CN100584844C - 咪唑[1,2-c]嘧啶基乙酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及能够用作药物制剂活性成分的咪唑[1，2-c]嘧啶基乙酸衍生物和其盐。本发明的咪唑[1，2-c]嘧啶基乙酸生物有极好的CRTH2(G蛋白偶联的化学趋化剂受体，在Th2细胞上表达)拮抗活性，能用于预防和治疗与CRTH2活性相关的疾病，特别是治疗过敏性病，如哮喘、过敏性鼻炎、遗传性过敏皮炎、和过敏性结膜炎；嗜酸性粒细胞相关的疾病，如Churg-Strauss综合症和窦炎；嗜碱性粒细胞相关的疾病，如人和其它哺乳动物的嗜碱性白血病、慢性风疹和嗜碱性白细胞增多；和以T淋巴细胞和大量白细胞渗出为特征的炎症疾病如牛皮癣、湿疹、炎症性的肠疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、CPOD(满性障碍性的肺病)和关节炎。

Description

咪唑[1，2-c]嘧啶基乙酸衍生物
技术领域
本发明涉及用作药物制剂的活性成分的嘧啶基乙酸衍生物。本发明的嘧啶基乙酸衍生物有CRTH2(G蛋白偶联的化学引诱剂受体，在Th2细胞上表达)拮抗活性，能够被用于预防和治疗与CRTH2活性相关的疾病，特别是治疗过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、遗传性过敏皮炎和过敏性结膜炎；嗜酸性粒细胞相关的疾病，如Churg-Strauss综合症和窦炎；嗜碱性粒细胞相关的疾病，如人和其它哺乳动物的嗜碱性白血病、慢性风疹和嗜碱性白细胞增多；和以T淋巴细胞和大量白细胞渗出为特征的炎症疾病，如牛皮癣、湿疹、炎症性的肠疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、CPOD(慢性障碍性的肺病)和关节炎。
背景技术
CRTH2是G蛋白偶联的化学引诱剂受体，在Th2细胞(Nagata等，J.Immunol.，162，1278-1286，1999)、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞(Hirai等，J.Exp.Med.，193，255-261，2001)上表达。
在过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、遗传性过敏皮炎和过敏性结膜炎中已观察到Th2-极化(Romagnani S.Immunology Today，18，263-266，1997；Hammad H等，Blood，98，1135-1141，2001)。Th2细胞通过产生Th2细胞因子，如IL-4、IL-5和IL-13来调节过敏性疾病(Oriss等，J.Immunol.，162，1999-2007，1999；Viola等，Blood，91，2223-2230，1998；Webb等，J.Immunol.，165，108-113，2000；DumontF.J.，Exp.Opin.Ther.Pat.，12，341-367，2002)。在过敏性疾病中，这些Th2细胞因子直接或间接诱导了效应细胞，如嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的迁移、激活、触发和延长的存活(Sanz等，J.Immunol.，160，5637-5645，1998；Pope等，J.Allery Clin.Immunol.，108，594-601，2001；Teran L.M.，Clin.Exp.Allergy，29，287-290，1999)。
PGD2，CRTH2的配基，在过敏性疾病中，是由肥大细胞和其它重要的效应细胞产生的(Nagata等，FEBS Lett.459，195-199，1999；Hirai等，J.Exp.Med.，193，255-261，2001)。在人细胞中，PGD2通过CRTH2诱导了Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性的迁移和激活(Hirai等，J.Exp.Med.，193，255-261，2001；Gervais等，J.Allergy Clin.Immunol.，108，982-988，2001；Sugimoto等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，305，(1)，347-52，2003)。
因而，抑制CRTH2和PGD2结合的拮抗剂对治疗过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、遗传性过敏皮炎和过敏性结膜炎应该有用。
此外，几个系列的试验证据证明了嗜酸性粒细胞在窦炎(Hamilos等，Am.J.Respir.Cell和Mol.Biol.，15，443-450，1996；Fan等，J.Allery.Clin.Immunol.，106，551-558，2000)，和Churg-Strauss综合症(Coffin等，J.Allergy Clin.Immunol.，101，116-123，1998；Kurosawa等，Allergy，55，785-787，2000)中的作用。在这些病人的组织中，能够观察到肥大细胞与嗜酸性粒细胞共定位(Khan等，J.Allergy Clin.Immunol.，106，1096-1101，2000)。这表明肥大细胞产生的PGD2诱导了嗜酸性粒细胞的募集。因而，CRTH2拮抗剂对治疗其它的嗜酸性粒细胞相关的疾病，如Churg-Strauss综合症和窦炎也是有用的。CRTH2拮抗剂对治疗某些嗜碱性粒细胞相关的疾病，如嗜碱性白血病、慢性风疹和嗜碱性白细胞增多也是有用的，因为嗜碱性粒细胞上高表达CRTH2。
A.F.Kluge公开了下式所示的咪唑[1，2-c]嘧啶类似物的合成：
Figure C20058001046200121
式中：
Ra1代表
Figure C20058001046200122
(Journal of Heterocyclic Chemistry(1978)，15(1)，119-21)。
但是，并未公开有CRTH2拮抗活性的咪唑[1，2-c]嘧啶基乙酸衍生物。
需要开发出具有有效CRTH2拮抗活性，并能够用于预防和治疗与CRTH2活性相关的疾病的化合物。
发明概述
本发明将提供具有式(I)的咪唑[1，2-c]嘧啶基乙酸衍生物，它的互变异构体形式和立体异构体形式，或其盐：
Figure C20058001046200131
式中：
R1代表
Figure C20058001046200132
式中：
n代表0到6的整数，
Q1代表-NH-、-N(C1-6烷基)-、或-O-，
Y代表氢、任选地被C1-6烷基取代的C3-8环烷基、与苯稠合的C3-8环烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基在可取代位置任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氰，卤素，硝基，胍基，吡咯基，磺酰胺基，C1-6烷基氨基磺酰基，二(C1-6烷基)氨基磺酰基，苯氧基，苯基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷酰基，C1-6烷酰基氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基，二-(C1-6烷基)氨基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，任选地被单-、二-、或三-卤素取代的C1-6烷基，任选地被单-、二-、或三-卤素取代的C1-6烷氧基，和任选地被单-、二-、或三-卤素取代的C1-6烷硫基，
或与1，3-二氧戊环稠合的芳基；
R2代表氢或C1-6烷基；
R3代表氢，卤素，任选地被单-、二-、或三-卤素取代的C1-6烷基，任选地被单-、二-、或三-卤素取代的C1-6烷氧基，
Figure C20058001046200141
式中：
R3a和R3b独立的代表C3-8环烷基，或任选地被羧基、C3-8环烷基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基，芳基取代的C1-6烷基氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基，二(C1-6烷基)-氨基甲酰基，C3-8环烷基氨基甲酰基，C3-8杂环羰基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，
式中：
q代表1到3的整数，
R3c代表氢，羟基，羧基，或任选地被羟基、羧基取代的C1-6烷基，或(苯基取代的C1-6烷基)-氨基甲酰基，
Xa代表-O-、-S-、或-N(R3d)-，
其中，R3d代表氢或C1-6烷基；和
R4代表氢或C1-6烷基。
在一个具体实施方案中，具有式(I)的化合物是满足下列条件的化合物：
R1代表
Figure C20058001046200151
式中：
n代表0到2的整数，
Q1代表-NH-、-N(C1-6烷基)-、或-O-，
Y代表任选地被C1-6烷基取代的C3-8环烷基，与苯稠合的C3-8环烷基，选自苯基和萘基的芳基，或选自吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、呋喃基和吡啶基的杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基在可取代的位置任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氰，卤素，硝基，吡咯基，磺酰胺基，C1-6烷基氨基磺酰基，二(C1-6烷基)氨基磺酰基，苯氧基，苯基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷酰基氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基，二(C1-6烷基)氨基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，任选地被单-、二-、或三-卤素取代的C1-6烷基，任选地被单-、二-、或三-卤素取代的C1-6烷氧基，和任选地被单-、二-、或三-卤素取代的C1-6烷硫基；和
R2代表氢。
在另一个具体的实施方案中，具有式(I)的化合物是满足下列条件的化合物：
R3代表氢，卤素，任选地被单-、二-、三-卤素取代的C1-6烷基，任选地被单-、二-、三-卤素取代的C1-6烷氧基，
Figure C20058001046200161
其中，
R3a和R3b独立的代表任选地被羧基、C3-8环烷基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、C3-8环烷基氨基甲酰基、C3-8杂环羰基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，
Figure C20058001046200162
式中：
R3c代表氢，羟基，羧基，或任选地被羟基、羧基取代的C1-6烷基，
或(苯基取代的C1-6烷基)-氨基甲酰基，
Xa代表-O-、-S-、或-N(R3d)-，
式中，R3d代表C1-6烷基。
在另一个具体的实施方案中，具有式(I-i)的化合物是
Figure C20058001046200171
式中：
R1代表
Figure C20058001046200172
式中：
n代表0到2的整数，
Q1代表-NH-、-N(C1-6烷基)-、或-O-，
Y代表苯基、萘基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、呋喃基、或吡啶基，
其中所述苯基、萘基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、呋喃基和吡啶基在可取代位置任选地被一个或两个取代基取代，这些取代基选自氰，卤素，硝基，苯氧基，苯基，任选地被单-、二-、或三-卤素取代的C1-6烷基，任选地被单-、二-、或三-卤素取代的C1-6烷氧基，和任选地被单-、二-、或三-卤素取代的C1-6烷硫基；
R2代表氢或C1-6烷基；
R3代表氢，卤素，任选地被单-、二-、或三-卤素取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，
Figure C20058001046200181
式中：
R3a和R3b独立的代表C3-8环烷基，或任选地被C3-8环烷基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、苯基取代的C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、C3-8环烷基氨基甲酰基、C3-8杂环羰基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，
Figure C20058001046200182
R3c代表氢，羟基，羧基，或任选地被羟基、羧基取代的C1-6烷基，或(苯基取代的C1-6烷基)氨基甲酰基；和
R4代表氢或甲基。
优选的化合物是具有式(I)且式中的R2代表氢的化合物。
优选的化合物是满足下列条件的具有式(I)的化合物：式中R3代表氢和卤素，优选氯。
优选的化合物是满足下列条件的具有式(I)的化合物：式中R4代表氢。
优选的化合物是满足下列条件的具有式(I)的化合物：式中R4代表一种下列基团：
Figure C20058001046200191
本发明的优选化合物如下：
[7-氯-5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸；
(7-氯-5-{4-[(3，4-二氯苯甲酰基)氨基]苄基}咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基)乙酸；
{7-氯-5-[4-(2-萘甲酰基氨基)苄基]咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基}乙酸；
[7-氯-5-(4-{[(2E)-3-苯基丙-2-烯醇基]氨基}苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸；
[7-氯-5-(4-{[(2E)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯醇基]氨基}苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸；
(5-{4-[(3，4-二氯苯甲酰基)氨基]苄基}咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基)乙酸；
[5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸；和
上述化合物的互变异构体和立体异构体形式，和它们的盐。
式(I)的咪唑[1，2-c]嘧啶乙酸衍生物显示了极好的CRTH2的拮抗活性，因而它们特别适合预防和治疗与CRTH2活性相关的疾病。
更特别地，式(I)和(I-i)的咪唑[1，2-c]嘧啶乙酸衍生物对治疗或预防过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、遗传性过敏皮炎、和过敏性结膜炎有效。
式(I)和(I-i)的化合物对治疗或预防如Churg-Strauss综合症、窦炎、嗜碱性白血病、慢性风疹和嗜碱性白细胞增多这样的疾病也是有用的，因为这些疾病也与CRTH2的活性相关。
而且，本发明提供了药物，该药物包括一种如上所述的化合物，和任选的药学上可接受的赋形剂。
烷基本身以及在烷氧基、烷酰基、烷氨基、烷基氨基羰基、烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基和烷酰基氨基中的“烷”和“烷基”是指线性或分支的烷基自由基，其通常含有1到6个碳原子，优选1到4个碳原子，最优选1到3个碳原子，说明性和优选的代表是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基和正己基。
烷氧基说明性和优选的例子是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。
烷酰基说明性和优选的例子是乙酰基和丙酰基。
烷基氨基是指含有一个或两个(独立地选择)烷基取代基的烷基氨基自由基，其说明性和优选的例子是甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、正己基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正-丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正戊基氨基和N-正己基-N-甲基氨基。
烷基氨基羰基或烷基氨基甲酰基是指含有一个或两个(独立地选择)烷基取代基的烷基氨基羰基自由基，说明性的和优选的例子是甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基-羰基、叔丁基氨基羰基、正戊基氨基羰基、正己基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、N，N-二乙基氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-正丙基氨基羰基、N-异丙基-N-正丙基氨基羰基、N-叔丁基-N-甲基氨基羰基、N-乙基-N-正戊基氨基羰基和N-正己基-N-甲基氨基羰基。
烷基氨基磺酰基是指含有一个或两个(独立地选择)烷基取代基的烷基氨基磺酰基自由基，说明性的和优选的例子是甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、正丙基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、叔丁基氨基磺酰基、正戊基氨基磺酰基、正己基-氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N，N-二乙基氨基磺酰基、N-乙基-N-甲基氨基磺酰基、N-甲基-N-正丙基氨基磺酰基、N-异丙基-N-正丙基氨基磺酰基、N-叔丁基-N-甲基氨基磺酰基、N-乙基-N-正戊基氨基磺酰基和N-正己基-N-甲基氨基磺酰基。
烷基磺酰基氨基说明性的和优选的例子是甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、正丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、叔丁基-磺酰基氨基、正戊基磺酰基氨基和正己基磺酰基氨基。
烷氧基羰基说明性和优选的例子是甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基和正己氧基羰基。烷氧基羰基氨基说明性和优选的例子是甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、正戊氧基羰基氨基和正己氧基羰基氨基。
烷酰基氨基说明性和优选的例子是乙酰基氨基和乙基羰基氨基。
环烷基本身和在环烷基氨基和环烷基羰基中是指通常含有3到8个碳原子，优选5到7个碳原子的环烷基基团，说明性和优选的例子是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
环烷基氨基是指含有一或两个(独立地选择)环烷基取代基的环烷基氨基自由基，说明性和优选的例子是环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基和环庚基氨基。
环烷基羰基说明性和优选的例子是环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基和环庚基羰基。
芳基本身和在芳基氨基和芳基羰基中是指通常含有6到14个碳原子的单到三环的芳香族碳环自由基，说明性和优选的例子是苯基、萘基和菲基。
芳基氨基是指含有一或两个(独立地选择)芳基取代基的芳基氨基自由基，说明性和优选的例子是苯基氨基、二苯基氨基和萘基氨基。
芳基羰基说明性和优选的例子是苯基羰基和萘基羰基。
杂芳基本身和在杂芳基氨基和杂芳基羰基中是指通常含有5到10个，优选5到6个环原子和最多5个，优选最多4个杂原子的芳香族的单-或二环自由基，所述杂原子选自S、O和N。说明性和优选的例子是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、喹啉基、异喹啉基。
杂芳基氨基是指含有一或两个(独立地选择)杂芳基取代基的杂芳基氨基自由基，说明性和优选的例子是噻吩基氨基、呋喃基氨基、吡咯基氨基、噻唑基氨基、唑基氨基、咪唑基氨基、吡啶基氨基、嘧啶基氨基、哒嗪基氨基、吲哚基氨基、吲唑基氨基、苯并呋喃基氨基、苯并苯硫基氨基、喹啉基氨基、异喹啉基氨基。
杂芳基羰基说明性和优选的例子是噻吩基羰基、呋喃基羰基、吡咯基羰基、噻唑基羰基、唑基羰基、咪唑基羰基、吡啶基羰基、嘧啶基羰基、哒嗪基羰基、吲哚基羰基、吲唑基羰基、苯并呋喃基羰基、苯并苯硫基羰基、喹啉基羰基、异喹啉基羰基。
杂环本身和在杂环羰基中是指通常含有4到10个，优选5到8个环原子，和最多3个，优选最多2个杂原子的非芳香族的单环或多环，优选单-或二环的杂环自由基，所述杂原子和/或杂基团选自N、O、S、SO和SO2。杂环自由基可以是饱和的或部分不饱和的。优选的是最多2个杂原子的5到8元单环饱和杂环自由基，所述杂原子选自O、N和S，例如，说明性和优选的四氢呋喃-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯啉基、哌啶基、吗啉基、全氢化氮杂庚烷基。
杂环羰基说明性和优选的例子是四氢呋喃-2-羰基、吡咯烷-2-羰基、吡咯烷-3-羰基、吡咯啉羰基、哌啶羰基、吗啉羰基、全氢化氮杂庚烷基。
发明的具体实施方案
本发明的具有式(I)的化合物可以但不限于通过组合各种已知的方法来制备。在某些具体的实施方案中，用作起始材料或中间体的化合物的一个或多个取代基，如氨基基团、羧基基团和羟基基团有利地被本领域公知的保护基团保护起来。该保护基团的例子在Greene和Wuts所著的，纽约JohnWiley and Sons出版社1999年出版的《Protective Groups in OrganicSynthesis(第三版)》中有描述。
本发明的具有式(I)的化合物可以但不限于通过如下方法[A]、[B]、[C]、[D]、[E]、[F]、[G]、[H]或[I]来制备。
[方法A]
具有式(I-a)的化合物(所述的R3和R4和上述定义完全一样，而R1a是
Figure C20058001046200242
n和Y和上述定义完全一致)可以用如下的两步法来制备。
在步骤A-1中，具有式(IV)的化合物(R1a、R3和R4和上述定义完全一样，而Z1是C16烷基、苄基、4-甲氧基苄基或3，4-二甲氧基苄基)可以通过具有式(II)的化合物(R3、R4和Z1和上述定义完全一样)和具有式(III)的化合物(其中，R1a和上述定义完全一样，L1代表离去基团，包括例如卤原子，如氯、溴、碘原子；唑如咪唑、三唑，和羟基)进行化学反应来制备。
上述反应可以在溶剂中进行，所述溶剂包括，例如，卤代碳氢化合物如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚如二乙醚、异丙醚、二氧杂环乙烷(dioxane)、四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香族碳氢化合物如苯、甲苯和二甲苯；腈如乙腈；氨基化合物如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)；脲如1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)；亚砜如二甲基亚砜(DMSO)；和其它的溶剂。任选地，还可以从前面列举的溶剂中选择两种或多种，将其混合使用。
任选地，反应温度可以根据将要进行反应的化合物来设定。该反应温度通常为，但不限于，大约0℃到180℃，优选大约20℃到100℃。反应通常进行30分钟到24小时，优选1到12小时。
上述反应有利地在存在碱的条件下进行，所述的碱包括，例如碳酸氢钠、碳酸钾、嘧啶、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺、二甲基苯胺、二异基苯胺、和其它的碱。
具有式(III)的化合物中的L1(其中，R1a是
Figure C20058001046200251
式中，n和Y和上述定义完全一祥)代表羟基；具有式(IV)的化合物(其中，R3、R4和Z1和上述定义完全一祥，和R1a是
Figure C20058001046200252
式中，n和Y和上述定义完全一样)能够通过使用偶联剂使具有式(II)的化合物(其中，R3、R4和Z1和上述定义完全一样)与具有式(III)的化合物进行化学反应来制备，所述偶联剂包括，例如，碳二酰亚胺如N，N-二环己基碳二酰亚胺和1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二酰亚胺；苯并三唑-1-基-氧-三-吡咯烷-膦六氟磷酸盐(PyBOP)；二联苯磷酰基叠氮化物。N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑一水合物(HOBt)等可以用作反应的加速剂。
上述反应可以在溶剂中进行，所述溶剂包括，例如，卤代碳氢化合物如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚如二乙醚、异丙醚、二氧杂环乙烷、四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香族碳氢化合物如苯、甲苯和二甲苯；腈如乙腈；氨基化合物如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)；脲如1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)；亚砜如二甲基亚砜(DMSO)；和其它的溶剂。任选地，还可以从前面列举的溶剂中选择两种或多种，将其混合使用。
任选地，反应温度可以根据将要进行反应的化合物来设定。该反应温度通常为，但不限于，大约0℃到180℃，优选大约20℃到100℃。反应通常进行30分钟到24小时，优选1到12小时。
在步骤A-2中，具有式(I-a)的化合物(其中，R1a、R3和R4和上述定义完全一致)能够通过去除具有式(IV)的化合物(此处R1a、R3、R4和Z1和上面定义的完全一致)的保护基团Z1来制备。
去除保护基团Z1可以通过使用碱或酸来进行，所述碱包括，例如氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾，所述酸包括，例如HCl、HBr、三氟乙酸和BBr3。当Z1是苄基、4-甲氧基苄基或3，4-二甲氧基苄基时，去保护也可以使用催化剂通过氢化作用来进行，所述催化剂包括，例如碳载钯和氢氧化钯。另外，当Z1是4-甲氧基苄基或3，4-二甲氧基苄基时，去保护也可以通过使用试剂如硝酸铵铈(CAN)或2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯并苯醌(DDQ)来进行。
上述反应可以在溶剂中进行，所述溶剂包括，例如，卤代碳氢化合物如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚如二乙醚、异丙醚、二氧杂环乙烷、四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香族碳氢化合物如苯、甲苯和二甲苯；二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)；亚砜如二甲基亚砜(DMSO)；醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和叔丁醇，水和其它溶剂。任选地，还可以从前面列举的溶剂中选择两种或多种，将其混合使用。
任选地，反应温度可以根据将要进行反应的化合物来设定。该反应温度通常为，但不限于，大约0℃到180℃，优选大约20℃到100℃。反应通常进行30分钟到24小时，优选1到12小时。
具有式(III)的化合物可以购买获得，或通过常规方法合成。
[方法B]
Figure C20058001046200271
具有式(I-b)的化合物(R3和R4和上述定义完全一样，Z2是
Figure C20058001046200272
式中，n和Y和上述定义完全一样)能够通过下面的两步法来制备。
在步骤B-1中，具有式(VI)的化合物(R3、R4、Z1和Z2和上述定义完全一样)能够通过使用还原剂，如三乙酰氧基硼氢化钠使具有式(II)的化合物(R3、R4、和Z1和上述定义完全一样)和具有式(V)(Z2和上述定义完全一样)的化合物进行反应来制备。
上述反应有利地可以在酸如乙酸或盐酸，或脱水剂如分子筛存在的条件下进行。
上述反应可以在溶剂中进行，所述溶剂包括，例如，卤代碳氢化合物如1，2-二氯乙烷，醚如二乙基醚、异丙基醚、二氧杂环乙烷和四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香族碳氢化合物如苯、甲苯和二甲苯，和其它溶剂。任选地，还可以从前面列举的溶剂中选择两种或多种，将其混合使用。
任选地，反应温度可以根据将要进行反应的化合物来设定。该反应温度通常为，但不限于，大约0℃到180℃，优选大约20℃到100℃。反应通常进行30分钟到24小时，优选1到12小时。
在步骤B-2中，具有式(I-b)的化合物(其中，R3、R4和Z2和上述定义一样)能够通过去除具有式(VI)的化合物(其中，R3、R4、Z1和Z2和上述定义完全一样)的保护基Z1来制备，其方式和制备具有式(I-a)的化合物的步骤A-2类似。
具有式(V)的化合物可以购买获得，或通过常规方法合成。
[方法C]
Figure C20058001046200281
具有式(I-c)的化合物(n、R3、R4和Y和上述定义完全一祥)能够通过，例如，如下的两步法来制备。
在步骤C-1中，具有式(VIII)的化合物(n、R3、R4、Y和Z1和上述定义完全一样)能够通过具有式(II)的化合物(R3、R4和Z1和上述定义完全一样)和具有式(VII)的化合物(n和Y和上述定义完全一样)进行化学反应来制备。
上述反应可以在溶剂中进行，所述溶剂包括，例如，卤代碳氢化合物如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚如二乙醚、异丙醚、二氧杂环乙烷、四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香族碳氢化合物如苯、甲苯和二甲苯；腈如乙腈；氨基化合物如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)；脲如1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)；亚砜如二甲基亚砜(DMSO)；和其它溶剂。任选地，还可以从前面列举的溶剂中选择两种或多种，将其混合使用。
任选地，反应温度可以根据将要进行反应的化合物来设定。该反应温度通常为，但不限于，大约0℃到180℃，优选大约20℃到100℃。反应通常进行30分钟到24小时，优选1到12小时。
在步骤C-2中，具有式(I-c)的化合物(其中，n、R3、R4和Y和上述定义完全一样)能够通过去除具有式(VIII)的化合物(其中，n、R3、R4、Y和Z1和上述定义完全一样)的化合物的保护基团Z1来制备，其方式和制备具有式(I-a)的化合物的步骤A-2类似。
具有式(VII)的化合物可以购买获得，或通过常规方法合成。
[方法D]
具有式(I-d)的化合物(式中，n、R3、R4和Y和上述定义完全一样)能够通过，例如，如下的两步法来制备。
在步骤D-1中，具有式(X)的化合物(式中，n、R3、R4、Y和Z1和上述定义完全一样)能够通过具有式(II)的化合物(式中，R3、R4和Z1和上述定义完全一样)与具有式(IX)的化合物(式中，n和Y和上述定义完全一样，L2代表离去基团，包括，例如卤原子，如氯和溴)进行化学反应来制备。
上述反应可以在溶剂中进行，所述溶剂包括，例如，卤代碳氢化合物如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚如二乙醚、异丙醚、二氧杂环乙烷、四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香族碳氢化合物如苯、甲苯和二甲苯；腈如乙腈；氨基化合物如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)；脲如1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)；亚砜如二甲基亚砜(DMSO)；和其它溶剂。任选地，还可以从前面列举的溶剂中选择两种或多种，将其混合使用。
任选地，反应温度可以根据将要进行反应的化合物来设定。该反应温度通常为，但不限于，大约0℃到180℃，优选大约20℃到100℃。反应通常进行30分钟到24小时，优选1到12小时。
在步骤C-2中，具有式(I-d)的化合物(式中，n、R3、R4和Y和上述定义完全一样)能够通过去除具有式(VIII)的化合物(式中，n、R3、R4、Y和Z1和上述定义完全一样)的保护基团Z1来制备，其方式和制备具有式(I-a)的化合物的步骤A-2类似。
具有式(IX)的化合物可以购买获得，或通过常规方法合成。
[方法E]
Figure C20058001046200311
具有式(I-e)的化合物(式中，n、R3、R4和Y和上述定义完全一样，Q1代表-NH-、-N(C1-6烷基)-、或-O-)能够通过，例如，如下的两步法来制备。
在步骤E-1中，具有式(XII)的化合物(式中，n、Q1、R3、R4、Y和Z1和上述定义完全一样)能够通过具有式(II)的化合物(式中，R3、R4和Z1和上述定义完全一样)、具有式(XI)的化合物(式中，n、Q1和Y和上述定义完全一样)和试剂进行化学反应来制备，所述试剂包括，例如，芳基甲酸酯衍生物如苯氯甲酸酯；氯碳酰基衍生物如光气、二光气、三光气；碳酰基二唑衍生物如1，1-碳酰基二酰亚胺唑(CDI)、和1，1′-碳酰基二(1，2，4-三唑)(CDT)等。
上述反应可以在溶剂中进行，所述溶剂包括，例如，卤代碳氢化合物如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚如二乙醚、异丙醚、二氧杂环乙烷、四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香族碳氢化合物如苯、甲苯和二甲苯；腈如乙腈；氨基化合物如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)；脲如1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)；和其它溶剂。任选地，还可以从前面列举的溶剂中选择两种或多种，将其混合使用。
任选地，反应温度可以根据将要进行反应的化合物来设定。该反应温度通常为，但不限于，大约0℃到180℃，优选大约20℃到100℃。反应通常进行30分钟到24小时，优选1到12小时。
上述反应有利地可以在碱存在下的条件下进行，所述的碱包括，例如，有机胺如嘧啶、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺、二甲基苯胺、二乙基苯胺、4-二甲基胺嘧啶等。
在步骤E-2中，具有式(I-e)的化合物(式中，n、Q1、R3、R4和Y和上述定义完全一样)能够通过去除具有式(XII)的化合物(式中，n、Q1、R3、R4、Y和Z1和上述定义完全一样)的保护基团Z1来制备，其方式和制备具有式(I-a)的化合物的步骤A-2类似。
具有式(XI)的化合物可以购买获得，或通过常规方法合成。
[方法F]
Figure C20058001046200331
具有式(I-f)的化合物(式中，R1和R4和上述定义完全一样)能够通过如下程序来制备。
在步骤F-1中，具有式(XIII)的化合物(式中，R1、R4和Z1和上述定义完全一样)能够通过具有式(II-a)(式中，R4和Z1和上述定义完全一样)的化合物的反应来制备，其方法类似于步骤A-1、B-1、C-1、D-1和E-1中描述的方法。
在步骤F-2中，具有式(XIV)的化合物(式中，R1、R4和Z1和上述定义完全一样)能够在碱如乙酸钾存在的条件下，通过使用催化剂氢化来还原具有式(XIII)的化合物(式中，R1、R4和Z1和上述定义完全一样)来制备。所述催化剂包括，例如碳载钯、碳载铂。
上述反应可以在溶剂中进行，所述溶剂包括，例如，醚如二乙基醚、异丙醚、二氧杂环乙烷、四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香族碳氢化合物如苯、甲苯和二甲苯；醇如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇和叔丁醇，水和其它溶剂。
任选地，反应温度可以根据将要进行反应的化合物来设定。该反应温度通常为，但不限于，大约0℃到180℃，优选大约20℃到100℃。反应通常进行30分钟到24小时，优选1到12小时。
在步骤F-3中，具有式(I-f)的化合物(式中，R1和R4和上述定义完全一样)能够通过去除具有式(XIV)的化合物(式中，R1、R4和Z1和上述定义完全一样)的保护基团Z1的方式制备，其方法和步骤A-2中制备具有式(I-a)的化合物的方法类似。
[方法G]
Figure C20058001046200341
具有式(I-g)的化合物(式中，R1和R4和上述定义完全一样，R3’的定义和上述R3的定义完全一样，但要排除氢和卤素)能够通过如下程序来制备。
在步骤G-1中，具有式(XVI)的化合物(式中，R1、R3’、R4和Z1和上述定义完全一样)能够通过使具有式(XIII)的化合物(式中，R1、R4和Z1和上述定义完全一样)与具有式(XV)的化合物(式中，R3’和上述定义完全一样)进行化学反应来制备。
上述反应可以在没有溶剂的情况下进行，也可以在溶剂中进行，所述溶剂包括，例如，醚如二乙基醚、异丙基醚、二氧杂环乙烷和四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香族碳氢化合物如苯、甲苯和二甲苯；腈如乙腈；氨基化合物如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)和N-甲基-吡咯烷酮(NMP)；脲如1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)；亚砜如二甲基亚砜(DMSO)；和其它的溶剂。任选地，还可以从前面列举的溶剂中选择两种或多种溶剂，将其混合使用。
任选地，反应温度可以根据将要进行反应的化合物来设定。该反应温度通常为，但不限于，大约0℃到180℃，优选大约20℃到100℃。反应通常进行30分钟到24小时，优选1到12小时。
上述反应有利地可以在碱存在的条件下进行，所述的碱包括，例如，有机胺如嘧啶、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺、二甲基苯胺、二乙基苯胺等。
在步骤G-2中，具有式(I-g)的化合物(式中，R1、R3和R4和上述定义完全一样)能够通过去除具有式(XVI)(式中，R1、R3’、R4和Z1和上述定义完全一样)的化合物的保护基团Z1方法来制备，其方法和制备具有式(I-a)的化合物的步骤A-2类似。
[方法H]
Figure C20058001046200361
具有式(I-h)的化合物(R3和R4和上述定义完全一样，R1a代表
Figure C20058001046200362
式中，n和Y和上述定义完全一样，Z3代表氢或C1-5烷基)也能够通过如下程序制备。
在步骤H-1中，具有式(XVIII)的化合物(式中，R3、R4、Z1和Z3和上述定义完全一样)能够通过使具有式(II)的化合物(式中，R3、R4和Z1和上述定义完全一样)与具有式(XVII)的化合物(Z3和上述定义完全一样)进行化学反应来制备，其方法和制备具有式(VI)的化合物的步骤B-1中描述的方法类似。
在步骤H-2中，具有式(XIX)的化合物(其中，R1a、R3、R4、Z1和Z3和上述定义完全一样)能够通过使具有式(XVIII)的化合物(其中，R3、R4、Z1和Z3和上述定义完全一样)和具有式(III)的化合物(其中，R1a和L1和上述定义完全一样)进行化学反应来制备，其方法和制备具有式(IV)的化合物的步骤A-1中描述的方法类似。
在步骤H-3中，具有式(I-h)(式中，R1a、R3、R4和Z3和上述定义完全一样)的化合物能够通过去除具有式(XIX)(式中，R1a、R3、R4、Z1和Z3和上述定义完全一样)的化合物的保护基团Z1的方法来制备，其方法和制备具有式(I-a)的化合物的步骤A-2中描述的方法类似。
具有式(XVII)的化合物可以购买获得，或通过常规方法合成。
[方法I]
Figure C20058001046200371
具有式(I)的化合物(式中，R1、R2、R3和R4和上述定义完全一样)能够通过如下程序来制备。
在步骤I-1中，具有式(XXII)的化合物(式中，R1、R2、R3、R4和Z1和上述定义完全一样)能够通过使具有式(XX)的化合物(式中，R1、R2、R3、R4和Z1和上述定义完全一样)和具有式(XXI)的化合物进行化学反应来制备。
上述反应可以在溶剂中进行，所述溶剂包括，例如，卤代碳氢化合物如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚如二乙基醚、异丙醚、二氧杂环乙烷、四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香族碳氢化合物如苯、甲苯和二甲苯；腈如乙腈；氨基化合物如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)；脲如1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)；亚砜如二甲亚砜(DMSO)；和其它溶剂。任选地，还可以从前面列举的溶剂中选择两种或多种溶剂，将其混合使用。
上述反应有利地可以在碱存在的条件下进行，所述的碱包括，例如，有机胺如三乙基胺和N，N-二异丙基乙胺，和其它碱。
任选地，反应温度可以根据将要进行反应的化合物来设定。该反应温度通常为，但不限于，大约0℃到180℃，优选大约20℃到100℃。反应通常进行30分钟到24小时，优选1到12小时。
在步骤I-2中，具有式(XXIII)的化合物(式中，R1、R2、R3、R4和Z1和上述定义完全一样)能够通过具有式(XXII)的化合物(式中，R1、R2、R3、R4和Z1和上述定义完全一样)的化学反应来制备。
上述反应能够在试剂存在的情况下进行，所述试剂包括，例如，酸如盐酸和三氟乙酸、无水三氟乙酐或POCl3等。
任选地，反应温度可以根据将要进行反应的化合物来设定。该反应温度通常为，但不限于，大约0℃到180℃，优选大约20℃到100℃。反应通常进行30分钟到24小时，优选1到12小时。
在步骤I-3中，具有式(I)(式中，R1、R2、R3和R4和上述定义完全一样)的化合物能够通过去除具有式(XXIII)(式中，R1、R2、R3和R4和上述定义完全一样)的化合物的保护基团Z1的方法来制备，其方法与制备具有式(I-a)的化合物的步骤A-2中描述的方法类似。
具有式(XX)和(XXI)的化合物可以购买获得，或通过常规方法合成。
起始化合物的制备
Figure C20058001046200391
具有式(II-c)的化合物(式中，R3’、R4和Z1和上述定义完全一样)能够，例如，通过如下两步法来制备。
在步骤i-1中，具有式(XXIV)的化合物(式中，R4和Z1和上述定义完全一样)与具有式(XV)的化合物(式中，R3’和上述定义完全一样)反应生成具有式(XXV)的化合物(式中，R3’，R4和Z1和上述定义完全一样)。
上述反应可以在没有溶剂的条件下进行，也可以在溶剂中进行，所述溶剂包括，例如，醚如二乙基醚、异丙醚、二氧杂环乙烷、四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香族碳氢化合物如苯、甲苯和二甲苯；腈如乙腈；氨基化合物如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)；脲如1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)；亚砜如二甲亚砜(DMSO)；和其它溶剂。任选地，还可以从前面列举的溶剂中选择两种或多种溶剂，将其混合使用。
任选地，反应温度可以根据将要进行反应的化合物来设定。该反应温度通常为，但不限于，大约0℃到180℃，优选大约20℃到100℃。反应通常进行30分钟到24小时，优选1到12小时。
上述反应有利地可以在碱存在的条件下进行，所述的碱包括，例如，有机胺如嘧啶、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺、二甲基苯胺、二乙基苯胺和其它的碱。
在步骤i-2中，具有式(II-c)的化合物(式中，R3’、R4和Z1和上述定义完全一样)能够在酸存在的条件下，通过使用试剂还原具有式(XXV)的化合物(R3’、R4和Z1和上述定义完全一样)的硝基基团来制备，所用试剂包括，例如，金属如锌和铁；所述酸包括，例如，盐酸和乙酸和氯化亚锡；或通过使用催化剂进行氢化来制备，所述催化剂包括，例如，碳载钯、碳载铂。
上述反应可以在溶剂中进行，所述溶剂包括，例如，醚如二乙基醚、异丙醚、二氧杂环乙烷、四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香族碳氢化合物如苯、甲苯和二甲苯；醇如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇和叔丁醇，水和其它溶剂。
任选地，反应温度可以根据将要进行反应的化合物来设定。该反应温度通常为，但不限于，大约0℃到180℃，优选大约20℃到100℃。反应通常进行30分钟到24小时，优选1到12小时。
具有式(II-a)的化合物(R4和Z1和上述定义完全一样)能够通过还原式(XXIV)的化合物(R4和Z1和上述定义完全一样)的硝基基团来制备，其方法和制备有式(II-c)的化合物的步骤i-2中描述的类似，如步骤i-3所示。
具有式(II-b)的化合物(式中，R4和Z1和上面定义的一样)能够在碱如醋酸钾存在的条件下，通过使用催化剂氢化的方法还原式(XXIV)的化合物(R4和Z1和上面定义的一样)的氯基团和硝基基团的方法来制备，所述催化剂包括，例如，碳载钯催化剂，碳载铂催化剂，该过程显示在步骤i-4中。
上述反应可以在溶剂中进行，所述溶剂包括，例如，醚如二乙基醚、异丙醚、二氧杂环乙烷、四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香族碳氢化合物如苯、甲苯和二甲苯；醇如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇和叔丁醇，水和其它溶剂。
任选地，反应温度可以根据将要进行反应的化合物来设定。该反应温度通常为，但不限于，大约0℃到180℃，优选大约20℃到100℃。反应通常进行30分钟到24小时，优选1到12小时。
具有式(XXIV)的化合物的制备
具有式(XXIV)的化合物(式中，R4和Z1和上面定义的一样)能够通过，例如，如下程序来制备。
在步骤ii-1中，有式(XXVII)的化合物(式中，R4和Z1和上述定义完全一样)能够通过具有式(XXVI)的化合物(式中，R4和Z1和上述定义完全一样)和具有式(XXI)的化合物的化学反应制备，其方法和制备具有式(XXII)的化合物的步骤I-1中描述的类似。
在步骤ii-2中，具有式(XXIV)的化合物(式中，R4和Z1和上述定义完全一样)能够通过具有式(XXVII)的化合物(式中，R4和Z1和上述定义完全一样)的反应制备，其方法和制备有式(XXIII)的化合物的步骤I-2中描述的类似。
具有式(XXVI)的化合物的制备
Figure C20058001046200421
具有式(XXVI)的化合物(式中，R4和Z1和上面描述的一样)能够通过，例如，如下程序来制备。
在步骤iii-1，有式(XXVIII)的化合物(式中，R4和Z1和上述定义完全一样)能够通过有式(XXIX)的化合物(式中，R4和上述定义完全一样)和有式(XXX)的化合物(式中，Z1和上述定义完全一样，Z4是C1-6烷基)的反应来制备。
上述反应有利地可以在碱如甲醇钠存在的条件下进行。
上述反应可以在溶剂中进行，所述溶剂包括，例如，醇如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇和叔丁醇。
任选地，反应温度可以根据将要进行反应的化合物来设定。该反应温度通常为，但不限于，大约0℃到180℃，优选大约20℃到100℃。反应通常进行30分钟到24小时，优选1到12小时。
在步骤iii-2中，具有式(XXVI)的化合物(式中，R4和Z1和上述定义完全一样)能够通过，例如，具有式(XXVIII)的化合物(式中，R4和Z1和上述定义完全一样)与合适的卤化试剂进行化学反应来制备，所述的卤化试剂包括，例如，POCl3、PCl5等。
上述反应可以在没有溶剂的情况下进行，也可以在溶剂中进行，所述溶剂包括，例如，卤代碳氢化合物如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷，芳香族碳氢化合物如苯、甲苯和二甲苯，和其它溶剂。任选地，还可以从上面列举的溶剂中选择两种或多种溶剂，将其混合使用。
上述反应有利地可以在碱存在的条件下进行，所述的碱包括，例如，嘧啶、三乙基胺和N，N-二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、二乙基苯胺和其它的碱。
任选地，反应温度可以根据将要进行反应的化合物来设定。该反应温度通常为，但不限于，大约40℃到200℃，优选大约20℃到180℃。反应通常进行30分钟到48小时，优选2到12小时。
具有式(XXIX)的化合物可以购买获得，或通过常规方法合成。
式(I)的化合物的典型盐包括通过将本发明的化合物与无机或有机酸、有机或无机碱反应而制备的盐。这种盐被分别称作酸式加成盐和碱式加成盐。
形成酸式加成盐的酸包括无机酸，例如但不限于硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸等；和有机酸，例如但不限于对甲苯磺酸、甲基磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、丁二酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。
碱式加成盐包括源自无机碱和有机碱的盐，该无机碱例如但不限于：氢氧化铵、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碳酸盐、重碳酸盐等；有机碱例如但不限于：乙醇胺、三乙基胺、三(羟甲基)氨基甲烷等。无机碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。
本发明的化合物或其盐(取决于其取代基)可以经修饰形成低级烷基酯或已知的其它酯；和/或水合物或其它溶剂化物。这些酯、水合物和溶剂化物也包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以以口服的形式给药，例如但不限于普通片剂和肠溶片、胶囊、药丸、粉剂、粒剂、酏剂、酊剂、溶液、悬浮液、糖浆剂、固态和液态气雾剂和乳剂。它们也可以以肠胃外的形式给药，例如但不限于药学领域的普通人熟知的静脉内、腹膜腔内、皮下和肌肉内等形式。本发明的化合物可以通过局部使用合适的鼻内赋形剂或通过透皮途径，使用本领域的普通技术人员所熟知的皮肤递送系统而以鼻内的形式给药。
使用本发明的化合物的剂量方案由本领域的普通技术人员根据各种因素来选择，所述因素包括但不限于：年龄、体重、性别和接受者的体格状况、需要治疗的疾病的严重程度、给药的途径、接受者的代谢水平和排泄功能、采用的剂量形式、采用的具体化合物和其盐。
本发明的化合物优选在给药之前与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起配制。赋形剂是惰性物质，例如但不限于载体、稀释液、调味剂、甜味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、粘合剂、药片崩解剂和胶囊材料。
本发明的另一个具体实施方案是药物制剂，该制剂包括本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂，该赋形剂可以与该制剂中的其它成分相容且对其接受者无害。本发明的药物制剂通过将治疗有效量的本发明的化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合来制备。在制备本发明的组合物过程中，所述活性成分可以与稀释剂混合、或被封闭在载体内，该载体可以是胶囊、小袋、包装纸或其它容器。该载体可以用作稀释剂，可以是用作运载体的固体、半固体或液体材料；或是药片、药丸、粉剂、锭剂、酏剂、悬浮液、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂、药膏(例如含有最多10％重量的活性化合物)、软和硬的凝胶胶囊、栓剂、无菌的注射溶液和无菌的包装粉剂。
对于口服给药，所述活性成分可以与口服的、非毒性的药学上可接受的载体组合，该载体例如不限于：乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、碳酸钠、甘露醇、山梨糖醇、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、甲基纤维素等；任选地还可以与崩解剂、结合剂、润滑剂组合，该崩解剂例如但不限于：玉米、淀粉、甲基纤维素、琼脂润土、黄原胶、褐藻酸等；结合剂例如不限于：凝胶、天然食糖、β-乳糖、玉米甜料、天然和合成橡胶、阿拉伯树胶、胶黄芪、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、石蜡等；润滑剂例如但不限于：硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、滑石等。
在粉剂形式中，所述载体可以是与细碎的活性成分混合的细碎的固体。该活性成分可以以合适的比例与具有结合属性的载体混合，并压成希望的形状和大小，从而形成片剂。所述粉剂和片剂优选含有1％到99％重量的活性成分，该活性成分是本发明的新组合物。合适的固体载体是羧甲基纤维素镁、低熔点的蜂蜡和可可油。
无菌的液体制剂包括悬浮液、乳状液、糖浆和酏剂。所述活性成分能够溶解或悬浮在药学上可接受的载体中，例如无菌水、无菌有机溶剂、或无菌水和无菌有机溶剂的混合物。
所述活性成分也可以溶解在合适的有机溶剂中，例如，丙二醇水溶液。其它的组合物可以通过将细碎的活性成分分散在淀粉水溶液或羧甲基纤维素溶液或合适的油中来制备。
上述制剂可以以单位剂型存在，该单位剂型是含有单位剂量的物理分散单元，适于向人体和其它哺乳动物体给药。单位剂型可以是胶囊或药片，或是很多胶囊或药片。“单位剂量”是本发明的活性化合物的预定量，经过计算使其与一种或多种赋形剂组合能产生理想的治疗效果。根据所涉及的具体治疗，活性成分的单位剂量的量可以在约0.1到约1000毫克或更多之间进行变化或调整。
为了达到所述效果，本发明化合物的典型口服剂量为约1毫克/千克/天到约10毫克/千克/天。本发明的化合物可以一天服用一次，或将整个日剂量分成几次服用，每天两、三或更多次。如果是通过透皮形式递送药物，则给药是连续的。
实施例
本发明将以实施例的形式进行描述，但这并不意味着限定本发明的边界和范围。
在如下实施例中，如果没有特别表明，所有的定量数据都是指重量百分比。
质谱数据是使用电喷雾(ES)离子化技术(微型质谱平台LC)获得的。熔点未经纠正。在测定液体色谱-质谱光谱学(LC-MS)数据时，使用Shimadzuphenomenex ODS柱(4.6毫米直径×30厘米)，用乙氰-水的混合物(9∶1到1∶9)冲刷，流速为1毫升/分钟，在微型质谱平台LC上记录数据。在预先涂布的硅胶平板(Merck硅胶60F-254)上进行TLC。所有的柱色谱分离都使用硅胶(WAKO-胶C-200(75-150微米))。所有的化学制品都是试剂等级的，购自Sigma-Aldrich、英国的Wako纯化学工业有限公司、Tokyo kasei kogyo有限公司、Nacalai tesque公司，Watanabe化学工业有限公司、Maybridge上市公司、Lancaster有限公司、德国的Merck KgaA、Kanto化学试剂有限公司。
使用Bruker DRX-300(300MHZ测定1H)波普仪或Brucker 500UltrashieledTM(500MHZ测定1H)记录1H NMR波谱。以四甲基硅烷作为0ppm时的内标物质，以百万分之一(ppm)记录化学性的迁移。耦合常数(J)是以赫兹的形式给出的，缩写s、d、t、q、m、和br分别指单(谱)线、双重线、三重线、四重线、多重线、和广谱线。质谱的测定由MAT95完的(Finnigan MAT)。
所有的起始材料都购买获得或使用文献所述的方法制得。
通过下列分析试验和药理学试验检测本发明的化合物的效果。
实施例1
[制备人的CRTH2转染的L1.2细胞系]
用基因特异性引物将人的CRTH2cDNA从人的嗜酸性粒细胞cDNA中扩增出来，所述引物含有可克隆入pEAK(Edge生物系统)载体的限制性酶切位点。将人的CRTH2的cDNA克隆到哺乳动物表达载体pEAK中。使用电转仪(Gene Pulser II，Biorad)，参数为250V/1,000uF，将这种表达质粒(40微克)转染进L1.2细胞中，细胞密度为1×107个细胞/500微升。转染一天后，将嘌啉霉素(1ug/ml，sigma)加入到细胞培养皿中。转染两周后，挑出生长细胞作进一步培养。
[测定人CRTH2转染的L1.2细胞系中的Ca2+运动](试验1)
Ca2+上样缓冲液如下配置：将5微升Fluo-3AM(2mM DMSO溶液，终浓度为1微摩尔，Molecule Probe)和10微升Pluronic F-127(Molecule Probe)混合，然后将混合液在10毫升Ca2+测试缓冲液中(20mM HEPES PH7.6，0.1％BSA，1mM羧苯磺丙胺，Hanks’溶液)稀释。用PBS洗实施例1中制备的CRTH2转染细胞，并将细胞以1×107个/毫升的密度重悬于Ca2+上样缓冲液中，室温温育60分钟。温育后，洗涤细胞并将其重悬于Ca2+测试缓冲液中，然后将其以每孔2×105个细胞分散到透明底96孔板(#3631，Costar)中。室温下将细胞与不同浓度的测试化合物一起温育5分钟。在FDSS6000，一种Ca2+测量仪(hamamatsu Photonics，Hamamatsu，日本)上测量发射的480nm荧光。转染子表现出浓度依赖的PGD2诱导的Ca2+运动。
[人CRTH2受体结合试验](试验2)
用PBS洗涤CRTH2转染子一次，并将其重悬于结合缓冲液(50mMTris-HCl，PH7.4，40mM MgCl2，0.1％BSA，0.1％NaN3)中。然后将100微升细胞悬浮液(2×105个细胞)，[3H]-标记的PGD2，和各种浓度的测试化合物在96孔U-型底的聚丙烯平板中混合，室温温育60分钟以发生结合。温育后，将细胞悬浮液转到过滤平板(#MAFB，Millipore)中，并用结合缓冲液洗涤三次。向过滤平板中加入闪烁材料，用TopCount(Packard)，一种闪烁计数器测定过滤器上残留的放射性。非特异性结合通过下列方法测定：在存在1微摩尔未标记PGD2的条件下，温育细胞悬浮液和[3H]标记的PGD2。嘌呤霉素抗性的L1.2转染子高亲和(KD＝6.3nM)地与[3H]标记的PGD2结合。
[人嗜酸性粒细胞的迁移试验](试验3)
人多形核白细胞用如下方法分离：将健康的献血者的静脉血加入到单核细胞-多形核白细胞分离培养基(ICN生物医药有限公司)中使其肝素化，室温下以400g离心30分钟。离心后，用抗CD16偶联的磁珠(Miltenyi BiotechGmbH)通过CD16阴性筛选从下层多形核白细胞中纯化出嗜酸性粒细胞。
用PBS洗涤人嗜酸性粒细胞，并将其重悬于趋化缓冲液(20mM HEPES，PH7.6，0.1％BSA，Hanks’溶液)中，密度为6×106细胞/毫升。然后将50微升细胞悬浮液(3×105细胞/孔)分散到96孔趋化小室(直径＝5微米，#106-5，Neuro Probe)的上部小室中，将30微升配基溶液(PGD2，终浓度为1nM)分散到下部小室中。细胞与不同浓度的测试化合物在37℃下预温育10分钟。然后，在37℃、5％CO2的潮湿培养箱中进行趋化2小时。用FACScan(Becton-Dickinson)计数迁移到下部小室中的细胞数目。
[人CD4+T细胞的迁移试验](试验4)
人单核细胞用如下方法分离：将健康的献血者的静脉血加入到单核细胞-多形核白细胞分离培养基(ICN生物医药有限公司)中使其肝素化，室温下以400g的速度离心30分钟。离心后，使用CD4+T细胞分离试剂盒从单核细胞中纯化出CD4+淋巴细胞。
用PBS洗涤人CD4+T淋巴细胞，并将其重悬在趋化缓冲液中(20mMHEPES，PH7.6，0.1％BSA，Hanks’溶液)，密度为6×106细胞/毫升。然后将50微升细胞悬浮液(3×105细胞/孔)分散到96孔趋化小室(直径＝3微米，#106-3，Neuro Probe)的上部小室中，将30微升配基溶液(PGD2，终浓度为10nM)分散到下部小室中。细胞与不同浓度的测试化合物在37℃下预温育10分钟。然后，在37℃、5％CO2的潮湿培养箱中进行趋化4小时。用FACScan(Becton-Dickinson)计数迁移到下部小室中的细胞数目。
试验1中的试验结果显示在下面的实施例和实施例的列表中。所述数据与固相合成的化合物相对应，因而与约40到90％的纯度水平相对应。因为实际的原因，将所述化合物分成如下4个活性等级：
IC50＝A(＜或＝)10nM＜B(＜或＝)100nM＜C(＜或＝)500nM＜D
在上面描述的试验2、3和4中，本发明的化合物也显示出极好的选择性和强活性。
在下面的部分中，熔点中使用的Z表示溶解，除非特别说明，所有的无机酸和碱都是水溶液。洗提液的浓度表示为体积/体积百分比。
化合物的制备
[4，6-二氯-2-(4-硝基苄基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯
Figure C20058001046200501
将4-硝基苯乙腈(81.07g，500mmol)悬浮于EtOH中(300mL)，并向其中加入二氧杂环乙烷(300mL)。当所有的固体都溶解后，将干燥的HCl气体通过反应混合物冒泡一小时，然后在室温下搅拌15小时。再加入Et2O，并通过抽吸收集分离的固体，然后用Et2O清洗固体。将这种中间体溶解在NH3饱和的EtOH中，然后将获得的溶液在室温下搅拌14小时。在真空中移除过剩的溶剂，生成2-(4-硝基苯)乙脒氯化物(73.65g，68％产率)的白色粉末。
在室温下将NaOMe(38.82g，718.42mmol)加入到1，1，2-三羧酸乙酯(3.51mL，15.30mmol)和2-(4-硝基苯)-乙脒氯化物(46.95g，217.72mmol)的混合物的无水甲醇(300mL)溶液中，然后将得到的悬浮液回流16小时。当冷却到室温后，将反应混合物冷却到0℃，用6N HCl酸化，通过抽吸收集分离的固体，并用冷水清洗。在45℃、高真空的条件下，将分离的固体干燥6小时，得到[4，6-二羟基-2-(4-硝基苄基)-嘧啶-5-基]乙酸甲酯(56.48g，81％产率)的浅白色的粉末。
在室温、氩气下将N，N-二甲基苯胺(8.17mL，64.44mmol)加入到[4，6-二羟基-2-(4-硝基苄基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(4.12g，12.89mmol)的POCl3(24mL)悬浮液中，将得到的暗黑悬浮液加热回流16小时。当冷却到室温后，将过量的POCl3蒸发掉，残余的暗黑残余物溶解在EtOAc中。然后依次用饱和NaHCO3、水、和生理盐水洗涤这种有机层，在无水的MgSO4上干燥，在真空中过滤并浓缩有机层。将获得的粗制品溶解在CH2Cl2中，通过一段短的硅胶柱从而得到纯的[4，6-二氯-2-(4-硝基苯基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(2.98g，65％产率)的白色粉末。
[7-氯-5-(4-硝基苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯
将[4，6-二氯-2-(4-硝基苄基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(2.0g，5.6mmol)，氨基乙缩醛二甲醇(0.68g，6.5mmol)和二异丙基乙胺(1.5mL，8.4mmol)混合物的1，4-二氧杂环乙烷(50mL)溶液在80℃下搅拌2小时。在减压的条件下浓缩混合物。用乙酸乙酯抽提残余物。用NaHCO3水溶液和生理盐水清洗抽提物，并在硫酸钠上干燥，而后在减压的条件下过滤、浓缩。该粗制品用制备性MPLC(硅胶，己烷∶乙酸乙酯，2/1)纯化，最终得到[4-氯-6-[(2，2-二甲氧基乙基)氨基]-2-(4-硝基苄基)嘧啶-5-基]-乙酸甲酯(1.89g，79％)的灰色固体。
在室温下用50％三氟乙酸/二氯甲烷(5mL)将[4-氯-6-[(2，2-二甲氧基乙基)氨基]-2-(4-硝基苄基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(100mg，0.19mmol)处理过夜。将混合物倒入水中，并用二氯甲烷抽提。用NaHCO3水溶液和生理盐水清洗抽提物，在硫酸镁上干燥，在减压的条件下过滤和浓缩。将该粗制品溶解于二氯甲烷中(5mL)。将三氟乙酸酸酐(0.053mL，0.38mmol)加入到该溶液中。室温下将上述混合物搅拌3小时。而后将混合物倒入水中，并用二氯甲烷抽提。再用NaHCO3水溶液和生理盐水清洗抽提物，在硫酸镁上干燥，在减压的条件下过滤和浓缩。该粗制品用制备性的TLC(硅胶，氯仿∶乙醇，19/1)纯化，最终得到[7-氯-5-(4-硝基苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯(22mg，25％)的无色薄膜。
[7-氯-5-(4-氨基苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯
将[7-氯-5-(4-硝基苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯(0.383g，1.06mmol)和SnCl2·2H2O(1.44g，6.37mmol)的混合物的EtOH(5mL)溶液在回流温度下加热一小时。当冷却到室温后，将反应混合物倒入到饱和的NaHCO3水溶液和EtOAc中，用硅藻土的垫子过滤得到的白色悬浮液。分离出水层，并用EtOAc抽提。将有机抽提物合并，并用生理生理盐水清洗，而后用无水的MgSO4干燥，在真空条件下过滤和浓缩，最终得到[7-氯-5-(4-氨基苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯(0.322g，92％)。
实施例1-1
[7-氯-5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸
Figure C20058001046200531
将N，N-二异丙基乙基氨(0.127mL，0.73mmol)加入到[7-氯-5-(4-氨基苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯(0.081g，0.243mmol)、3，4-二氯苯甲酸(0.070g，0.365mmol)和WSCI(0.070g，0.365mmol)的混合物的CH2Cl2(5mL)溶液中。在室温下搅拌20小时后，减压浓缩反应混合物，得到以厚油形式存在的粗制品，该粗制品可以通过硅胶色谱纯化，并用30％的EtOAc的CHCl3溶液洗提，从而得到[7-氯-5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-氨基}苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯的白色固体(0.100g，82％)。
将6N HCl水溶液(0.5mL)加入到[7-氯-5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯(0.100g，0.199mmol)的二氧杂环乙烷溶液(1.00mL)中，并加热到100℃维持22小时。当冷却到室温后，在减压下除去挥发物得到悬浮于水中的沉淀，通过抽吸收集该沉淀，用水和二乙醚清洗，在高真空的条件下干燥，最终得到[7-氯-5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸的白色粉末(0.020g，20％)。
1H-NMR(500MHZ，DMSO-d6)：δ3.96(s，2H)，4.52(s，2H)，7.39(d，J＝8Hz，2H)，7.73(d，J＝1.5Hz，1H)，7.74(d，J＝8Hz，2H)，7.91(d，J＝8Hz，2H)，8.13(d，J＝8Hz，2H)，8.19(d，J＝1.5Hz，1H)，10.48(s，1H)，12.71(br s，1H)
熔点：        201Z℃
分子量：      488.85
质谱测量：    489
体外活性等级：B。
与实施例1-1所描述的方式相似，表1中列出了合成的实施例1-2到1-5的化合物。
表1
Figure C20058001046200551
[5-(4-氨基苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯
Figure C20058001046200561
在氢气下(0.4Mpa)，将[7-氯-5-(4-硝基苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯(150mg，0.42mmol)和Pd/C(湿的，45mg)的混合物的甲醇(10mLL)-THF(5mL)溶液搅拌2天。用硅藻土通过过滤除去Pd/C之后，真空浓缩滤出液。粗制品用制备性TLC(硅胶，氯仿∶甲醇，95/5，0.1％三乙基胺)纯化，得到[5-(4-氨基苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯(16mg，13％)的淡黄色固体。
实施例2-1
[5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸
Figure C20058001046200562
在室温下，将[5-(4-氨基苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯(17mg，0.06mmol)、p-三氟甲基苯甲酰基氯化物(0.01mL，0.07mmol)和三乙基胺(0.016mL，0.11mmol)的混合物的二氯甲烷溶液(1mL)搅拌1小时。用水中止反应，并用氯仿抽提。用水和生理盐水清洗抽提物，在硫酸钠上干燥，减压下过滤和浓缩。粗制品用制备性TLC(硅胶，氯仿∶甲醇，95/5)纯化，得到[5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯(21.5mg，80％)的浅黄色固体。
在室温下向[5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄基)咪唑[1，2-c]-嘧啶-8-基]乙酸甲酯(20mg，0.04mmol)的甲醇溶液(1mL)中加入1M NaOH水溶液(0.2mL)，将混合物搅拌1小时。在减压下除去甲醇后，将水加入到残余物中。用二乙醚洗涤溶液，再用盐酸水溶液中和。通过过滤收集产生的沉淀，减压下干燥，得到[5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸(14.2mg，73％)的浅棕色固体。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ3.82(2H，s)，4.48(2H，s)，7.38(2H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，d，J＝1.6Hz)，7.72(2H，d，J＝8.5Hz)，7.82(1H，s)，7.91(2H，d，J＝8.2Hz)，8.08(1H，d，J＝1.3Hz)，8.12(2H，d，J＝7.9Hz)，10.45(1H，s)，12.48(1H，br s)。
熔点：          205-207℃
分子量：        454.41
质谱分析：      453(M-H)-，455(M+h)+
体外活性等级：  B。
2-甲酰琥珀酸二乙酯
Figure C20058001046200571
在室温下向钠(1.66g，72.13mmol)与二乙醚(35mL)的混合物中加入丁二酸二乙酯(10mL，60.11mmol)和甲酸乙酯(8.25mL，102.18mmol)，将反应混合物回流5小时。当冷却到室温后，将水加入到混合物中直到钠盐完全溶解为止，并将水层分离开。用6M盐酸(10.8mL)中和水层，并用二乙醚抽提。用饱和的NaHCO3清洗抽提物，在硫酸钠干燥，减压下过滤和浓缩。通过蒸馏(115-120℃，10mmHg)纯化粗制品，得到2-甲酰琥珀酸二乙酯(6.55g，54％)的无色油状物。
[4-羟基-2-(4-硝基苄基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯
Figure C20058001046200581
在室温下将甲醇钠(28％的甲醇溶液，11.2mL，56.25mmol)加入到2-(4-硝基苯基)乙脒氢氯化物(6.06g，28.12mmol)和2-甲酰琥珀酸二乙酯(6.54g，32.34mmol)的混合物的甲醇溶液(100mL)中，在90℃下将反应混合物搅拌过夜。当冷却到室温后，用乙酸(3.38mL，59.06mmol)中止反应，加入水(100mL)。过滤收集产生的沉淀，用水和丙酮/二乙丙醚(3/2)清洗沉淀，得到[4-羟基-2-(4-硝基苄基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(5.41g，64％)的灰色固体。
[4-氯-2-(4-硝基苄基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯
Figure C20058001046200582
在150℃下，将[4-羟基-2-(4-硝基苄基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(4.0g，13.19mmol)，磷酰氯(6.15mL，65.95mmol)和N，N-二甲基苯胺(2.51mL，19.78mmol)的混合物搅拌3小时，当除去过多的磷酰氯后，用乙酸乙酯溶解残余物。用水和生理盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，减压过滤和浓缩。用层析法在硅胶柱(己烷∶乙酸乙酯，7/3)上纯化粗制品，得到[4-氯-2-(4-硝基苄基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(2.70g，64％)的橙色固体。
[5-(4-硝基苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯
Figure C20058001046200591
向[4-氯-2-(4-硝基苄基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(2.70g，8.39mmol)和氨基乙醯乙醛二甲缩醛(1.83mL，16.78mmol)的二氧杂环乙烷(40mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(1.46mL，8.39mmol)。在85℃下将上述混合物搅拌1天。当冷却到室温后，用水中止反应，并用乙酸乙酯抽提。用水和生理盐水洗涤抽提物，在硫酸钠上干燥，减压过滤和浓缩。用层析法在硅胶柱(乙酸乙酯)上纯化粗制品，得到[4-[(2，2-二甲氧基乙基)氨基]2-(4-硝基苄基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(2.41g，74％)的棕色油状物。
向[4-[(2，2-二甲氧基乙基)氨基]-2-(4-硝基苄基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(1.00g，2.56mmol)和HCl(1.0M的水溶液，3.84mL，3.85mmol)形成二氧杂环乙烷(10mL)溶液，在85℃下将该溶液搅拌1小时。在真空下除去溶剂后，将水加入到残余物中。用1M的NaOH中和该水溶液，并用乙酸乙酯抽提。用生理盐水清洗抽提物，在硫酸钠上干燥，减压过滤和浓缩。将磷酰氯(1.4mL)加入到产生的粗制品中，并在85℃下将该混合物搅拌3小时。当除去过剩的磷酰氯后，用乙酸乙酯溶解残余物。用水、饱和的NaHCO3溶液和生理盐水清洗有机层，在硫酸钠上干燥，减压过滤和浓缩。用层析法在硅胶柱(氯仿∶甲醇，98/2)上纯化粗制品，得到[5-(4-硝基苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯(28mg，3％)的棕色油状物。
(5-{4-[(3，4-二氯苯甲酰基)氨基]苄基}咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基)乙酸甲酯
Figure C20058001046200601
在氢气下将甲醇(1mLL)中的[5-(4-硝基苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯(28mg，0.09mmol)和Pd/C(潮湿的，3mg)混合物搅拌1小时。通过硅藻土垫过滤除去Pd/C后，在真空下浓缩滤出液。将得到的粗[5-(4-氨基苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯(26mg，0.09mmol)制品用二氯甲烷(1mL)溶解。在室温下向上述溶液中加入3，4-二氯苯甲酸(20.1mg，0.11mmol)、1-羟基苯并三唑(14.2mg，0.11mmol)、三乙基胺(0.037mL，0.26mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二酰亚胺氯化物(21.9mg，0.11mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜，并用乙酸乙酯稀释。用水和生理盐水洗涤上述溶液，并将其置于硫酸钠上干燥，减压过滤和浓缩。用制备性TLC(硅胶，氯仿∶甲醇，19∶1)纯化粗制品，得到(5-{4-[(3，4-二氯-苯甲酰基)氨基]苄基}咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基)乙酸甲酯(29mg，70％)的浅黄色的油。
实施例2-2
(5-{4-[(3，4-二氯苯甲酰基)氨基]苄基}咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基)乙酸
Figure C20058001046200611
向(5-{4-[(3，4-二氯苯甲酰基)氨基]苄基}咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基)乙酸甲酯(25mg，0.05mmol)的甲醇(1mL)溶液中加入1M NaOH水溶液(0.2mL)，将该混合物搅拌1小时。在减压下除去甲醇后，将水加入到残余物中。用二乙醚洗涤溶液，并用盐酸水溶液中和。在减压下通过过滤收集产生的沉淀并干燥，得到(5-{4-[(3，4-二氯苯甲酰基)氨基]苄基}咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基)乙酸(17.2mg，71％)的浅黄色固体。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ3.83(2H，s)，4.48(2H，s)，7.37(2H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，d，J＝1.3Hz)，7.70(2H，d，J＝8.5Hz)，7.81(1H，d，J＝8.5Hz)，7.82(1H，s)，7.92(1H，dd，J＝1.9，8.5Hz)，8.08(1H，d，J＝1.3Hz)，8.19(1H，d，J＝2.2Hz)，10.38(1H，s)，12.47(1H，brs)
熔点：        185-188℃
分子量：      455.30
质谱分析：    455(M+H)+
体外活性等级：C。

Claims (12)

1.式(I)的咪唑[1，2-c]嘧啶基乙酸衍生物或其盐：
Figure C2005800104620002C1
式中：
R1代表
Figure C2005800104620002C2
式中：
n代表0-6的整数，
Q1代表-NH-、-N(C1-6烷基)-、或-O-，
Y代表氢、任选地被C1-6烷基取代的C3-8环烷基、与苯稠合的C3-8环烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基在可取代位置任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氰，卤素，硝基，胍基，吡咯基，磺酰胺基，C1-6烷基氨基磺酰基，二(C1-6烷基)氨基磺酰基，苯氧基，苯基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷酰基，C1-6烷酰基氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基，二-(C1-6烷基)氨基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，任选地被单-、二-、或三-卤素取代的C1-6烷基，任选地被单-、二-、或三-卤素取代的C1-6烷氧基，和任选地被单-、二-、或三-卤素取代的C1-6烷硫基，
或与1，3-二氧戊环稠合的芳基；
R2代表氢或C1-6烷基；
R3代表氢，卤素，任选地被单-、二-、或三-卤素取代的C1-6烷基，任选地被单-、二-、或三-卤素取代的C1-6烷氧基，
Figure C2005800104620003C1
式中：
R3a和R3b独立的代表C3-8环烷基，或任选地被羧基、C3-8环烷基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、芳基取代的C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)-氨基甲酰基、C3-8环烷基氨基甲酰基、C3-8杂环羰基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，
Figure C2005800104620003C2
式中：
q是1到3的整数；
R3c代表氢、羟基、羧基、或任选地被羟基、羧基取代的C1-6烷基、或(苯基取代的C1-6烷基)-氨基甲酰基；和
Xa代表-O-、-S-或-N(R3d)-，
其中，R3d代表氢或C1-6烷基；和
R4代表氢或C1-6烷基。
2.如权利要求1所述的式(I)的咪唑[1，2-c]嘧啶基乙酸衍生物或其盐，
其中：
R1代表：
Figure C2005800104620004C1
式中：
n为0到2的整数，
Q1代表-NH-、-N(C1-6烷基)-、或-O-，
Y代表任选地被C1-6烷基取代的C3-8环烷基，与苯稠合的C3-8环烷基，选自苯基和萘基的芳基，或选自吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、呋喃基和吡啶基的杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基在可取代的位置任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氰，卤素，硝基，吡咯基，磺酰胺基，C1-6烷基氨基磺酰基，二(C1-6烷基)氨基磺酰基，苯氧基，苯基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷酰基氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基，二(C1-6烷基)氨基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，任选地被单-、二-、或三-卤素取代的C1-6烷基，任选地被单-、二-、或三-卤素取代的C1-6烷氧基，和任选地被单-、二-、或三-卤素取代的C1-6烷硫基；和
R2代表氢。
3.如权利要求1所述的式(I)的咪唑[1，2-c]嘧啶基乙酸衍生物或其盐，
其中：
R3代表氢，卤素，任选地被单-、二-、三-卤素取代的C1-6烷基，任选地被单-、二-、三-卤素取代的C1-6烷氧基，
式中：
R3a和R3b独立的代表任选地被羧基、C3-8环烷基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、C3-8环烷基氨基甲酰基、C3-8杂环羰基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，
式中：
R3c代表氢、羟基、羧基、或任选地被羟基、羧基取代的C1-6烷基、或(苯基取代的C1-6烷基)-氨基甲酰基；
Xa代表-O-、-S-或-N(R3d)-；
其中，R3d代表C1-6烷基。
4.式(I-i)的咪唑[1，2-c]嘧啶基乙酸衍生物或其盐：
Figure C2005800104620006C1
式中：
R1代表：
Figure C2005800104620006C2
式中：
n代表0到2的整数；
Q1代表-NH-、-N(C1-6烷基)-、或-O-；
Y代表苯基、萘基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、呋喃基或吡啶基；
其中所述苯基、萘基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、呋喃基和吡啶基在可取代位置任选地被一个或两个取代基取代，这些取代基选自氰，卤素，硝基，苯氧基，苯基，任选地被单-、二-、或三-卤素取代的C1-6烷基，任选地被单-、二-、或三-卤素取代的C1-6烷氧基，和任选地被单-、二-、或三-卤素取代的C1-6烷硫基；
R2代表氢或C1-6烷基；
R3代表氢，卤素，任选地被单-、二-、或三-卤素取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，
Figure C2005800104620007C1
式中：
R3a和R3b独立的代表C3-8环烷基，或任选地被C3-8环烷基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、(苯基取代的C1-6烷基)氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、C3-8环烷基氨基甲酰基、C3-8杂环羰基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，
Figure C2005800104620007C2
式中：
R3c代表氢，羟基，羧基，或任选地被羟基、羧基取代的C1-6烷基，或(苯基取代的C1-6烷基)氨基甲酰基；和
R4代表氢或甲基。
5.如权利要求1所述的式(I)的咪唑[1，2-c]嘧啶基乙酸衍生物或其盐，其中所述的式(I)的咪唑[1，2-c]吡啶基乙酸衍生物选自：
[7-氯-5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸；
(7-氯-5-{4-[(3，4-二氯苯甲酰基)氨基]苄基}咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基)乙酸；
{7-氯-5-[4-(2-萘甲酰基氨基)苄基]咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基}乙酸；
[7-氯-5-(4-{[(2E)-3-苯基丙-2-烯醇基]氨基}苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸；
[7-氯-5-(4-{[(2E)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯醇基]氨基}苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸；
(5-{4-[(3，4-二氯苯甲酰基)氨基]苄基}咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基)乙酸；
和
[5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸。
6.包含作为活性成分的如权利要求1所述的咪唑[1，2-c]嘧啶基乙酸衍生物或其生理学上可接受的盐的药物。
7.如权利要求6所述的药物，其还含有一种或多种药学上可接受的赋形剂。
8.如权利要求6所述的药物，其中所述式(I)的咪唑[1，2-c]嘧啶乙酸衍生物或其生理学上可接受的盐是CRTH2拮抗剂。
9.如权利要求6所述的药物，该药物用于治疗和/或预防与CRTH2活性相关的病症或疾病。
10.如权利要求9所述的药物，其中所述病症或疾病选自哮喘、过敏性鼻炎、遗传性过敏皮炎和过敏性结膜炎。
11.如权利要求9所述的药物，所述病症或疾病选自Churg-Strauss综合症、窦炎、嗜碱性白血病、慢性风疹和嗜碱性白细胞增多。
12.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗和/或预防与CRTH2活性相关的病症或疾病的药物中的用途。
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