JP6770522B2 - 全身性エリテマトーデスを予防し、及び/又は、治療するためのptgdr−1及び/又はptgdr−2アンタゴニスト - Google Patents
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Description
「ループス」又は「全身性エリテマトーデス」もしくは「SLE」という用語は、本明細書において、その通例の意味で使用され、自己抗体の存在、発疹、口内潰瘍、漿膜炎、神経障害、低血球数、関節痛、及び腫れにより特徴付けられる自己免疫障害を含む。診断に使用される検査は、抗体検査(例えば、抗核抗体(ANA)パネル、抗二本鎖DNA(dsDNA)、抗リン脂質抗体、抗Smith抗体);低白血球、ヘモグロビン、又は血小板を示すためのCBC;胸膜炎又は心膜炎を示す胸部X線;腎臓生検;尿中の血液、円柱、又はタンパク質を示す検尿を含む。
本発明は、SLEを予防し、及び/又は、治療するための方法に使用するためのPTGDR−1アンタゴニストに関する。また、本発明は、SLEを予防し、及び/又は、治療するための医薬を製造するための、PTGDR−1アンタゴニストの使用に関する。さらに、本発明は、SLEを予防し、及び/又は、治療するのを必要とする患者において、SLEを予防し、及び/又は、治療するための方法であって、前記患者にPTGDR−1アンタゴニストを投与することを含む、方法に関する。
実施態様によれば、前記PTGDR−1アンタゴニストは、小分子(small molecule)アンタゴニストである。
[式中、
nが、0又は1であり、mが、1、2、又は3であり、R1が、H、C1〜C3アルキル、ハロゲン化C1〜C3アルキル、又はシクロプロピルであり、R2が、4−クロロフェニル又は2,4,6−トリクロロフェニルである]
で表示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩。
及びその薬学的に許容し得る塩である。
[式中、
R1、R2、及びR3が、それぞれ独立して、(1)水素及び(2)Rcからなる群より選択され、
R4及びR5が、それぞれ独立して、(1)H、(2)F、(3)CN、(4)C1〜6アルキル、(5)ORa、及び(6)S(O)nC1〜6アルキルからなる群より選択され、そしてここで、前記アルキル基はそれぞれ、場合により、ハロゲンにより置換されており、又は、
同じ炭素原子上のR4及びR5が、オキソを表わし、又は、
同じ炭素原子上又は隣接する炭素原子上のR4及びR5がまとまって、3又は4員環を形成しており、同環が、0又は1つのN、S、又はOから選択されるヘテロ原子を含有し、場合により、F、CF3、及びCH3から選択される1つ又は2つの基により置換されており、
R6が、(1)H、(2)ORa及びハロゲンから独立して選択される1〜6個の基により場合により置換されているC1〜6アルキル、ならびに、(3)1〜4個のハロゲンにより場合により置換されているヘテロシクリルからなる群より選択され、又は、
隣接する炭素原子に付着しているR5及びR6が共に、3又は4員環を形成しており、同環が、0又は1つのN、S、又はOから選択されるヘテロ原子を含有し、F、CF3、及びCH3から選択される1つ又は2つの基により場合により置換されており、
Xが、C=O、SO2、及びC1〜4アルキルからなる群より選択され、そしてここで、前記アルキルが、場合により、1〜6個のハロゲンにより置換されており、
Arが、アリール又はヘテロアリールであり、それぞれ、場合により、Rcから独立して選択される1〜4個の基により置換されており、
Qが、(1)ハロゲン、(2)アリール、(3)ヘテロアリール、(4)OH、(5)OC1〜6アルキル、(6)COOH、(7)CONRaRb、(8)C(O)NSO2R7、(9)テトラゾリルから独立して選択される1〜6個の基により場合により置換されているC1〜6アルキルであり、そしてここで、アリール、ヘテロアリール、及びアルキルがそれぞれ、場合により、ハロゲン、CF3、及びCOOHから独立して選択される1〜6個の基により置換されており、
Q及びR6が共に、3又は4員環を形成しており、同環が、場合により、N、S、又はOから選択されるヘテロ原子を含有し、場合により、(1)ハロゲン、(2)オキソ、(3)ORa、(4)COOH、(5)C(O)NHSO2R7、及び(6)テトラゾリルから独立して選択される1つ又は2つの基により置換されており、
R7が、(1)1〜6個のハロゲンで場合により置換されているC1〜6アルキル、(2)アリール、及び(3)ヘテロアリールからなる群より選択され、そしてここで、前記アリール及びヘテロアリールが、場合により、ハロゲン、OC1〜5アルキル、C1〜5アルキルにより置換されており、そしてここで、前記アルキルが、場合により、1〜6個のハロゲンにより置換されており、
Ra及びRbが、ハロゲン及び1〜6個のハロゲンで場合により置換されているC1〜6アルキルから独立して選択され、
Rcが、(1)ハロゲン、(2)CN、(3)ハロゲン、NRaRb、C(O)Ra、C(ORa)RaRb、及びORaから独立して選択される、1〜6個の基で場合により置換されているC1〜6アルキル、(4)ハロゲン及びORaから独立して選択される、1〜6個の基で場合により置換されているC2〜6アルケニル、(5)ヘテロシクリル、(6)アリール、(7)ヘテロアリール、(8)C(O)Ra、(9)C(ORa)RaRb、(10)C(O)ORa、(11)CONRaRb、(12)OCONRaRb、(13)S(O)nR7、(14)NRaC(O)OC1〜6アルキル(式中、アルキルが、場合により、1〜6個のハロゲンにより置換されている)、及び(15)S(O)nNRaRbであり、そしてここで、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールが、場合により、ハロゲンから独立して選択される1〜4個の基により置換されており、nが、0、1、又は2である]
ならびに、その薬学的に許容し得る塩、水和物、及びエステル。
[式中、
nが、0又は1であり、mが、1、2、又は3であり、R1が、H、C1〜C3アルキル、ハロゲン化C1〜C3アルキル、又はシクロプロピルであり、R2が、4−クロロフェニル又は2,4,6−トリクロロフェニルである]
及びその薬学的に許容し得る塩。
又はその薬学的に許容し得る塩である。
[式中、
mが、1又は2であり、R1が、1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C3アルキルである]
及びその薬学的に許容し得る塩。
[(3R)−4−[(1S)−1−(4−クロロフェニル)エチル]−7−フルオロ−5−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル]酢酸及びその薬学的に許容し得る塩、
[(1R)−9−[(1S)−1−(4−クロロフェニル)エチル]−6−フルオロ−8−(メチルスルホニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−1−イル]酢酸及びその薬学的に許容し得る塩、
[(1R)−9−[(1R)−1−(4−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]−6−フルオロ−8−(メチルスルホニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−1−イル]酢酸及びその薬学的に許容し得る塩、ならびに、
[(1R)−9−[(1R)−1−(4−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロエチル]−6−フルオロ−8−(メチルスルホニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−1−イル]酢酸及びその薬学的に許容し得る塩
からなる群より選択される。
又はその薬学的に許容し得る塩。この化合物は、公知の方法、例えば、国際公開公報第2007/037187号又は同第2008/123349号に記載された方法に基づいて合成することができる。
実施態様によれば、前記PTGDR−2アンタゴニストは、小分子(small molecule)アンタゴニストである。
[式中、
R1が、C1〜C6アルキルであり、
R2が、ハロゲンであり、
R3が、ハロ、OH、CN、R6、COR6、CH2R6、OR6、SR6、SO2R6、又はSO2YR6から選択される1つ以上の置換基で場合により置換されている、アリール又はヘテロアリールであり、
R6が、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、それらのいずれかが、ハロ、OH、CN、NO2、C1〜C6アルキル、又はO(C1〜C6アルキル)から選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていることができ、
Yが、NH又は直鎖もしくは分岐C1〜C4アルキレン鎖であり、
R4が、H又はC1〜C4アルキルであり、
R5が、水素、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)mOC(=O)C1〜C6アルキル、((CH2)mO)nCH2CH2X、(CH2)mN(R7)2、又はCH((CH2)mO(C=O)R8)2であり、
mが、1又は2であり、
nが、1〜4であり、
Xが、OR7又はN(R7)2であり、
R7が、水素又はメチルであり、
R8が、C1〜C8アルキルである]
又はその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、又は錯体。
[式中、
R1が、H、フッ素、メチル、メトキシ、ベンジルオキシ、又はヒドロキシルであり、
R2が、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はメトキシにより置換されているフェニルであり、
Yが、0又は1である]
又はその薬学的に許容し得る塩。
−欧州特許第1051398号に記載された、ラマトロバン((R)−3−[[(4−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−カルバゾール−9−プロパン酸):
又はその熱力学的に安定な形態、
−及び、ラマトロバンの類似物、特に、TM30642(3−{3−[(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル}−プロピオン酸):
TM30643([3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル]−酢酸):
TM30089(CAY10471とも呼ばれる)(CAS 627865−18−3:2−[3−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−メチルアミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−9−イル]酢酸):
本明細書で使用する場合、二重PTGDR−1/PTGDR−2アンタゴニストは、PTGDR−1及びPTGDR−2それぞれに対するアンタゴニスト活性の比が1:10〜10:1、特に、1:50〜50:1、好ましくは、1:100〜100:1、更に好ましくは、1:250〜250:1である、アンタゴニストである。
[式中、
R1が、アルキル又はシクロアルキルであり、R2が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、又はシクロアルキルであり、Xが、クロロ又はフルオロである]
及びその薬学的に許容し得る塩を含む。
である。
両PTGDRが協同する可能性があるため、PTGDR−1及びPTGDR−2の両方を拮抗することは、ループスを治療し、及び/又は、予防するのに有利な治療法である。さらに、これにより、2つのPGD2レセプターの一方のみをターゲットにする場合、ブロックされないPTGDRによる、好塩基球及び他の細胞におけるPGD2作用の増強の何らかのリスクが避けられるべきである。
マウス
C57BL/6J野生型(WT)マウスを、Charles River Laboratories(L’Arbresle, France)から購入した。純粋なC57BL/6バックグラウンドのLyn−/−マウスを、当動物施設で飼育した。ループス様疾患研究のために、マウスを、処置及び分析前に、最大40週間成長させた。他のex vivo及びin vivo分析のために、特に断りない限り、若いマウスを、8〜12週齢とした。French and European guidelinesに遵守して使用し、地方倫理委員会及びフランス国政府の調査部門により、動物実験計画02484.01に基づいて承認された、特定の病原体フリー条件で、マウスを維持した。
血液サンプルを、全身性エリテマトーデス(SLE)及び慢性腎疾患の長期前向き試験に登録された成人対象から収集した。この研究は、Comite Regional de Protection des Personnes(CRPP, Paris, France)により、参照ID−RCB 2014−A00809−38に基づいて承認された。入院患者の診断は、サンプル処理及びフローサイトメトリー分析時には、研究者には知らされていなかった。SLEサンプルを、入院患者及び外来患者から取得した。臨床データを、Comission Nationale de l’Informatique et des Libertes(CNIL)による承認後に収集した。全てのSLE対象は、American College of Rheumatology classification criteria for SLEを満たした。SLE及び健康な対照(HC)ドナーの特徴を、表1(以下)に示す。ループス活動性を、SELENA−SLEDAI(Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National Assessment - SLE Disease Activity Index)スコアにより評価した。SLEDAIスコアに基づいて、ループス活動性を、無症状(0〜1)、中程度(2〜4)、及び活動性(>4)として分類した。全てのサンプルを、ヘパリン採血管に収集し、4時間以内に処理した。書面でのインフォームドコンセントを、全ての対象から得た。活動性ループス腎炎の対象を、ISN/RPS分類(Weening, J.J., et al., J. Am. Soc. Nephrol. 15, 241-250 (2004))に基づいて、組織学的活動性分類III又はIV+/−V腎炎により定義した。
全ての抗体は、商業的な供給元からとした。フローサイトメトリーの取得を、DIVAソフトウェアを使用するLSRII Fortessa(BD Biosciences)により行った。血液サンプル処理法は、以前に記載された通りとした(Charles, N. et al., Nat. Med. 16, 701-707 (2010))。マーカー発現レベルに関する全てのデータを、対象となる細胞上に示されたマーカーの幾何学的な平均蛍光強度(Geo MFI)と対応するアイソタイプ対照のGeo MFIとの間の比として表現する。データを、図中の凡例に示されたように、正規化し、又は、正規化しなかった。データ分析を、FlowJo v.X.0.7(Treestar)で実現した。
全ての商業的なアッセイ法を、製造メーカーの説明に従って行った。11β−プロスタグランジンF2α酵素免疫アッセイ法(EIA)キットを、Cayman Chemicals(Ann Arbor, MI)から得た。マウスANA酵素結合免疫吸着アッセイ法(ELISA)キットを、ADI(San Antonio, TX)から得た。ヒト及びマウスCXCL12 ELISAキットを、R&D Systems(Minneapolis, MN)から得た。腎臓中のサイトカイン含量の評価は、以前に記載された(Charles, N. et al., Nat. Med. 16, 701-707 (2010))。マウスIL4及びIL1β ELISAキットを、BioLegend(San Diego, CA)から得た。マウスIgE定量ELISAキットを、Bethyl Laboratories(Montgomery, TX)から得た。ヒト及びマウス抗dsDNA IgG及びIgEを、以前に記載されたように定量した(Charles, N. et al., Nat. Med. 16, 701-707 (2010))。吸光度を、Infinite 200 Proプレートリーダー(TECAN, Mannedorf, Switzerland)により評価した。
ヒト好塩基球を、培養、刺激、及び化学遊走実験のために、ヒト好塩基球濃縮キット(Stemcell Technologies, Grenoble, France)によるネガティブ選択により、95%超に精製した。一部の化学遊走実験において、ヒト好塩基球を、PEコンジュゲート抗CD3、CD19、及びCD89(BioLegend)のカクテルを使用することによる、ヒトPEポジティブ選択キット(Stemcell Technologies)でのネガティブ選択により、3〜5%に濃縮した。これらのキットを、製造メーカーの説明に従って使用した。
十分なサンプルが収集されるまで、好塩基球を、上記されたように3〜5%に濃縮し、90% FCS 10% ジメチルスルホキシド中において、−80℃で凍結させた。解凍させた細胞を、製造メーカーの説明に従って、染色し、固定し(IC固定バッファー、eBioscience)、透過処理した(Wash Perm Buffer、BioLegend)。抗ヒトCXCR4又はそのアイソタイプ(BioLegend)を、細胞内染色に使用した。DAPIを、サイトメトリー分析前に加えた。好塩基球を、シングレット細胞/Focus high/DAPI high/PE-CD123+FcεRIα+CD303-としてゲーティングした。CXCR4発現を、各好塩基球について、平均好塩基球CXCR4 FMO(蛍光マイナス1)強度におけるそのCXCR4強度の幾何学的平均の比として決定した。内部移行スコアを、膜マーカーとしてFc□RI□染色を使用し、プローブとしてCXCR4染色を使用して決定した。各サンプルについて、外在化スコアは、[1−内部移行スコア]に相当する。全ての分析を、ImageStream X Mark IIイメージングフローサイトメトリー及びIDEAS v6ソフトウェア(AMNIS)を使用して行った。
ヒト好塩基球及びマウス脾細胞を、20% 熱不活性化ウシ胎児血清を加えた培養培地(Glutamax及び20mM HEPES、1mM ピルビン酸Na、非必須アミノ酸1×(全て、Life Technologies, Saint-Aubin, Franceから)100μg/ml ストレプトマイシン及び100U/ml ペニシリン(GE Healthcare, Velizy, France)、ならびに37.5μM β−メルカプトエタノール(Sigma-Aldrich, MO)を含むRPMI1640)中において、37℃及び5% CO2で培養した。遊走アッセイ法の前に18時間の長さの刺激を、培養培地中において、1mLあたりに1×106個の細胞で、1nM IL−3(Peprotech)、1μM プロスタグランジンD2(PGD2)、1μM PTGDR−1特異的アゴニストであるBW245c、1μM PTGDR−2特異的アゴニストである13,14−ジヒドロ−15−ケトプロスタグランジンD2(DK−PGD2)(全て、Cayman chemicalsから)、又は5ng/mL 抗IgE(マウス抗ヒトIgE又はラット抗マウスIgE、両方とも、Thermo Scientificから)を加えることにより行った。全ての細胞を、任意の遊走アッセイ法前に、2回洗浄した。対照条件を、常に、刺激条件と同じ媒体濃度とした。
遊走アッセイ法を、Transwell 5μmポリカーボネートパーミアブルサポート 6.5mmインサート(Corning, New York, NY)中の0.1% ウシ血清アルブミン(BSA、Sigma-Aldrich)を加えた培養培地において、1×105個の精製された好塩基球又は2×105個の濃縮された好塩基球について、1mLあたりに1×106個の細胞で、37℃及び5% CO2において、3時間行った。上側及び下側チャンバからの精製又は濃縮好塩基球を、アッセイ法の最後に計測した。好塩基球の含量及び表現型を、フローサイトメトリーにより、100個超の好塩基球を分析することで決定した。ヒト好塩基球の精製又は濃縮によっては、試験された全てのケモカインについての測定された遊走において何ら差異が示されなかった。遊走を、下側チャンバ中の好塩基球数と上側及び下側チャンバ中の好塩基球数との間の比として定義した。同時遊走を、下側チャンバに何らケモカインを含ませずに観察された遊走として定義した。補正された遊走を、特異的遊走と同時遊走との間の差として定義した。遊走アッセイ法について、下記濃度(最適であるとことが公知)を、各化合物について使用した。ヒトIL−3:300pM(Peprotech)、ヒトCCL3、CCL5、及びCXCL12:50nM;CXCL2(全て、BioLegendから)及びPGD2(Cayman chemicals):100nM。ヒトCCL3、CCL5、及びCXCL2、及びPGD2に対する遊走を、両チャンバ中に300pM IL−3の存在下において行った。IL−3による遊走は、ケモカインチズム(chemokinetism)を表わす。IL−3を、両チャンバに同じ濃度になるように加え、IL−3を含ませずに観察された同時遊走と比較した。IL−3又はPGD2(上記)との24時間のインキュベーションの好塩基球アポトーシスにおける効果を、BD BiosciencesからのFITCアネキシンVアポトーシス検出キットを使用することにより推定し、製造メーカーの説明に従って使用した。
CXCL12誘引好塩基球in vivo遊走アッセイ法について、100ng マウスCXCL12を含有するPBS又はPBS単独 200μLを、8〜12週齢のWTマウスに腹腔内(ip)注入した。PGD2誘引好塩基球in vivo遊走アッセイ法について、PBS単独(エタノール 2μLを含む)又はPBS±20nmole PGD2±200μg AMD3100(全て、Cayman chemicals) 100μLを、8〜12週齢のLyn−/−マウスにおいて、ip注入した。全ての場合において、24時間後、マウスを安楽死させ、腹膜腔、血液、腸間膜リンパ節、及び脾臓を収集し、以前に記載されたように(Charles, N. et al., Nat. Med. 16, 701-707 (2010))、FACS分析用に調製した。PGD2注入による疾患進行を促進させるために、12週齢のLyn−/−マウスに、PBS中の20nmole PGD2又は媒体を、10日の間に2日毎に、合計6回の注入でip注入した。マウスを、最後の注入の翌日に分析した。PTGDRアンタゴニストによる処置について、加齢のWT及びLyn−/−マウスを、水道水中の経口用量5mg/kg ラロピプラント及びCAY10471(Cayman chemicals)又は当量のエタノール(媒体)により、1日2回、10日間処置した。ついで、マウスを安楽死させ、血液、血漿、脾臓、骨髄、腎臓、及びリンパ節(子宮頸管、上腕、鼠径部、及び腸間膜)を、以前に記載された(Charles, N. et al., Nat. Med. 16, 701-707 (2010))ように分析した。この処置により、種々の臓器における重量及び細胞数は影響を受けなかった。細胞生存率を、Ghost Dye Violet 510(Tonbo, San Diego, CA)の利用により評価した。
C3及びIgG沈着の免疫蛍光分析用の腎臓調製物は、以前に記載された通りである(Charles, N et al. Nat. Med., 2010, 16, 701-707, 2159)。C3及びIgG沈着の定量を、ImageJソフトウェア(v1.49p, NIH, USA)を使用することにより実現した。少なくとも20個の糸球体を、腎臓あたりに定量した。腎機能の評価について、アルブミン/クレアチニン比(ACR)を決定した。尿を、各マウスから処置の前後に収集した。アルブミン濃度を、マウスアルブミンELISA(Bethyl laboratories, Montgomery, TX)により測定した。クレアチニンアッセイ法(R&D systems, Minneapolis, MN)を使用して、尿中クレアチニン濃度を決定した。結果を、処置前後のACR比に対応する増大倍率として表現する。
適切な分析を行うために、分布を、サンプルサイズに応じて、ダゴスティーノ−パーソンオムニバス正規性検定又はコルモゴロフ−スミルノフ検定により評価した。3つ以上の群を比較した場合、一元配置分散分析(ANOVA)検定を、有意差(p<0.05)が達成された場合に、示されたポスト検定前に行った。全ての検定実行を、両側とした。統計を、GraphPad Prism V5及びV6(GraphPad)ならびにSTATA 12(Statacorp)ソフトウェアにより行った。
SLE及びループス腎炎特異的な好塩基球表現型
SLEを有する個体のコホート(n=188、表1)において、まず、SLE対象の好塩基球が、健康な対照(HC)の対象(n=98、図1a〜b、表1)(Charles, N. et al., Nat. Med. 16, 701-707 (2010))と比較して、増大したCD203c(好塩基球活性化マーカー)及びCD62L(L−セレクチン、白血球ローリングに関与)の発現により示された、活性化された表現型を有したことを確認した。
ループス発病中における好塩基球の活性化及びSLOへの再分布を解明するために、SLE対象からの好塩基球において、HCに対する、ループス又は慢性炎症性疾患を有する個体において調節不全になることが公知(Pellefigues, C. & Charles, N., Curr. Opin. Immunol. 25, 704-711 (2013))の化学遊走分子に対するレセプターの発現レベルを分析した。大部分のスクリーニングされたレセプター発現は、HC好塩基球において観察された発現とは有意には異ならなかった(表2)。特に、胸腺間質性リンパ球新生因子レセプター(TSLP−R)、IL−33レセプター(T1/ST2)、C−Cモチーフリガンドレセプター(CCR)4、CCR6、及びCCR7を、好塩基球において検出することができなかった(表2)。
上記知見の機能的な重要性を評価するために、HC及び活動性SLE対象から精製された好塩基球のex vivoにおける遊走アッセイ法を行った。SLE好塩基球は、CXCL12勾配に際立って引き寄せられた。一方、HC好塩基球は、引き寄せられなかった(図5a)。このことは、CXCR4及びCD164発現におけるその差異を反映している(図3d、f)。しかしながら、PGD2を含めた、他の一般的な好塩基球化学誘引化合物については、差異は検出されなかった(図5b)。PGD2力価がSLEにおける好塩基球減少に関連しており(図3c)、自己反応性IgEが活動性SLE対象に存在する(図5c及びDema, B., et al,. PLoS One 9, e90424 (2014))ため、次に、これらの因子が、好塩基球のCXCL12に対する遊走を増強するかどうかを調査した。精製されたヒト好塩基球の標準的な培養物では、IL−3の存在下において阻害される経路である細胞内CXCR4の外在化が誘引されるのが公知である。精製された好塩基球を1μM PGD2で18時間プライミングすることにより、そのCXCR4発現及びそのCXCL12に対する遊走が増大され(図5d、e)、そのアポトーシスを誘引することなく(データを示さず)、PTGDR−2内部移行が誘引された(データを示さず)。このPGD2プライミングにより、好塩基球表面において、高親和性IgEレセプターアルファ鎖(FcεRIα)発現におけるわずかな増大が誘引された。この増大は、IgE依存性刺激に対するその感受性を増大させることができる(データを示さず)。最適以下での抗IgE刺激(MacGlashan, D., Jr., Clin. Exp. Allergy 40, 1365-1377 (2010))により、(i)好塩基球におけるCXCR4発現が増大される傾向にあり(図5d)(この増大により、CXCL12に対するその遊走が影響を受ける可能性があったが、統計学的な有意差は達成されなかった(図5e))、(ii)好塩基球におけるPTGDR−2発現レベルを向上させ(図6a)、(iii)好塩基球の脱顆粒化を誘引しなかった(データを示さず)。好塩基球に影響を有し、SLE中に調節不全になることが公知の他の試験化合物(CCL3、CXCL2、及びCCL5)によっては、PGD2により誘引されたように、ex vivoにおける向上したCXCR4外在化が誘引されなかった(データを示さず)。
加齢のLyn−/−マウスが、IgE、IL−4、及び好塩基球依存性ループス様腎炎に寄与する、好塩基球依存性TH2バイアスに進行することが、以前に示されている(Charles, N. et al., Nat. Med. 16, 701-707 (2010);Charles, N., et al., Immunity 30, 533-543 (2009))。このループス様疾患モデルにおいて、SLOにおける好塩基球蓄積は、疾患の増幅ループをもたらす(Charles, N., et al., Immunity 30, 533-543 (2009))。
したがって、疾患の進行が始まる前のループス傾向マウスにおけるPGD2のより慢性的な曝露により、SLOにおける好塩基球の慢性的な蓄積、自己反応性形質細胞数の増大、及び疾患の進行の促進がもたらされるべきである。この仮説を確かめるために、若い(12週齢)Lyn−/−マウスに、PGD2を、10日にわたって2日毎に、繰返しip注入した。予想通りに、好塩基球は、そのCXCR4発現レベルを増大させ(データを示さず)、その増大したIA−IE発現により示された(図10c)ように活性化されたSLO全体に蓄積した(図10a、b)。これは、SLOにおけるCD19+CD138+形質細胞の向上した割合に関連した(図10d、e)。これにより、C3及びIgG沈着定量により示されたように(図10f)、腎臓における免疫複合体の増大された沈着がもたらされる。その結果として、ほぼ全てのPGD2注入Lyn−/−マウスにおいて、そのPBS注入対照とは異なり、プロトコール終了時に、アルブミン尿が増大した(図10g)。分析された他の免疫細胞種は、そのCXCR4表面発現において、何ら顕著な増大を示さなかった(データを示さず)。重要なことに、このPGD2誘引ループス様疾患促進は、好塩基球に依存性であった。プロトコール全体の間の抗体媒介性(MAR−1)好塩基球枯渇により、疾患進行におけるPGD2の作用の完全な救済がもたらされたためである(図10b〜e)。これらの結果から、SLOにおけるCXCR4依存性好塩基球蓄積を可能にすることにより、PGD2は、ループス様疾患及び自己抗体媒介性腎傷害に寄与することが確認された。
マウスのループスにおけるCXCL12/CXCR4系をターゲッティングすることは、既に記載されており、疾患活動性における幾らかの有効性が示されている(Balabanian, K., et al., J. Immunol. 170, 3392-3400 (2003)、Wang, A., et al., J. Immunol. 182, 4448-4458 (2009))。しかしながら、最初に抗HIV剤として開発された(AMD3100による)CXCR4拮抗は、造血幹細胞の放出を誘引し、ホメオスタシス機能を妨害するのが公知である(Devi, S. et al.. J. Exp. Med. 210, 2321-2336, (2013)、Hummel, S. et al., Curr. Opin. Hematol. 21, 29-36 (2014))。PGD2/PTGDR系をブロックすることによりループス傾向Lyn−/−マウスからの好塩基球におけるCXCR4アップレギュレーションを妨害することは、SLOにおける自己抗体生成の好塩基球依存性増幅ループを無効にするのにより安全なアプローチであると考えられた。
Claims (5)
- SLEを予防し、及び/又は、治療するための医薬組成物であって、ラロピプラント及びCAY10471(TM30089)を含む、医薬組成物。
- ラロピプラント及びCAY10471が、1つの医薬組成物に配合されている、請求項1記載の医薬組成物。
- ラロピプラント及びCAY10471が、同時使用、別々の使用、又は間隔を空けた使用のために、別々の医薬組成物に配合されている、請求項1記載の医薬組成物。
- ラロピプラント及びCAY10471が、二次性リンパ性臓器への好塩基球ホーミングを妨害する、請求項1〜3のいずれか一項記載の医薬組成物。
- ラロピプラント及びCAY10471が、自己抗体力価の増大ならびに/又はSLE紅斑及び/又は臓器傷害の発生を予防し、これらの程度を制限し、或いはこれらを減少させる、請求項1〜3のいずれか一項記載の医薬組成物。
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WO2006026273A2 (en) | 2004-08-25 | 2006-03-09 | Merck & Co., Inc. | Method of treating atherosclerosis, dyslipidemias and related conditions |
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