨ_３ＣＮで洗浄し、乾燥すると０．０６０ｇの化合物３４（４４％収率、融点：２２０℃）を与えた。

抗ウイルススペクトル：
本発明の化合物を野生型ウイルスおよび、逆転写酵素インヒビターに対する耐性を伴う１種または複数の突然変異を与える、臨床的に単離されたＨＩＶ株に対するそれらの効力につき試験した。抗ウイルス活性は以下の方法に従って実施された細胞アッセイを使用して評価した。

ヒトのＴ−細胞系 ＭＴ４をＧｒｅｅｎ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ（緑色蛍光タンパク質）（ＧＦＰ）およびＨＩＶ特異的プロモーター、ＨＩＶ−１長い末端反復配列（ＬＴＲ）で処理した。ＭＴ４ ＬＴＲ−ＥＧＦＰと名付けたこの細胞系は研究化合物の抗ＨＩＶ活性のインビトロ評価のために使用することができる。ＨＩＶ−１感染細胞において、Ｔａｔタンパク質が生成され、それがＬＴＲプロモーターを過剰調整し、そして最終的にＧＦＰリポーター生産の刺激をもたらし、進行中のＨＩＶ感染を蛍光法で測定可能にする。

同様に、ＭＴ４細胞をＧＦＰおよび構成的（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ）シトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーターで処理した。この細胞系をＭＴ４ ＣＭＶ−ＥＧＦＰと名付け、研究化合物の細胞毒性のインビトロ評価に使用することができる。この細胞系において、ＧＦＰレベルは感染ＭＴ４ ＬＴＲ−ＥＧＦＰ細胞のものに匹敵する。細胞毒性の研究化合物は模擬感染（ｍｏｃｋ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ）ＭＴ４ ＣＭＶ−ＥＧＦＰ細胞のＧＦＰレベルを減少させる。

５０％有効濃度（ＥＣ５０）のような有効濃度値が決定されることができ、通常μＭで表される。ＥＣ５０値は５０％だけＨＩＶ感染細胞の蛍光を減少する試験化合物の濃度と定義される。５０％細胞毒性濃度（ＣＣ５０、μＭ）は５０％だけ模擬感染細胞の蛍光を減少する試験化合物の濃度と定義される。ＥＣ５０に対するＣＣ５０の比率は選択性指数（ＳＩ）と定義され、インヒビターの抗ＨＩＶ活性の選択性の指標である。ＨＩＶ−１感染と細胞毒性の最終的監視は、走査顕微鏡を使用して実施した。画像分析が、ウイルス感染の非常に感度の高い検出を可能にする。通常、感染後約５日を要する測定を細胞壊死の前に実施し、とりわけ感染の３日後に測定を実施した。

表中のＩＩＩＢ、Ｌ１００Ｉ、等の欄は種々の株ＩＩＩＢ、Ｌ１００Ｉ、等に対するｐＥＣ_５０（−ｌｏｇＥＣ５０）値を列挙し、ｐＳＩは−ｌｏｇＳＩ値を列挙している。株ＩＩＩＢは野生型ＨＩＶ株である。「ＭＤＲ」は、ＨＩＶ逆転写酵素中に突然変異体Ｌ１００Ｉ、Ｋ１０３Ｎ、Ｙ１８１Ｃ、Ｅ１３８Ｇ、Ｖ１７９Ｉ、Ｌ２２１４Ｆ、Ｖ２７８Ｖ／ＩおよびＡ３２７Ａ／Ｖを含む株を表す。

Claims (12)

1. 式
   

   

   の化合物、その製薬学的に許容されうる付加塩、製薬学的に許容されうる溶媒和または立体化学的異性体形態であって、
   式中、
   Ｒ^１はそれぞれ独立して、水素、アリール、ホルミル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニルであり、
   Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６およびＲ^７は独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、ポリハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、場合によりハロ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、場合によりハロ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９で置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル、場合によりハロ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９で置換されていてもよいＣ_２−６アルキニルであり、
   Ｒ^４およびＲ^８は独立して、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、ホルミル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、ポリハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、−Ｓ（＝Ｏ）_ｒＲ^９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ_２、―ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、Ｈｅｔ、−Ｙ−Ｈｅｔ、場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、ＨｅｔまたはＣ_１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、ＨｅｔまたはＣ_１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル、場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、ＨｅｔまたはＣ_１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ_２−６アルキニルであり、
   Ｒ^５はピリジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５ａＲ^５ｂ、−ＣＨ（ＯＲ^５ｃ）Ｒ^５ｄ、−ＣＨ_２−ＮＲ^５ｅＲ^５ｆ、−ＣＨ＝ＮＯＲ^５ａ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ_２−６アルケニル、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^５ｇ）_２、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５ｄであり、ここで
   Ｒ^５ａはそれぞれ独立して水素またはＣ_１−６アルキルであり、
   Ｒ^５ｂはＣ_１−６アルキルオキシまたは、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ハロ、シアノ、Ｈｅｔで置換されたＣ_１−６アルキルであり、
   Ｒ^５ｃは水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｈｅｔであり、
   Ｒ^５ｄはそれぞれ独立してアリールまたはＨｅｔであり、
   Ｒ^５ｅは水素またはＣ_１−６アルキルであり、
   Ｒ^５ｆはＣ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_２−６アルケニルまたは、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−およびジＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ア
   ルキル−カルボニルアミノ、アリール、Ｈｅｔ、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペラジニルおよびＣ_３−７シクロアルキルから選択される基で置換されたＣ_１−６アルキルであり、ここで、前記ジオキソラニルは場合により、１個または２個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよく、そして、前記ピペラジニルは場合により、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルまたはＣ_１−６アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよい、
   Ｒ^５ｅおよびＲ^５ｆはそれらがその上で置換されている窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルあるいは、場合によりＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニルまたはＣ_１−６アルキルカルボニルで置換されていてもよいピペラジニルを形成し、
   Ｒ^５ｇはそれぞれ独立してＣ_１−６アルキルであり、
   Ｒ^９はそれぞれ、独立して、Ｃ_１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノまたはポリハロ−Ｃ_１−６アルキルであり、
   Ｘは−ＮＲ^１−、−Ｏ−、−ＣＨ_２−、−Ｓ−であり、
   ｒはそれぞれ独立して１または２であり、
   Ｈｅｔはそれぞれ独立してピリジル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルであり、それらはそれぞれ、場合により、Ｃ_１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−６アルキルオキシ、（ハロ、ヒドロキシまたはシアノで置換された）Ｃ_２−６アルケニルからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
   アリールはそれぞれ独立して、フェニルまたは、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、フェニルＣ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、フェニル、Ｈｅｔおよび−Ｙ−Ｈｅｔからそれぞれ独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されたフェニルである。
2. 式（Ｉ）の化合物が式
   

   

   により表される、請求項１の化合物。
3. Ｒ^１が水素である、請求項１または２のいずれかの化合物。
4. Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６およびＲ^７が独立して水素、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、シアノである、請求項１〜３のいずれかの化合物。
5. Ｒ^４およびＲ^８が独立して、シアノ、シアノで置換されたＣ_１−６アルキル、シアノで置換されたＣ_２−６アルケニルである、請求項１〜４のいずれかの化合物。
6. Ｒ^８が基−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮまたは−Ｃ≡Ｃ−ＣＮである、請求項１〜５のいずれかの化合物。
7. Ｒ^８が基−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮである、請求項６の化合物。
8. Ｒ^４がシアノである、請求項１〜７のいずれかの化合物。
9. Ｒ^５がピリジルであるか、あるいはＲ^５が
   −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５ａＲ^５ｂ［ここで、Ｒ^５ａは独立して水素またはＣ_１−６アルキルであり、Ｒ^５ｂはＣ_１−６アルキルオキシまたは、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ハロ、シアノ、ピリジル、フラニルで置換されたＣ_１−６アルキルである］、
   −ＣＨ（ＯＲ^５ｃ）Ｒ^５ｄ［ここでＲ^５ｃは水素であり、Ｒ^５ｄはアリールである］、
   −ＣＨ_２−ＮＲ^５ｅＲ^５ｆ［ここでＲ^５ｅは水素またはＣ_１−６アルキルであり、Ｒ^５ｆはＣ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_２−６アルケニルまたは、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、アリール、ピリジル、チエニル、フラニル、場合により２個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、Ｃ_３−７シクロアルキルで置換されたＣ_１−６アルキルであるか、あるいは
   Ｒ^５ｅおよびＲ^５ｆはそれらがその上で置換されている窒素原子と一緒になって、イミダゾリル、モルホリニル、ピペラジニルまたは、場合によりＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいピペラジニルを形成する］、
   −ＣＨ＝ＮＯＲ^５ａ［ここでＲ^５ａはＣ_１−６アルキルである］、
   −ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ_２−６アルケニル、
   −ＣＨ_２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^５ｇ）_２［ここで、Ｒ^５ｇはそれぞれＣ_１−６アルキルである］、
   −ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、
   −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^５ｄ［ここでＲ^５ｄはチアゾリルである］
   である、請求項１〜８のいずれかの化合物。
10. Ｘが−ＮＨ−である、請求項１〜９のいずれかの化合物。
11. アリールがそれぞれ、独立して、フェニル、あるいは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルからそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１〜１０のいずれかの化合物。
12. 有効量の、請求項１〜１１のいずれかに定義された通りの式（Ｉ）の化合物および担体を含んでなる製薬学的組成物。