KR20060130187A

KR20060130187A - 이미다조[1,2-ｃ]피리미디닐아세트산 유도체

Info

Publication number: KR20060130187A
Application number: KR1020067017478A
Authority: KR
Inventors: 타이-웨이 리; 타카시 요시노; 유키 타케카와; 타쿠야 신타니; 히로미 수지모토; 케빈. 비 바콘; 클라우스 얼반스
Original assignee: 액티미스 파마수티컬스 인코포레이티드
Priority date: 2004-01-31
Filing date: 2005-01-19
Publication date: 2006-12-18
Also published as: AU2005209381A1; CA2551778A1; US7750014B2; WO2005073234A3; IL177083A; PT1718649E; CN1938310A; ZA200605387B; JP2007519659A; DE602005014849D1; RU2373208C2; CY1109274T1; US20090012102A1; MXPA06007674A; ATE433452T1; HK1101969A1; ES2326896T3; WO2005073234A2; CA2551778C; EP1718649B1

Abstract

본 발명은 약학 제제의 유효 성분으로서 유용한 이미다조[1,2-c]피리미디닐아세트산 유도체(imidazo [1, 2-c] pyrimidinylacetic acid derivative) 및 그의 염에 관한 것이다. 본 발명의 이미다조[1,2-c]피리미디닐아세트산 유도체는 CRTH2(Th2 세포에서 발현되는 G-프로테인-커플드-리셉터(G-protein-coupled chemoattractant receptor))과 상반되는 활성(antagonistic activity)을 갖는다. 그리고, CRTH2 활성과 관련된 질병의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다. 특별히, 천식(asthma), 알레르기성 비염(allergic rhinitis), 아토피 피부염(atopic dermatitis), 알레르기성 결막염(allergic conjunctivitis)과 같은 알레르기성 질병(allergic disease), 처그스트라우스증후군(Churg- Strauss syndrome) 및 정맥두염(sinusitis)과 같은 호산백혈구(eosinophil) 관련 질병, 인간 및 다른 포유류에서의 호염기성 백혈병(basophilic leukemia), 만성 두드러기(chronic urticaria) 및 호염기성 백혈구 증가(basophilic leukocytosis)와 같은 호염기성세포 관련 질병(basophil-related disease), 건선(psoriasis), 습진(eczema), 염증성 내장 질병(inflammatory bowel disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병(Crohn's disease), COPD(chronic obstructive pulmonary disorder) 및 관절염(arthritis)과 같은 T 림프구 및 풍부한 백혈구 침윤물(profuse leukocyte infiltrates)에 의해 특징지워지는 염증성 질병의 치료에 사용될 수 있다.

Description

이미다조[1,2-Ｃ]피리미디닐아세트산 유도체{IMIDAZO[1,2-C] PYRIMIDINYLACETIC ACID DERIVATIVES}

본 발명은 조제약의 유효 성분으로서 유용한 피리미디닐아세트산 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 피리미디닐아세트산 유도체는 CRTH2(Th2 세포에서 발현되는 G-프로테인-커플드-리셉터(G-protein-coupled chemoattractant receptor))과 상반되는 활성(antagonistic activity)을 갖는다. 그리고, CRTH2 활성과 관련된 질병의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다. 특별히, 천식(asthma), 알레르기성 비염(allergic rhinitis), 아토피 피부염(atopic dermatitis), 알레르기성 결막염(allergic conjunctivitis)과 같은 알레르기성 질병(allergic disease), 처그스트라우스증후군(Churg- Strauss syndrome) 및 정맥두염(sinusitis)과 같은 호산백혈구(eosinophil) 관련 질병, 인간 및 다른 포유류에서의 호염기성 백혈병(basophilic leukemia), 만성 두드러기(chronic urticaria) 및 호염기성 백혈구 증가(basophilic leukocytosis)와 같은 호염기성세포 관련 질병(basophil-related disease), 건선(psoriasis), 습진(eczema), 염증성 내장 질병(inflammatory bowel disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병(Crohn's disease), COPD(chronic obstructive pulmonary disorder) 및 관절염(arthritis)과 같은 T 림프구 및 풍부한 백혈구 침윤물(profuse leukocyte infiltrates)에 의해 특징지워지 는 염증성 질병의 치료에 사용될 수 있다.

CRTH2는 Th2 세포에서 발현되는 G-프로테인-커플드-리셉터(G-protein-coupled chemoattractant receptor)(나가타(Nagata) 등의 J.Immunol., 162,1278-1286, 1999)이고, 호산성 백혈구(eosinophils) 및 호염기성 백혈구(basophils)이다(히라이(Hirai) 등의 J. Exp. Med., 193,255- 261,2001).

Th2-성극 작용(Th2-polarization)은 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염 및 결막염과 같은 알레르기성 질병에서 보여진다(Romagnani S. Immunology Today, 18,263-266, 1997 ; Hammad H. et al. , Blood, 98,1135-1141, 2001 참조). Th-2 세포는 IL-4, IL-5 및 IL-13과 같은 Th2 시토킨스(Th2 cytokines)를 생성함에 의해 아레르기성 질병을 조절한다(Oriss et al. , J. Immunol., 162,1999-2007, 1999; Viola et al. , Blood, 91,2223-2230, 1998; Webb et al. , J. Immunol., 165,108-113, 2000; Dumont F. J., Exp. Opin. Ther. Pat. , 12,341-367, 2002 참조). 이와 같은 Th2 시토킨스는 알레르기성 질병에서 호산 백혈구 및 호염기성 백혈구와 같은 작동체 세포(effector cell)의 이동, 활성화, 프라이밍(priming)및 연장된 생존을 직간접적으로 야기시킨다(Sanz et al. , J. Immunol., 160,5637-5645, 1998; Pope et al. , J. Allergy Clin. Immunol., 108,594-601, 2001 ; Teran L. M. , Clin. Exp. Allergy, 29,287-290, 1999 참조).

CRTH2의 리간드인 PGD₂는 알레르기성 질병에서의 마스트 세포 또는 다른 중요한 작동체 세포로부터 생성된다(Nagata et al. , FEBS Lett. 459,195-199, 1999; Hirai et al. , J. Exp. Med. , 193, 255-261,2001 참조). PGD₂는 CRTH2를 통해 인간 세포에서 Th2 세포, 호산성 백혈구 및 호염기성 백혈구의 이동과 활성화를 야기시킨다(Hirai et al. , J. Exp. Med. , 193,255-261, 2001; Gervais etal., J. AllergyClin. Immunol., 108,982-988, 2001; Sugimoto et al. , J. Pharmacol. Exp. Ther. , 305, (1), 347-52, 2003 참조).

그러므로, CRTH2와 PGD₂의 결합을 억제하는 길항제는 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염 및 결막염과 같은 알레르기성 질병의 치료를 위해 유용하다.

더하여, 몇가지 실험적 증거는 정맥두염에 대하여 호산 백혈구가 효과가 있음을 증명하였다(Hamilos et al. , Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol. , 15,443-450, 1996; Fan et al. , J. Allergy Clin. Immunol., 106,551-558, 2000 참조). 그리고, 몇가지 실험적 증거는 호산 백혈구가 처그스트라우스증후군에 대하여 효과가 있음을 증명하였다(Coffin et al., J. Allergy Clin. Immunol., 101,116-123, 1998; Kurosawa et al. , Allergy, 55,785-787, 2000 참조). 이런 환자들이 조직에서, 마스트 세포는 호산성 백혈구와 코로컬라이즈되는(colocalized) 것으로 관찰될 수 있다(Khan et al. , J. Allergy Clin. Immunol., 106,1096-1101, 2000 참조). 마스트 세포로부터 PGD₂의 생성은 호산성 백혈구의 보충을 야기시킨다. 그러므로, CRTH2 길항제는 처그스트라우스증후군 및 정맥두염과 같은 다른 호산 백혈구 관련 질병의 치료를 위해 역시 유용하다. CRTH2 길항제는 역시, 호염기성 백혈구에서의 CRTH2의 우수한 발현때문에, 호염기성 백혈병(basophilic leukemia), 만성 두드러기(chronic urticaria) 및 호염기성 백혈구 증가(basophilic leukocytosis)와 같은 호염기성 백혈구 관련 질병(basophil-related disease)의 치료에 유용할 수 있다.

A. F. Kluge는 하기 일반식으로 표시되는 이미다조[1,2-c]피리미딘 아날로그(analog)의 합성 방법을 개시한다.

상기 일반식에서 Ra₁은 하기 치환기들 중의 하나이다(Journal of Heterocyclic Chemistry (1978), 15(1), 119-21 참조).

그러나, CRTH2 길항 활성을 갖는 이미다조[1,2-c]피리미디닐 아세트산 유도체(imidazo [1, 2-c] pyrimidinylacetic acid derivative)에 대한 개시는 없다.

호과적인 CRTH2 길항 활성을 같고 CRTH2 활성과 관련한 질병의 예방 및 치료에 유융한 화합물의 발전이 요구된다.

본 발명은 화학식 I의 이미다조[1,2-c]피리미디닐아세트산 유도체(imidazo [1, 2-c] pyrimidinylacetic acid derivative), 그들의 토토메릭(tautomeric) 형태와 입체 이성질체 및 그들의 염을 제공한다.

상기 화학식 I에서 R¹은 아래의 치환기 중의 하나이며,

상기 도면에서 n은 0 내지 6 사이의 정수이며,

Q₁은 -NH-, -N(C1-6 alkyl)- 또는 -O-이고,

Y는 할로겐, C₁ _-6알킬에 의해 선택적으로 치환된 C₃ _-8 사이클로알킬, 벤 젠, 아릴 또는 헤테로 아릴에 의해 퓨즈(fuse)된 C₃ _-8 사이클로알킬(상기 아릴 및 헤테로아릴은 시아노, 할로겐, 니트로, 구아니디노, 피롤릴, 설파모일로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환 가능한 포지션에서 선택적으로 치환된다), C₁ _-6 알킬아미노설포닐, 디(C_1-6 알킬)아미노설포닐, 페닐록시, 페닐, 아미노, C₁ _-6 알킬아미노, 디-(C₁ _-6 알킬)아미노, C₁ _-6 알콕시카르보닐, C₁ _-6 알카노일, C_1-6 알카노일아미노, 카르바모일, C₁ _-6 알콕시카르보닐, C₁ _-6 알카노일, C₁ _-6 알카노일아미노, 카르바모일, C₁ _-6 알킬아미노, 디-(C₁ _-6 알킬아미노)카르바모일, C₁ _-6 알킬설포닐, 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬, 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알콕시, 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬티오 또는 1,3-디옥솔란에 의해 퓨즈된 아릴이다.

R²는 C₁ _-6 알킬 또는 수소이고,

R³는 수소, 할로겐, 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알콕시 또는 아래의 작용기이다.

상기 구조식의 치환기에서 R^3a 및 R^3b는 독립적으로 C₃ _-8 사이클로알킬 또는 카르복시, C₃ _-8 사이클로알킬, 카르바모일, C₁ _-6 알킬카르바모일, 아릴-치환 C_1-6 알킬카르바모일, C₁ _-6 알킬카르바모일, 디(C_1-6 알킬)카르바모일, C₃ _-8 사이클로알킬카르바모일, C₃ _-8 헤테로사이클로알킬카르바모일, C₁ _-6 알킬아미노, 디(C_1-6 알킬)아미노 또는 C₁ _-6 알콕시에 의해 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬, 또는 아래의 치환기이다.

상기 구조식의 치환기에서,

q는 1 내지 3의 정수를 나타내고,

R^3c는 수소, 하이드록시, 카르복시 또는 하이드록시, 카르복시 또는 (페닐-치환 C₁ _-6 알킬) 카르바모일에 의해 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬이고,

Xa는 -O-, -S- 또는 -N(R^3d)-이고,

R^3d는 수소 또는 C₁ _-6 알킬이다.

R⁴는 수소 또는 C₁ _-6 알킬이다.

일 실시예에서, 화학식 I의 화합물에서,

R¹은 아래의 치환기 중의 하나이며,

상기 구조식에서 n은 0 내지 2 사이의 정수이며,

Q₁은 -NH-, -N(C₁ _-6 alkyl)- 또는 -O-이고,

Y는 C₁ _-6알킬에 의해 선택적으로 치환된 C₃ _-8 사이클로알킬, 벤젠, 페닐 및 나프틸로 이루어진 군에서 선택되는 아릴 또는 인도일, 퀴노일, 벤조퓨라닐, 퓨라닐 및 피리딜로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로 아릴에 의해 퓨즈(fuse)된 C₃ _-8 사이클로알킬(상기 아릴 및 헤테로아릴은 시아노, 할로겐, 니트로, 피롤릴, 설파모일로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환 가능한 포지션에서 선택적으로 치환된다), C₁ _-6 알킬아미노설포닐, 디(C_1-6 알킬)아미노설포닐, 페닐록시, 페닐, C₁ _-6 알킬아미노, 디-(C₁ _-6 알킬)아미노, C₁ _-6 알콕시카르보닐, C₁ _-6 알카노일아미노, 카르바모일, C₁ _-6 알킬카르바모일, 디-(C₁ _-6 알킬)카르바모일, C₁ _-6 알킬설포닐, 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬, 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알콕시 또는 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬티오이고,

R²는 수소이다.

다른 실시예에서, 화학식 I의 화합물에서

R³는 수소, 할로겐, 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알콕시 또는 아래의 치환기이다.

상기 구조식에서 R^3a 및 R^3b는 독립적으로 카르복시, C₃ _-8 사이클로알킬, 카르바모일, C₁ _-6 알킬카르바모일, 디(C_1-6 알킬)카르바모일, C₃ _-8 사이클로알킬카르바모일, C₃ _-8 헤테로사이클로알킬카르바모일, C₁ _-6 알킬아미노, 디(C_1-6 알킬)아미노 또는 C₁ _-6 알콕시, 또는 아래의 치환기이다.

상기 구조식에서,

Xa는 -O-, -S- 또는 -N(R^3d)-이고,

R^3d는 수소 또는 C₁ _-6 알킬이다.

본 발명은 또한 화학식 I-i의 이미다조[1,2-c]피리미디닐아세트산 유도체(imidazo [1, 2-c] pyrimidinylacetic acid derivative), 그들의 토토메릭(tautomeric) 형태와 입체 이성질체 및 그들의 염을 제공한다.

상기 구조식에서,

R¹는 아래의 치환기 중의 하나이고,

상기 구조식에서 n은 0 내지 2의 정수이고,

Q₁은 -NH-,-N(C_l _- ₆알킬)- 또는 -O-이고,

Y는 페닐, 나프틸, 인돌릴, 퀴놀릴, 벤조퓨라닐, 퓨라닐 또는 피리딜이다. 상기 페닐, 나프틸, 인돌릴, 퀴놀릴, 벤조퓨라닐, 퓨라닐 및 피리딜은 시아노, 할로겐, 니트로, 페닐록시, 페닐, 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬, 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알콕시 및 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬티오로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기로 치환 가능한 포지션에서 선택적으로 치환된다.

R²는 C₁ _-6 알킬 또는 수소이고,

R³는 수소, 할로겐, 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, C₁ _-6 알콕시 또는 아래의 치환기이다.

상기 구조식에서 R^3a 및 R^3b는 독립적으로 C₃ _-8 사이클로알킬 또는 C₃ _-8 사이클로알킬, 카르바모일, C₁ _-6 알킬카르바모일, 페닐-치환 C₁ _-6 알킬카르바모일, C_1-6 알킬카르바모일, 디(C_1-6 알킬)카르바모일, C₃ _-8 사이클로알킬카르바모일, C₃ _-8 헤테로사이클로알킬카르바모일, C₁ _-6 알킬아미노, 디(C_1-6 알킬)아미노 또는 C₁ _-6 알콕시에 의해 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬, 또는 아래의 치환기 중의 하나이다.

상기 구조식의 치환기에서,

R⁴는 수소 또는 메틸이다.

화학식 I에서 R²는 수소인 것이 바람직하다.

화학식 I에서 R³는 수소 또는 할로겐(더욱 바람직하게는 염소)인 것이 바람직하다.

화확식 1에서 R⁴는 수소인 것이 바람직하다.

화학식 I에서 R¹은 아래의 치환기인 것이 바람직하다.

본 발명의 바람직한 화합물은 [7-클로로-5-(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤질)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일]아세트산([7-chloro-5-(4-{[4-(trifluoromethyl)benzoyl]amino}benzyl)imidazo[l,2-c] pyrimidin-8-yl]acetic acid); (7-클로로-5-{4-[(3,4-디클로로벤조일)아미노]벤질}이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)아세트산((7-chloro-5-{4-[(3,4-dichlorobenzoyl)amino]benzyl}imidazo[l,2-c]pyrimidin-8-yl)acetic acid); {7-클로로-5-[4-(2-나프토일아미노)벤질]이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일}아세트산({7-chloro-5-[4-(2-naphthoylamino)benzyl]imidazo[1,2-c]pyrimidin-8-yl}acetic acid); [7-클로로-5-(4-{[(2E)-3-페닐프로프-2-에노일]아미노}벤질)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일]아세트산([7-chloro-5-(4-{[(2E)-3-phenylprop-2-enoyl]amino}benzyl)imidazo[1,2-c] pyrimidin-8-yl]acetic acid); [7-클로로-5- (4-{[(2E)-3-(4-클로로페닐)프로프-2-에노일]아미노}벤질)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일]아세트산([7-chloro-5-(4-{[(2E)-3-(4-chlorophenyl)prop-2-enoyl]amino}benzyl)imidazo[1, 2-c]pyrimidin-8-yl]acetic acid)); (5-{4-[(3,4-디클로로벤조일)아미노]벤질}이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)아세트산((5-{4- [ (3, 4-dichlorobenzoyl) amino] benzyl} imidazo [1, 2-c] pyrimidin-8-yl) acetic acid); [5-(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤질)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일]아세트산([5-(4-{[4-(trifluoromethyl) benzoyl] amino} benzyl) imidazo [1, 2-c] pyrimidin-8-yl] acetic acid)과 그들의 토토메릭 형태 및 입체 이성질체 및 그들의 염이다.

화학식 I의 이미다조[1, 2-c]피리미디닐아세트산 유도체는 우수한 CRTH2 길항 활성을 보여 준다. 그러므로, 상기 화합물은 CRTH2 활성과 관련한 질병의 치료 및 예방을 위해 특별히 적절하다.

더 특별하게는, 화학식 I 및 I-i의 이미다조[1, 2-c]피리미디닐아세트산 유도체는 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염 및 알레르기성 결막염과 같은 알레르기성 질병의 예방 및 치료에 대해 효과적이다.

화학식 I 및 I-i의화합물은 처그스트라우스증후군(Churg- Strauss syndrome) 및 정맥두염(sinusitis)과 같은 호산백혈구(eosinophil) 관련 질병, 호염기성 백혈병(basophilic leukemia), 만성 두드러기(chronic urticaria) 및 호염기성 백혈구 증가(basophilic leukocytosis)와 같은 호염기성세포 관련 질병의 치료 및 예방에 유용하다. 왜냐하면, 그들은 CRTH2 활성과 관련된 질병이기 때문이다.

게다가, 본 발명은 위에서 묘사된 화합물들 중 하나을 포함하고, 선택적으로 약제적으로 적용가능한 첨가물을 포함하는 약제를 제공한다.

알콕시, 알카놀, 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노 및 알카노일아미노에서 "알크(alk)" 및 "알킬(alkyl)"은 일반적으로 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4, 특별히 바람직하게는 1 내지 3의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 가지의 알킬 라디칼을 나타낸다. 그것은 예시적으로 그리고 바람직하게 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 터트-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 나타낸다.

알콕시는 예시적으로 그리고 바람직하게 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 터트-부톡시, n-펜톡시 및 n-헥속시를 나타낸다.

알카노일은 예시적으로 그리고 바람직하게 프로파노일을 나타낸다.

알킬아미노는 하나 또는 두 개의 알킬 치환기를 갖는(독립적으로 선택된) 알킬아미노 라디칼을 나타낸다. 그것은 예시적으로 그리고 바람직하게 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, 터트-부틸아미노, n-펜틸아미노, n-헥실아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-메닐-N-n-프로필아미노, N-이소프로필-N-n-프로필아미노, N-t-부틸-N-메틸아미노, N-에틸-N-n-펜틸아미노 및 N-n-헥실-N-메틸아미노를 나타낸다.

알킬아미노카르보닐 또는 알킬카르바모일은 하나 또는 두 개의 알킬 치환기를 갖는(독립적으로 선택된) 알킬아미노카르보닐 라디칼을 나타낸다. 그것은 예시적으로 그리고 바람직하게 메닐-아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, n-프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노-카르보닐, 터트-부틸아미노카르보닐, n-펜틸아미노카르보닐, n-헥실아미노카르보닐, N,N-디메틸아미노카르보닐, N,N-디에틸아미노카르보닐, N-에틸-N-메틸아미노카르보닐, N-메틸-N-n-프로필아미노카르보닐, N-이소프로필-N-n-프로필아민카르보닐, N-t-부틸-N-메틸아미노카르보닐, N-에틸-N-n-펜틸-아미노-카르보닐 및 N-n-헥실-N-메틸아미노카르보닐을 나타낸다.

알킬아미노설포닐은 하나 또는 두 개의 알킬 치환기를 갖는(독립적으로 선택된) 알킬아미노설포닐 라디칼을 나타낸다. 그것은 예시적으로 그리고 바람직하게 메틸아미노설포닐, 에틸아미노설포닐, n-프로필아미노설포닐, 이소프로필아미노설포닐, 터트-부틸아미노설포닐, n-펜틸아미노설포닐, n-헥실아미노설포닐, N,N-디메틸아미노설포닐, N,N-디에틸아미노설포닐, N-에틸-N-메틸아미노-설포닐, N-메틸-N-n-프로필아미노설포닐, N-이소프로필-N-n-프로필아미노설포닐, N-t-부틸-N-메틸아미노설포닐, N-에틸-N-n-펜틸아미노설포닐 및 N-n-헥실-N-메틸아미노설포닐을 나타낸다.

알킬설포닐아미노는 예시적으로 및 바람직하게 메틸설포닐아미노, 에틸설포닐아미노, n-프로필설포닐아미노, 이소프로필설포닐아미노, 터트-부틸-설포닐아미노, n-펜틸설포닐아미노 및 n-헥실설포닐아미노를 나타낸다.

알콕시카르보닐은 예시적으로 및 바람직하게 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로록시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 터트-부톡시카르보닐, n-펜톡시카르보닐 및 n-헥속시카르보닐을 나타낸다.

알콕시카르보닐아미노는 예시적으로 및 바람직하게 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, n-프로폭시카르보닐아미노, 이소프로폭시카르보닐아미노, 터트-부톡시카르보닐아미노, n-펜톡시카르보닐아미노 및 n-헥속시카르보닐아미노를 나타낸다.

알카노일아미노는 예시적으로 및 바람직하게 아세틸아미노 및 에틸카르보닐아미노를 나타낸다.

사이클로알킬아미노 및 사이클로알킬카르보닐에서의 사이클로알킬은 일반적으로 3 내지 8, 바람직하게는 5 내지 7의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 그룹을 나타낸다. 그것은 예시적으로 및 바람직하게 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 나타낸다.

사이클로알킬아미노는 하나 또는 두 개의 사이클로알킬 치환기를 갖는(독립적으로 선택된)사이클로알킬아미노 라디칼을 나타낸다. 그것은 예시적으로 및 바람직하게 사이클로프로필아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로펜틸아미노, 사이클로헥실아미노 및 사이클로헵틸아미노를 나타낸다.

사이클로알킬카르보닐은 예시적으로 및 바람직하게 사이클로프로필카르보닐, 사이클로부틸카르보닐, 사이클로펜틸카르보닐, 사이클로헥실카르보닐 및 사이클로헵틸카르보닐을 나타낸다.

아릴아미노 및 아릴카르보닐에서의 아릴은 6 내지 14의 탄소 원자를 갖는 하나 내지 세 개의 방향족 카르복실 라디칼을 나타낸다. 그것은 예시적으로 및 바람직하게 페닐, 나프틸 및 페난트레닐을 나타낸다.

아릴아미노는 하나 또는 두 개의 아릴 치환기를 갖는(독립적으로 치환된)아릴아미노 라디칼을 나타낸다. 그것은 예시적으로 및 바람직하게 페닐아미노, 디페닐아미노 및 나프틸아미노를 나타낸다.

아릴카르보닐은 예시적으로 및 바람직하게 페닐카르보닐 및 나프틸카르보닐을 나타낸다.

헤테로아릴아미노 및 헤테로아릴카르보닐에서의 헤테로아릴은 5 내지 10, 바람직하게는 5 내지 6의 링 원자 및 5개까지, 바람직하게는 4개까지의 S, O, N 중에서 선택된 헤테로 원자를 포함하는 방향족 모노 또는 바이사이클릭 라디칼을 나타낸다. 그것은 예시적으로 및 바람직하게 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 티아조릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐을 나타낸다.

헤테로아릴아미노는 하나 또는 두 개의 헤테로아릴 치환기를 갖는(독립적으로 선택된) 헤테로아릴아미노 라디칼을 나타낸다. 그것은 예시적으로 및 바람직하게 티에닐아미노, 퓨아미노릴, 피롤릴아미노, 티아조릴아미노, 옥사졸릴아미노, 이미다졸릴아미노, 피리딜아미노, 피리미딜아미노, 피리다지닐아미노, 인돌아미노릴, 인다졸릴아미노, 벤조퓨라닐아미노, 벤조티오페닐아미노, 퀴놀리닐아미노, 이소퀴놀리닐아미노를 나타낸다.

헤테로아릴카르보닐은 예시적으로 및 바람직하게 티에닐카르보닐, 퓨릴카르보닐, 피롤릴카르보닐, 티아조릴카르보닐, 옥사졸릴카르보닐, 이미다졸릴카르보닐, 피리딜카르보닐, 피리미딜카르보닐, 피리다지닐카르보닐, 인돌릴카르보닐, 인다졸릴카르보닐, 벤조퓨라닐카르보닐, 벤조티오페닐카르보닐, 퀴놀리닐카르보닐, 이소퀴놀리닐카르보닐을 나타낸다.

헤테로사이클릴카르보닐에서의 헤테로사이클릴은 4 내지 10, 바람직하게는 5 내지 8의 링 원자와 3까지의, 바람직하게는 2까지의 N, O, S, SO 또는 SO2 중에서 선택된 헤테로 원자 및/또는 헤테로 그룹을 갖는 모노 또는 폴리사이클릭, 바람직하게는 모노 또는 바이사이클릭 비방향족 헤테로사이클릭 라디칼을 나타낸다. 헤테로사이클릴 라디칼은 포화(saturate)되거나 부분적으로 불포화될 수 있다. 2개까지의 O, N 또는 S 중에서 선택된 헤테로 원자를 갖는 5 내지 8개의 원자를 갖는 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릴 라디칼이 선호된다. 그것은 예시적으로 및 바람직하게는 테트라하이드로퓨란-2-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피롤리닐, 피퍼리디닐, 모르폴리닐, 페르하이드로아제피닐을 나타낸다.

헤테로사이클릴카르보닐은 예시적으로 및 바람직하게 테트라하이드로퓨란-2-카르보닐, 피롤리딘-2-카르보닐, 피롤리딘-3-카르보닐, 피롤리네카르보닐, 피퍼리디네카르보닐, 모르포리네카르보닐, 페르하이드로아제피네카르보닐을 나타낸다.

본 발명의 화학식 I의 화합물은 다양한 알려진 방법들을 조합함에 의해 제조될 수 있고, 그러한 방법들에 한정되는 것은 아니다. 몇몇 실시예에서, 출발 물질 또는 중간 물질로서 사용된 화합물의 아미노, 카르복실 및 하이드록실 그룹가 같은 하나 이상의 치환기는 당업계에서 기술을 가진 자에게 알려진 보호 그룹에 의해 보호된다. 보호 그룹의 예는 Greene and Wuts, John Wiley and Sons, New York 1999에 의한 "Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Edition)"에서 묘사된다.

본 발명의 화학식 I의 화합물은 아래의 방법 [A], [B] [C], [D], [E], [F], [G], [H] 또는 [I]에 의해 제조될 수 있으며, 그에 한정되는 것은 아니다.

[방법 A]

화학식 I-a에서 R³ 및 R⁴는 상기에서 정의된 바와 같고, R^la는 아래의 치환기 중의 하나이다.

n과 Y는 상기에서 정의된 바와 같다.

화학식 I-a의 화합물은 예를 들어, 두 단계의 아래의 방법에 의해 제조될 수 있다.

Step A-1에서, 화학식 (IV)의 화합물( R^la, R³ 및 R⁴는 상기에서 묘사된 바와 같고, Z₁은 C_1-6알킬, 벤질, 4-메톡시벤질 또는 3,4-디메톡시벤질이다.) 은 화학식 (II)의 화합물(R³, R⁴ ^,Z₁는 위에서 묘사된 바와 같다)과 화학식 (III)의 화합물(R^la는 위에서 묘사된 바와 같고, L_l은, 예를 들어 염소, 브롬, 요오드 같은 할로겐, 이미다졸 및 티아졸과 같은 아졸 및 하이드록시를 포함하는 리빙 그룹이다)의 반응에 의해서 제조될 수 있다.

반응은 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산, 및 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르; 1,2-디메톡시에탄 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌고 같은 방향족 탄화수소; 아세토니트릴과 같은 니트릴; N,N-디에틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드 및 N-메틸키롤리돈과 같은 아마이드; 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논과 같은 우레아; 디메틸설폭사이드와 같은 설폭사이드; 및 다른 것들을 포함하는 용매에서 수행될 수 있다. 선택적으로, 둘 또는 그 이상의 용매가 상기 리스트로부터 혼합되어 사용될 수 있다.

반응 온도는 반응되는 화합물에 의존하여 선택적으로 세팅될 수 있다. 반응 온도는 대게 0 내지 180℃ 바람직하게는 20 내지 100℃이나, 이에 한정되는 것은 아니다. 반응은 대게 30분 내지 24시간 동안, 바람직하게는 1 내지 12시간 동안 수행된다.

반응은 소디움 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 피리딘, 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민, 디메닐아닐린, 디에틸아닐린 및 다른 것들을 포함하는 베이스의 존재 하에서 수행될 수 있다.

그 경우에, 화학식 (III)(R^la는 아래의 치환기 중의 하나이고,

n 및 Y는 위에서 언급한 것과 같다)의 화합물에서, L₁은 하이드록시기를 나타내고, 화학식 (IV)의 화합물(R³, R⁴및 Z₁은 이에서 언급한 것과 같고, R^la는 아래의 치환기 중의 하나이고,

n 및 Y는 위에서 언급한 것과 같다)은, N,N-디사이클로헥실카르보디이마이드 및 1-(3-이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이마이드아 같은 카르보디이마이드, 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포니움 펙사플루오로포스페이트(PyBOP), 디페닐포스포릴 아자이드, N-하이드록시숙신이마이드, 1-하이드록시벤조티아졸 모노하이드레이트를 포함하는 커플링제를 사용하면서, 화학식 (II)의 화합물(R³, R⁴및 Z₁은 이에서 언급한 것과 같다)과 화학식(III)의 화합물의 반응에 의하여 제조된다. 그리고, 상기 커플링제로 사용된 물질들은 역시 반응의 가속제로도 사용될 수 있다.

반응 온도는 반응되는 화합물에 의존하여 선택적으로 세팅될 수 있다. 반응 온도는 대게 0 내지 180℃, 바람직하게는 20 내지 100℃이나, 이에 한정되는 것은 아니다. 반응은 대게 30분 내지 24시간 동안, 바람직하게는 1 내지 12시간 동안 수행된다.

Step A-2에서, 화학식(I-a)의 화합물(R^la, R³ 및 R⁴는 위에서 정의된 것과 같다)은 화학식 (IV)의 화합물(R^la, R³, R⁴ 및 Z₁은 위에서 정의된 것과 같다)의 보호 그룹 Z₁을 제거함에 의해 제조될 수 있다.

보호 그룹 Z₁의 제거는 예를 들어 소디움 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드 및 포타시움 하이드록사이드를 포함하는 염기, 또는 예를 들어 HCl, HBr, 트 리플루오로아세트산 및 BBr₃를 포함하는 산을 사용함에 의해 수행될 수 있다. 디프로텍션(deprotection)은 역시 예를 들어 카본에 담지된 팔라디움 및 팔라디움 하이드록사이드를 포함하는 촉매를 사용하면서 하이드로제네이션에 의해 행해질 수 있다. 그 때, Z₁은 벤질, 4-메톡시벤질 또는 3,4-디메톡시벤질이다. 역시 디프로텍션은 세릭 암모니움 나이트레이트(CAN) 또는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)와 같은 반응물사용하면서 행해질 수 있다. 그 때, Z₁은 4-메톡시벤질 또는 3,4-디메톡시벤질이다.

반응은 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산, 및 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르; 1,2-디메톡시에탄 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌고 같은 방향족 탄화수소; 디에틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, N-메틸피롤리디논, 디메틸설폭사이드와 같은 설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올 및 터트-부탄올과 같은 알콜, 물 등을 포함하는 용매에서 수행될 수 있다. 선택적으로, 둘 또는 그 이상의 용매가 상기 리스트로부터 혼합되어 사용될 수 있다.

화학식 (III)의 화합물은 상용되는 것을 구입하여 사용할 수 있을 뿐만 아니라, 통상적인 방법에 의해 합성될 수 있다.

[방법 B]

화학식(I-b)의 화합물(R³ 및 R⁴는 위에서 언급된 것과 같다. 그리고, Z₂는 아래의 치환기 중의 하나이고,

n과 Y는 위에서 언급된 것과 같다)은 예를 들어 두 단계의 아래의 과정에 의해 제조될 수 있다.

Step B-1에서, 화학식 (IV)의 화합물(R³, R⁴, Z₂ 및 Z₁는 위에서 정의된 것과 같다)은 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하면서 화학식 (II)의 화합물(R³, R⁴ 및 Z₁는 위에서 정의된 것과 같다)과 화학식 (V)(Z₂는 위에서 정의된 것과 같다)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다.

반응은 아세트산 또는 하이드로클로릭산과 같은 산의 존재하에서 또는 분자 시브(molecular sieve)와 같은 디하이드레이팅 에이전트(dehydrating agent)의 존재하에서 수행될 수 있다.

반응은 예를 들러 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산 및 테트라하이드로퓨란 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔 및 자일렌과 같은 방향족 탄화수소 등을 포함하는 용매에서 수행될 수 있으며, 선택적으로 위의 리스트로부터 선택된 두 개 또는 그 이상의 용매가 혼합되어 사용될 수 있다.

Step B-2에서, 화학식(I-b)의 화합물()은, 화학식(I-a)의 화합물의 제조를 위한 Step A-2와 유사한 방식으로, 화학식 (IV)의 화합물()의 보호 그룹 Z₁을 제거 함에 의해 제조될 수 있다.

화학식 (V)의 화합물은 상용되는 것을 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 의해 합성할 수 있다.

[방법 C]

화학식 (I-c)의 화합물(n, R³ 및 R⁴는 위에서 언급된 것과 같다. )은 예를 들어, 두 단계의 아래의 과정에 의해 제조될 수 있다.

Step C-1에서, 화학식 (VIII)의 화합물(n, R³, R⁴, Y 및 Z₁은 위에서 정의된 것과 같다)은 화학식 (II)(R³ 및 R⁴, Z₁는 는 위에서 정의된 것과 같다)의 화합물과 화학식 (VII)의 화합물(Y 및 n은 위에서 정의된 것과 같다)의 반응에 의해 제조될 수 있다.

반응은 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소; 디클로로메탄, 클ㄹ로포름 및 1,2-디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산, 및 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르; 1,2-디메톡시에탄 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소; 아세토니트릴과 같은 니트릴; N,N-디에틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드 및 N-메틸피롤리돈과 같은 아마이드; 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논과 같은 우레아; 디메틸설폭사이드와 같은 설폭사이드; 및 다른 것들을 포함하는 용매에서 수행될 수 있다. 선택적으로, 둘 또는 그 이상의 용매가 상기 리스트로부터 혼합되어 사용될 수 있다.

Step C-2에서, 화학식 (I-c)의 화합물(n, R³, R⁴ 및 Y는 위에서 정의된 것과 같다)은, 화학식 I-a의 화합물의 제조를 위한 Step A-2와 유사한 방법으로 화학식 (VIII)의 화합물(Z₁, n, R³, R⁴ 및 Y는 위에서 정의된 것과 같다)의 보호 그룹 Z₁을 제거함에 의해 제조될 수 있다.

화학식 (VII)의 화합물은 상용되는 것을 사용할 수 있을 뿐 아니라, 통상적인 제조방법에 의해 합성될 수 있다.

[방법 D]

화학식 (I-d)의 화합물(n, R³, R⁴ 및 Y는 위에서 정의된 것과 같다)은 예를 들어, 두 단계로 구성된 아래의 과정에 의해 제조될 수 있다.

Step D-1에서, 화학식 (X)의 화합물(n, R³, R⁴ 및 Y, Z₁는 위에서 정의된 것과 같다)은 화학식(II)의 화합물(R³, R⁴ 및 Z₁는 위에서 정의된 것과 같다)과 화학식 (IX)의 화합물(n 및 Y는 위에서 정의된 것과 같고, L₂는 예를 들어, 염소 및 브롬과 같은 할로겐 원자을 포함하는 리빙 그룹을 나타낸다)의 반응에 의해 제조될 수 있다.

반응은 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소; 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산, 및 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르; 1,2-디메톡시에탄 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌고 같은 방향족 탄화수소; 아세토니트릴과 같은 니트릴; N,N-디에틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드 및 N-메틸피롤리돈과 같은 아마이드; 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논과 같은 우레아; 디메틸설폭사이드와 같은 설폭사이드; 및 다른 것들을 포함하는 용매에서 수행될 수 있다. 선택적으로, 둘 또는 그 이상의 용매가 상기 리스트로부터 혼합되어 사용될 수 있다.

Step D-2에서, 화학식 (I-d)의 화합물(n, R³, R⁴ 및 Y는 위에서 정의된 것과 같다)은, 화학식 I-a의 화합물의 제조를 위한 Step A-2와 유사한 방법으로 화학식 (VIII)의 화합물(Z₁, n, R³, R⁴ 및 Y는 위에서 정의된 것과 같다)의 보호 그룹 Z₁을 제거함에 의해 제조될 수 있다.

화학식 (IX)의 화합물은 상용되는 것을 사용할 수 있을 뿐 아니라, 통상적인 제조방법에 의해 합성될 수 있다.

[방법 E]

화학식 (I-e)의 화합물(n, R³, R⁴ 및 Y는 위에서 정의된 것과 같고 Q₁은 -NH-, -N(C₁ _- ₆알킬)- 또는 -0-이다)은 예를 들어, 두 단계로 구성된 아래의 과정에 의해 제조될 수 있다.

Step E-1에서, 화학식 (XII)의 화합물(n, R³, R⁴, Q₁, Y 및 Z₁는 위에서 정의된 것과 같다)은 화학식(II)의 화합물(R³, R⁴ 및 Z₁는 위에서 정의된 것과 같다)과 화학식 (XI)의 화합물(n, Q₁ 및 Y는 위에서 정의된 것과 같다)과 예를 들어 페닐 클로로포르메이트와 같은 아릴 포르메이트 유도체; 포스겐, 디포스겐 및 트리포스겐과 같은 할로카르보닐 유도체; 1,1-카르보닐디이미다졸(CDI) 및 1,1'-카르보닐디(1.2.4-트리아졸)(CDT)와 같은 카르보닐디아졸 유도체; 등을 포함하는 에이전트 의 반응에 의해 제조될 수 있다.

반응은 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소; 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산, 및 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르; 1,2-디메톡시에탄 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌고 같은 방향족 탄화수소; 아세토니트릴과 같은 니트릴; N,N-디에틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드 및 N-메틸피롤리돈과 같은 아마이드; 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논과 같은 우레아; 및 다른 것들을 포함하는 용매에서 수행될 수 있다. 선택적으로, 둘 또는 그 이상의 용매가 상기 리스트로부터 혼합되어 사용될 수 있다.

Step E-2에서, 화학식 (I-e)의 화합물(n, Q₁, R³, R⁴ 및 Y는 위에서 정의된 것과 같다)은, 화학식 I-a의 화합물의 제조를 위한 Step A-2와 유사한 방법으로 화학식 (XII)의 화합물(Z₁, n,Q₁, R³, R⁴ 및 Y는 위에서 정의된 것과 같다)의 보호 그룹 Z₁을 제거함에 의해 제조될 수 있다.

화학식 (XI)의 화합물은 상용되는 것을 사용할 수 있을 뿐 아니라, 통상적인 제조방법에 의해 합성될 수 있다.

[방법 F]

화학식 (I-f)의 화합물(R¹, R⁴는 위에서 정의된 것과 같다)은 예를 들어,아래의 과정에 의해 제조될 수 있다.

Step F-1에서, 화학식 (XIII)의 화합물(R¹, R⁴ 및 Z₁는 위에서 정의된 것과 같다)은 Step A-1, B-1, C-1, D-1 및 E-1에서 묘사된 방법과 유사한 방법으로 화학 식(II-a)의 화합물(R⁴ 및 Z₁는 위에서 정의된 것과 같다)을 반응시킴에 의해 제조될 수 있다.

Step F-2에서 화학식(XIV)의 화합물(R¹, R⁴ 및 Z₁는 위에서 정의된 것과 같다)은, 예를 들어 탄소에 담지된 팔라듐 및 탄소에 담지된 플래티늄을 포함하는 촉매를 포타시움 아세테이트와 같은 염기의 존재하에서 하이드로게네이션에 의해, 화학식 (XIII)(R¹, R⁴ 및 Z₁는 위에서 정의된 것과 같다)의 화합물의 환원에 의해서 제조될 수 있다.

반응은 예를 들어 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산, 및 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르; 1,2-디메톡시에탄 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올 및 터트-부탄올과 같은 알콜; 물; 및 다른 것들을 포함하는 용매에서 수행될 수 있다. 선택적으로, 둘 또는 그 이상의 용매가 상기 리스트로부터 혼합되어 사용될 수 있다.

Step F-3에서, 화학식 (I-f)의 화합물(R¹, R⁴는 위에서 정의된 것과 같다) 은, 화학식 I-a의 화합물의 제조를 위한 Step A-2와 유사한 방법으로 화학식 (XIV)의 화합물(Z₁, R¹, R⁴는 위에서 정의된 것과 같다)의 보호 그룹 Z₁을 제거함에 의해 제조될 수 있다.

[방법 G]

화학식 (I-g)의 화합물(R¹, R⁴는 위에서 정의된 것과 같고, R^3'는 수소 및 할로겐을 배제하면서 위에서 정의된 R³와 같은 중요성을 갖는다)은 예를 들어,아래의 과정에 의해 제조될 수 있다.

Step G-1에서, 화학식 (XVI)의 화합물(R¹, R^3', R⁴ 및 Z₁는 위에서 정의된 것과 같다)은 화학식 (XIII)의 화합물(R¹, R⁴ 및 Z₁는 위에서 정의된 것과 같다)과 화 학식 (XV)의 혼합물(R^3'는 위에서 정의된 것과 같다)의 반응에 의해 제조될 수 있다.

반응은 용매없이도 수행될 수 있고 또는 예를 들어 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산, 및 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르; 1,2-디메톡시에탄 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소; 아세토니트릴과 같은 니트릴; N,N-디에틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드 및 N-메틸피롤리돈과 같은 아마이드; 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논과 같은 우레아; 디메틸솔폭사이드와 같은 설폭사이드 및 다른 것들을 포함하는 용매에서 수행될 수 있다. 선택적으로, 둘 또는 그 이상의 용매가 상기 리스트로부터 혼합되어 사용될 수 있다.

반응은 예를 들어 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 유기 아민, 디메틸아닐린, 디에틸아닐린 및 다른 것들을 포함하는 염기 존재하에서 용이하게 수행될 수 있다.

Step G-2에서, 화학식 (I-g)의 화합물(R¹, R^3' 및 R⁴는 위에서 정의된 것과 같다)은, 화학식 I-a의 화합물의 제조를 위한 Step A-2와 유사한 방법으로 화학식 (XVI)의 화합물(Z₁, R¹, R^3' R⁴는 위에서 정의된 것과 같다)의 보호 그룹 Z₁을 제거함에 의해 제조될 수 있다.

[방법 H}

화학식 (I-h)의 화합물(R¹, R⁴는 위에서 정의된 것과 같고, R^1a는아래의 치환기 중의 하나를 나타낸다.

n 및 Y는 위에서 정의된 것과 같고, Z₃은 C₁ _-5 알킬을 나타낸다)은 역시 아래의 과정에 의해 제조될 수 있다.

Step H-1에서, 화학식 (XVIII)의 화합물(R³, R⁴, Z₁ 및 Z₃는 위에서 정의된 것과 같다)은, 화학식 (VI)의 화합물의 제조를 위한 Step B-1에서 묘사된 것과 유사한 방식에서, 화학식 (II)의 화합물(R³, R⁴ 및 Z₁는 위에서 정의된 것과 같다)과 화학식 (XVII)의 화합물(Z₂는 위에서 정의된 것과 같다)의 반응에 의해 제조될 수 있다.

Step H-2에서, 화학식 (XIX)의 화합물(R^1a, R³, R⁴, Z₁ 및 Z₃는 위에서 정의된 것과 같다)은 화학식 (XVIII)의 화합물( R³, R⁴, Z₁ 및 Z₃는 위에서 정의된 것과 같다)과 화학식 (III)의 화합물(R^1a및 L₁는 위에서 정의된 것과 같다)을 화학식(IV)의 화합물의 제조를 위한 Step A-1와 유사한 방식에서 반응시킴에 의해 제조될 수 있다.

Step H-3에서, 화학식 (I-h)의 화합물(R^1a, R³, R⁴ 및 Z₃는 위에서 정의된 것과 같다)은, 화학식 I-a의 화합물의 제조를 위한 Step A-2와 유사한 방법으로 화학식 (XIX)의 화합물(R^1a, R³, R⁴ Z₁ 및 Z₃는 위에서 정의된 것과 같다)의 보호 그룹 Z₁을 제거함에 의해 제조될 수 있다.

화학식 (XVII)의 화합물은 상용되는 것을 사용할 수 있고, 통상의 제조방법에 의해 합성할 수 있다.

[방법 I]

화학식 (I)의 화합물(R¹, R², R³ 및 R⁴는 위에서 정의된 것과 같다)은 아래의 과정에 의해 제조될 수 있다.

Step I-1에서, 화학식 (XXII)의 화합물(R¹, R², R³ 및 R⁴는 위에서 정의된 것과 같다)은 화학식 (XX)의 화합물(R¹, R², R³ R⁴ 및 Z₁는 위에서 정의된 것과 같다)과 화학식 (XXI)의 혼합물(R¹, R², R³ R⁴ 및 Z₁는 위에서 정의된 것과 같다)의 반응에 의해 제조될 수 있다.

반응은 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산, 및 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르; 1,2-디메톡시에탄 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소; 아세토니트릴과 같은 니트릴; N,N-디에틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드 및 N-메틸피롤리돈과 같은 아마이드; 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논과 같은 우레아; 디메틸솔폭사이드와 같은 설폭사이드 및 다른 것들을 포함하는 용매에서 수행될 수 있다. 선택적으로, 둘 또는 그 이상의 용매가 상기 리스트로부터 혼합되어 사용될 수 있다.

반응은 예를 들어 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 및 다른 것들을 포함하는 유기 아민을 포함하는 염기의 존재하에서 용이하게 수행될 수 있다.

Step I-2에서, 화학식 (XXIII)의 화합물(R¹, R², R³ R⁴ 및 Z₁는 위에서 정의된 것과 같다)은 화학식 (XXII)의 화합물(R¹, R², R³ R⁴ 및 Z₁는 위에서 정의된 것과 같다)의 반응에 의해 제조될 수 있다.

반응은 예를 들어 하이드로클로릭산 및 트리플루오로아세트산과 같은 산, 트리플루오로아세틱 안하이드라이드 또는 POCl₃ 등을 포함하는 에이전트의 존재하에서 수행될 수 있다.

Step I-3에서, 화학식 (I)의 화합물(R¹, R², R³ 및 R⁴는 위에서 정의된 것과 같다)은, 화학식 I-a의 화합물의 제조를 위한 Step A-2와 유사한 방법으로 화학식 (XXIII)의 화합물(R¹, R², R³ R⁴ 및 Z₁는 위에서 정의된 것과 같다)의 보호 그룹 Z₁을 제거함에 의해 제조될 수 있다.

화학식 (XX) 및 (XXI)의 화합물은 상용되는 것을 사용할 수도 있고, 통상적 인 방법에 의해 합성할 수도 있다.

출발물질의 제조

화합물 (II-c)(R^3' R⁴ 및 Z₁는 위에서 정의한 바와 같다)는 예를 들면 두 단계로 구성된 아래의 과정에 의해 제조될 수 있다.

Step i-1에서, 화학식 (XXIV)의 화합물(R⁴ 및 Z₁는 위에서 정의한 바와 같다) 은 화학식 (XXV)의 화합물(R^3' R⁴ 및 Z₁는 위에서 정의한 바와 같다)을 제조하기 위해 화학식 (XV)의 화합물(R^3'는 위에서 정의한 바와 같다)과 반응한다.

반응은 용매 없이도 수행될 수 있고, 또는 예를 들어 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산, 및 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르; 1,2-디메톡시에탄 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소; 아세토니트릴과 같은 니트릴; N,N-디에틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드 및 N-메틸피롤리돈과 같은 아마이드; 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논과 같은 우레아; 디메틸솔폭사이드와 같은 설폭사이드 및 다른 것들을 포함하는 용매에서 수행될 수도 있다. 선택적으로, 둘 또는 그 이상의 용매가 상기 리스트로부터 혼합되어 사용될 수 있다.

Step i-2에서, 화학식 (II-c)의 화합물(R^3', R⁴ 및 Z₁는 위에서 정의한 바와 같다)은, 예를 들어 하이드로클로릭산 및 아세트산을 포함하는 산의 존재하에 있는 아연 및 철과 같은 금속과 주석 클로라이드를 포함하는 에이전트를 사용하면서, 화학식 (XXV)의 화합물(R^3', R⁴ 및 Z₁는 위에서 정의한 바와 같다)의 니트로 그룹을 환원시킴에 의해 제조될 수 있다. 또한, 화학식 (II-c)의 화합물은, 예를 들어 카본에 담지된 팔라듐 및 카본에 담지된 백금을 포함하는 촉매를 사용하면서 하이드로게네이션을 함에 의해 제조될 수 있다.

빈응은 예를 들어 디에틸 에티르, 이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라하이드로퓨란 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔 및 자일렌과 같은 방향족 탄화수소, 메탄올, 1-프로판올, 이소프로판올 및 터트-부탄올과 같은 알콜, 물 및 다른 것을 포함하는 용매에서 수행될 수 있다.

화학식 (II-a)의 화합물(R⁴ 및 Z₁는 위에서 정의한 바와 같다)은, Step i-3에서 보여지는 바와 같이, 화학식 (II-c)의 화합물의 제조를 위해 Step i-2에서 묘사되는 방법과 유사한 방법으로, 화학식 (XXIV)의 화합물(R⁴ 및 Z₁는 위에서 정의한 바와 같다)의 니트로 그룹을 환원함에 의해 제조될 수 있다.

화학식 (II-b)의 화합물(R⁴ 및 Z₁는 위에서 정의한 바와 같다)은, Step i-4에서 보여진 바와 같이 포타슘 아세테이트와 같은 염기 존재 하에서 예를 들어 탄소에 담지된 팔라듐 및 탄소에 담지된 백금을 포함하는 촉매를 사용하면서 하이드로게네이션함에 의해, 화학식 (XXIV)의 화합물(R⁴ 및 Z₁는 위에서 정의한 바와 같다)의 니트로 그룹 및 클로로 그룹을 환원시킴에 의해 제조될 수 있다.

화학식 ( XXIV )의 화합물의 제조

화학식 (XXIV)의 화합물(R⁴ 및 Z₁는 위에서 정의한 바와 같다)은 예를 들어 아래의 과정에 의해 제조될 수 있다.

Step ii-1에서, 화학식 (XXVII)의 화합물(R⁴ 및 Z₁는 위에서 정의한 바와 같다)은, 화학식 (XXII)의 화합물의 제조를 위한 Step I-1에서 묘사된 방법과 유사한 방법으로, 화학식 (XXVI)의 화합물(R⁴ 및 Z₁는 위에서 정의한 바와 같다)을 화학식 (XXI)의 화합물과 반응시킴에 의해서 제조될 수 있다.

Step ii-2에서, 화학식 (XXIV)의 화합물(R⁴ 및 Z₁는 위에서 정의한 바와 같다)은, 화학식 (XXIII)의 화합물의 제조를 위한 Step I-2에서 묘사된 방법과 유사 한 방법으로, 화학식 (XXVII)의 화합물(R⁴ 및 Z₁는 위에서 정의한 바와 같다)을 화학식 (XXI)의 화합물과 반응시킴에 의해서 제조될 수 있다.

화학식 ( XXVI )의 화합물의 제조

화학식 (XXVI)의 화합물(R⁴ 및 Z₁는 위에서 정의한 바와 같다)은 예를 들어 아래의 과정에 의해 제조될 수 있다.

Step iii-1에서, 화학식 (XXVIII)의 화합물(R⁴ 및 Z₁는 위에서 정의한 바와 같다)은, 화학식 (XXIX)의 화합물(R⁴는 위에서 정의한 바와 같다)을 화학식 (XXX)의 화합물(Z₁는 위에서 정의한 바와 같고, Z₄는 C₁ _- ₆알킬이다)과 반응시킴에 의해서 제조될 수 있다.

반응은 소디움 메톡사이드와 같은 염기의 존재하에서 용이하게 수행될 수 있 다.

반응은 예를 들어 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올 및 터트-부탄올과 같은 알콜을 포함하는 용매에서 수행될 수 있다.

Step iii-2에서, 화학식 (XXVI)의 화합물(R⁴ 및 Z₁는 위에서 정의한 바와 같다)은, 화학식 (XXVIII)의 화합물(R⁴ 및 Z₁는 위에서 정의한 바와 같다)을 예를 들어 POCl₃, PCl₅ 및 다른 것을 포함하는 적절한 할로겐화 반응물과 반응시킴에 의해서 제조될 수 있다.

빈응은 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔 및 자일렌과 같은 방향족 탄화수소 및 다른 것을 포함하는 용매에서 수행될 수 있다. 선택적으로 상기 리스트된 것들로부터 선택되는 두 개 또는 그 이상의 용매가 혼합되어 사용될 수 있다.

반응은 예를 들어 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 디에틸아닐린 및 다른 것들을 포함하는 염기 존재하에서 용이하게 수행될 수 있다.

반응 온도는 대게 40 내지 2000℃, 바람직하게는 20 내지 180℃이나, 이에 한정되는 것은 아니다. 반응은 대게 30분 내지 48시간 동안, 바람직하게는 2 내지 12시간 동안 수행된다.

화학식 (XXIX)의 화합물은 상용되는 것을 사용할 수 있고 통상적인 방법에 의해 합성할 수 있다.

화학식 (I)에 의해 보여지는 화합물의 전형적인 염은, 미네랄 또는 유기산, 또는 유기 또는 무기 염기와 본 발명의 화합물의 반응에 의해 제조되는 염을 포함한다. 그런 염은 각각 산 첨가 염 및 염기 첨가 염으로 알려져 있다.

산 첨가 염을 형성하기 위한 산은 설퍼릭산, 포스포릭산, 하이드로클로릭산, 하이드리오딕산 등과 같은 무기 산과 p-톨루엔설포닉산, 메탄설포닉산, 옥살릭산, p-브로모페닐설포닉산, 카르보닉산, 숙시닉산, 시트릭산, 벤조익산 아세트산 등과 같은 유기 산을 포함한다. 그러나, 이에 한정되는 것은 아니다.

염기 첨가 염을 형성하기 위한 염기는 암모니움 하이드록사이드, 알카라인 메탈 하이드록사이드, 알카라인 어쓰 메탈 하이드록사이드, 카르보네이트, 바이카르보네이트 등고 같은 무기 염기와 에탄올아민, 트리에틸아민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 등과 같은 유기 염기를 포함함다. 그러나, 이에 한정되는 것은 아니다. 무기 염기의 예들은 소디움 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 포타슘 카르보네이트, 소디움 카르보네이트, 소디움 바이카르보네이트, 포타슘 바이카르보네이트, 칼슘 하이드록사이드, 칼슘 카르보네이트 등을 포함한다.

본 발명의 화합물 또는 그들의 염은 치환기에 의존하면서, 라워 알킬에스테 르(lower alkylester) 또는 알려진 다름 에스테르 및/또는 하이드레이트 또는 다른 솔베이트를 형성하기 위해 변형될 수 있다. 그런, 에스테르, 하이드레이트 및 솔베이트는 본 발명의 범위에 포함된다.

본 발명의 화합물은 정제, 캡슐, 필, 파우더, 그래눌, 엘릭시르, 틴크튜어, 용액, 서스펜션, 시럽, 고체 및 액에 에얼졸 및 에멀젼과 같은 경구의 형태로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 역시 정맥 주사 , 복막 주사, 피하 주사, 근육 주사 등과 같은 비경구의 형태로 투여될 수 있다. 단 이에 한정되는 것은 아니며, 제약 분야에서 알려진 모든 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 적절한 인트라나살 부형약(intranasal vehicle)의 국부적인 사용을 통해 인트라나살 형태로 투여될 수 있다. 또한, 관련 분야에서 잘 알여진 경피성 전달 시스템을 통해 경피성 루트로 투여될 수도 있다.

본 발명의 화합물의 사용에 대한 복용 처방은 나이, 체중, 성별, 섭취자의 의학적 상태, 투여의 경로, 섭취자의 신진 대사 수준 및 배설 기능, 섭취되는 약의 형태, 섭취되는 특별한 화합물 및 그들의 염 등의 관점에서 관련 분야의 보통의 기술을 가진 자에 의해 선택될 수 있다.

본 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 약제적으로-섭취될 수 있는 첨가제와 함께 투여되기에 앞서서 바람직하게 포뮬레이트(formulate)될 수 있다. 첨가제는 케리어, 희석제, 향료, 감미료, 윤활제, 용해제, 서스펜딩 에이전트, 바인더, 정제 분해제, 및 캡슐 형성 물질 등과 같은 비활성 물질들이다.

그러나, 본 발명의 또 다른 실시예는 본 발명의 화합물과 하나 또는 그 이상 의 약제적으로 수용될 수 있는, 다른 성분들과 친화성이 있고 섭취자에게 해롭지 않은 첨가제를 포함하는 약제적 포뮬레이션이다. 본 발명의 약제적 포뮬레이션은 본 발명의 화합물의 치료적으로 효과적인 양을 하나 또는 그 이상의 약제적으로 수용될 수 있는 첨가제와 함께 결합함에 의해 제조된다. 본 발명의 조성물을 만들 때에, 활성 성분은 희석제와 혼합될 수 있다. 또는, 캡슐,자켓, 종이 또는 다른 용기의 형태에 있는 케리어 안에 동봉된다. 캐리어는 희석제로 기능할 수 있다. 그것은 부형약으로서 기능할 수 있는 고체, 반-고체 또는 액체 물질이다. 또한 그것은 정제, 분말, 로젠지(lozenge), 엘리시르, 서스펜션, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸, 연고의 형태로 제조될 수 있다.

경구의 투여를 위하여, 활성 성분들은 경구의, 락토스, 스타치, 수크로스, 글루코스, 소디움 카보네이트, 메니톨, 소비톨, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 메틸 셀룰로오스 등의 비독성의, 약제적으로 수용될 수 있는 케리어; 선택적으로, 마이즈, 스타치, 메틸 셀룰로오스, 아가르 벤토나이트, 잔탄검, 알기닉산 등과 같은 분해제; 선택적으로 , 젤라틴, 천연 설탕, 베타-락토스, 천연 및 합성 검, 아카시아, 트라가캔트, 소디움 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁tm등의 결합제; 선택적으로 마그네슘 스테아레이트, 소디움 스테아레이트, 스테아릭산, 소디움 올리에이트, 소디움 벤조에이트, 소디움 아세테이트, 소디움 클로라이드, 탈크 등의 윤활제와 결합될 수 있다.

분말 형태에서, 캐리어는 세밀하게 분리된 활성 성분과 혼합되는 세밀하게 분리된 고체일 수 있다. 활성 성분은, 정제를 제조하기 위하여, 적절한 비율에서 결합 성능을 갖는 캐리어와 혼합되고, 요구되는 모양 및 크기에서 압축될 수 있다. 분말 및 정제는 본 발명의 새로운 화합물인 활성 성분을 약 1 내지 99 중량% 포함한다. 적절한 고체 캐리어는 마그네슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다.

살균 액체 포뮬레이션은 서스펜션, 이멀젼, 시럽 및 엘릭시르이다. 활성 성분은 살균수, 살균 유기 용매, 살균수와 살균 유기 용매의 혼합물과 같은 약제적으로 수용될 수 있는 캐리어에서 용해되거나 서스펜드된다.

활성 물질은 역시 적절한 유기 용매, 예를 들어, 수성 프로필렌 글리콜에서 용해될 수 있다. 다른 조성물은 수성 스타치 또는 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 용액에서 또는 적절한 오일에서 세밀하게 분리된 활성 성분을 담그는 것에 의해 만들어질 수 있다.

포뮬레이션은 단위 투약 형태에 있을 수 있다. 그것은 인간 또는 다른 포유류에 대한 투여를 위해 적절한 단위 투여량을 포함하는 물리적으로 분리된 단위이다. 단위 투약 형태는 하나의 캡슐 또는 정제, 또는 수많은 캡슐 또는 정제일 수 있다. 단위 투여량은 하나 또는 그 이상의 첨가제와의 관계에서 바람직한 치료의 효과를 제공하기 위해 계산된 본 발명의 활성 화합물의 사전에 결정된 양이다. 단위 투여량에서의 활성 성분의 양은, 관련된 특별한 치료에 따라, 약 0.1에서 약 1000 밀리그램까지 또는 그 이상까지 변하거나 조절된다.

지적된 효과를 위해 사용될 때에, 본 발명의 화합물의 전형적인 경구의 투여량은 약 1 mg/kg/day에서 약 10mg/kg/day까지일 것이다. 본 발명의 화합물은 하루 총 투여량이 한 번에 투여될 수도 있고, 분할하여 두 번, 세 번, 또는 그 이상의 횟수로 투여될 수도 있다. 투여가 경피성의 형태를 통한 경우에는, 투여는 계속적으로 이루어진다.

실험예

본 발명은 실험예의 형태로서 묘사될 것이다. 그러나, 그들은 결코 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

아래의 예들에서 특별히 다르게 진술되지 않는다면, 모든 양에 관한 데이터는 중량%에 관한 것이다. 매스 스팩트럼은 일렉트로스프레이(ES) 이온화 기술(마이크로매스 플랫폼 LC)을 사용하면서 얻어질 수 있다. 녹는점은 정확하지 않다. 액체 크로마토그래피-매스 스팩트로스카피(LC-MS) 데이터는, 1 ml/min의 속도로 아세토니트릴과 물의 혼합물(9: 1 내지 1: 9)을 플러싱(flushing)하면서, 시미다주 페노메넥스 ODS 컬럼(Shimadzu PhenomenexODS column)(4.6 mmφ X 30 mm)dmf 갖는 마이크로매스 플랫폼 LC 위에서 기록되었다. TLC는 전코팅된 실리카 겔 플레이트(Merck silica gel 60 F-254) 위에서 수행되었다. 실리카 겔(WAKO-gel C- 200 (75-150um))은 모든 컬럼 크로마토그래피 분리를 위해 사용된다. 모든 케미컬은 리에이전트 등급이었고 Sigma-Aldrich, Wako pure chemical industries, Ltd., Great Britain, Tokyo kasei kogyo Co. , Ltd. , Nacalai tesque,Inc., Watanabe Chemical Ind. Ltd., Maybridge plc, Lancaster Synthesis Ltd. , Merck KgaA, Germany, Kanto Chemical Co. , Ltd.로부터 구입되었다.

H NMR 스펙트라는 Bruker DRX-300 (300 MHzfor'H) 스펙트로미터 또는 rucker 500UltraShieled (500 MHz for1H)를 사용하면서 기록되었다. 케미컬 시프트는 내부 표준으로서 0 ppm에서, 테트라메틸실란을 가지고 ppm에서 기록되었다. 커플링 상수(J)는 헤르츠에서 주어진다. 약어 s, d, t, q, m 및 br은 각각 싱글렛, 더블렛, 트리플렛, 쿼텟, 멀티플렛, 브로드를 나타낸다. 질량 측정(mass determination)은 MAT95 (Finnigan MAT)에서 수행되었다.

모든 출발 물질은 상용되는 것을 사용할 수 있으며, 문헌에서 인용된 방법을 사용하면서 제조될 수 있다.

본 화합물의 효과는 아래의 에세이 및 테스트에 의해 관찰되었다.

실험예 1

[인간 CRTH2 -세포 감염된 L 1,2 세포 라인]

인간 CRTH2 cDNA는 pEAK 벡터(Edge Bio Systems)로 클로닝하는 것을 위한 제한 사이트를 포함하는 유전자 스페시픽 프라이머를 가지는 인간 에오시노필릭(eosinophilc) cDNA로부터 증강된다. 인간 CRTH2 cDNA는 포유류의 발현 벡터 pEAK로 클론되었다. 이 발현 플라스미드(40g)는, lx10⁷ cells/500 ㎕에서, 250V/1,000㎌에서, 일렉트로포레이션 기구(Gene PulserII,BioRad)를 사용하면서, L1. 2 세포로 감염되었다. 감염 후 어느 날, 퓨로미신(1 ㎍/ml, Sigma)은 세포 배양 플레이트로 첨가되었다. 감염 2주 후에, 성장한 세포는 더한 성장을 휘해 픽업 되었다.

[인간 CRTH2 -감염된 L1 .2 세포 라인에서의 Ca2 +의 모빌라이제이션의 측정](Assay 1)

Fluo-3AM (2 mM in DMSO, final 1 uM, Molecular Probes) 5㎕와 pluronic F-127 (Molecular Probes) 10㎕를 혼합하고, 제조된 혼합물을 Ca² ⁺ 에세이 버퍼(20 mM HEPES pH 7.6, 0.1% BSA, 1 mM probenecid, Hanks'solution)에서 희석시킴에 의해 Ca²⁺ 로딩 버퍼를 제조하였다. 실험예 1에서 제조된 CRTH2 감염 세포는 PBS로 세척되고, 1x10⁷ cells/ml의 Ca² ⁺ 로딩 버퍼에서 리서스펜드되었고, 상온에서 60분 동안 인큐베이트되었다. 인큐베이션 후에, 세포는 세척되고, Ca2+ 에세이 버퍼에서 리서스펜드되었다. 그리고 나서, 2 x 10⁵cells/well에서 투명-바텀96-웰 플레이트(＃3631, Costar)로 디스펜스되었다. 세포는 상온에서 5분 동안 테스트 화합물의 다양한 농도에서 인큐베이트되었다. 방출된 480 nm 발광은 Ca2+ 측정 기구인 FDSS6000(Hamamatsu Photonics, Hamamatsu, Japan)에서 측정되었다. 트랜스팩턴트(transfectant)는 농도 의존 방식에서 PGD2-유발 Ca² ⁺ 모빌라이제이션을 보여 주었다.

[인간 CRTH2 리셉터 결합 에세이] ( Assay 2)

CRTH2 트랜스팩턴트는 PBS로 일단 세척되고, 결합 버퍼 (50 mM Tris- HCl, pH7.4, 40 mM MgCl₂, 0.1% BSA, 0.1% NaN₃)에서 피서스펜드되었다.

세포 서스펜션(2x10₅ cells) 100㎕, [³H]-라벨된 PGD2 및 다양한 농도의 테스트 화합물은 96-웰 U-바텀 폴리프로필렌 플레이트에서 혼합되었고, 바인딩이 일어나는 것을 허락하기 위하여 상온에서 60분 동안 인큐베이트되었다. 인큐베이션 후에, 세포 서스펜션은 필트레이션 플레이트(＃MAFB, Millipore)로 전달되었고, 바인딩 버퍼로 3번 세척되었다. 신틸런트는 필트레이션 플레이트로 더해졌고, 필터에 남아 있는 방사능은 신틸레이션 카운터인 TopCount (Packard)에 의해 측정되었다. 넌-스페시픽 바인딩은 라벨되지 않은 10^-6M의 PGD₂ 존재하에서 세포 서스펜션과 [³H]-라벨된 PGD₂를 인큐베이팅함에 의해 결정되었다. 퓨로미신-저항 L1.2 트랜스팩턴트는 높은 친화력(K_D = 6.3 nM)을 가지고 [³H]-라벨된 PGD2에 결합하였다.

[인간 호산 백혈구의 이동 에세이] ( Assay 3)

Mono-Poly Resolving Medium (ICN Biomedicals, Co. Ltd)에 피를 놓고 상온에서 30분 동안 400 x g에서 그것을 원심분리시킴에 의해 건강한 혈액 공급자의 헤파이나이즈된 정맥피로 부터 인간 폴리모포뉴클리어 세포를 분리하였다.

원심분리 후에, 반-CD16-컨쥬게이티드 자성 비드(Miltenyi Biotech GmbH)를 사용하면서 CD16-네가티브 셀렉션에 의해, 호산성 백혈구는 폴리모포뉴클리어 세포의 낮은 층으로부터 정제되었다. 인간 호산 백혈구는 PBS로 세척되었고, 6 x 10⁶cells/ml에서 케모탁시스 버퍼(20 mM HEPES pH 7.6, 0.1% BSA, Hanks'solution)에서 리서스펜드되었다. 세포 서스펜션(3 x10⁵cells/well)의 50㎕가 위의 챔버로 디스펜스되었고, 리간드 용액(PGD2,1nM, final concentration)의 30㎕가 96-웰 케모탁시스 챔버(Diameter = 5㎛, ＃106-5, Neuro Probe)의 낮은 챔버로 더해졌다. 세포는 10분 동안 37℃에서 테스트 화합물의 다양한 농도에서 프리인큐베이트되었다. 케모탁시스는 2시간 동안 5% C0₂ 37℃에서 적셔진 인큐베이터에서 일어나도록 허락되었다. 낮은 챔버로의 세포 이동의 수는 FACScan(Becton-Dickinson)에 의해 카운트되었다.

[인간 CD4 + T 세포의 이동 에세이]( Assay 4)

Mono-Poly Resolving Medium (ICN Biomedicals, Co. Ltd)에 피를 놓고 상온에서 30분 동안 400 x g에서 그것을 원심분리시킴에 의해 건강한 혈액 공급자의 헤파이나이즈된 정맥피로 부터 인간 모노뉴클리어 세포를 분리하였다. 원심분리 후에, CD4+ T 림포사이트는 CD4+ T 세포 분리 키트(Miltenyi Biotec GmbH)를 사용함에 의해 모노뉴클리어 세포로부터 정제되었다.

인간 CD4+ T 림포사이트는 PBS로 세척되고, 6 x 10⁶cells/ml에서 케마탁시 스 버퍼(20 mM HEPES pH 7.6, 0.1% BSA, Hanks'solution)에서 리서스펜드되었다. 세포 서스펜션(3 x10⁵cells/well)의 50㎕가 위의 챔버로 디스펜스되었고, 리간드 용액(PGD2,10nM, final concentration)의 30㎕가 96-웰 케모탁시스 챔버(Diameter = 5㎛, ＃106-5, Neuro Probe)의 낮은 챔버로 더해졌다. 세포는 10분 동안 37℃에서 테스트 화합물의 다양한 농도에서 프리인큐베이트되었다. 케모탁시스는 4시간 동안 5% C0₂ 37℃에서 적셔진 인큐베이터에서 일어나도록 허락되었다. 낮은 챔버로의 세포 이동의 수는 FACScan(Becton-Dickinson)에 의해 카운트되었다.

에세이 1에서의 에세이 결과는 실험예 및 아래의 실험예의 테이블에서 보여진다. 데이터는 고체상 합성에 의해 그리고 약 40 내지 90%의 순도의 레벨로 산출된 화합물에 상응한다. 실제적인 이유에서, 화합물은 아래와 같이 활성의 네 등급으로 분류된다.

IC₅₀= A (< or =)lOnM < B(< or =) 100 nM < C(< or =) 500 nM < D

본 발명의 화합물은 역시 위에서 묘사된 에세이 2,3,4에서 우수한 선택성과 잠재적인 활성을 나타낸다.

다음의 섹션에서 녹는 점에서 사용된 Z는 분해를 지적한다. 모든 무기 산 및 염기는 다른 언급이 없는 한 수용액이다. 일루언트 농도(Eluent concentration)는 % vol./vol.로 표시된다.

화합물의 준비

메틸[4,6-디클로로-2-(4-니트로벤질)피리미딘-5-일]아세테이트

4-니트로페닐 아세토니트릴(81. 07 g, 500 mmol)은 에탄올(300 mL)에서 서스펜드되었고, 디옥산(300 mL)이 첨가되었다. 모든 고체가 용해된 후에, 건조된 HCl 가스가 한 시간 동안 반응 혼합물을 통해 버블되었고, 15 시간 동안 상온에서 교반하였다. Et₂0가 더해졌고, 분리된 고체는 석션에 의해 수집되고 Et₂0을 가지고 린스되었다. 이 중간물은 NH₃ 포화된 에탄올에서 용해되었고, 얻어진 용액은 14 시간 옹안 상온에서 교반하였다. 과도한 용매는 진공 속에서 백색 분말로서 2-(4-니트로페닐)에탄이미드아마이드 하이드로-클로라이드(73.65 g, 68% yield)를 주기 위해 제거되었다.

NaOMe (3.8. 82 g, 718.49 mmol)는 상온에서 안하이드로우스 메탄올(300 mL)에서 트리에틸 1,1,2-에탄트리카르복실레이트(3.51 mL, 15.30 mmol)와 2-(4-니트로페닐)-에탄이미드아마이드 하이드로클로라이드(46.95 g, 217.72 mmol)의 혼합물로 첨가하였고, 이를 통해 얻어진 서스펜션은 16 시간 동안 리플럭스되었다. 상온 으로의 냉각 후에, 반응 혼합물은 0℃로 냉각되었고, 6N HCL로 산성화되었고, 분리된 혼합물은 석션에 의해 수집되었고 차가운 물로 린스되었다. 6 시간 동안 45℃에서 진공 상태(high vacuum) 아래에서의 건조는 희미한 하얀색 분말로서 메틸[4,6-디하이드록시-2-(4-니트로벤질)-피리미딘-5-일]아세테이트(56.48 g,81% yield)를 제공한다.

상온, 아르곤 분위기에서, POC1₃(24mL)에서 메틸[4,6-디하이드록시-2-(4-니트로벤질)-피리미딘-5-일]아세테이트(4. 12 g, 12.89 mmol)의 서스펜션으로 N,N-디메틸아닐린(8.17 mL, 64.44 mmol)이 첨가되었고, 그 결과로서 얻어진 어두운 서스펜션은 16시간 동안 리플럭스에서 가열되었다. 상온으로의 냉각 후에, 과량의 POC1₃는 증발되었고, 남은 어두운 잔류물은 EtOAc에서 용해되었다. 이 유기층은 순차적으로 포화된 NaHC0₃, 물 및 식염수로 세척되고, 필터되고, 진공 속에서 농축되었다. 얻어진 가공되지 않은 프로덕트는 CH₂C1₂에서 용해되고, 오프-화이트(off-white) 분말로서 순수한 메틸[4,6-디클로로-2-(4-니트로벤질)피리미딘-5-일]아세테이트(2.98 g, 65% yield)을 공급하기 위해, 실리카 겔의 짧은 플러그를 통해 통과된다.

메틸[7- 클로로 -5-(4- 니트로벤질 ) 이미다조 [1,2-c]피리미딘-8-일]아세테이트

메틸[4,6-디클로로-2-(4-니트로벤질)피리미딘-5-일]아세테이트(2.0g,5.6mmol), 아미노아세트알데하이드 디메틸아세탈(0.68g,6.5mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.5 mL, 8.4 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산(50 mL)에서 2 시간 동안 80℃ 휘저었다. 혼합물은 감소된 압력 아래에서 농축되었다. 잔류물은 에틸아세테이트와 함께 추추되었다. 추출물은 aq NaHCO₃ 및 식염수로 세척되었고, 소디움 설페이트에서 건조되었고, 필터되고, 감소된 압력에서 건조되었다. 가공되지 않은 프로덕트는 회색 고체로서 메틸[4-클로로-6-[(2,2-디메톡시에틸)아미노]-2-(4-니트로벤질)피리미딘-5-일]-아세테이트(1.89 g, 79 %)를 주기 위해 예비의 MPLC(시리카켈, 헥산, 에틸아세테이트, 2/1)에 의해서 정제되었다.

메틸[4-클로로-6-[(2,2-디메톡시에틸)아미노]-2-(4-니코벤질)피리미딘-5-일]아세테이트(100 mg, 0.19 mmol)는 상온에서 밤새 50%의 트리플루오로아세틱산/디클로로메탄(5 mL)으로 처리되었다. 혼합물은 물로 부어졌고, 디클로로메탄을 가지고 추출되었다. 추출물은 aq NaHCO₃, 소금물을 가지고 세척되었고, 마그네슘 설페이트 를 통해서 건조되었고, 필터되고 감소된 압력에서 농축되었다. 가공되지 않은 프로덕트는 디클로로메탄(5 mL)에서 용해되었다. 용액으로 트리플루오로아세틱 안하이드라이드(0.053 mL, 0.38mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 3 시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물은 물로 부어졌고, 디클로로메탄을 가지고 추출되었다. 추출물은 aq NaHCO₃, 소금물을 가지고 세척되었고, 마그네슘 설페이트를 통해서 건조되었고, 필터되고 감소된 압력에서 농축되었다. 가공되지 않은 프로덕트는, 무색의 필름으로서 메틸[7-클로로-5-(4-니트로벤질)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일]아세테이트(22 mg, 25 %)를 얻기 위해, 중비된 TLC(silicagel, chloroform: ethanol, 19/1)에 의해 정제되었다.

메틸[7- 클로로 -5-(4- 아미노벤질 ) 이미다조 [1,2-c]피리미딘-8-일]아세테이트

에탄올(5 mL)에서 메틸[7-클로로-5-(4-니트로벤질)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일]아세테이트(0.383 g,1.06 mmol)와 SnCl2. 2H20(1.44 g, 6.37 mmol)의 혼합물 을 1 시간 동안 리플럭싱 온도에서 가열하였다. 상온으로의 냉각 후에, 반응 혼합물은 sat에 부어졌다. NaHCO₃ aq.와 EtOAc 및 상기 과정을 통해 얻은 하얀색 서스펜션은 셀라이트(Celite)의 패드를 통해 필터되었다. 수용성 층은 분리되고, EtOAc와 함께 추출된다. 결합된 유기 추출물은 식염수로 세척되고, 안하이드로스 MgSO₄를 통해 건조되고, 필터되며, 메틸[7-클로로-5-(4-아미노벤질)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일]아세테이트(0.322 g, 92%)를 제공하기 위해 진공에서 응축된다.

실험예 1-1

[7- 클로로 -5-(4-{14-( 트리플루오로메틸 ) 벤조일 ]아미노}벤질) 이미다조 [1,2-c]피리미딘-8-일]아세트산

CH₂CI₂(5mL)에서의 메틸[7-클로로-5-(4-아미노벤질)이미다조[1,2-c]피리미딘 -8-일]아세테이트(0.081 g, 0.243 mmol), 3,4-디클로로벤조익산(0.070 g, 0.365 mmol) 및 WSCI (0. 070 g, 0.365 mmol)의 용액으로, N,N-디이소프로필에틸아민(0.127 mL, 0.730 mmol)이 첨가되었다. 20 시간 동안 상온에서 휘저은 후에, 반응 혼합물은 두꺼운 기름으로서 가공되지 않은 프로덕트를 얻기 위해 감소된 압력에서 농축되었다. 하얀색 고체로서 메틸[7-클로로-5-(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-아미노}벤질)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일]아세테이트(0.100g, 82%)를 얻기 위해, 상기 프로덕트는 실리카 겔 크로마토그래피 일루팅(silica gel chromatography eluting)에 의해 30% EtOAc(용매 CHCl₃)을 가지고 정제되었다.

디옥산(1.00 mL)에 있는 메틸[7-클로로-5-(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-아미노}벤질)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일]아세테이트(0.100 g, 0.199 mmol) 용액은 6N HCl aq.로 첨가되었고, 22 시간 동안 100℃에서 가열되었다. 상온으로의 냉각 후에, 침전물을 얻기 위해 감소된 압력에서 휘발성 물질들은 제거되었다. 그리고, 침전물은, 하얀색 분말로서 [7-클로로-5-(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-아미노}벤질)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일]아세트산(0.020 g, 20%)을 얻기 위해 물에서 서스펜드되고, 석션에 의해 수집되고, 물과 디에틸 에테르로 린스되고, 진공(high vacuum)에서 건조되었다.

¹H-NMR (500 MHz,DMSO-d6):δ3.96(s, 2H), 4.52(s, 2H), 7.39 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.73 (d,J = 1.5 Hz,1H), 7.74(d, J = 8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.13 (d,J = 8 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 10.48 (s,1H), 12.71(br s, 1H)

녹는점: 201Z ℃

분자량: 488.85

매스 스팩트로메트리: 489

생체조건 밖에서의 활성 등급(In vitro activity grade): B

실험예 1-1에서 묘사된 것과 유사한 방식으로 표 1의 실험예 1-2 내지 1-5의 화합물들이 합성되었다.

메틸[5-(4- 아미노벤질 ) 이미다조 [1,2-c]피리미딘-8-일]아세테이트

메탄올(10 mL)-THF(5 mL)에 있는 메틸[7-클로로-5-(4-니트로벤질)이미다조 [1, 2-c]피리미딘-8-일]아세테이트(150 mg, 0.42 mmol)과 Pd/C(wet, 45 mg)의 혼합물은 수소 분위기(0.4 MPa)에서 2일 동안 교반하였다. 셀라이트 패드를 통한 필터레이션에 의해 Pd/C을 제거한 후에 여과액은 진공 속에서 농축되었다. 가공되지 않은 프로덕트는, 약간 노란색 고체로소 메틸[5-(4-아미노벤질)이미다조[1, 2-c]피리미딘-8-일]아세테이트(16 mg, 13%)를 제공하기 위해, 준비된 TLC (silica gel, chloroform: methanol, 95/5,0. 1% triethylamine)에 의해 정제되었다.

실험예 2-1

[5-(4-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 벤조일 ]아미노}벤질) 이미다조 [1,2-c]피리미딘-8-일]아세트산

디클로로메탄(1 mL)에서, 메틸[5-(4-아미노벤질)이미다조[1, 2-c]피리미딘-8-일]아세테이트(17 mg, 0.06 mmol)와 p-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드(0.01 mL, 0.07 mmol)와 트리에틸아민(0.016 mL, 0.11 mmol)의 혼합물을 상온에서 1시간 동안 휘저었다. 반응은 물로 소멸되고, 클로로포름으로 추출되었다. 추출물은 물과 식염수로 세척되고, 소디움 설페이트로 건조되고, 필터되고, 감소된 압력에서 농축되었다. 정제되지 않은 프로덕트는, 약간 노란색 고체로서 메틸[5-(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤질)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일]아세테이트(21.5mg, 80%)를 제조하기 위해, 준비된 TLC(silica gel, chloroform: methanol, 95/5)에 의해 정제되었다.

메탄올(1 mL)에서의 메틸[5-(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤질)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일]아세테이트(20 mg, 0.04 mmol)의 용액으로 상온에서 1M NaOH 수용액(0.2 mL)이 첨가되었다. 그리고, 그 혼합물은 1 시간 동안 교반하였다. 감소된 압력하에서 메탄올을 제거한 후에, 물이 잔류물에 첨가되었다. 용액은 디에틸에테르로 세척되고, 염산 수용액에 의해 중화되었다. 이를 통해 얻어진 침전물은 필트레이션에 의해 수집되고, 약한 브라운색 고체로서 [5-(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤질)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일]아세트산을 제공하기 위해 감소된 압력에서 건조되었다.

¹H-NMR(500 MHz,DMSO-d6) :δ3.82 (2H, s), 4.48 (2H, s), 7.38 (2H, d, J= 8. 5 Hz), 7.63(1H, d, J= 1. 6 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.82(1H, s), 7.91 (2H, d, J= 8. 2-Hz), 8.08 (lH, d,J = 1. 3 Hz), 8.12 (2H, d,J = 7. 9 Hz), 10.45(lH, s), 12.48(1H, br s)

녹는점:205-207 ℃

분자량: 454.41

매스 스펙트로메트리: 453 (M-H)-, 455 (M + H)+

생체조건 밖에서의 활성 등급(In vitro activity grade): B

디에틸 2- 포르밀석시네이트

상온에서 디에틸에테르(35 mL)에서의 소디움(1.66 g, 72.13 mmol) 혼합물로 디에틸 숙시네이트(10 mL, 60.11 mmol)와 에틸 포르메이트(8.25mL, 102.18 mmol)를 첨가하였고, 5 시간 동안 반응 혼합물을 리플럭스하였다. 상온으로의 냉각 후에, 소디움 염이 완전히 용해되고 수용성 층이 분리될 때까지 혼합물로 물이 첨가되었다. 수용성 층은 6M의 하이드로클로릭산(10.8 mL)에 의해 중화되고, 디에틸 에테르에 의해 추출되었다. 추출물은 sat.NaHC0₃를 가지고 세척되었고, 소디움 설페이트를 통해 건조되었고, 필터되고, 감소된 압력하에서 농축되었다. 가공되지 않은 프로덕트는, 무색의 기름으로서 디에틸 2-포르밀숙시네이트(6.55 g, 54%)를 얻기 위해, 증류(115-120 C, 10 mmHg)에 의해 정제되었다.

메틸 [4- 하이드록시 -2-(4- 니트로벤질 )피리미딘-5-일l아세테이트

메탄올(100 mL)에서의 2-(4-니트로페닐)에탄이미드아마이드 하이드로클로라이드(6.06 g, 28.12 mmol)와 디에틸2-포르밀숙시네이트(6.54 g, 32. 34 mmol)의 혼합물로 소디움 메톡사이드(28% in methanol, 11.2 mL, 56.25 mmol)를 상온에서 첨가하였고, 반응 혼합물은 밤새 90℃에서 교반하였다. 상온으로의 냉각 후에, 반응은 아세트산(3.38 mL, 59.06 mmol)을 가지고 종료되고, 물(100 mL)이 첨가되었다. 이를 통해 얻은 침전물은 필트레이션에 의해 수집되고, 브라운색 고체로서 메틸[4-하이드록시-2-(4-니트로벤질)피리미딘-5-일]아세테이트(5.41 g, 64%)를 얻기 위해 물 및 아세톤/디이소프로필 에테르(3/2)로 세척되었다.

메틸[4- 클로로 -2-(4- 니트로벤질 )피리미딘-5-일]아세테이트

메틸[4-하이드록시-2-(4-니트로벤질)피리미딘-5-일]아세테이트(4.0g, 13.19 mmol), 포스포러스 옥시클로라이드(6.15 mL, 65.95 mmol) 및 N, N-디메틸아닐린(2.51 mL, 19.78 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 150℃에서 휘저었다. 과량의 포스포러스 옥시클로라이드를 제거하기 위해 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시켰다. 유기 층은 물 및 식염수로 세척되었고, 소디움 설페이트를 통하여 건조되고 필터되고, 감소된 압력하에서 농축되었다. 가공되지 않은 프로덕트는, 오렌지색 고체로서 메틸[4-클로로-2-(4-니트로벤질)피리미딘-5-일]아세테이트(2.70 g, 64%)를 제조하기 위해, 실리카-겔에서 컬럼 크로마토그래피(hexane: ethyl acetate, 7/3)에 의해 정제되었다.

메틸[5-(4- 니트로벤질 ) 이미다졸 [1,2-c]피리미딘-8-일]아세테이트

디옥산에서의 메틸[4-클로로-2-(4-니트로벤질)피리미딘-5-일]아세테이트(2.70 g, 8.39 mmol)와 아미노아세토알데하이드 디메틸 아세탈(1.83 mL, 16.78 mmol)의 용액으로 N,N-디이소프로필에틸아(1.46 mL, 8.39mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 하루 동안 85℃에서 교반하였다. 상온으로의 냉각 후에 반응은 물을 가지고 정지되었고, 에틸아세테이트를 가지고 추출되었다. 추출물은 물 및 식염수로 세척되었고, 소디움 설페이트를 통하여 건조되고 필터되고, 감소된 압력하에서 농축되었다. 가공되지 않은 프로덕트는, 브라운색 오일으로서 메틸[4-[(2,2-디메톡시에틸)아미노]-2-(4-니트로벤질)-피리미딘-5-일]아세테이트(2.41g, 74%)를 제조하기 위해, 실리카-겔에서 컬럼 크로마토그래피(ethyl acetate)에 의해 정제되었다.

디옥산(10 mL)에서의 메틸[4-[(2,2-디메톡시에틸)아미노]-2-(4-니트로벤질)-피리미딘-5-일]아세테이트(l.OOg, 2.56 mmol)와 HCl(1.0 M in water, 3.84 mL, 3.85 mmol)의 용액은 1 시간 동안 85℃에서 교반하였다. 진공 속에서 용매를 제거한 후에, 물은 잔류물로 첨가되었다. 수용액은 1M NaOH로 중화되고, 에틸 아세테이트를 가지고 추출되었다. 추출물은 식염수로 세척되고, 소디움 설페이트를 통해 건조되고 필터되고, 감소된 압력에서 농축되었다. 이를 통해 얻어진 프로덕트로 포스포러스 옥시클로라이드(1.4 mL)가 첨가되었고, 혼합물은 3 시간 동안 85℃에서 교반하였다. 과량의 포스포러스 옥시클로라이드를 제거한 후에 잔류물은 에틸 아세테이트로 용해되었다. 유기층은 물, sat.NaHCO₃ 및 식염수로 세척되고, 소디움 설페이트로 건조되고, 필터되고, 감소된 압력에서 농축되었다. 가공되지 않은 프로덕트는 브라운색 오일으로서 메틸[5-(4-니트로벤질)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일]아세테이트(28 mg, 3%)를 제조하기 위해, 실리카-겔에서 컬럼 크로마토그래피(chloroform : methanol, 98/2)에 의해 정제되었다.

메틸(5-{4-[(3,4- 디클로로벤조일 )아미노]벤질} 이미다조 [1,2-c]피리미딘-8-일)아세테이트

메탄올(1 mL)에서의 메틸[5-(4-니트로벤질)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일]아세테이트(28 mg, 0.09 mmol)와 Pd/C(wet, 3 mg)의 혼합물은 수소 분위기에서 1 시간 동안 교반하였다. 셀라이트 패드를 통한 필트레이션에 의해 Pd/C를 제거하고, 여과액은 진공 속에서 농축되었다. 이를 통해 얻어지는 메틸[5-(4-아미노벤질)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일]아세테이트(26 mg, 0.09 mmol)는 디클로로메탄(1 mL)으로 용해되었다. 상온에서 이 혼합물로, 3,4-디클로로-벤조익산(20.1mg, 0.11mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(14.2 mg, 0.11 mmol), 트리에틸아민(0.037 mL, 0.26 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(21.9 mg, 0.11 mmol)가 첨가되었다. 이 혼합물은 상온에서 밤새 휘저어졌고, 에틸 아세테이트로 희석되었다. 용액은 물 및 식염수로 세척되오, 소디움 설페이트로 건조되고, 필터괴고, 감소된 압력하에서 농축되었다. 가공되지 않은 프로덕트는, 브라운색 오일으로서 메틸(5-{4-[(3,4-디클로로-벤조일)아미노]벤질}이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)아세테이트(29 mg,70%)를 제조하기 위해, 준비된 TLC(silica gel, chloroform : methanol, 19: 1)에 의해 정제되었다.

실험예 2-2

(5-{4-[(3,4- 디클로로벤조일 )아미노]벤질} 이미다조 [1,2-c]피리미딘-8-일)아세트산

메탄올(1 mL)에서의 메틸(5-{4-[(3,4-디클로로-벤조일)아미노]벤질}이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)아세테이트(25 mg, 0.05 mmol)의 용액으로 1M NaOH(0.2 mL)을 상온에서 첨가하였고, 혼합물은 1 시간 동안 교반하였다. 감소된 압력 하에서 메탄올을 제거한 후에 물이 잔류물로 더해졌다. 용액은 디에틸 에테르로 세척되었고, 염산 수용액으로 중화되었다. 이를 통해 얻어진 침전물은 필터레이션을 통해 수집되고, 감소된 압력하에서 건조되었다. 이를 통해 연노란색 고체로서 (5-{4-[ (3,4-디클로로벤조일)아미노]벤질}이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)아세트산(17.2 mg, 71%)을 얻었다.

¹H-NMR (500 MHz,DMSO-d6) :δ 3.83 (2H, s), 4.48 (2H, s), 7.37 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.63(1H, d,J = 1.3 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.81(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.82(1H, s), 7.92(1H, dd, J = 1.9, 8.5 Hz), 8.08(1H, d, J = 1.3 Hz), 8.19(1H, d, J = 2.2 Hz), 10.38(1H, s), 12.47(1H, br s)

녹는점:185-188℃

분자량: 455.30

매스 스펙트로메트리: 455 (M + H)+

생체조건 밖에서의 활성 등급(In vitro activity grade): C

Claims

하기 화학식 I의 이미다조[1,2-c]피리미디닐아세트산 유도체(imidazo [1, 2-c] pyrimidinylacetic acid derivative), 상기 유도체의 토토메릭(tautomeric) 형태와 입체 이성질체 또는 상기 유도체의 염.

상기 화학식 I에서 R¹은 아래의 치환기들 중의 하나이며,

상기 치환기에서 n은 0 내지 6 사이의 정수이며,

Q₁은 -NH-, -N(C₁ _-6 알킬)- 또는 -O-이고,

Y는 수소, C₁ _-6알킬에 의해 선택적으로 치환된 C₃ _-8 사이클로알킬, 벤 젠, 아릴 또는 헤테로 아릴에 의해 퓨즈(fuse)된 C₃ _-8 사이클로알킬, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 시아노, 할로겐, 니트로, 구아니디노, 피롤릴, 설파모일로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환 가능한 포지션에서 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하며, C₁ _-6 알킬아미노설포닐, 디(C₁ _-6 알킬)아미노설포닐, 페닐록시, 페닐, 아미노, C₁ _-6 알킬아미노, 디-(C₁ _-6 알킬)아미노, C₁ _-6 알콕시카르보닐, C₁ _-6 알카노일, C₁ _-6 알카노일아미노, 카르바모일, C₁ _-6 알콕시카르보닐, C₁ _-6 알카노일, C₁ _-6 알카노일아미노, 카르바모일, C₁ _-6 알킬아미노, 디-(C₁ _-6 알킬아미노)카르바모일, C₁ _-6 알킬설포닐, 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬, 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알콕시, 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬티오 또는 1,3-디옥솔란에 의해 퓨즈된 아릴이다.

R²는 C₁ _-6 알킬 또는 수소이고,

R³는 수소, 할로겐, 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알콕시 또는 아래의 치환기이다.

상기 구조식의 치환기에서 R^3a 및 R^3b는 독립적으로 C₃ _-8 사이클로알킬 또는 카르복시, C₃ _-8 사이클로알킬, 카르바모일, C₁ _-6 알킬카르바모일, 아릴-치환 C_1-6 알킬카르바모일, C₁ _-6 알킬카르바모일, 디(C_1-6 알킬)카르바모일, C₃ _-8 사이클로알킬카르바모일, C₃ _-8 헤테로사이클로알킬카르바모일, C₁ _-6 알킬아미노, 디(C_1-6 알킬)아미노 또는 C₁ _-6 알콕시에 의해 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬, 또는 아래의 치환기 중의 하나이다.

상기 구조식의 치환기에서,

q는 1 내지 3의 정수를 나타내고,

R^3c는 수소, 하이드록시, 카르복시 또는 하이드록시, 카르복시 또는 (페닐-치환 C₁ _-6 알킬) 카르바모일에 의해 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬이고,

Xa는 -O-, -S- 또는 -N(R^3d)-이고,

R^3d는 수소 또는 C₁ _-6 알킬이다.

R⁴는 수소 또는 C₁ _-6 알킬이다.
제1항에 있어서,

상기 화학식 I에서,

R¹은 아래의 치환기 중의 하나이며,

상기 구조식에서 n은 0 내지 2 사이의 정수이며,

Q₁은 -NH-, -N(C₁ _-6알킬)- 또는 -O-이고,

Y는 C₁ _-6알킬에 의해 선택적으로 치환된 C₃ _-8 사이클로알킬, 벤젠, 페닐 및 나프틸로 이루어진 군에서 선택되는 아릴 또는 인도일, 퀴노일, 벤조퓨라닐, 퓨라닐 및 피리딜로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로 아릴에 의해 퓨즈(fuse)된 C₃ _-8 사이클로알킬(상기 아릴 및 헤테로아릴은 시아노, 할로겐, 니트로, 피롤릴, 설파모일로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환 가능한 포지션에서 선택적으로 치환된다), C₁ _-6 알킬아미노설포닐, 디(C_1-6 알킬)아미노설포닐, 페닐록시, 페닐, C₁ _-6 알킬아미노, 디-(C₁ _-6 알킬)아미노, C₁ _-6 알콕시카르보닐, C₁ _-6 알카노일아미노, 카르바모일, C₁ _-6 알킬카르바모일, 디-(C₁ _-6 알킬)카르바모일, C₁ _-6 알킬설포닐, 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬, 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알콕시 또는 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬티오이고,

R²는 수소인 것을 특징으로 하는

상기 화학식 I의 이미다조[1,2-c]피리미디닐아세트산 유도체(imidazo [1, 2-c] pyrimidinylacetic acid derivative), 상기 유도체의 토토메릭(tautomeric) 형태와 입체 이성질체 및 상기 유도체의 염.
제1항에 있어서,

R³는 수소, 할로겐, 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알콕시 또는 아래의 치환기이다.

상기 구조식에서 R^3a 및 R^3b는 독립적으로 카르복시, C₃ _-8 사이클로알킬, 카르바모일, C₁ _-6 알킬카르바모일, 디(C_1-6 알킬)카르바모일, C₃ _-8 사이클로알킬카르바모일, C₃ _-8 헤테로사이클로알킬카르바모일, C₁ _-6 알킬아미노, 디(C_1-6 알킬)아미노 또는 C₁ _-6 알콕시 또는 아래의 치환기들 중의 하나이다.

상기 구조식에서,

R^3c는 수소, 하이드록시, 카르복시 또는 하이드록시, 카르복시 또는 (페닐-치환 C₁ _-6 알킬) 카르바모일에 의해 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬이고,

Xa는 -O-, -S- 또는 -N(R^3d)-이고,

R^3d는 수소 또는 C₁ _-6 알킬인 것을 특징으로 하는

상기 화학식 I의 이미다조[1,2-c]피리미디닐아세트산 유도체(imidazo [1, 2-c] pyrimidinylacetic acid derivative), 상기 유도체의 토토메릭(tautomeric) 형태와 입체 이성질체 및 상기 유도체의 염.
하기 화학식 I-i의 이미다조[1,2-c]피리미디닐아세트산 유도체(imidazo [1, 2-c] pyrimidinylacetic acid derivative), 그들의 토토메릭(tautomeric) 형태와 입체 이성질체 또는 그들의 염.

상기 화학식 I-i에서,

R¹는 아래의 치환기들 중의 하나이고,

상기 구조식에서 n은 0 내지 2의 정수이고,

Q₁은 -NH-,-N(C_l _- ₆알킬)- 또는 -O-이고,

Y는 페닐, 나프틸, 인돌릴, 퀴놀릴, 벤조퓨라닐, 퓨라닐 또는 피리딜이다. 상기 페닐, 나프틸, 인돌릴, 퀴놀릴, 벤조퓨라닐, 퓨라닐 및 피리딜은 시아노, 할로겐, 니트로, 페닐록시, 페닐, 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬, 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알콕시 및 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬티오로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기로 치환 가능한 포지션에서 선택적으로 치환된다.

R²는 C₁ _-6 알킬 또는 수소이고,

R³는 수소, 할로겐, 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, C₁ _-6 알콕시 또는 아래의 치환기이다.

상기 구조식에서 R^3a 및 R^3b는 독립적으로 C₃ _-8 사이클로알킬 또는 C₃ _-8 사이클로알킬, 카르바모일, C₁ _-6 알킬카르바모일, 페닐-치환 C₁ _-6 알킬카르바모일, C_1-6 알킬카르바모일, 디(C_1-6 알킬)카르바모일, C₃ _-8 사이클로알킬카르바모일, C₃ _-8 헤테로사이클로알킬카르바모일, C₁ _-6 알킬아미노, 디(C_1-6 알킬)아미노 또는 C₁ _-6 알콕시에 의해 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬, 또는 아래의 치환기 중의 하나이다.

상기 구조식의 치환기에서,

R^3c는 수소, 하이드록시, 카르복시 또는 하이드록시, 카르복시 또는 (페닐-치환 C₁ _-6 알킬) 카르바모일에 의해 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬이고,

R⁴는 수소 또는 메틸이다.
제1항에 있어서,

상기 화학식 I의 이미다조[1,2-c]피리미디닐아세트산 유도체는 [7-클로로-5-(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤질)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일]아세트산([7-chloro-5-(4-{[4-(trifluoromethyl)benzoyl]amino}benzyl)imidazo[l,2-c] pyrimidin-8-yl]acetic acid); (7-클로로-5-{4-[(3,4-디클로로벤조일)아미노]벤질}이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)아세트산((7-chloro-5-{4-[(3,4- dichlorobenzoyl)amino]benzyl}imidazo[l,2-c]pyrimidin-8-yl)acetic acid); {7-클로로-5-[4-(2-나프토일아미노)벤질]이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일}아세트산({7-chloro-5-[4-(2-naphthoylamino)benzyl]imidazo[1,2-c]pyrimidin-8-yl}acetic acid); [7-클로로-5-(4-{[(2E)-3-페닐프로프-2-에노일]아미노}벤질)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일]아세트산([7-chloro-5-(4-{[(2E)-3-phenylprop-2-enoyl]amino}benzyl)imidazo[1,2-c] pyrimidin-8-yl]acetic acid); [7-클로로-5- (4-{[(2E)-3-(4-클로로페닐)프로프-2-에노일]아미노}벤질)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일]아세트산([7-chloro-5-(4-{[(2E)-3-(4-chlorophenyl)prop-2-enoyl]amino}benzyl)imidazo[1, 2-c]pyrimidin-8-yl]acetic acid)); (5-{4-[(3,4-디클로로벤조일)아미노]벤질}이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)아세트산((5-{4- [ (3, 4-dichlorobenzoyl) amino] benzyl} imidazo [1, 2-c] pyrimidin-8-yl) acetic acid); 및 [5-(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤질)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일]아세트산([5-(4-{[4-(trifluoromethyl) benzoyl] amino} benzyl) imidazo [1, 2-c] pyrimidin-8-yl] acetic acid)로 이루어진 군에서 선택되는 것인 상기 화학식 I의 이미다조[1,2-c]피리미디닐아세트산 유도체(imidazo [1, 2-c] pyrimidinylacetic acid derivative), 상기 유도체의 토토메릭(tautomeric) 형태와 입체 이성질체 및 상기 유도체의 염.
유효 성분으로서 제1항의 이미다조[1,2-c]피리미디닐아세트산 유도 체(imidazo [1, 2-c] pyrimidinylacetic acid derivative), 상기 유도체의 토토메릭(tautomeric) 형태와 입체 이성질체 또는 생리학상으로 수용될 수 있는 상기 유도체의 염을 포함하는 약제.
제6항에 있어서, 약제적으로 수용될 수 있는 하나 또는 둘 이상의 첨가제를 더 포함하는 약제.
제6항에 있어서,

상기 화학식 I의 이미다조[1,2-c]피리미디닐아세트산 유도체, 상기 유도체의 토토메릭(tautomeric) 형태와 입체 이성질체 또는 생리학상으로 수용될 수 있는 상기 유도체의 염은 CRTH2 길항제인 것을 특징으로 하는 약제.
제6항에 있어서,

CRTH2 활성과 관련된 장애 또는 질병을 치료 또는 예방하기 위한 약제.
제9항에 있어서,

상기 장애 또는 질병은 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염 및 알레르기성 결막염으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제.
상기 장애 또는 질병은 처그스트라우스증후군(Churg- Strauss syndrome), 정맥두염(sinusitis), 호염기성 백혈병(basophilic leukemia), 만성 두드러기(chronic urticaria) 및 호염기성 백혈구 증가(basophilic leukocytosis)로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제.
CRTH2 활성과 관련된 장애 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 제1항에 따른 화합물의 용도.
제1항에 따른 화합물의 CRTH2에 대해 길항적으로 효과가 있는 양을 투여하여 인간 및 동물에서 CRTH2 활성과 관련된 장애 또는 질병을 치료하는 방법.