JP2013209425A - Crth2受容体拮抗薬としての複素環化合物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】基本骨格に縮合複素環を有する化合物であり、具体例として、(±)−{2−クロロ−8−[(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリド[3,2−b]インドリジン−5−イル}−酢酸、あるいは(±)−{8−[(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリド[3,2−b]インドリジン−5−イル}−酢酸である。
【選択図】なし
Description
(式中、A、B、C及びDの一つはNであり、且つ、残りの基は、互いに独立して、N、CH、及びC(R1)から選択され;
mは1、2、3又は4であり、好ましくは1又は2であり;
nは0、1、2、3又は4であり、好ましくは1又は2であり;
R1は、本明細書に定義される置換基であり、又はH、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロゲン化アルキル、OC1−6ハロゲン化アルキル、SC1−6アルキル、S(O)tC1−6アルキル、S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2アルキル、−NRaS(O)2アリール、CN、C(O)アルキル、C(O)アリール、C(O)ヘテロアリール、C(O)NRaRb、NRaC(O)アルキル、NRaC(O)アリール、アリール及びヘテロアリールから選択され、tは0、1又は2であり、複数のR1は前記群から選ばれる異なる基であってもよく、即ち、一つのR1基はハロゲンで、もう一つのR1基はC1−4アルキルであってもよく;
R2、R3は、本明細書に定義される置換基であり、又は、独立してH、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4ハロゲン化アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4フッ化アルコキシ及びアセチルから選択され;
R4はH、C1−6アルキル又はハロゲン化C1−6アルキルから選択され;
Arは、本明細書に定義される置換基、又はH、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロゲン化アルキル、OC1−6ハロゲン化アルキル、SC1−6アルキル、S(O)tC1−6アルキル、S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2アルキル、−NRaS(O)2アリール、CN、C(O)アルキル、C(O)アリール、C(O)ヘテロアリール、C(O)NRaRb、NRaC(O)アルキル、NRaC(O)アリール、アリール及びヘテロアリールから選択される基により置換されてもよいアリール又はヘテロアリールであり、tは0、1又は2であり;
Xは、−C(Ra)(Rb)−、−C(Ra)(Rb)−C(Ra)(Rb)−、−C(Ra)=C(Ra)−、−OC(Ra)(Rb)−及び−SC(Ra)(Rb)−、−NHC(Ra)(Rb)又は−NR2C(Ra)(Rb)から選択され;
Yは−S(O)2−又は−C(O)−であり;
Ra及びRbは独立してH、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルキル又はハロゲン化C1−6アルキルであり;又は
Ra及びRbは、該Ra及びRbに同時に結合する炭素原子とC3−6シクロアルキル環を形成し;又は
Ra及びRbは、該Ra及びRbに結合する隣接する複数の炭素原子とC3−6シクロアルキル環を形成する。)
また、式Iの1つのサブセット(subset)において、前記化合物は、nが1または2のものである。
(式中、A、B、C及びDの一つはNであり、且つ、残りの基は、独立してCH及びC(R1)から選択され;RはH又はC1−3アルキルであり;XはCH2又はSCH2であり;ArはPh又はハロゲン化Phであり;nは1又は2であり;且つ、mは1であり;その中、前記R1はC1−3アルキル、C1−3シクロアルキル、C1−3ハロゲン化アルキル及びSC1−3アルキルから選択される。)
式IAで表される化合物の1つのサブセットにおいて、前記化合物は、例えばR1がMe、i−Pr、c−Pr、CF3及びSCH3から選択されたものである。式IAで表される化合物のもう1つのサブセットにおいて、前記化合物は、A、B、C及びDがそれぞれN又はCHであるものである。本発明の二つの異なる態様は、1)合計でA、B、C及びDのうち一つがNである、2)合計でA、B、C及びDのうち二つがNである(例えば、後述する表1を参照)。
(例えば、式中、nは2であり;mは1であり;XはCH2であり;R2及びR3はHであり;R4はMeであり;Arはフェニル又は置換されたフェニルであり;AはNであり;B、C及びDは−CH−又はC(R1)−であり;。R1は水素、ハロゲン、C1−6アルキル又はC1−6ハロゲン化アルキルである。)
また、式Iで表される化合物のもう1つの好ましいサブセットは、式IIBで表すことができる。
(例えば、式中、nは2であり;mは1であり;XはCH2であり;R2及びR3はHであり;R4はMeであり;Arはフェニル又は置換されたフェニルであり;BはNであり;A、C及びDは−CH−又はC(R1)−であり;且つ、R1は水素、ハロゲン、C1−6アルキル又はC1−6ハロゲン化アルキルである。)
また、式Iで表される化合物のもう1つの好ましいサブセットは、式IICで表すことができる。
(例えば、式中、nは2であり;mは1であり;XはCH2であり;R2及びR3はHであり;R4はMeであり;Arはフェニル又は置換されたフェニルであり;CはNであり;A、B及びDは−CH−又はC(R1)−であり;且つ、R1は水素、ハロゲン、C1−6アルキル又はC1−6ハロゲン化アルキルである。)
また、式Iで表される化合物のもう1つの好ましいサブセットは、式IIDで表することができる。
(例えば、式中、nは2であり;mは1であり;XはCH2であり;R2及びR3はHであり;R4はMeであり;Arはフェニル又は置換されたフェニルであり;DはNであり;A、B及びCは−CH−又はC(R1)−であり;且つ、R1は水素、ハロゲン、C1−6アルキル又はC1−6ハロゲン化アルキルである。)
本発明の好ましい態様において、式Iの化合物は、{2−クロロ−8−[(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリド[3,2−b]インドリジン−5−イル}−酢酸のラセミ混合物、又はその何れの光学異性体の純粋な形を含むことができる。
定義
本発明は、特別な記載がない限り以下の定義により説明される。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、F、Cl、Br及びIを含む。
(A)−OH、−NH2、−SH、−CN、−CF3、−NO2、オキソ、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル基、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、及び
(B)アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール、但し、前記基は、以下の置換基から選択される少なくとも一つの置換基により置換される:
(i)オキソ、−OH、−NH2、−SH、−CN、−CF3、−NO2、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、及び
(ii)アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール、但し、前記基は以下の置換基から選択される少なくとも一つの置換基により置換される:
(a)オキソ、−OH、−NH2、−SH、−CN、−CF3、−NO2、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、及び
(b)アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール、但し、前記基は、以下の置換基から選択される少なくとも一つの置換基により置換される:オキソ、−OH、−NH2、−SH、−CN、−CF3、−NO2、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール及び非置換のヘテロアリール。
光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、互変異性体
式Iの化合物は、1つ以上の不斉中心を含み、これによりラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、及び単一のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、式I及び式IAの化合物の、上記異性体のすべての形態を包含することを意味する。
塩
用語「薬学的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容される無毒性塩基から調製された塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、及び亜鉛塩などが含まれる。特に、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、及びナトリウム塩が好ましい。薬学的に許容される無毒性有機塩基から誘導される塩としては、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩を含み、具体的には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ハイドロバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
用途と治療的使用
式Iの化合物は、プロスタグランジン受容体との相互作用能により、哺乳類の動物、特にヒト対象において、プロスタグランジンが原因となって引き起こされる望ましくない症状を予防する又は改善するために有用となる。プロスタグランジンに対するこの類似の作用又は拮抗作用は、本発明の化合物及びその医薬組成物が、哺乳類の動物、特にヒトの呼吸器症状、アレルギー症状、疼痛、炎症、粘液分泌疾患、骨疾患、睡眠障害、受胎障害、血液凝固障害、視力障害、免疫病及び自己免疫疾患の治療、予防又は改善に有用であることを示す。加えて、当該化合物は、細胞の腫瘍性形質転換及び転移性腫瘍増殖を抑制することができるため、各種腫瘍の治療に使用され得る。式Iの化合物は、糖尿病性網膜症及び腫瘍血管新生において起こり得る増殖疾患などの、プロスタグランジン介在の増殖疾患の治療及び/又は予防においても有用であり得る。式Iの化合物は、収縮性プロスタノイドに拮抗することにより又は弛緩プロスタノイドと類似の作用をすることにより、プロスタノイドによる平滑筋収縮を抑制することができ、それゆえ、月経困難症、早産及び好酸球に関連する疾患の治療において使用され得る。より具体的には、式Iの化合物は、プロスタグランジンD2受容体、CRTH2の拮抗剤である。
投与量の範囲
式Iの化合物の予防的又は治療的投与量は、当然のことながら、治療すべき疾患の性質及び重症度により、並びに式Iの特定の化合物及びその投与経路により変わる。また、式Iの化合物の投与量は、患者の年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、排泄の頻度、薬物の組み合わせ及び反応を含む因子の多様性によって変わる。一般的に、1日用量は、哺乳類動物の体重1kg当たり約0.01mg以上且つ約100mg以下であり、1kg当たり約0.01mg以上且つ約10mg以下が好ましい。一方、これらの範囲以外の用量を用いることが必要である、又は好ましい場合もある。
医薬組成物
本発明のもう1つの態様によれば、式Iの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。上述したプロスタノイド介在疾患の何れかを治療するために、式Iの化合物は、従来の薬学的に許容される無毒担体、補助剤、賦形剤を含む投与単位製剤で、吸入噴霧による経口的に、局所的に、非経口的に、或は、経直腸的に投与され得る。本明細書において使用される用語「非経口投与」としては、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射又は注入法が挙げられる。本発明の化合物は、マウス、ラット、馬、牛、羊、犬、猫などの温血動物の治療に加えて、ヒトの治療において有効である。
他の薬剤との組み合わせ
プロスタグランジン介在疾患の治療及び予防のために、式Iの化合物を、他の治療薬とともに併用投与することができる。従って、本発明のもう1つの態様において、式Iの化合物の治療的有効量及び1つ以上のその他の治療薬を含む、プロスタグランジン介在疾患を治療するための医薬組成物を提供する。式Iの化合物との併用療法に適切な治療薬としては、(1)DP受容体拮抗薬、例えばS−5751又はラロピプラントなど;(2)コルチコステロイド、例えばトリアムシノロンアセトニドなど;(3)β−作動薬、例えばサルメテロール、フォルモテロール、テルブタリン、メタプロテレノール、アルブテロールなど;(4)ロイコトリエン修飾薬、例えばロイコトリエン受容体拮抗薬又はリポキシゲナーゼ阻害薬(例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト又はジロートンなど)を含む;(5)抗ヒスタミン剤、例えばブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなど;(6)うっ血除去薬、例えばフェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン又は左旋性のデソキシエフェドリンを含む;(7)鎮咳薬、例えばコデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン又はデキストロメトルファンを含む;(8)プロスタグランジンF作動薬を含むもう1つのプロスタグランジンリガンド、例えば、ラタノプロスト、ミソプロストール、エンプロスチル、リオプロスチル、オルノプロストールやロサプロストルなど;(9)利尿薬;(10)非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)、例えばプロピオン酸誘導体(アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン)、酢酸誘導体(インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジック酸、フェンチアザク、フロフェナック、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナック、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、ゾメピラック)、フェナミック酸誘導体(フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸、トルフェナム酸)、ビフェニルカルボン酸誘導体(ジフルニサル、フルフェニサール)、オキシカム(イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、テノキシカム)、サリチル酸類(アセチルサリチル酸、スルファサラジン)、ピラゾロン(アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン)など;(11)シクロオキシゲナーゼ2(COX−2)阻害剤、例えばセレコクシブ、ロフェコキシブなど;(12)ホスホジエステラーゼIV型(PDE−IV)阻害剤、例えば、アリフロ、ロフルミラストなど;(13)ケモカイン受容体、特にCCR−I、CCR−2及びCCR−3の拮抗薬;(14)コレステロール降下薬、例えば、HMG−CoA還元酵素阻害剤(ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及び他のスタチン)、金属イオン封鎖剤(コレスチラミン、コレスチポール)、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンザフィブレート)、及び、プロブコールなど;(15)抗糖尿病薬、例えば、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド(メトホルミン)、α−グルコシダーゼ阻害剤(アカルボース)、及びグリタゾン類(トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリダゾン、ロシグリタゾンなど)など;(16)インターフェロンβ(インターフェロンβ−1a、インターフェロンβ−1b)の製剤;(17)抗コリン剤、例えば、ムスカリン拮抗薬(臭化イプラトロピウム及び臭化チオトロピウム)及び選択的ムスカリンM3拮抗薬など;(18)ステロイド、例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメサゾン、及びヒドロコルチゾンなど;(19)通常片頭痛の治療に使用されるトリプタン類、例えば、スミトリプタン及びリザトリプタン;(20)アレンドロネート及び他の骨粗鬆症の治療薬;(21)他の化合物、例えば、5−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ、アザチオプリン及び6−メルカプトプリンなどの代謝拮抗物質、細胞傷害性癌化学療法剤、FK−3657などのブラジキニン(BK2)拮抗薬、セラトロダストなどのTP受容体拮抗薬、ニューロキニン拮抗薬(NK1/NK2)、VLA−4拮抗薬(例えば、US 5,510,332、WO97/03094、WO97/02289、WO96/40781、WO96/22966、WO96/20216、WO96/01644、WO96/06108、WO95/15973とWO96/31206に記載のものなど)を含む。
化合物の調製
本発明の化合物は、公知の化学法により調製される。本発明の式Iの化合物は、例えば、下記の図式に示す一般的合成経路に従って調製され得る。式Iの化合物を調製するために必要な出発原料を市場から入手できない場合、式Iの化合物の調製に必要な出発原料は、有機化学の標準的技術(芳香族及び複素環式芳香族の置換及び転換を含む)、既知の構造的に類似した化合物の合成と近似している合成技術、上述した方法又は実施例に記載の方法と近似している方法から選択される方法により調製され得る。種々の順序が出発原料の調製に用いられることは、当業者にとって明らかなことである。
生物学的評価
実施例B1:放射性リガンド結合アッセイ
放射性リガンド結合アッセイを、室温で、HEPES/KOH(10mM、pH7.4)、10mM MnCl2を含むEDTA 1mM、及び[3H]PGD2(NEN,172 Ci mmol−1) 0.4nM、最終容量0.2mlにおいて実施した。競合リガンドを、最終インキュベ−ション容量が1%(v/v)に一定に維持されたジメチルスルホキシド(Me2SO)に希釈した。HEK−hCRTH2細胞株から調製した膜蛋白質23μgを添加することにより、反応を開始した。全体の及び非特異的結合を、10μM PGD2の非存在下及び存在下で、それぞれ測定した。このような条件下で、放射性リガンドの受容体への非特異的結合(非特異的結合を全体の結合から引く)は、50分内に平衡に達し、180分まで安定であった。反応を、室温で60分間恒常的に行い、Tomtec MachIII半自動ハーベスター(HEK−hCRTH2用)を用いて、予湿したunifilter GF/C(Packard製)を通して、急速ろ過することにより停止させた。次に、同じバッファー4mlでフィルターを洗浄し、フィルターと結合した残留放射性リガンドを、Ultima Gold(商標)(GF/C)5ml又はUltima Gold F(商標)(Unifilter)(Packard製)50μL中にて平衡にさせた後、液体シンチレ−ション計数により定量した。
HEK−hCRTH2細胞を、アッセイ当日に飽和密度に達するように増殖させた。細胞をPBSにより洗浄し、細胞解離バッファー中で3分間インキュベートし、室温で6分間の300gで遠心分離により細胞を収集し、HEPES pH7.4(HBSS/HEPES)25mMを含むHanks’平衡塩類溶液に106細胞数/mLで再懸濁した。アッセイは、100000細胞数、5μMフォルスコリン(Sigma製)、100μM RO 20−1724(Biomol製)、及び種々の濃度の試験化合物を含むHBSS/HEPES0.2mLで行った。細胞と試験化合物を37℃で10分間前インキュベ−ションを行った後、PGD2を3μMの濃度で添加して反応を開始させた。37℃で10分間インキュベーションを行った後、沸騰水浴における3分間のインキュベーションにより反応を停止させた。サンプルを500gで10分間遠心分離し、上澄みにおけるcAMP含有量を、[125I]−cAMPシンチレーション近接アッセイ(Amersham製)を用いて定量した。CRTH2の活性化によるフォルスコリン刺激cAMP生成の最大阻害を、1μM PGD2の存在下で定量した。全ての化合物を、最終インキュベ−ション容量が1%(v/v)に一定に維持されたMe2SO中で調製した。
実施例B3:CRTH2結合アッセイ
式Iの化合物のCRTH2への結合親和性を、以下の試薬と条件で、MDSPharma Serviceを用いて測定した。
ソース:ヒト組み換えCHO−Kl細胞
リガンド:1nM [3H] プロスタグランジンD2(PGD2)
賦形剤:1%DMSO
インキュベーション時間/温度:2時間/25℃
インキュベーションバッファー:50mM Tris−HCl、pH7.4、40mM MgCl2、0.1%BSA、0.1%NaN3
非特異的リガンド:1 mM プロスタグランジンD2(PGD2)
KD:4.1nM*
BMAX:13pmole/mg蛋白質*
特異的結合:88% *
定量法:放射性リガンド結合
(*歴史的値)
例えば、Sugimoto H, Shichijo M, Iino T, Manabe Y, Watanabe A, Shimazaki M, Gantner F及びBacon KB.(2003), 「An orally bioavailable small molecule antagonist of CRTH2, ramatroban (BAY u3405), inhibits prostaglandin D2−induced eosinophil migration in vitro」, J Pharmacol Exp Ther. 305(1): 347−352の文献を参照する。
ブロモ酢酸メチル115gを含むメタノール1L溶液に、アジ化ナトリウム71gを含む水溶液200mLを、室温で1時間をかけて加入した。該反応は僅かな発熱反応で、反応混合物を3時間撹拌し、メタノールを減圧下で除去した。残りの水性混合物を3x1Lのエーテルにより抽出し、得られた抽出物をNa2SO4で乾燥し、ろ過及び濃縮により標題化合物の粗製物を得た。得られた化合物を、さらに精製することなく、次のステップのために用いる。
ステップ2: 6−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
NaOMe(35mL、MeOH中4.37M)及びMeOH(70mL)の冷却(−20℃)溶液に、(6−クロロ−ピリジン−3−カルバルデヒド(10.9g,77mmol)及びアジド−酢酸メチルエステル(22g,192.5mmol)を含む40mLのMeOH溶液を、機械式のオーバーヘッド式撹拌器で撹拌しながら10分間ゆっくり滴下した。得られた溶液を0℃で5時間撹拌しながら、淡黄色固体を含む混濁混合物を500gの氷に投入し、該固体を濾集し、真空乾燥により13gの中間体を得た。該中間体を200mLのキシレンに溶解し、100mLの沸騰させたキシレンに20分間かけてゆっくり滴下した。該混合物をさらに4時間還流して濃縮した。50mLのEtOAc/ヘキサン(1:1)から、残留物を移出することにより所望の産物2.6gを得た。NMRにより、〜30%位置異性体インドール(6−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c] ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル)の存在が確認された。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6):・12.80(1H,bs),8.18(1H,d),7.23(1H,d),7.21(1H,s), 3.88(3H,s)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6):・12.53(1H,bs),8.80(1H,s),7.42(1H,s),7.35(1H,s), 3.90(3H,s)。
ステップ3: 1−tert−ブトキシカルボニルメチル−6−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
DMF15mL中にステップ2の生成物0.63g(〜30%の位置異性体を含む)、ブロモ酢酸t−ブチル0.8g及びCs2CO21.5gを含む混合物を、60℃の下で2時間撹拌した。該混合物を30mLのEtOAcで希釈し、シリカゲルのパッドにてろ過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ−30%のEtOAc/ヘキサンで溶離で精製して、0.55gの所望の産物(高速溶離、白い固体)を0.2gの異性体(低速溶離、白い固体):1−tert−ブトキシカルボニルメチル−6−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c] ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルとともに得た。
1H NMR(500MHz,アセトン−d6):・・8.22(1H,d),7.38(1H,s),7.28(1H,d),5.30(2H,s),3.91(3H,s),1.46(9H,s)。
1H NMR(500MHz,アセトン−d6):・・8.82(1H,s),7.73(1H,s),7.50(1H,s),5.34(2H,s),3.92(3H,s),1.44(9H,s)。
ステップ4: (6−クロロ−2−ヒドロキシメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−酢酸tert−ブチルエステル
−50℃で冷却した、0.5gの6−クロロ−2−ヒドロキシメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−酢酸tert−ブチルエステルを含むTHF溶液10mL中に、1.5Mジイソブチルアルミニウム水素化物溶液を含む3.3mLのトルエンをゆっくり滴下した。−50℃から0℃の間で、該反応混合物を2時間撹拌した後、10mLの25%酒石酸K Na水性溶液と25mLのEtOAcを添加することにより反応を停止した。室温で1時間撹拌した後、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ−50%のEtOAc/ヘキサンで溶離で精製して、0.3gの所望の産物をシロップとして得た。
ステップ5: 3−(1−tert−ブトキシカルボニルメチル−6−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−アクリル酸エチルエステル
6−クロロ−2−ヒドロキシメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−酢酸tert−ブチルエステル0.75gを含むCH2Cl2 溶液50mL中に、1gのDess−Martin試薬を添加した。該混合物を室温で30分間撹拌し、30mLのCH2Cl2で希釈し、シリカゲルのパッドにてろ過した。濃縮後、該粗アルデヒド中間体を40mLのTHFに溶解し、1.2gのPh3P=CHCO2Etで処理した。該反応混合物を55℃で2時間撹拌し、30mLのへキサンで希釈し、シリカゲルのパッドにてろ過した。濾液を濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ−30%のEtOAc/ヘキサンで溶離で精製して、0.9gの標題化合物を淡黄色の固体として得た。
ステップ6: 3−(1−tert−ブトキシカルボニルメチル−6−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−プロピオン酸エチルエステル
EtOAc60mL中に3−(1−tert−ブトキシカルボニルメチル−6−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−アクリル酸エチルエステル0.8g及びPtO280 mgを含む混合物を、H2のバル−ン圧下で、1時間撹拌した。該混合物をセライト(celite)にてろ過し濃縮して、粗産物(0.8g,白い固体)を得た。
1H NMR(500MHz,アセトン−d6):・・7.90(1H,d),7.10(1H,d),6.36(1H,s),5.03(2H,s),4.13(2H,q),3.08(2H,t),2.80(2H,t),1.50(9H,s),1.22(3H,t)。
1M KOtBu THF溶液2.5mLをTHF20mLに添加したものを−10℃で冷却した。3−(l−tert−ブトキシカボニルメチル−6−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−プロピオン酸エチルエステル(0.73g)を含むTHF溶液4mLを、2分間かけて添加した。−10℃で15分間撹拌した後、1N HCl(3mL)を添加し、次に、塩水10mLを添加した。該混合物を40mLのEtOAcにより抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し濃縮した。残留物を30mLのトルエンに溶解し、1gのシリカゲルを添加し、得られた混合物を3時間加熱還流させた。冷却後、反応混合物をろ過し濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ−40%のEtOAc/ヘキサンで溶離で精製し、0.3gの標題化合物をベージュ色の固体として得た。
ステップ8: (±)−N−(2−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリド[3,2−b]インドリジン−8−イル)−4−フルオロ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
2−クロロ−6,7−ジヒドロ−ピリド[3,2−b]インドリジン−8−オン(0.3g)を含むジクロロエタン溶液8mL中に、2Mのメチルアミンを含むTHF溶液1.5mL、AcOH0.18mL及びNaB(AcO)3H0.75gを添加した。該混合物を室温で2時間撹拌した後、弱塩基性になるまで0〜7mLの1N LiOH水溶液で処理した。得られた混合物を3×20mLのCH2Cl2により抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し濃縮した。残留物を10mLのCH2Cl2に溶解し、0.5mLのEt3N、5mgのDMAP及び0.3gの4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドで処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、0.2mLの水で処理した。10分間撹拌した後、該混合物をシリカゲルのパッドにてろ過し濃縮した。残留物、をシリカゲルクロマトグラフィ−40%のEtOAc/ヘキサンで溶離で精製して、0.4gの標題化合物を白い固体として得た。
0℃で冷却した、(±)−N−(2−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリド[3,2−b]インドリジン−8−イル)−4−フルオロ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(0.31g)を含むCH2Cl2溶液15mL中に、塩化オキサリル0.15mLを添加した。0℃で30分間撹拌した後、6mLの無水MeOHを添加し、引き続き20分間撹拌した。得られた固体を濾集して、0.28gの標題化合物を白い固体(微量MeOH含有)として得た。
ステップ10: (±)−{2−クロロ−8−[(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリド[3,2−b]インドリジン−5−イル}−酢酸メチルエステル
(±)−{2−クロロ−8−[(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリド[3,2−b]インドリジン−5−イル}−オキソ−酢酸メチルエステル(0.26g)を含むCH2Cl2溶液4mL中に、4mLのトリフルオロ酢酸と4mLのEt3SiHを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で全ての揮発性成分を除去した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ−40%のEtOAc/ヘキサンで溶離で精製し、180mgの標題化合物を白い固体として得た。
ステップ11: (±)−{2−クロロ−8−[(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリド[3,2−b]インドリジン−5−イル}−酢酸
(±)−{2−クロロ−8−[(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリド[3,2−b]インドリジン−5−イル}−酢酸メチルエステル20mgを含むTHF1.2mL溶液中に、1.5mLの水を添加し、次に、0.2mLの1N LiOH水溶液を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、0.1mLのAcOHを添加した後、3mLの塩水を添加した。該混合物を2×10mLのEtOAcにより抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し濃縮して、18mgの所望の産物を白い固体として得た。
1H NMR(500MHz,アセトン−d6):8.08(2H,dd),7.90(1H,d),7.45(2H,t),7.10(1H,d),4.53(1H,m),4.32(1H,dd),3.92(1H,t),3.70(1H,d,A of AB),3.62(1H,d,B of AB),3.20(1H,dd),3.00(3H,s),2.92(1H,m),2.02(1H,m),1.78(1H,m)。
(±)−{2−クロロ−8−[(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリド[3,2−b]インドリジン−5−イル}−酢酸(実施例1)を、0.05%TFAを含むメタノールで溶離させたChiralcel OJ−RHコラム(4.6×150mm,Chiral Technologies,Cat.No.17724,Lot No.OJRHCD−LL028)で分割した。保持時間をそれぞれ2.397分と2.955分として、二つの鏡像異性体を分離した。
実施例2A:高速溶離した2−クロロ−8−[(4−フルオロベンゼンスルホニル−メチル−アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリド[3,2−b]インドリジン−5−イル)−酢酸鏡像異性体
実施例2B:高速溶離した2−クロロ−8−[(4−フルオロベンゼンスルホニル−メチル−アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリド[3,2−b]インドリジン−5−イル}−酢酸鏡像異性体
(±)−{2−クロロ−8−[(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリド[3,2−b]インドリジン−5−イル}−酢酸メチルエステルの産物(50mg)及びPd/C(20%)40mgを含むMeOH溶液 50mLを、H2のバル−ン圧下で、16時間撹拌した。セライトにて懸濁液をろ過し、該濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ−40%のEtOAc/ヘキサンで溶離で精製して、30mgの所望の産物を白い固体として得た。
ステップ2: (±)−{8−[(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリド[3,2−b]インドリジン−5−イル}−酢酸
(±)−{8−[(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリド[3,2−b]インドリジン−5−イル}−酢酸メチルエステル(28mg)を含むTHF/水(1:1)溶液4mL中に、0.2mLの1N LiOH水溶液を添加した。室温で1時間撹拌した後、AcOH(0.2mL)及び4mLの塩水を添加し、混合物を2×10mLのEAにより抽出し、Na2SO4で乾燥した。ろ過し濃縮した後、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ−5%AcOHを含む50%EtOAc/ヘキサンで溶離で精製して、20mgの所望の産物を白い固体として得た。
(±)−{8−[(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリド[3,2−b]インドリジン−5−イル}−酢酸(実施例3)を、Chiralcel OJ−RHコラム(4.6×150 mm,Chiral Technologies,Cat.No.17724,Lot No. OJRHCD−LL028)0.05%TFAを含むメタノールで溶離で分割した。保持時間をそれぞれ2.041分と2.669分として、二つの鏡像異性体を分離した。
実施例4B:低速溶離した8−[(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリド[3,2−b]インドリジン−5−イル}−酢酸鏡像異性体
−50℃で冷却した、0.51gのl−tert−ブトキシカルボニルメチル−6−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例1のステップ2の低速溶離産物)を含むTHF溶液15mL中に、1.5MのDIBAL−Hを含むトルエン溶液3.2mLを滴下した。反応混合物を−50℃〜0℃で2時間撹拌し、TLCにより〜80%転換(60% EtOAc/H,Rf 0〜0.3)が示され、30mLの25%酒石酸K Na水溶液と65mLのEtOAcを添加することにより反応を停止させた。1時間撹拌した後、有機層を分離し、水相を60mLのEtOAcにより抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ−70%のEtOAc/Hで溶離で精製して、0.27gの所望の産物をシロップとして得た。
(6−クロロ−2−ヒドロキシメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−酢酸tert−ブチルエステル(0.075g)を5mLのCH2Cl2に溶解し、0.15gのDess−Martin試薬で処理した。混合物を室温で30分間撹拌し、10mLのCH2Cl2で希釈し、シリカゲルのパッドにてろ過した。濃縮後、残留物を10mLのTHFに溶解し、0.3gのPh3P=CHCO2Etで処理した。反応混合物を55℃で2時間撹拌し、10mLのへキサンで希釈し、シリカゲルのパッドにてろ過した。濾液を濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ−40%のEtOAc/ヘキサンで溶離で精製し、0.09gの標題産物を淡黄色の固体として得た。MS (ESI): 365.2 (M+1)。
ステップ3: 3−(1−tert−ブトキシカルボニルメチル−6−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−プロピオン酸エチルエステル
EtOAc12mL中の、3−(l−tert−ブトキシカルボニルメチル−6−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−プロピオン酸エチルエステル0.08g及びPtO2 0.015gの混合物を、H2のバル−ン圧下で、16時間撹拌した。該混合物をセライトにてろ過し濃縮して、粗産物(0.08g,白い固体)を得た。MS(ESI):367.2(M+l)。
ステップ4: 3−クロロ−7,8−ジヒドロ−2,4b−ジアザ−フルオレン−6−オン
0.25mlの1M KOtBu THF溶液と2mLのTHFの溶液を−10℃で冷却した。3−(l−tert−ブトキシカルボニルメチル−6−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−プロピオン酸エチルエステル(0.07g)を含むTHF溶液0.5mLを、1分間かけて添加した。−10℃で15分攪拌した後、0.3mLの1N HCl及び3mLの塩水を添加した。混合物を10mLのEtOAcにより抽出し、抽出物をNa2SO4で乾燥し、ろ過し濃縮した。残留物を10mLのトルエンに溶解し、0.3gのシリカゲルを添加し、該混合物を3時間加熱還流した。冷却後、反応混合物をろ過し濃縮した。更なる精製無しに、残留物をそのまま次のステップに用いた。MS(ESI):221.1(M+l)。
ステップ5: (±)−N−(3−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,4b−ジアザ−フルオレン−6−イル)−4−フルオロ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
3−クロロ−7,8−ジヒドロ−2,4b−ジアザ−フルオレン−6−オン(0〜0.055g)を含むジクロロエタン溶液4mL中に、2Mメチルアミンを含む0.2mLのTHF溶液、0.02mLのAcOHと0.11gのNaB(AcO)3Hを添加した。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を弱塩基性になるまで0〜1mLの1N NaOH水溶液で処理し、3×7mLのCH2Cl2により抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し濃縮した。残留物を2mLのCH2Cl2に溶解し、0.1mLのEt3N、1mgのDMAP及び0.1gの4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドで処理した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物に0.1mLの水を添加し30分間撹拌した後、該混合物をシリカゲルのパッドにてろ過し濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ−50%のEtOAc/ヘキサンで溶離で精製して、0.008gの標題化合物を白い固体として得た。MS(ESI):394.1(M+l)。
ステップ6: (±)−{3−クロロ−6−[(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,4b−ジアザ−フルオレン−9−イル}−オキソ−酢酸メチルエステル
(±)−N−(3−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,4b−ジアザ−フルオレン−6−イル)−4−フルオロ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(0.008g)を0.4mLのClCOCO2Meに溶解し、該溶液を45℃で3日撹拌した。その後、反応混合物を真空下で濃縮して、0.009gの標題化合物を得た。MS(ESI):480.1(M+l)。
ステップ7: (±)−{3−クロロ−6−[(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,4b−ジアザ−フルオレン−9−イル}−酢酸メチルエステル
(±)−{3−クロロ−6−[(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,4b−ジアザ−フルオレン−9−イル}−オキソ−酢酸メチルエステル(0.006g)を含むCH2Cl2溶液0.2mLに、0.2mLのTFAと0.2mLのEt3SiHを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ−50%のEtOAc/ヘキサンで溶離で精製して、0.005gの所望の産物を白い固体として得た。MS (ESI):466.1(M+l)。
ステップ8: (±)−{3−クロロ−6−[(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,4b−ジアザ−フルオレン−9−イル}−酢酸
(±)−{3−クロロ−6−[(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,4b−ジアザ−フルオレン−9−イル}−酢酸(2mg)及び2 mgのPd/C(20%)を含むMeOH溶液0.5mLを、H2のバル−ン圧下で、8時間撹拌した。懸濁液をセライトにてろ過し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI):418.0(M+1)。
本出願に引用された全ての特許、特許出願及び公開物は、本発明の全ての目的を達成するために、参照として引用され、その引用の程度はそれぞれの特許、特許出願又は公開物を単独に引用する場合と同じである。
Claims (10)
- R4がメチルである、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- (±)−{2−クロロ−8−[(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリド[3,2−b]インドリジン−5−イル}−酢酸である、請求項1に記載の化合物。
- 固定相が、10μmのシリカ−ゲル基材上のセルローストリス(4−メチルベンゾエート)である、Chiralcel OJ−RHコラムで、カラムサイズ:4.6x150mm;溶出液:0.05%TFAを含むメタノールで、高速溶離した、請求項3に記載の化合物の高活性鏡像体。
- (±)−{8−[(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリド[3,2−b]インドリジン−5−イル}−酢酸である、請求項1に記載の化合物。
- 固定相が、10μmのシリカ−ゲル基材上のセルローストリス(4−メチルベンゾエート)である、Chiralcel OJ−RHコラムで、カラムサイズ:4.6x150mm;溶出液:0.05%TFAを含むメタノールで、高速溶離した、請求項5に記載の化合物の高活性鏡像体。
- 請求項1に記載の式Iの化合物(又はその薬学的に許容される塩)を、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と共に含む、医薬組成物。
- CRTH2介在疾患を治療又は予防するための薬物の製造における、請求項1に記載の化合物の使用。
- 呼吸器疾患及び炎症性疾患の治療のため薬物の製造における、コルチコステロイドとβ−アゴニストから選択される1つ以上の別の治療薬と併用する、請求項1に記載の化合物の使用。
- 哺乳動物におけるCRTH2受容体拮抗薬を製造するための請求項1に記載の化合物の使用。
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