ES2548577T3 - Compuestos heterocíclicos como antagonistas del receptor CRTH2 - Google Patents

Abstract

compuesto de la Fórmula I: **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en donde: uno de A, B, C y D es N y cada uno de los otros es independientemente seleccionado de CH y C(R1); m es 1; n es 2; R1 es halógeno; R2 y R3 son hidrógeno; R4 se selecciona de H, C1-6 alquilo o C1-6 alquilo halogenado; Ar es fenilo sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno y C1-6 alcoxi; X es CH2; y Y es -S(O)2- o -C(O)-.

Description

Compuestos heterocíclicos como antagonistas del receptor CRTH2.

Antecedentes de la invención 5

La prostaglandina D2 (PGD2) es un metabolito de la ciclooxigenasa del ácido araquidónico. Se libera de los mastocitos y células TH2 en respuesta a un desafío inmunológico, y se ha implicado enal jugar un papel en diferentes eventos fisiológicos tales como el sueño y las respuestas alérgicas.

10 Los receptores de PGD2 incluyen el receptor quot;DPquot;, la molécula quimioatrayente homóloga al receptor expresado en células TH2 (quot;CRTH2quot;), y el receptor quot;FPquot;. Estos receptores son receptores acoplados a proteína G activados por PGD2. El receptor CRTH2 y su expresión en diferentes células que incluyen células T-helper humanas, basófilos, y eosinófilos se describen en Abe, y otros, Gene 227:71-77, 1999, Nagata, y otros, FEBS Letters 459:195-199, 1999, y Nagata, y otros, The Journal of Immunology 162:1278-1286, 1999, describen el receptor CRTH2. Hirai, y otros, J. Exp. Med. 15 193:255-261, 2001, indica que CRTH2 es un receptor para PGD2.

La polarización de Th2 se ha visto en enfermedades alérgicas, tales como asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica y conjuntivitis alérgica (Romagnani S. Immunology Today, 18, 263-266, 1997; Hammad H. y otros, Blood, 98, 1135-1141, 2001). Las células Th2 regulan las enfermedades alérgicas mediante la producción de citocinas Th2, como IL-4, IL-5 e 20 IL-13 (Oriss y otros, J. Immunol., 162, 1999-2007, 1999; Viola et al., Blood, 91, 2223-2230, 1998; Webb y otros, J. Immunol., 165, 108-113, 2000; Dumont F.J., Exp. Opin. Ther. Pat., 12, 341-367, 2002). Estas citocinas Th2 inducen la migración, activación, cebado y supervivencia prolongada directa o indirectamente de las células efectoras, tales como eosinófilos y basófilos, en enfermedades alérgicas (Sanz y otros, J. Immunol., 160, 5637-5645, 1998; Pope y otros, J. Allergy Clin. Immunol., 108, 594-601, 2001; Teran L. M., Clin. Exp. Allergy, 29, 287-290, 1999). 25

Por ello, antagonistas que inhiben la unión de CRTH2 y PGD2 deben ser útiles para el tratamiento de enfermedades alérgicas, tales como asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica y conjuntivitis alérgica.

Ulven y Kostenis, J. Med. Chem., 2005, 48(4):897-900 reporta la síntesis de análogos de ramatroban que son potentes 30 antagonistas de CRTH2 selectivos. Los antagonistas de CRTH2 se reportan además en las solicitudes de patente: WO2003/097598, US7220760, US7211672, US7166607,US20070232681, US20070208004, US20070191416, US20070203209,US20070197587, US20070161698, US20070129355, US20060241109,US20060135591, US20060111426, US20060106081, US20060100425,US20060106061, US20050256158, US20060004030, US20050165033,US20050119268, EP1471057, EP1556356, EP1784182, EP1833791,EP1814865, EP1828172, 35 EP1761529, EP1758874, EP1756032,EP1718649, EP1675826, EP1633726, EP1556356, WO2006034419, WO2007062678, WO2007062677, WO2006111560, WO2007019675.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona compuestos de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, en donde:

Fórmula I

uno de A, B, C y D es N y cada uno de los otros es independientemente seleccionado de CH y C(R1); m es 1;

n es 2; 60

R1 es halógeno;

R2 y R3 son hidrógeno;

R4 se selecciona de H, C1-6 alquilo o C1-6 alquilo halogenado;

Ar es fenilo sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno y C1-6 alcoxi; X es CH2;

y

Y es -S(O)2- o -C(O)-.

5 Los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de CRTH2. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de varias enfermedades y trastornos mediados por prostaglandinas; como consecuencia, los compuestos de la presente invención se pueden usar en el tratamiento de enfermedades mediadas por prostaglandinas usando los nuevos compuestos descritos en la presente descripción, así como composiciones farmacéuticas que los contienen. 10

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I:

15

Fórmula I

y sales farmacéuticamente aceptables de estos, en donde:

uno de A, B, C y D es N y cada uno de los otros es independientemente seleccionado de CH y C(R1);

m es 1; 20

n es 2;

R1 es halógeno;

R2 y R3 son hidrógeno;

R4 se selecciona de H, C1-6 alquilo o C1-6 alquilo halogenado;

Ar es fenilo sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionado de halógeno y C1-6alcoxi; X es CH2; 25

Y es -S(O)2- o -C(O)-.

Un subgrupo de compuestos de fórmula I puede ser representado por la fórmula IIA,

Fórmula IIA

por ejemplo, en donde n es 2, m es 1; X es CH2; R2 y R3 son H; R4 es Me; Ar es fenilo sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno y C1-6 alcoxi; A es N; B, C y D son -CH- o C(R1)-; y R1es hidrógeno o halógeno.

50 Otro subgrupo de compuestos de fórmula I puede ser representado por la fórmula IIB,

Fórmula IIB

por ejemplo, en donde n es 2, m es 1; X es CH2; R2 y R3 son H; R4 es Me; Ar es fenilo sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno y C1-6 alcoxi; B es N; A, C y D son -CH- o C(R1)-; y R1es hidrógeno o 5 halógeno.

Otro subgrupo de compuestos de fórmula I puede ser representado por la fórmula IIC,

10

Fórmula IIC

por ejemplo, en donde n es 2, m es 1; X es CH2; R2 y R3 son H; R4 es Me; Ar es fenilo sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno y C1-6 alcoxi; C es N; A, B y D son -CH- o C(R1)-; y R1es hidrógeno o halógeno.

15 Otro subgrupo de compuestos de fórmula I puede ser representado por la fórmula IID,

por ejemplo, en donde n es 2, m es 1; X es CH2; R2 y R3 son H; R4 es Me; Ar es fenilo sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno y C1-6 alcoxi; D es N; A, B y C son -CH- o C(R1)-; y R1es hidrógeno o 20 halógeno.

Fórmula IID

En una modalidad actualmente preferida de la invención, un compuesto de la fórmula I puede comprender ácido (±)-{2-

cloro-8-[(4-fluoro-bencenosulfonil)-metilo-amino]-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[3,2-b]indolizin-5-il}-acético, o una forma pura de cualquiera de los enantiómeros.

La invención abarca además las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula I, y los compuestos de fórmula I para uso en el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por CRTH2 de 5 prostaglandina.

Definiciones:

La invención se describe usando las siguientes definiciones a menos que se indique de cualquier otra forma. 10

El término quot;halógenoquot; o quot;haloquot; incluye F, Cl, Br, e I.

El término quot;alquiloquot; se refiere a cadenas de alquilo lineales o ramificadas que contienen el número indicado de átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, s- y t-butilo, 15 pentilo, hexilo, y similares.

quot;Alquilo-halogenadoquot; significa un grupo alquilo como se ha descrito anteriormente en donde uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por átomos de halógeno, hasta completar la sustitución de todos los átomos de hidrógeno con grupos halo. C1-6 haloalquilo incluye -CF3, -CF2CF3 y similares. 20

quot;Alcoxiquot; significa grupos alcoxi de configuración lineal o ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono. C1-6 alcoxi incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, y similares.

quot;Cantidad terapéuticamente eficazquot; significa la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que provocará la 25 respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano que se está buscando, por un investigador, veterinario, médico u otro clínico.

El término quot;tratamientoquot; o quot;tratarquot; incluye aliviar, mejorar, atenuar o reducir de cualquier otra forma reducir los signos y síntomas asociados con una enfermedad o trastorno. 30

El término quot;profilaxisquot; significa prevenir o retrasar la aparición o la progresión de una enfermedad o trastorno, o los signos y síntomas asociados con tal enfermedad o trastorno.

El término quot;composiciónquot;, como en la composición farmacéutica, se pretende que abarque un producto que comprende 35 el (los) ingrediente (s) activo (s), y el (los) ingrediente (s) inerte (s) (excipientes farmacéuticamente aceptables) que constituyen el portador, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, formación de complejos o agregación de cualesquiera de dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Como consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición preparada mezclando un 40 compuesto de Fórmula I, con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Para los propósitos de esta descripción, las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados Ac = acetilo; AcO = acetato; BOC = t-butiloxicarbonilo; CBZ = carbobenzoxi; CDI = carbonildiimidazol; DCC = 1,3-diciclohexilcarbodiimida; DCE = 1,2-dicloroetano; DIBAL = hidruro de diisobutil aluminio; DIEA = N,N-diisoproiletilamina; DMAP = 4-45 (dimetilamino)piridina; DMF = dimetilformamida; EDC = 1-(3-dimetilaminopropilo)-3-etilcarbodiimida HCl; EDTA = ácido etilendiaminotetraacético, sal tetrasódica hidratada; FAB = bombardeo con átomos rápidos; FMOC = 9-fluorenilmetoxicarbonilo; HMPA = hexametilfosforamida; HATU = O-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato; HOBt = 1-hidroxibenzotriazol; HRMS = espectrometría de masa de alta resolución; ICBF = cloroformiato de isobutilo; KHMDS= hexametildisilazano potásico; LDA = diisopropilamida de litio; MCPBA= ácido 50 metacloroperbenzoico; MMPP = monoperoxiftalato de magnesio hexahidratado; Ms = metanosulfonilo = mesilo; MsO = metanosulfonato = mesilato; NBS = N-bromosuccinimida; NMM = 4-metilmorfolina; PCC = clorochromato de piridinio; PDC = dicromato de piridinio; Ph = fenilo; PPTS = piridinio p-tolueno sulfonato; pTSA = ácido p-tolueno sulfónico; PyH•Br3= piridina bromhidrato perbromuro; r.t. = temperatura ambiente; rac. = racémico; TFA = ácido trifluoacético; TfO = trifluorometanosulfonato = triflato; THF = tetrahidrofurano; TLC = cromatografía en capa delgada. Abreviaturas grupo 55 alquilo incluyen: Me = metilo; Et = etilo; n-Pr = propilo normal; i-Pr = isopropilo; c-Pr = ciclopropilo; n-Bu = normal butilo; i-Bu = isobutilo; c-Bu = ciclobutilo; s-Bu = butilo secundario; t-Bu = butilo terciario.

Isómeros ópticos - diastereómeros

Los compuestos de fórmula I pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden existir así como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros sencillos, mezclas de diastereómeros y diaestereómeros individuales. La presente invención pretende abarcar todas dichas formas isoméricas de los compuestos de fórmula I.

Los compuestos de la fórmula I pueden separarse en pares diastereoisoméricos de enantiómeros mediante, por ejemplo, cristalización fraccionada a partir de un disolvente adecuado, por ejemplo metanol o acetato de etilo o una mezcla de estos. El par de enantiómeros obtenido así puede separarse en estereoisómeros individuales por medios convencionales, por ejemplo mediante el uso de un ácido ópticamente activo como agente de resolución. 5

Alternativamente, cualquier enantiómero de un compuesto de la fórmula general I puede obtenerse por síntesis estereoespecífica usando materiales de partida ópticamente puros o reactivos de configuración conocida.

Sales 10

El término quot;sales farmacéuticamente aceptablesquot; se refiere a sales preparadas a partir de bases farmacéuticamente aceptables no tóxicas que incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, litio, magnesio, sales manganicas, manganosas, potasio, sodio, cinc y similares. Particularmente preferidas son las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio, y sodio. Las sales 15 derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de aminas primaria, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N, N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetano, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de 20 poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, y similares.

Cuando el compuesto de la presente invención es básico, las sales pueden prepararse a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, 25 clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico, y similares. Particularmente preferidas son los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, y tartárico.

Se entenderá que, a menos que se especifique de cualquier otra forma, las referencias al compuesto de fórmula I 30 pretenden incluir además las sales farmacéuticamente aceptables.

Utilidades y Uso Terapéutico

La capacidad de los compuestos de la fórmula I para interactuar con receptores de prostaglandinas los hace útiles para 35 prevenir o revertir síntomas indeseables provocados por las prostaglandinas en un sujeto mamífero, especialmente humano. Esta imitación o antagonismo de las acciones de las prostaglandinas indica que los compuestos de la invención y composiciones farmacéuticas de estos son útiles para tratar, prevenir, o mejorar en mamíferos y especialmente en humanos: afecciones respiratorias, afecciones alérgicas, dolor, afecciones inflamatorias, trastornos de la secreción de moco, trastornos óseos, trastornos del sueño, trastornos de fertilidad, trastornos de coagulación 40 sanguínea, problemas de la visión, así como enfermedades inmunes y autoinmunes. Adicionalmente, un compuesto de ese tipo puede inhibir las transformaciones neoplásicas celulares y el crecimiento tumoral metastásico y por lo tanto se puede usar en el tratamiento de varias formas de cáncer. Los compuestos de fórmula I pueden además ser de utilidad en el tratamiento y/o prevención de los trastornos de proliferación mediados por prostaglandinas tal como puede ocurrir en la retinopatía diabética y la angiogénesis tumoral. Los compuestos de fórmula I pueden además inhibir la contracción 45 del músculo liso inducido por prostanoides antagonizando los prostanoides contráctiles o imitando prostanoides relajantes y por lo tanto se pueden usar en el tratamiento de dismenorrea, parto prematuro y trastornos relacionados con eosinófilos. Más particularmente los compuestos de fórmula I son antagonistas del receptor de la prostaglandina D2, CRTH2.

50 Los receptores de PGD2 que incluyen receptor CRTH2 se pueden antagonizar mediante la administración de una dosis eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero que lo necesita.

Un compuesto de fórmula I se puede usar para tratar o prevenir una enfermedad mediada por prostaglandina mediante la administración a un paciente mamífero en necesidad de tal tratamiento un compuesto de fórmula I en una cantidad 55 que es eficaz para tratar o prevenir dicha enfermedad mediada por prostaglandina. Los compuestos y composiciones de la invención pueden usarse para tratar enfermedades mediadas por prostaglandina que incluyen, pero no se limitan a, rinitis alérgica, congestión nasal, rinorrea, rinitis perenne, inflamación nasal, asma, que incluyen asma alérgica, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas y otras formas de inflamación pulmonar; trastornos del sueño y trastornos del ciclo sueño-vigilia; contracción del músculo liso inducido por prostanoides asociado con dismenorrea y 60 parto prematuro; trastornos relacionados con eosinófilos; trombosis; glaucoma y trastornos de la visión; enfermedades vasculares oclusivas; insuficiencia cardiaca congestiva; enfermedades o afecciones que requieren un tratamiento de anticoagulación, tales como tratamiento post-lesión o post-cirugía; inflamación; gangrena; enfermedad de Raynaud; trastornos de la secreción de moco, que incluyen citoprotección; dolor y migraña; enfermedades que requieren control

de la formación y resorción ósea tales como por ejemplo osteoporosis; choque; regulación térmica que incluye fiebre; y trastornos o afecciones inmunes en las que es deseable la inmunorregulación. Más particularmente, la enfermedad que se trata puede ser una mediada por la prostaglandina D2, tales como la congestión nasal, congestión pulmonar y asma, que incluye asma alérgica.

5 En una modalidad de la invención se proporciona un compuesto o sal de este de fórmula I para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por prostaglandina que comprende administrar a un paciente mamífero en necesidad de tal tratamiento un compuesto de fórmula I en una cantidad que es eficaz para tratar o prevenir una enfermedad mediada por prostaglandina, en donde la enfermedad mediada por prostaglandina es congestión nasal, rinitis, que incluye rinitis alérgica y perenne, y asma, que incluye asma alérgica. 10

En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto o sal de este de fórmula I para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por prostaglandina D2 que comprende administrar a un paciente mamífero en necesidad de tal tratamiento un compuesto de fórmula I en una cantidad que es eficaz para tratar o prevenir una enfermedad mediada por la prostaglandina D2 en donde dicha enfermedad mediada por prostaglandina D2 15 es la congestión nasal o asma.

En otra modalidad de la presente invención es un método para el tratamiento de la congestión nasal en un paciente en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I. 20

En aún otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto o sal de este de fórmula I para uso en el tratamiento del asma, particularmente asma alérgica, en un paciente en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.

25 Aquellos con experiencia en la técnica entenderán rápidamente que para la administración de los compuestos descritos en la presente descripción pueden mezclarse con excipientes farmacéuticamente aceptables que per se son bien conocidos en la técnica. Específicamente, como un fármaco a administrarse sistémicamente, puede formularse como un polvo, píldora, tableta o similar, o como una solución, emulsión, suspensión, aerosol, jarabe o elíxir adecuado para la administración o inhalación oral o parenteral. 30

La administración parenteral se caracteriza generalmente por inyección, tanto subcutáneamente, intramuscularmente o intravenosamente. Las formulaciones inyectables se pueden preparar en formas convencionales como soluciones líquidas o suspensiones, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en el líquido antes de la inyección, o como emulsiones. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerina, etanol y 35 similares. Adicionalmente, si se desea, las composiciones farmacéuticas inyectables a administrar pueden contener además cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes amortiguadores de pH y similares.

Un compuesto de fórmula I puede administrarse por vía oral o parenteral, por ejemplo por infusión intravenosa (iv), 40 inyección intramuscular (im) o subcutánea (sc).

Intervalos de dosis

La magnitud de una dosis profiláctica o terapéutica de un compuesto de fórmula I variará, por supuesto, varía de 45 acuerdo con los factores que incluyen la naturaleza y la gravedad de una afección que se trata, el compuesto particular de fórmula I y su vía de administración, etc. Las dosificaciones efectivas de los compuestos de fórmula I variarán además de acuerdo con una variedad de otros factores, que incluyen la edad, peso, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y respuesta del paciente individual. Generalmente, la dosis diaria puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso 50 corporal de un mamífero, y preferentemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 10 mg por kg. Por otro lado, puede ser necesario o preferido usar dosificaciones fuera de estos límites en algunos casos.

La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificación simple variará dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración. Por ejemplo, una 55 formulación destinada para administración oral a un paciente humano puede contener de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 5 g de agente activo combinado con una cantidad adecuada y conveniente de material portador en donde la cantidad de material portador puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 99,95 por ciento de la composición total. Las formas de dosificación unitaria contendrán generalmente entre aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 0,4 g de un compuesto de la fórmula I como ingrediente activo, típicamente 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 60 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, o 400 mg.

Composiciones farmacéuticas

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I con un portador farmacéuticamente aceptable. Para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades mediadas por prostanoides, por ejemplo, como se describe en el presente descripción, los compuestos de fórmula I se pueden administrar por vía oral, por atomización para inhalación, tópica, parenteral o por vía rectal en formulaciones de dosificación unitarias que contienen portadores convencionales farmacéuticamente aceptables no 5 tóxicos, adyuvantes y vehículos. El término parenteral, como se usa en la presente descripción incluye inyecciones subcutánea, intravenosas, intramusculares, inyección intraesternal o técnicas de infusión. Adicionalmente al tratamiento de animales de sangre caliente tales como ratones, ratas, caballos, ganado, ovejas, perros, gatos, etc., los compuestos de la invención pueden ser eficaz en el tratamiento de los humanos

10 Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para usar por vía oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos dispersables o gránulos, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas para usar por vía oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de las composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que 15 consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar. Las tabletas preparadas de acuerdo con la presente invención contendrán un ingrediente activo de fórmula I en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes 20 granulantes y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato magnésico, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no recubiertas o recubiertas por técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y por lo tanto proporcionan una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de tiempo de retardo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. 25 además se pueden recubrir mediante la técnica descrita en la Patente de Estados Unidos con núms. 4.256.108; 4.166.452; y 4.265.874para formar tabletas terapéuticas osmóticas para la liberación controlada del ingrediente activo.

Las formulaciones de compuestos de fórmula I para uso oral pueden presentarse además como cápsulas duras de gelatina en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, 30 fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde los ingredientes activos se mezcla con disolventes miscibles con agua tales como propilenglicol, PEGs y etanol, o un medio de aceite, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida, o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas pueden contener el material activo de fórmula I en mezcla con excipientes adecuados para 35 la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilo metilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido de origen natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo 40 heptadecaetilenooxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, o productos de condensación del óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietileno sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo etil, o n-propilo, p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, 45 tales como sacarosa, sacarina o aspartame.

Las suspensiones oleosas pueden formularse mediante la suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de nuez de coco, o en un aceite mineral tal como parafína líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina 50 dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes, tales como los mencionados anteriormente y agentes saborizantes se pueden añadir para proporcionar una preparación oral agradable al paladar. Estas composiciones pueden conservarse por la adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico.

Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua 55 proporcionan el ingrediente activo en una mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión se ilustran por aquellos ya mencionados anteriormente. Los excipientes adicionales, por ejemplo, los agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes, también pueden estar presentes.

60 Las composiciones farmacéuticas de la invención además pueden estar en forma de una emulsión de aceite-en-agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de araquis, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser fosfátidos de origen natural, por ejemplo, frijol de soya, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y monooleato

hexitol anhídridos, por ejemplo, monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales monooleato con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietileno sorbitán. Las emulsiones pueden contener además agentes saborizantes y edulcorantes.

Los jarabes y elixires que contienen un compuesto de la invención se pueden formular con agentes edulcorantes, por 5 ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden contener además un demulcente, un conservante y agentes saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la materia usando aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados los cuales se mencionaron anteriormente. Una preparación farmacéutica de acuerdo con la presente invención además puede estar en la forma de 10 una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están el agua, solución de Ringer, y solución de cloruro de sodio isotónica. Se pueden usar además los codisolventes tales como etanol, propilenglicol o polietilenglicoles. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo suave se puede emplear incluyendo los 15 mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tal como el ácido oléico pueden encontrar uso en la preparación de inyectables.

Los compuestos de fórmula I además se pueden administrar en forma de supositorios para la administración rectal del ingrediente activo o fármaco. Estas composiciones pueden prepararse al mezclar el fármaco con un excipiente no 20 irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Los ejemplos no limitantes de tales excipientes incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles.

Para uso tópico se emplean cremas, ungüentos, geles, soluciones o suspensiones, etc., que contienen el compuesto de 25 la fórmula I. (Para propósitos de esta solicitud, la aplicación tópica incluirá lavados bucales y gargarismos.) Las formulaciones tópicas pueden comprender generalmente un portador farmacéutico, co-solvente, emulsionante, potenciador de penetración, sistema conservante, y emoliente. Para los propósitos de esta solicitud de patente, la expresión quot;aplicación tópicaquot; puede incluir el uso de enjuagues bucales, gárgaras y similares.

30 Los métodos actuales para preparar esas formas de dosificación se conocen, o resultarán evidentes para los expertos en la técnica; Ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 16ta Ed., 1980.

Combinaciones con otros fármacos 35

Para el tratamiento y prevención de enfermedades mediadas por prostaglandinas, el compuesto de fórmula I puede coadministrarse con otros agentes terapéuticos. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas pueden usarse para tratar las enfermedades mediadas por la prostaglandina que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I y uno o más agentes terapéuticos. Los agentes terapéuticos adecuados para la terapia de 40 combinación con un compuesto de la fórmula I incluyen: (1) un antagonista del receptor DP tal como S-5751 o laropiprant; (2) un corticosteroide tal como acetonida de triamcinolona; (3) un β-agonista tal como salmeterol, formoterol, terbutalina, metaproterenol, albuterol y similares; (4) un modificador de leucotrieno, que incluyen un antagonista del receptor de leucotrieno o un inhibidor de lipoxigenasa tal como montelukast, zafirlukast, pranlukast, o zileuton; (5) una antihistamina tal como bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, 45 difenilpiralina, tripelenamina, hidroxizina, metdilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxi-loratadina, y similares; (6) un descongestivo que incluyen fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xiometazolina, propilhexedrina, o levo-desoxiefedrina; (7) un antitusivo que incluye codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano, o dextrametorfan; (8) otro ligando de prostaglandina que incluye agonista de prostaglandina F tal como 50 latanoprost; misoprostol, enprostil, rioprostil, ornoprostol o rosaprostol; (9) un diurético; (10) agentes antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs) tales como derivados de ácido propiónico (alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofén, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozin, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico, y tioxaprofeno), derivados de ácido acético (indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanac, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclózico, fentiazac, 55 furofenaco, ibufenaco, isoxepaco, oxpinac, sulindaco, tiopinaco, tolmetina, zidometacina, y zomepirac), derivados de ácido fenámico (ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico), derivados de ácido bifenilcarboxílico (diflunisal y flufenisal), oxicams (isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxican), salicilatos (ácido acetil salicilico, sulfasalazina) y las pirazolonas (apazonae, bezpiperilon, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona); (11) inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) tales como celecoxib y rofecoxib; (12) 60 inhibidores de la fosfodiestreasa tipo IV (PDE-IV) por ejemplo Ariflo, roflumilast; (13) antagonistas de los receptores de quimocina, especialmente CCR-1, CCR-2, y CCR-3; (14) agentes reductores del colesterol tales como inhibidores de HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina y pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, y otras estatinas), secuestradores (colestiramina y colestipol), ácido nicotínico, derivados de pacido fenofíbrico (gemfibrozil, clofibrat,

fenofibrato y benzafibrato), y probucol; (15) agentes antidiabéticos como la insulina, sulfonilureas, biguanidas (metformina), inhibidores de α-glucosidasa (acarbosa) y glitazonas (troglitazona, pioglitazona, englitazona, rosiglitazona y similares); (16) preparaciones de interferón beta (interferón beta-1a, interferón beta-1b); (17) agentes anticolinérgicos tales como antagonistas muscarinicos (bromuro de ipratropio y bromuro de tiotropio, así como también antagonistas muscarinicos M3 selectivos; (18) esteroides tales como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, 5 dexametasona, e hidrocortisona; (19) triptanos usados comúnmente para el tratamiento de migraña tales como sumitriptan y rizatriptan; (20) alendronato y otros tratamientos para la osteoporosis; (21) otros compuestos tales como ácido 5-aminosalicílico y profármacos de estos, antimetabolitos tales como azatioprina y 6-mercaptopurina, agentes quimioterapéuticos citotóxicos contra el cáncer, antagonistas de bradiquinina (BK2) como FK-3657, antagonistas del receptor TP tal como seratrodast, antagonistas de neuroquinina (NK1/NK2), antagonistas de VLA-4 tales como los 10 descritos en los documentos US 5.510.332, WO97/03094, WO97/02289, WO96/40781, WO96/22966, WO96/20216,WO96/01644, WO96/06108, WO95/15973 y WO96/31206.

Además, los compuestos de la presente invención se pueden usar en el tratamiento de las enfermedades mediadas por la prostaglandina D2 que comprende: la administración a un paciente en necesidad de tal tratamiento de una cantidad 15 terapéuticamente eficaz no tóxica de un compuesto de fórmula I, opcionalmente coadministrado con uno o más de tales ingredientes como se listaron de forma inmediata anteriormente.

Preparación de los compuestos

Los compuestos de esta invención se pueden preparar usando procedimientos químicos bien conocidos. Los compuestos de Fórmula I de la presente invención pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo a las rutas sintéticas descritas en los siguientes esquemas generales Si no está comercialmente disponible, un material de partida necesario para la preparación de un compuesto de fórmula I se puede preparar mediante un procedimiento que se selecciona de técnicas estándar de la química orgánica, que incluyen sustitución y transformación aromática y heteroaromática, a 25 partir de técnicas que son análogas a las síntesis de compuestos estructuralmente similares, conocidos, y técnicas que son análogas a los procedimientos anteriormente descritos o los procedimientos descritos en los Ejemplos. Será evidente para un experto en la técnica que una variedad de secuencias está disponible para la preparación de los materiales de partida.

Esquema 1

Esquema 2

Esquema 7

Compuestos representativos

Los compuestos representativos (pero no limitantes) de la invención se muestran más abajo en la Tabla 1 con referencia a la fórmula IA:

Fórmula IA

Tabla 1. Algunos compuestos representativos de la invención. Los compuestos (Cd) marcados con un asterisco (*) caen fuera del alcance de la invención reivindicada. 20

Cd

A B C D R4 X Ar n m

N CH CH CH CH3 CH2 Ph

2*

N CH CH CH CH3 CH2 Ph

3*

N CH CH CH H SCH2 Ph

4*

N CH CH CH CH3 SCH2 Ph

N CH CH CH H CH2 4-FPh

6*

N CH CH CH CH3 CH2 4-CF3Ph

7*

N CH CH CH CH3 SCH2 4-ClPh

8*

N CH CH CH CH3 SCH2 3,4-diFPh

9*

N CCF3 CH CH CH3 CH2 Ph

10*

N CCH3 CH CH CH3 CH2 Ph

11*

N CH CCH3 CH CH3 CH2 4-FPh

CH N CH CH CH3 CH2 Ph

13*

CH N CH N CH3 CH2 Ph

14*

CH N CH CH CH3 SCH2 4-MeSO2Ph

15*

CH N CH CH CH3 SCH2 Ph

CH N CH CH H CH2 4-FPh

17*

CH N CH CH CH3 CH2 4-CF3Ph

18*

CH N CH CH CH3 SCH2 4-ClPh

19*

CH N CH CH CH3 SCH2 3,4-diFPh

CH N CH CH CH3 CH2 Ph

21*

Ci-Pr N CH CH CH3 CH2 Ph

22*

N CH CH N CH3 CH2 Ph

CH N CH CH C2H5 CH2 Ph

CH N CH CH CH3 CH2 Ph

25*

N CH CH CH c-Pr CH2 Ph

26*

CH CH CCH3 N CH3 CH2 Ph

27*

CH CH C-iPr N CH3 CH2 Ph

28*

CH CH C-cPr N CH3 SCH2 Ph

29*

CH N CH N CH3 SCH2 Ph

30*

CH N CCH3 N CH3 CH2 4-FPh

31*

CH CH CSCH3 N CH3 CH2 4-CF3Ph

32*

CH CH CH N CH3 SCH2 4-ClPh

33*

CH CH CH N CH3 SCH2 3,4-diFPh

34*

CH CCF3 CH N H CH2 Ph

35*

CH CCH3 CH N CH3 CH2 Ph

CH CH CH N CH3 CH2 Ph

37*

CH CH CH N CH3 CH2 Ph

38*

CH CH CH N CH3 SCH2 Ph

39*

CH CH CH N CH3 SCH2 Ph

CH CH CH N CH3 CH2 4-FPh

41*

CH CH CH N CH3 CH2 4-CF3Ph

CH CH N CH CH3 CH2 Ph

43*

CH CH N C-iPr H CH2 Ph

44*

CH CH N CH CH3 SCH2 Ph

45*

CH CH N CH CH3 SCH2 Ph

CH CH N CH CH3 CH2 4-FPh

47*

CH CH N CH CH3 CH2 4-CF3Ph

48*

CH CH N CH CH3 SCH2 4-ClPh

Ensayos biológicos 40

Ejemplo B1. Ensayo de Unión de Radioligando Los ensayos de unión de radioligando se realizan a temperatura ambiente en 10 mM HEPES/KOH pH 7,4, 1 mM EDTA que contiene 10 mM MnCl2 y 0,4 nM [3H]PGD2 (NEN, 172 Ci mmol-1), en un volumen final de 0,2 ml. Los ligandos de competencia se diluyen en dimetilsulóxido (Me2SO) mantenido constante en el 1% (v/v) del volumen final de incubación. La reacción se inicia por la adición de 23 µg de proteína de 45 membrana preparada a partir de una línea celular HEK-hCRTH2. La unión total y no específica se determinan en ausencia y en presencia de 10 µM de PGD 2, respectivamente. Bajo estas condiciones, la unión específica (total menos no específica) del radioligando al receptor se espera que alcance el equilibrio dentro de 50 min y es estable hasta 180 min. La reacción se conduce habitualmente durante 60 min a temperatura ambiente y termina mediante filtración rápida a través de Unifilters GF/C (Packard) pre-humedecidos, usando un recolector semi-automatizado Tomtec MachIII (para 50 HEK-hCRTH2). Los filtros se lavan después con 4 ml del mismo amortiguador y el radioligando residual unido al filtro se determina por recuento de líquido de centelleo después del equilibrio en 5 ml de Ultima Gold™ (GF/C) o 50µl Ultima Gold F™ (Unifilter) (Packard).

Ejemplo B2. Mediciones [cAMP]. Las células HEK-hCRTH2 se cultivan hasta la confluencia en el día del ensayo. Las 55 células se lavan con PBS, incuban durante 3 min en amortiguador de disociación de células, cosechan por centrifugación a 300 g durante 6 min a temperatura ambiente y resuspenden a 106 células ml-1 en solución salina equilibrada de Hanks que contiene 25 mM HEPES pH 7,4 (HBSS/HEPES). El ensayo se realiza en 0,2 ml de HBSS/HEPES que contienen 100 000 células, 5 µM de forescolina (Sigma), 100 µM de RO 20-1724 (Biomol) y el compuesto de prueba a varias concentraciones. A continuación de una pre-incubación de 10 min de las células con un 60 compuesto de prueba a 37 °C, PGD2 se añade a una concentración de 3 µM para iniciar la reacción. A continuación de una incubación de 10 min a 37 °C, la reacción se detiene por una incubación de 3 min en un baño de agua hirviendo. Las muestras se centrifugan durante 10 min a 500 g, y el contenido de cAMP en el sobrenadante se determina usando un ensayo de proximidad de centelleo [125I]-cAMP (Amersham). La inhibición máxima de la producción de cAMP

estimulada por forescolina mediante la activación de CRTH2 se determina en presencia de 1 µM de PGD2. Todos los compuestos se preparan en Me 2SO mantenido constante en el 1% (v/v) del volumen final de incubación.

Ejemplo B3 Ensayo de Unión de CRTH2

La afinidad de la unión de CRTH2 de los compuestos de Fórmula I se ensayaron por MDS Pharma Service usando los siguientes reactivos y condiciones:

Ensayo de Unión MDS Prostanoide CRTH2 (Catálogo # 268030):

Fuente: Células CHO-K1 recombinantes humanas

Ligando: 1 nM [3H] Prostaglandina D2 (PGD2) 10

Vehículo: 1% DMSO

Tiempo de Incubación/Temp: 2 horas @ 25°C

Amortiguador de Incubación: 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 40 mM MgCl2., 0,1% BSA, 0,1% NaN3

Ligando no específico: 1 mM Prostaglandina D2 (PGD2)

KD: 4,1 nM * 15

BMAX: 13 pmol/mg proteína *

Unión específica: 88% *

Método de Cuantificación: Unión del Radioligando

(* Valor Histórico)

Ver, por ejemplo Sugimoto H, Shichijo M, lino T, Manabe Y, Watanabe A, Shimazaki M, Gantner F y Bacon KB. (2003), 20 quot;An orally bioavailable small molecule antagonist of CRTH2, ramatroban (BAY u3405), inhibits prostaglandin D2-induced eosinophil migration in vitroquot;, J Pharmacol Exp Ther. 305(1): 347-352

Tabla 2. Inhibición de la unión PGD2 a 20 nM de los compuestos de prueba:

Ejemplo

Concentración % Inhibición

Ejemplo 2a

20 nM

Ejemplo 2b

20 nM

Ejemplo 4a

20 nM

Ejemplo 4B

20 nM

Los siguientes ejemplos sintéticos se proporcionan solo con propósitos ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención tal como se define en las reivindicaciones.

EJEMPLO 1

Ácido (±)-{2-cloro-8-[(4-fluoro-bencenosulfonil)-metil-amino]-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[3,2-b]indolizin-5-il}-acético

Etapa 1. Azido-metil éster del ácido acético

A una solución de 115 g de bromoacetato de metilo en 1 L de metanol se añadió una solución de 71 g de azida sódica en 200 mL de agua durante 1 h a temperatura ambiente. La reacción fue ligeramente exotérmica y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h y el metanol se eliminó a presión reducida. La mezcla acuosa restante se extrajo con 3 x 1 L de éter y el extracto de éter se secó sobre Na 2SO4, se filtró, y concentró para dar el compuesto del título bruto que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. 5

Etapa 2. Metil éster del ácido 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico

A una solución de NaOMe (35 mL, 4.37M en MeOH) y 70 mL de MeOH enfriado a -20 °C se añadió una solución de 6-cloro-piridina-3-carbaldehído (10,9 g, 77 mmol) y Azida-metil éster del ácido acético (22 g, 192,5 mmol) en 40 mL de 20 MeOH gota a gota durante 10 min con un agitador de cabeza mecánica. La solución resultante se agitó a 0 °C durante 5 h y la mezcla turbia con sólido de color amarillo claro se vertió en 500 g de hielo con agitación y el sólido se recogió por filtración, se secó bajo vacío para dar 13 g del intermedio. El intermedio se disolvió en 200 mL de xileno y se añadió gota a gota durante 20 min en 100 mL de xileno hirviendo. La mezcla se reflujó durante 4 h adicionales y concentró. El residuo se agitó a partir de 50 mL de 1:1 EtOAc/hexano para dar 2,6 g del producto deseado. NMR muestra ∼30% indol 25 (Metil éster del ácido 6-cloro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxílico) regioisomérico presente.

Metil éster del ácido 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12,80 (1H, bs), 8,18 (1H, d), 7,23 (1H, d), 7,21 (1H, s), 3,88 (3H, s). 30

Metil éster del ácido 6-cloro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxílico

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12,53 (1H, bs), 8,80 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,35 (1H, s), 3,90 (3H, s).

Etapa 3. Metil éster del ácido 1-terc-butoxicarbonilmetil-6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico

Una mezcla de 0,63 g del producto de la Etapa 2 (que contiene ∼30% de un regioisómero), 0,8 g de t-butil 45 bromoacetato y 1,5 g de Cs2CO2 en 15 mL de DMF se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla se diluyó con 30 mL de EtOAc, y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice se eluyó con 30% EtOAc/hexano para dar 0,55 g del producto deseado (eluyente rápido, sólido blanco) junto con 0,2 g del isómero (eluyente lento, sólido blanco): Metil éster del ácido 1-terc-butoxicarbonilmetil-6-cloro-1H-pirrolo [3,2-c] piridina-2-carboxílico. 50

Metil éster del ácido 1-terc-butoxicarbonilmetil-6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico

1H NMR (500 MHz, acetona-d6): δ 8,22 (1H, d), 7,38 (1H, s), 7,28 (1H, d), 5,30 (2H, s), 3,91 (3H, s), 1,46 (9H, s).

Metil éster del ácido 1-terc-butoxicarbonilmetil-6-cloro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxílico 55

1H NMR (500 MHz, acetona-d6): δ 8,82 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,50 (1H, s), 5,34 (2H, s), 3,92 (3H, s), 1,44 (9H, s).

Etapa 4. ter-Butil éster del ácido (6-cloro-2-hidroximetil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-acético

A una solución de 0,5 g de terbutil éster del ácido (6-cloro-2-hidroximetil-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il)-acético en 10 mL de THF enfriado a -50°C se añadió gota a gota 3,3 mL de solución de 1,5 M hidruro de diisobutilaluminio en tolueno. La mezcla de reacción se agitó entre -50°C y 0°C durante 2 h, y se inactivó después por la adición de 10 mL de 25% solución acuosa de tartrato de K Na y 25 mL de EtOAc. Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, la capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, concentrado. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice se 15 eluyó con 50% EtOAc/hexano para dar 0,3 g del producto deseado como jarabe.

1H NMR (500 MHz, acetona-d6): δ 7,95 (1H, d), 7,12 (1H, d), 6,48 (1H, s), 5,08 (2H, s), 4,77 (2H, bs), 4,42 (1H, bs), 1,46 (9H, s).

Etapa 5. Etil éster del ácido 3-(1-ter-butoxicarbonilmetil-6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-acrílico 20

A una solución de 0,75 g de terbutil éster del ácido (6-cloro-2-hidroximetil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-acético en 50 mL de CH2Cl2 se añadió 1g del reactivo de Dess-Martin. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se diluyó con 30 mL de CH2Cl2, se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. Después de la concentración, el aldehído crudo intermedio se disolvió en 40 mL de THF y se trató con 1,2 g de Ph3P=CHCO2Et. La mezcla de reacción se agitó 35 durante 2 h a 55°C y se diluyó con 30 mL de hexano, se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice se eluyó con 30% EtOAc/hexano para dar 0,9 g de compuesto del título como un sólido amarillo claro.

1H NMR (500 MHz, acetona-d6): δ 8,06 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,22 (1H, s), 7,21 (1H, d), 6,65 (1H, d), 5,23 (2H, s), 4,24 (2H, q), 1,49 (9H, s), 1,31 (3H, t). 40

Etapa 6. Etil éster del ácido 3-(1-ter-butoxicarbonilmetil-6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-propiónico.

Una mezcla de 0,8 g de etil éster del ácido 3-(1-ter-butoxicarbonilmetil-6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-acrilíco y 80 mg de PtO2 en 60 mL de EtOAc se agitó bajo una presión de globo de H2 durante 1 h. La mezcla se filtró a través de 55 celite y se concentró para dar el producto crudo (0,8 g, sólido blanco).

1H NMR (500 MHz, acetona-d6): δ 7,90 (1H, d), 7,10 (1H, d), 6,36 (1H, s), 5,03 (2H, s), 4,13 (2H, q), 3,08 (2H, t), 2,80 (2H, t), 1,50 (9H, s), 1,22 (3H, t).

Etapa 7. 2-Cloro-6,7-dihidro-pirido[3,2-b]indolizin-8-ona 60

2,5 mL de solución de 1M KOtBu THF se añadió a 20 mL de THF y la solución se enfrió a -10°C. Una solución de etil éster del ácido 3-(1-ter-butoxicarbonilmetil-6-cloro-1H-pirrolo[ 2,3-b]piridin-2-il)-propiónico (0,73 g) se añadió en 4 mL de THF durante 2 min. Después de agitar durante 15 min a -10°C, se añadió 3 mL de 1 N HCl, seguido de 10 mL de 15 salmuera. La mezcla se extrajo con 40 mL de EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró. El residuo se disolvió en 30 mL de tolueno y se añadió 1 g de gel de sílice, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice se eluyó con 40% EtOAc /hexano para dar 0,3 g de producto del título como un sólido beige.

1H NMR (500 MHz, acetona-d6): δ 7,92 (1H, d), 7,10 (1H, d), 6,48 (1H, s), 4,78 (2H, s), 3,34 (2H, q), 2,78 (2H, t). 20

Etapa 8. (±)-N-(2-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[3,2-b]indolizin-8-il)-4-fluoro-N-metil-bencenosulfonamida

A una solución de 2-cloro-6,7-dihidro-pirido[3,2-b] indolizin-8-ona (0,3 g) en 8 mL de dicloroetano se añadieron 1,5 mL de solución de 2M metilamina en THF, 0,18 mL de AcOH y 0,75 g de NaB (ACO)3H. La mezcla se agitó durante 2 h a 40 temperatura ambiente y se trató después con∼quot;gt;7 mL de solución acuosa LiOH 1N hasta hacerse ligeramente básica. La mezcla resultante se extrajo con 3 x 20 mL de CH2Cl2, se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró. El residuo se disolvió en 10 mL de CH2Cl2gt; y se trató con 0,5 mL de Et3N, 5 mg de DMAP y 0,3 g de cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se trató después con 0,2 mL de agua. Después de agitar durante 10 min, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y se 45 concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice se eluyó con 40% EtOAc/hexano para dar 0,4 g de producto del título como un sólido blanco.

1H NMR (500 MHz, acetona-d6): δ 8,06 (2H, dd), 7,84 (1H, d), 7,45 (2H, t), 7,08 (1H, d), 6,22 (1H, s), 4,55 (1H, m), 4,32 (1H, dd), 3,92 (1H, t), 3,12 (1H, m), 3,05 (1H, m), 2,98 (3H, s), 2,03 (1H, m), 1,73 (1H, m).

Etapa 9. Metil éster del ácido (±)-{2-cloro-8-[(4-fluoro-bencenosulfonil)-metil-amino]-6,7,8,9-tetrahidropirido[3,2-b]indolizin-5-il}-oxo-acético

A una solución de (±)-N-(2-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-pirido [3,2-b]indolizin-8-il)-4-fluoro-N-metil-bencenosulfonamida (0,31 g) en 15 mL de CH2Cl2 enfriada a 0°C se añadió 0,15 mL de cloruro de oxalilo. Después de agitar durante 30 min a 0°C, 25 se añadió 6 mL de MeOH seco y se continuó agitando durante 20 min. El sólido resultante se recogió por filtración para dar 0,28 g de compuesto del título como un sólido blanco (que contiene traza de MeOH). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,18 (2H, d), 8,01 (1H, dd), 7,50 (2H, t), 7,42 (1H, d), 4,55 (1H, m), 4,20 (1H, dd), 4,08 (1H, t), 3,95 (3H, s), 3,62 (1H, dd), 3,18 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,00 (1H, m), 1,62 (1H, m).

Etapa 10. Metil éster del ácido (±)-{2-cloro-8-[(4-fluoro-bencenosulfonil)-metil-amino]-6,7,8,9-tetrahidropirido[3,2-b]indolizin-5-il}-acético.

A una solución de metil éster del ácido (±)-{2-cloro-8-[(4-fluoro-bencenosulfonil)-metil-amino]-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[3,2-b]indolizin-5-il}oxo-acético (0,26 g) en 4 mL de CH2Cl2 se añadieron 4 mL del ácido trifluoroacético y 4 mL de Et3SiH. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y todos los componentes volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice se eluyó con 40% EtOAc/hexano para dar 180 mg de producto del título como un sólido blanco. 55 1H NMR (500 MHz, acetona-d6): δ 8,08 (2H, dd), 7,89 (1H, d), 7,45 (2H, t), 7,10 (1H, d), 4,52 (1H, m), 4,32 (1H, dd), 3,92 (1H, t), 3,72 (1H, d, A de AB), 3,65 (1H, d, B de AB), 3,61 (3H, s), 3,17 (1H, dd), 2,98 (3H, s), 2,92 (1H, m), 2,02 (1H, m), 1,79 (1H, m).

Etapa 11. Ácido (±)-{2-cloro-8-[(4-fluoro-bencenosulfonil)-metil-amino]-6,7,8,9-tetrahidropirido [3,2-b] indolizin-5-il} -60 acético

A una solución de 20 mg de metil éster del ácido (±)-{2-cloro-8-[(4-fluoro-bencenosulfonil)-metil-amino]-6,7,8,9-20 tetrahidro-pirido[3,2-b]indolizin-5-il};-acético en 1,2 mL de THF se añadió 1,5 mL de agua, seguido de 0,2 mL de solución acuosa de LiOH 1N. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se añadió 0,1 mL de AcOH, seguido de 3 mL de salmuera. La mezcla se extrajo con 2 x 10 mL de EtOAc y los extractos combinados se secó sobre Na2SO4 y concentró para dar 18 mg del producto deseado como un sólido blanco.

1H NMR (500 MHz, acetona-d6): δ 8,08 (2H, dd), 7,90 (1H, d), 7,45 (2H, t), 7,10 (1H, d), 4,53 (1H, m), 4,32 (1H, dd), 3,92 25 (1H, t), 3,70 (1H, d, A de AB), 3,62 (1H, d, B de AB), 3,20 (1H, dd), 3,00 (3H, s), 2,92 (1H, m), 2,02 (1H, m), 1,78 (1H, m).

EJEMPLO 2

Resolución quiral por HPLC del ácido (±)-{2-cloro-8-[(4-fluoro-bencenosulfonil)-metil-amino]-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[3,2-b]indolizin-5-il}-acético

El ácido (±)-{2-cloro-8-[(4-fluorobencenosulfonil)-metil-amino]-6,7,8,9-tetrahidropirido[3,2-b]indolizin-5-il}-acético (EJEMPLO 1) se resolvió en una columna Chiralcel OJ-RH (4,6 x 150 mm, Chiral Technologies, Cat. núm. 17724, Lote 35 núm. OJRHCD-LL028) eluido con 0,05% TFA en metanol. Dos enantiómeros se separaron con tiempo de retención de 2,397 minutos y 2,955 minutos, respectivamente.

Ejemplo 2A: eluyente rápido ácido 2-cloro-8-[(4-fluorobencenosulfonil)-metil-amino]-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[3,2-b]indolizin-5-il}-acético enantiomérico. 40

Ejemplo 2B: eluyente lento ácido 2-cloro-8-[(4-fluorobencenosulfonil)-metil-amino]-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[3,2-b]indolizin-5-il}-acético enantiomérico.

EJEMPLO 3 45

Ácido (±)-{8-[(4-Fluoro-bencenosulfonil)-metil-amino]-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[3,2-b]indolizin-5-il}-acético

Etapa 1. Metil éster del ácido (±)-{8-[(4-fluoro-bencenosulfonil)-metil-amino]-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[3,2-b]indolizin-5-il}-acético

Una solución del producto de metil éster del ácido (±)-{2-cloro-8-[(4-fluoro-bencenosulfonil)-metil-amino]-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[3,2-b]indolizin-5-il}-acético (50 mg) y 40 mg de Pd/C (20%) en 50 mL de MeOH se agitó bajo H2 25 (presión de globo) durante 16 h. La suspensión se filtró a través de celite y se concentró el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice se eluyó con 40% EtOAc/hexano para dar 30 mg del producto deseado como un sólido blanco.

1H NMR (500 MHz, acetona-d6): δ 8,17 (1H, d), 8,10 (2H, dd), 7,85 (1H, d), 7,46 (2H, t), 7,05 (1H, dd), 4,53 (1H, m), 4,38 30 (1H, dd), 3,89 (1H, t), 3,70 (1H, d, A de AB), 3,64 (1H, d, B de AB), 3,62 (3H, s), 3,17 (1H, dd), 2,98 (3H, s), 2,92 (1H, m), 2,02 (1H, m), 1,78 (1H, m).

Etapa 2. Ácido (±)-{8-[(4-fluoro-bencenosulfonil)-metil-amino]-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[3,2-b]indolizin-5-il}-acético

A una solución de metil éster del ácido (±)-{8-[(4-fluoro-bencenosulfonil)-metil-amino]-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[3,2-b]indolizin-5-il}-acético (28 mg) en 4 mL de 1:1 THF/agua se añadió 0,2 mL de solución acuosa de LiOH 1N. Después de 55 agitar durante 1 h a temperatura ambiente, se añadieron AcOH (0,2 mL) y 4 mL de salmuera y la mezcla se extrajo con 2 X 10 mL de EA, secó sobre Na2SO4. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice se eluyó con 50% EtOAc/hexano que contiene 5% AcOH para dar 20 mg del producto deseado como un sólido blanco.

1H NMR (500 MHz, acetona-d6): δ 8,17 (1H, d), 8,10 (2H, dd), 7,88 (1H, d), 7,45 (2H, t), 7,05 (1H, dd), 4,53 (1H, m), 4,40 60 (1H, dd), 3,88 (1H, t), 3,67 (1H, d, A de AB), 3,60 (1H, d, B de AB), 3,18 (1H, dd), 2,98 (3H, s), 2,92 (1H, m), 2,01 (1H, m), 1,77 (1H, m).

EJEMPLO 4

Resolución quiral por HPLC del ácido (±)-{8-[(4-fluoro-bencenosulfonil)-metil-amino]-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[3,2-b]indolizin-5-il}-acético:

El ácido (±)-{8-[(4-fluoro-bencenosulfonil)-metil-amino]-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[3,2-b]indolizin-5-il}-acético (EJEMPLO 3) 5 se resolvió en una columna Chiralcel OJ-RH (4,6 x 150 mm, Chiral Technologies, Cat. núm. 17724, Lote núm. OJRHCD-LL028) eluido con 0,05% TFA en Metanol. Dos enantiómeros se separaron con tiempo de retención de 2,041 minutos y 2,669 minutos, respectivamente.

Ejemplo 4A: eluyente rápido ácido 8-[(4-fluoro-bencenosulfonil)-metil-amino]-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[3,2-b]indolizin-5-il}-10 acético enantiomérico.

Ejemplo 4B: eluyente lento ácido 8-[(4-fluoro-bencenosulfonil)-metil-amino]-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[3,2-b]indolizin-5-il}-acético enantiomérico.

EJEMPLO 5

Ácido (±)-{3-cloro-6-[(4-fluoro-bencenosulfonil)-metil-amino]-5,6,7,8-tetrahidro-2,4b-diaza-fluoren-9-il}-acético

Etapa 1. ter-Butil éster del ácido (6-cloro-2-hidroximetil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-acético

A una solución de 0,51 g de metil éster del ácido 1-ter-butoxicarbonilmetil-6-cloro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxílico (el producto eluyente más lento de la Etapa 2 del EJEMPLO 1) en 15 mL de THF enfriado a -50°C se añadió gota a gota 3,2 mL de solución de 1,5 M DIBAL-H en tolueno. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h entre -50°C y 0°C, el TLC 45 mostró ~ 80% de conversión (60% EtOAc/H, Rf ~0,3) y la reacción se inactivó por la adición de 30 mL de 25% solución acuosa de tartrato de K Na y 60 mL de EtOAc. Después de agitar durante 1 h, la capa orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con 60 mL de más EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice se eluyó con 70% EtOAc/H para dar 0,27 g del producto deseado como jarabe.

Etapa 2. Etil éster del ácido 3-(1-terc-butoxicarbonilmetil-6-cloro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)-acrílico

El ter-butil éster del ácido 6-cloro-2-hidroximetil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-acético (0,075 g) se disolvió en 5 mL de CH2Cl2 y se trató con 0,15 g del reactivo Dess-Martin. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y diluyó con 10 mL de CH2Cl2, se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. Después de la concentración, el residuo se

disolvió en 10 mL de THF y se trató con 0,3 g de Ph3P=CHCO2Et. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 55°C y se diluyó con 10 mL de hexano, se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice se eluyó con 40% EtOAc/hexano para dar 0,09 g de producto del título como un sólido amarillo claro. MS (ESI): 365,2 (M+1).

Etapa 3. Etil éster del ácido 3-(1-terc-butoxicarbonilmetil-6-cloro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)-propiónico

Una mezcla de 0,08 g de etil éster del ácido 3-(1-ter-butoxicarbonilmetil-6-cloro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)-acrílico y 0,015 g de PtO2en 12 mL de EtOAc se agitó bajo una presión de globo de H2 durante 16 h. La mezcla se filtró a través 20 de celite y se concentró para dar el producto crudo (0,08 g, sólido blanco). MS (ESI): 367,2 (M+1)

Etapa 4. 3-cloro-7,8-dihidro-2,4b-diaza-fluoren-6-ona

Una solución de 0,25 mL de solución de 1M KOtBu THF y 2 mL de THF se enfrió a -10°C. Una solución de etil éster del ácido 3-(1-ter-Butoxicarbonilmetil-6-cloro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)-propiónico (0,07 g) se añadió en 0,5 mL de THF durante 1 min. Después de agitar durante 15 min a -10°C, se añadieron 0,3 mL de 1N HCl y 3 mL de salmuera. La 40 mezcla se extrajo con 10 mL de EtOAc, y el extracto se secó sobre Na2SO4, filtró y concentró. El residuo se disolvió en 10 mL de tolueno y se añadió 0,3 g de gel de sílice, y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró y concentró. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): 221,1 (M+1).

Etapa 5. (±)-N-(3-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-2,4b-diaza-fluoren-6-il)-4-fluoro-N-metil-bencenosulfonamida

A una solución de 3-cloro-7,8-dihidro-2,4b-diaza-fluoren-6-ona (∼0,055 g) en 4 mL de dicloroetano se añadieron 0,2 mL de solución de 2M metilamina en THF, 0,02 mL de AcOH y 0,11 g de NaB (ACO)3H. Después de agitar durante 3 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trató con ∼1 mL de solución acuosa de NaOH 1N hasta hacerse

ligeramente básica y se extrajo con 3 x 7 mL de CH2Cl2, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en 2 mL de CH2Cl2 y se trató con 0,1 mL de Et3N, 1 mg de DMAP y 0,1 g de cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo. Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, se añadieron 0,1 mL de agua a la mezcla de reacción y después de agitar durante 30 min, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice se eluyó con 50% EtOAc/hexano para dar 0,008 g de producto del título como 5 un sólido blanco. MS (ESI): 394,1 (M+1).

Etapa 6. Metil éster del ácido (±)- {3-cloro-6-[(4-fluoro-bencenosulfonil)-metil-amino]-5,6,7,8-tetrahidro-2,4b-diaza-fluoren-9-il}-oxo-acético

(±)-N-(3-Cloro-5,6,7,8-tetrahidro-2,4b-diaza-fluoren-6-il)-4-fluoro-N-metil-bencenosulfonamida (0,008 g) se disolvió en 0,4 mL de ClCOCO2Me y la solución se agitó durante 3 días a 45°C. La mezcla de reacción se concentró después bajo 30 vacío para dar 0,009 g de compuesto del título. MS (ESI): 480,1 (M+1).

Etapa 7 Metil éster del ácido (±)-{3-cloro-6-[(4-fluoro-bencenosulfonil)-metil-amino]-5,6,7,8-tetrahidro-2,4b-diaza-fluoren-9-il}-acético

A una solución de metil éster del ácido (±)-{3-cloro-6-[(4-fluoro-bencenosulfonil)-metil-amino]-5,6,7,8-tetrahidro-2,4b-diaza-fluoren-9-il}-oxo-acético (0,006 g) en 0,2 mL de CH2Cl2 se añadió 0,2 mL de TFA y 0,2 mL de Et3SiH. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por

cromatografía en gel de sílice se eluyó con 50% EtOAc/hexano para dar 0,005 g del producto deseado como un sólido blanco. MS (ESI): 466,1 (M+1).

Etapa 8. Ácido (±)-{3-cloro-6-[(4-fluoro-bencenosulfonil)-metil-amino]-5,6,7,8-tetrahidro-2,4b-diaza-fluoren-9-il}-acético

A una solución de 4 mg de metil éster del ácido (±)-{3-cloro-6-[(4-fluoro-bencenosulfonil)-metil-amino]-5,6,7,8-tetrahidro-2,4b-diaza-fluoren-9-il}-acético en 0,2 mL de THF se añadió 0,1 mL de agua, seguido de 0,02 mL de solución acuosa de 25 1N LiOH. Después de agitar durante 1h a temperatura ambiente, se añadió 0,05 mL de AcOH. La mezcla de reacción se secó con un flujo de chorro de nitrógeno. El residuo se suspendió en 0,3 mL de EtOAc y se filtró a través de gel de sílice. El filtrado se concentró para dar 2 mg de compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI): 452,1 (M+1).

Ejemplo 6 30

Ácido (±)-{8-[(4-fluoro-bencenosulfonil)-metil-amino]-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[3,2-b]indolizin-5-il}-acético

Una solución del ácido (±)-{3-cloro-6-[(4-fluoro-bencenosulfonil)-metil-amino]-5,6,7,8-tetrahidro-2,4b-diaza-fluoren-9-il}-acético (2 mg) y 2 mg de Pd/C (20%) en 0,5 mL de MeOH se agitó bajo H2 (presión de globo) durante 8h. La suspensión se filtró a través de celite y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título. MS (ESI): 418,0 (M+1).

Debe entenderse que lo anterior se refiere a modalidades ilustrativas de la invención, y que la invención puede 5 encontrar otras aplicaciones que aquellas descritas en la presente descripción. Ninguno de los ejemplos presentados en la presente descripción se deben interpretar como limitantes de la presente invención en modo alguno; variaciones y modificaciones se pueden hacer sin apartarse del alcance de la invención como se expone en las siguientes reivindicaciones.

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES
2. 1. Un compuesto de la Fórmula I:

   o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en donde: 20

   uno de A, B, C y D es N y cada uno de los otros es independientemente seleccionado de CH y C(R1);

   m es 1;

   n es 2;

   R1 es halógeno;

   R2 y R3 son hidrógeno; 25

   R4 se selecciona de H, C1-6 alquilo o C1-6 alquilo halogenado;

   Ar es fenilo sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno y C1-6 alcoxi;

   X es CH2;

   y

   Y es -S(O)2- o -C(O)-. 30
3. 2. El compuesto o sal de este de la reivindicación 1 en donde R4 es metilo.
4. 3. Un compuesto de la reivindicación 1 que es ácido (±)-{2-cloro-8-[(4-fluorobencenosulfonil)-metil-amino]-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[3,2-b]indolizin-5-il}-acético. 35
5. 4. Un enantiómero del compuesto de la Reivindicación 3 que es el compuesto eluyente rápido se eluye con 0,05% TFA en metanol en una columna Chiralcel OJ-RH (Chiral Technologies, Inc.) de 150 mm de largo x 4,6 mm de diámetro interno.
6. 5. Una composición farmacéutica que comprende en asociación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, el compuesto o sal de éste como se reivindica en la Reivindicación 1.
7. 6. Un profármaco de un compuesto o sal de éste de la Reivindicación 1 en donde el profármaco es un derivado de éster o amida de dicho compuesto de la Reivindicación 1. 45
8. 7. Uso de un compuesto o sal de éste de la Reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por CRTH2 seleccionado de rinitis alérgica, congestión nasal, rinorrea, rinitis perenne, inflamación nasal, asma, que incluye asma alérgica, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas y otras formas de inflamación pulmonar; trastornos del sueño y trastornos del ciclo sueño-50 vigilia; contracción del músculo liso inducida por prostanoides asociado con la dismenorrea y trabajo prematuro; trastornos relacionados con eosinófilos; trombosis; glaucoma y trastornos de la visión; enfermedades vasculares oclusivas; insuficiencia cardiaca congestiva; enfermedades o afecciones que requieren un tratamiento de anticoagulación, tales como los tratamientos post-lesión o post-cirugía; inflamación; gangrena; enfermedad de Raynaud; trastornos de secreción de moco, que incluyen la 55 citoprotección; dolor y migraña; enfermedades que requieren control de la formación ósea y la resorción tal como por ejemplo la osteoporosis; shock; regulación térmica que incluye fiebre; y trastornos o afecciones inmunológicas en las que es deseable la inmunorregulación.
9. 8. Un compuesto o sal de éste de la Reivindicación 1 en combinación con uno o más de otros agentes 60 terapéuticos seleccionados a partir de corticosteroides y agonistas beta para el uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o respiratoria.
10. 9. Una composición que comprende un compuesto o sal de éste de la Reivindicación 1 con un inhibidor de la 5-lipoxigenasa y/o la proteína activadora de 5-lipoxigenasa.
11. 10. Una composición que comprende un compuesto o sal de éste de la Reivindicación 1 con uno seleccionado del grupo que consiste de: un antagonista de los receptores de leucotrieno; un antagonista de DP; un antagonista 5 del receptor muscarínico seleccionado del grupo que consiste en bromuro de tiotropio, bromuro de ipratropio y bromuro de glicopirronio; un antagonista del receptor H1 de Histamina; un inhibidor de la Syk tirosina quinasa; un antagonista de CXCR2; un agente no esteroidal anti-inflamatorio; y un antagonista del receptor de TP.
12. 11. Una composición como en la Reivindicación 10 en donde dicho antagonista del receptor de leucotrieno es el 10 montelukast, o dicho antagonista de DP es el laropiprant.
13. 12. Un compuesto o sal de éste se reinvidica en la Reivindicación 1 para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por CRTH2 en un mamífero, en donde dicha enfermedad mediada por CRTH2 es seleccionada de rinitis alérgica, congestión nasal, rinorrea, rinitis perenne, inflamación nasal, asma que incluye 15 asma alérgica, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas y otras formas de inflamación pulmonar; trastornos del sueño y trastornos del ciclo sueño-vigilia; contracción del músculo liso inducida por prostanoides asociado con la dismenorrea y trabajo prematuro; trastornos relacionados con eosinófilos; trombosis; glaucoma y trastornos de la visión; enfermedades vasculares oclusivas; insuficiencia cardiaca congestiva; enfermedades o afecciones que requieren un tratamiento de anti-coagulación tales como los tratamientos post-lesión y post-20 cirugía; inflamación; gangrena; enfermedad de Raynaud; trastornos de secreción de moco, que incluyen la citoprotección; dolor y migraña; enfermedades que requieren control de la formación ósea y la resorción tal como por ejemplo la osteoporosis; shock; regulación térmica que incluye la fiebre; y trastornos o afecciones inmunológicas en las que es deseable la inmunorregulación.