SI8710680A - Farmacevtski pripravki kislinsko labilnih substanc za oralno uporabo - Google Patents
Farmacevtski pripravki kislinsko labilnih substanc za oralno uporabo Download PDFInfo
- Publication number
- SI8710680A SI8710680A SI8710680A SI8710680A SI8710680A SI 8710680 A SI8710680 A SI 8710680A SI 8710680 A SI8710680 A SI 8710680A SI 8710680 A SI8710680 A SI 8710680A SI 8710680 A SI8710680 A SI 8710680A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- compound
- alkaline
- compounds
- acid labile
- coating
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Farmacevtski pripravki, ki vsebujejo kislinsko
labilno spojino skupaj s spojino, ki reagira alkalno, ali
alkalno sol kislinsko labilne spojine, v danem primeru
skupaj s spojino, ki reagira alkalno, kot materiali jedra,
eno ali več predprevlek, ki obsegajo spojine, ki
reagirajo inertno in so topne v vodi ali hitro razpadejo
v njej, ki tvorijo tanke plasti, ki v danem primeru
vsebujejo pH-puferne alkalne spojine v enterični
prevleki, kot tudi postopek za njihovo pripravo in
uporabo pri zdravljenju gastrointestinalnih obolenj.
Description
AKTIEBOLAGET HASSLE
Farmacevtski pripravki kislinsko labilnih substanc za oralno uporabo
Področje tehnike, v katero spada izum
Predloženi izum se nanaša na nove farmacevtske pripravke, ki vsebujejo kislinsko labilne substance, za oralno uporabo, na postopek za izdelavo takih pripravkov in na postopek za vplivanje na izločanje želodčne kisline in zagotavljanje gastrointestinalnega citoprotektivnega učinka pri uporabi le-teh.
Tehnični problem
Kislinsko labilne substance predstavljajo problem, kadar jih je potrebno formulirati v farmacevtske dozirne oblike za oralno uporabo. Da bi po oralnem jemanju preprečili kontakt substance z želodčnih sokom, ki reagira kislo, običajno ta problem rešijo tako, da dozirno obliko prevlečjo z enterično prevleko. Prevleka je skupina substanc/polimerov, ki imajo skupno lastnost, da so praktično netopni v kislem mediju, medtem ko so topni v nevtralnem do alkalnem mediju. Za substance, ki so labilne v kislem mediju, imajo pa boljšo stabilnost v nevtralnem do alkalnem mediju, je pogosto primerno, da jim dodamo neaktivne sestavine, ki reagirajo alkalno, da bi povečali stabilnost aktivne spojine med proizvodnjo ali shranjevanjem. Skupina spojin, ki imajo take stabilnostne lastnosti so substituirani benzimidazoli s splošno formulo I
v kateri je A v danem primeru substituirana heterociklična skupina in so R1, R2, R3 in R4 enaki ali različni, kot so definirani niže in je R5 H ali nižji alkil ali spojina 2-[(2dimetilamino-benzil)-sulfinil]-benzimidazol.
Spojine s splošno formulo I so praktično biološko neaktivne kot take ali pa pride do njihove degradacije/transformacije v aktivne inhibitorje določenih encimskih sistemov v kislem mediju.
Kot primere spojin z navedenimi lastnostmi naj omenimo spojine opisane v patentnih US-A-4045 563, EP-0 005 129 in BE-898 880 ter patentnih prijavah EP85850258,6, EP-A1-0 080 602, EP-0127 736, EP-0 134 400, EP-0 130 729, EP-0 150 586, DE-3415971 GB-2 082 580 in SE-A-8504048. Zadnja prijava opisuje 2-(2disubstituirane-aminobenziljsulfinil benzimidazole, npr. 2-(2dimetilaminobenziljsulfinil benzimidazol, imenovan tudi NC-1300, ki ga je predstavil profesor S.Okabe na simpoziju o aktivnosti zdravil, ki je bil 17. oktobra 1985 v Nagoyi na Japonskem in reagira s H+K+-ATPazo po degradaciji s kislino v parietalnih celicah. (Glej npr. B.Wallmark, A.Brandstrom in H.Larsson Evidence for acidinduced transformation of omeprazole into an active inhibitor of H+K+-ATPase within the parietal celi, Biochemica et Biophysica Acta 778, 549-558, 1984). Druge spojine s podobnimi lastnostmi so navedene v patentu US-4 182 766 in patentnih prijavah GB-2 141 429, EP-0 146 370 in GB-2 082 580. Skupna lastnost teh spojin je, da se transformirajo v biološko aktivne spojine s hitro degradacijo/transformacijo v kislem mediju.
Profil stabilnosti nekaterih spojin z gornjo splošno formulo I je prikazan spodaj v tabeli I, kjer je navedene razpolovna doba reakcije degradacije/transformacije v raztopini s pH 2 in 7.
Tabela 1. Hitrost degradacije/transformacije spojin s splošno formulo
Št. spojine
Razpolovna doba (minute) za transformacijo v aktivno jedro
R pri pH - 2 pri pH = 7
N
CH.
5-COOCH3;5-CH3
150
1.9
2.0
1700
122
5-OCH-;H
1520
Št. spojine
Razpolovna doba (minute) za transformacijo v aktivno jedro pri pH = 2 pri pH = 7
5 C2H5’H
3900 ni določeno
Substituirani sulfoksidi, kot so npr. substituirani benzimidazoli, opisani v EP-B1
000519, so močni inhibitorji izločanja želodčne kisline. Substituirani benzimidazoli so občutljivi na degradacijo/transformacijo v mediju, ki reagira kislo ali nevtralno.
Inherentna lastnost teh spojin je, da se aktivirajo do aktivnega jedra v kislem mediju v parietalnih celicah. Aktivirana spojina reagira z encimom v parientalnih celicah, kar vodi do tvorbe klorovodikove kisline v želodčni sluznici. Znano je, da vse spojine vrste substituiranih benzimidazolov, ki vsebujejo sulfoksidno skupino, ki deluje na H+K+-ATPazo v parietalnih celicah prav tako degradirajo v kislem mediju.
Farmacevtska dozirna oblika kislinsko labilnih substanc mora biti enterično prevlečena, da je onemogočeno kontaktiranje substance s kislim želodčnim sokom. Navadne enterične prevleke so narejene iz kislih spojin. Kislinsko labilna substanca, prevlečena s tako konvencionalno enterično prevleko, hitro razpade pri direktnem ali indirektnem kontaktu z le-to, kar ima za posledico, da pripravki zelo spremenijo barvo in izgubijo vsebnost aktivne spojine tekom časa.
Za povečanje stabilnosti pri shranjevanju morajo jedra, ki vsebujejo kislinsko labilno substanco, vsebovati tudi sestavine, ki reagirajo alkalno. Če tako alkalno jedro enterično prevlečejo z določeno količino konvencionalne enterične prevleke iz polimera, kot je npr. acetat-ftalat celuloza, s tem omogočijo raztapljanje prevleke in aktivnega zdravila, vsebovanega v jedrih, v najožjem delu tankega črevesa, prav tako pa omogočijo določeno difuzijo vode ali želodčnega soka skozi enterično prevleko v jedra takrat, ko se dozirna oblika nahaja v želodcu, predno se izprazni v tanko črevo. Difundirana voda ali želodčni sok raztopi del jedra v bližini enterične prevleke in tako tvori alkalno raztopino znotraj prevlečene dozirne oblike. Alkalna raztopina deluje na enterično prevleko in jo po možnosti raztopi.
V DE-A1-3 046 559 je opisan način za prevlečenje dozirne oblike. Najprej dozirno obliko prevlečejo s prevleko, ki je netopna v vodi in vsebuje mikrokristalno celulozo, nato pa z drugo enterično prevleko, zato da bi dobili dozirno obliko, ki sprošča aktivno zdravilo v debelem črevesu. Ta postopek ne omogoči želenega sproščanja spojine z gornjo formulo (I) v tankem črevesu.
US-A-2 540 979 opisuje enterično prevlečeno oralno dozirno obliko, kjer je enterična prevleka kombinirana z drugo in/ali prvo prevleko v vodi netopne voskaste plasti. Ta postopek priprave ni uporaben za jedra, ki vsebujejo spojino s splošno formulo I, ker direkten kontakt med substanco, kot je acetat-ftalat celuloza (CAP), in spojino s splošno formulo I privede do degradacije in spremembe barve spojine s splošno formulo I.
f»
DE-B2-23 36 218 opisuje postopek za izdelavo membrane za dializo, kije sestavljena iz zmesi enega ali več konvencionalnih polimerov za enterično prevlečenje in enega ali več netopnih derivatov celuloze. Taka membrana ne daje dobre zaščite za kislinsko labilne spojine s formulo I v želodčnem soku.
DE-A1 204 363 opisuje postopek za trikratno prevlečenje. Prva prevleka je topna v želodčnem mediju ne pa v črevesnem. Druga je topna v vodi, ne glede na pH, tretja pa je enterična prevleka. Ta pripravek, kot tudi pripravek, opisan v DE-A1 617 615 dajeta dozirno obliko, ki se ne raztaplja v želodčnem soku, zelo slabo pa se raztaplja v črevesnem. Take pripravke ni možno uporabiti za spojine s formulo I, kjer je potrebno hitro sproščanje zdravila v tankem črevesu. DE-A1 12 04 363 opisuje trojne prevleke, s ciljem, da bi dosegli sproščanje zdravila v ileumu, ki pa je izven obsega predloženega izuma. GB-A-1 485 676 opisuje način za pripravo pripravka, ki se peni (šumi) v tankem črevesu. To dosežejo z enteričnim prevlečenjem jedra, ki vsebuje aktivno zdravilo in sistem za tvorbo mehurčkov, kot je kombinacija karbonatne in/ali bikarbonatne soli in farmacevtsko sprejemljive kisline. Te formulacije ni možno prilagoditi farmacevtski dozirni obliki, ki vsebuje spojino s formulo I, ker bi prisotnost kisline v kontaktu s spojino s formulo I v jedrih povzročila degradacijo spojine s formulo I.
WO 85/03436 opisuje farmacevtski pripravek, v katerem so jedra, ki vsebujejo aktivna zdravila, pomešana npr. s pufrskimi komponentami, kot je natrijev dihidrogenfosfat, zato da ohranijo konstanten pH in konstantno hitrost difuzije, prevlečena s prvo prevleko, ki kontrolira difuzijo. Take formulacije ni možno prilagoditi za kislinsko labilne spojine, kjer je želeno hitro sproščanje v tankem črevesu. Direktna aplikacija enterične prevleke na jedrih bi prav tako škodljivo delovala na stabilnost shranjevanja takih dozirnih oblik, ki vsebujejo kislinsko labilne spojine.
Opis rešitve tehničnega problema
V skladu s predloženim izumom smo ugotovili, da znane kislinsko labilne spojine z gornjo splošno formulo I, v kateri so R1, R2, R3 in R4 enaki ali različni in predstavljajo (a) vodik, (b) halogen, npr. F, Cl, Br, J (c) -CN (d) -CHO (e) -CF3 O (f) -C-R11 (g) -O-C-R12 (h) -CH(OR13)2 (i) -(Z)n-B-D (j) aril, ki vsebuje do 10 atomov ogljika (k) ariloksi, ki vsebuje do 10 atomov ogljika, v danem primeru substituiran z alkilom, ki vsebuje 1-6 atomov ogljika, (l) -alkiltio, ki vsebuje 1-6 atomov ogljika, (m) -NO2 (n) -alkilsulfinil, ki vsebuje 1-6 atomov ogljika (o) ali v kateri sosednje skupine R1, R2, R3 in R4 skupaj s sosednjimi atomi ogljika v benzimidazolovem obroču tvorijo 5-, 6- ali 7-členski monociklični obroč ali
9-, 10- ali 11-členski biciklični obroč, pri čemer so ti obroči lahko nasičeni ali nenasičeni ali lahko vsebujejo 0-3 hetero atome, izbrane izmed -N- in -O- in pri čemer so ti obroči lahko v danem primeru substituirani z 1-4 substituenti, izbranimi izmed alkilnih skupin z 1-3 atomi ogljika, alkilenskih radikalov, ki vsebujejo 4-5 atomov ogljika, pri čemer dajejo spiro spojine, ali dva ali štirje od teh substituentov skupaj tvorijo eno ali dve okso skupini
O li (-C-), pri čemer če R1 in R2, R2 in R3 ali R3 in R4 skupaj s sosednjimi atomi ogljika v benzimidazolovem obroču tvorita dva obroča, sta tadva lahko kondenzirana eden z drugim, pri čemer v formulah R11 in R12, ki sta enaka ali različna, pomenita:
(a) aril, ki vsebuje do 10 atomov ogljika (b) alkoksi, ki vsebuje 1-4 atome ogljika (c) alkoksialkoksi, ki vsebuje 1-3 atome ogljika v vsakem alkoksi delu (d) arilalkoksi, ki vsebuje 1-2 atoma ogljika v alkoksi delu in do 10 atomov ogljika v arilnem delu (e) ariloksi, ki vsebuje do 10 atomov ogljika (f) dialkilamino, ki vsebuje 1-3 atome ogljika v alkilnih delih, ali
(g) | pirolidino ali piperidino, v danem primeru substituiran | |
R13je | (a) | vsebuje 1-3 atome ogljika; alkil, ki vsebuje 1-4 atome ogljika, ali |
(b) | alkilen, ki vsebuje 2-3 atome ogljika; | |
Z je | -0- ali | 1? -C-; |
nje | 0 ali 1; | |
B je | (a) | alkilen, ki vsebuje 1-6 atomov ogljika |
(b) | cikloalkilen, ki vsebuje 3-6 atomov ogljika | |
(c) | alkenilen, ki vsebuje 2-6 atomov ogljika | |
(d) | cikloalkilen, ki vsebuje 3-6 atomov ogljika | |
(e) | ali alkinilen, ki vsebuje 2-6 atomov ogljika; | |
D je | (a) | H |
(b) | -CN | |
(c) | 0 -C-R9 | |
(d) | -(Y)m- | 0 (C)r-R10 |
kjer je | ||
R9 | (a) | alkoksi, ki vsebuje 1-5 atomov ogljika, ali |
(b) | dialkilamino, ki vsebuje 1-3 atome ogljika v alkilnih delih: | |
m je | 0 ali 1; | |
rje | 0 ali 1; | |
Yje | (a) -Ο- | |
R10je | Ο)) -NH(c) -NR10-; (a) H |
(b) alkil, ki vsebuje 1-3 atome ogljika, (c) arilalkil, ki vsebuje 1-2 atoma ogljika v alkilnem delu in do 10 atomov ogljika v arilnem delu (d) aril, ki vsebuje do 10 atomov ogljika;
R5je H, CH3 ali C2H5;
A je posebno piridilna skupina v kateri sta R6 in R8 enaka ali različna in pomenita:
R7je (a) H ali (b) alkil, ki vsebuje 1-6 atomov ogljika;
(a) H (b) alkil, ki vsebuje 1-8 atomov ogljika (c) alkoksi, ki vsebuje 1-8 atomov ogljika (d) alkeniloksi, ki vsebuje 2-5 atomov ogljika (e) alkiniloksi, ki vsebuje 2-5 atomov ogljika (f) alkoksialkoksi, ki vsebuje 1-2 atoma ogljika v vsaki alkoksi skupini, (g) aril, ki vsebuje do 10 atomov ogljika (h) arilalkil, ki vsebuje 1-6 atomov ogljika v alkilnem delu in do 10 atomov ogljika v arilnem delu (i) ariloksi, ki vsebuje do 10 atomov ogljika, po potrebi substituiran z alkilom, ki vsebuje 1-6 atomov ogljika (j) arilalkoksi, ki vsebuje 1-6 atomov ogljika v alkoksi delu in do 10 atomov ogljika v arilnem delu (k) dialkilaminoalkoksi, ki vsebuje 1-2 atoma ogljika v alkilnih sibstituentih na amino dušiku in 1-4 atome ogljika v alkoksi skupini (l) oksacikloalkil, ki vsebuje en atom kisika in 3-7 atomov ogljika (m) oksacikloalkoksi, ki vsebuje dva atoma kisika in 4-7 atomov ogljika (n) oksacikloalkilalkil, ki vsebuje en atom kisika in 4-7 atomov ogljika (o) oksacikloalkilalkoksi, ki vsebuje dva atoma kisika in 4-6 atomov ogljika, ali (p) R6 in R7 ali R7 in R8 skupaj s sosednjimi atomi ogljika v piridinskem obroču tvorita obroč v katerem del, substituiran z
R6 in R7 ali R7 in R8, pomeni:
-CH=CH-CH=CH-O-(CH2)p-S-(CH7) -CH2-(CH2)p-O-CH=CH-NH-CH=CH-N-CH=CH-
kjer je p=2, 3 ali 4, v = 2 ali 3 in sta atoma O in N vedno vezana v legi 4 v piridinskem obroču; pod pogojem, da ni več kot eden od R6, R7 in R8 vodik, lahko formuliramo v enterično prevlečene dozirne oblike.
Predmet predloženega izuma je tako enterično prevlečena dozirna oblika kislinsko labilnih spojin s splošno formulo I, definirano zgoraj, razen spojina omeprazol, 5-metoksi-2-(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil metil sulfinil-lH-benzimidazol. Druga spojina, ki je lahko enterično prevlečena v skladu s predloženim izumom, je 2-(2dimetilaminobenzil)sulfinil)-benzimidazol. Novi pripravki so odporni proti raztapljanju v kislem mediju, hitro se raztapljajo v nevtralnem do alkalnem mediju in imajo dobro stabilnost pri daljšem obdobju shranjevanja. Nova dozirna oblika je označena na naslednji način. Jedra, ki vsebujejo kislinsko labilno spojino, zmešano z alkalnimi spojinami, ali alkalne soli kislinsko labilnih spojin, v danem primeru zmešane z alkalno spojino, prevlečemo z dvema ali več prevlekami, pri čemer je(so) prva(e) prevleka(e) topna(e) v vodi ali hitro razpade(jo) v vodi in je(so) sestavljena(e) iz nekislinskih inertnih farmacevtsko sprejemljivih substanc. Ta(e) prva(e) prevleka(e) loči(jo) material alkalnega jedra od zunanje prevleke, ki je enterična. Končno enterično prevlečeno dozirno obliko obdelamo na prikladen način, da znižamo vsebost vode na zelo nizek nivo, da dobimo dobro stabilnost dozirne oblike pri daljšem obdobju shranjevanja.
Kot primere spojin, ki so posebno prikladne za farmacevtsko dozirno obliko v skladu s predloženim izumom, naj omenimo spojine navedene v tabeli I.
Razpolovne dobe degradacije spojin 1-6, navedene v tabeli 1, v vodni raztopini pri vrednostih pH, ki so manjše od 4, so v večini primerov krajše od 10 minut. Prav tako hitro poteka reakcija degradacije pri nevtralnih vrednostih pH, tako je npr. pri pH = 7 razpolovna doba degradacije med 10 minut in 65 ur, medtem ko je pri višjih vrednostih pH stabilnost v raztopini za večino spojin znatno boljša. Profil stabilnosti je podoben v trdni fazi. Degradacijo katalizirajo substance, ki reagirajo kislo. Kislinsko labilne spojine stabiliziramo v zmeseh s substancami, ki reagirajo alkalno.
Glede na to, kar je navedeno o lastnostih stabilnosti kislinsko labilnih spojin, naštetih zgoraj, je očitno, daje oralno dozirno obliko navedenih spojin potrebno zaščititi pred kontaktom z želodčnim sokom, ki reagira kislo, da pride v tanko črevo brez degradacije.
Podroben opis izuma
Jedra
Kislinsko labilno aktivno spojino zmešamo z inertnimi, prednostno v vodi topnimi, konvencionalnimi farmacevtskimi sestavinami, da dobimo prednostno koncentracijo aktivne spojine v končni zmesi, in s farmacevtsko sprejemljivo substanco (ali substancami), ki reagira alkalno in je sicer inertna, tvori pa mikro-pH okrog vsakega delca aktivne spojine, pri čemer vredost pH ni pod 7, prednostno ne pod 8, kadar se voda adsorbira na delce zmesi ali kadar vodo dodamo v majhnih količinah k zmesi. Take substance lahko izberemo izmed takšnih, vendar ne omejujoče, kot so soli natrija, kalija, kalcija, magnezija in aluminija s fosforjevo kislino, ogljikovo kislino, citronsko kislino ali drugimi primernimi šibkimi anorganskimi ali organskimi kislinami; substanc, ki se navadno uporabljajo v antacidnih pripravkih, kot so hidroksidi aluminija, kalcija in magnezija; magnezijevega oksida ali kompozitnih substanc kot so: Al2O3.6MgO CO2.12H2O, (Mg6Al2(OH)16CO3.4H2O), MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O, kjer n ni celo število in manjši od 2, ali podobnih spojin; organskih pH-pufrnih substanc kot je trihidroksimetilaminometan ali drugih podobnih farmacevtsko sprejemljivih pH-pufrnih substanc. Stabilizirajočo visoko vrednost pH v praškasti zmesi prav tako lahko dosežemo z uporabo soli aktivne spojine, ki reagirajo alkalno, kot so npr. natrijeve, kalijeve, magnezijeve, kalcijeve itd. soli kislinsko labilnih spojin bodisi samih ali v kombinaciji s konvencionalnimi pufrnimi substancami, ki so opisane zgoraj.
Praškasto zmes nato formuliramo v majhne granule, t.j. pelete ali tablete, s konvencionalnimi farmacevtskimi postopki. Peleti, tablete ali želatinozne kapsule so uporabne kot jedra za nadaljnjo obdelavo.
Ločilna prevleka
Jedra, ki reagirajo alkalno in vsebujejo kislinsko labilno spojino moramo ločiti od enterične prevleke polimera, ki vsebuje proste karboksilne skupine, ki bi sicer privedle do degradacije/spremembe barve kislinsko labilne spojine med postopkom prevlečevanja ali med shranjevanjem. Predprevleka (ločilna prevleka) prav tako služi kot pH-pufrska cona v kateri ioni vodika, difundirajoči iz zunanje strani v alkalno jedro, lahko reagirajo s hidroksilnimi ioni, ki difundirajo iz alkalnega jedra proti površini prevlečenih delov. pH-pufrske lastnosti ločilne prevleke lahko nadalje ojačamo z uvedbo prevleke iz substanc, izbranih iz skupine spojin, ki se navadno uporabljajo v antacidnih pripravkih, kot so npr. magnezijev oksid, hidroksid, ali karbonat, aluminijev ali kalcijev hidroksid, karbonat ali silikat; kompozitne aluminijeve/magnezijeve spojine, kot so npr. Al2O3.6MgO CO2.12H2O, (Mg6Al2(OH)16CO3.4H2O), MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O, kjer n ni celo število in je manjše od 2, ali podobne spojine; ali drugih podobnih farmacevtsko sprejemljivih pH-pufrnih substanc, kot so npr. natrijeve, kalijeve, kalcijeve, magnezijeve in aluminijeve soli fosforjeve ali citronske kisline ali drugih prikladnih šibkih anorganskih ali organskih kislin.
Ločilna prevleka je sestavljena iz ene ali več v vodi topnih inertnih prevlek, ki po potrebi vsebujejo pH-pufrne substance.
Ločilno(e) prevleko(e) lahko nanesemo na jedra - pelet ali tablet - s konvencionalnimi postopki za prevlečenje v prikladni posodi za prevlečenje ali v napravi s fluidizirano plastjo, v kateri uporabimo vodo in/ali konvencionalna organska topila za raztopino za prevlečenje. Material za ločilno prevleko izberemo izmed farmacevtsko sprejemljivih, v vodi topnih inertnih spojin ali polimerov, ki se uporabljajo za nanašanje tankoplastnih prevlek, kot so npr. polietilenglikol, polivinilpirolidon, polivinilalkohol, hidroksipropilceluloza, hidroksimetilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza ipd. Debelina ločilne prevleke ni manjša od 2 um, za majhne okrogle pelete prednostno ni manjša od 4 um, za tablete prednostno ni manjša od 10 um. V primeru tablet lahko za nanos prevleke uporabimo drug postopek in sicer s tehniko suhega nanašanja. Najprej tableto, ki vsebuje kislinsko labilo spojino, stisnemo kot je opisano zgoraj. Okrog te tablete stisnemo drugo prevleko, z uporabo prikladnega stroja za tabletiranje. Zunanja ločilna prevleka je sestavljena iz farmacevtsko sprejemljivih polnil za tablete, ki so topna v vodi ali v njej hitro razpadejo. Ločilna prevleka ima debelino, ki ni manjša od 1 mm. Ločilna prevleka lahko vsebuje tudi običajne plastifikatorje, pigmente, titanov dioksid, smukec in druge aditive.
V primeru želatinoznih kapsul je želatinozna kapsula sama po sebi ločilna prevleka.
Enterična prevleka
Enterično prevleko nanesemo na predprevlečena jedra s konvencionalnimi tehnikami za prevlečenje, kot je npr. prevlečenje v posodi ali prevlečenje v fluidizirani plasti, z uporabo raztopine polimera v vodi in/ali primernih organskih topilih, ali z uporabo suspenzij lateksa navedenih polimerov. Kot polimere za enteriČne prevleke lahko uporabimo npr. acetat-ftalatcelulozo, hidroksipropil metilcelulozni ftalat, polivnil acetat ftalat, kopolimerizirane metakrilne kisline/metil estre metakrilne kisline, kot so npr. spojine, znane pod trgovskimi imeni EudragitR L 12,5 ali EudragitR L 100, (Rohm Pharma) ali podobne spojine, ki se uporabljajo za pripravo enteričnih prevlek.
Enterično prevleko prav tako lahko nanesemo z uporabo polimernih disperzij na osnovi vode, npr. Aquateric (FMC Corporation), EudragitR L 100-55 (Rohm Pharma) Coating CE 5142 (BASF). Enterična prevleka lahko v danem primeru vsebuje farmacevtsko sprejemljiv plastifikator, kot je npr. ketanol, triacetin, estre citronske kisline, kot je npr. tisti, znan pod trgovskim imenom CitroflexR (Pfizer) estre ftalne kisline, dibutil sukcinat ali podobne plastifikatorje.
Količina plastifikatorjev je običajno določena za vsak polimer za enterično prevleko in je običajno v območju od 1-20% polimera za enterično prevlečenje. Enterična prevleka lahko vsebuje tudi disperzijska sredstva, kot npr. smukec, sredstva za obarvanje in pigmente.
Tako je specifičen pripravek v smislu predloženega izuma sestavljen iz jedra, ki vsebuje kislinsko labilno spojino zmešamo s spojino, ki reagira alkalno, ali jedra, ki vsebuje alkalno sol kislinsko labilne spojine v danem primeru zmešano s spojino, ki reagira alkalno. Jedra, suspendirana v vodi, tvorijo raztopino ali suspenzijo, ki ima
U pH, ki je višji od pH raztopine, v katerem je topen polimer, ki ga uporabimo za enterično prevleko. Jedra prevlečemo s prevleko, ki je v vodi topna ali v njej hitro razpade, ki v danem primeru vsebuje pH-pufrno substanco, ki loči alkalno jedro od enterične prevleke. Brez te ločilne prevleke bi bila odpornost proti želodčnemu soku pre kratkotrajna, stabilnost pri shranjevanju dozirne oblike pa bi bila nesprejemljivo kratka. Predprevlečeno dozirno obliko končno prevlečemo z enterično prevleko, ki omogoča, da se dozirna oblika ne topi v kislem mediju, vendar pa hitro razpade/se raztopi v nevtralnem ali alkalnem mediju, npr. v tekočinah, ki so v ožjem (proksimalnem) delu tankega črevesa, na mestu, kjer je potrebno raztapljanje.
Končna dozirna oblika
Končne dozirne oblike so ali enterično prevlečene tablete ali kapsule ali v primeru enterično prevlečenih peletov, peleti dispergirani v trdnih želatinoznih kapsulah ali paketkih ali peleti formulirani v tablete. Za dolgotrajno stabilnost med shranjevanjem je pomembno, da vzdržujemo vsebnost vode v končni dozirni obliki, ki vsebuje kislinsko labilno spojino (tablete, kapsule ali peleti z enterično prevleko), na nizkem nivoju, ki prednostno ne presega 1,5 mas.%.
Postopek
Postopek za izdelavo oralnih dozirnih oblik predstavlja nadaljnji vidik predloženega izuma. Po tvorbi jeder le-ta najprej prevlečemo z ločilno prevleko in nato z enterično. Prevlečenje izvedemo kot je opisano zgoraj.
Pripravek v smislu predloženega izuma je posebno prednosten za zmanjševanje izločanja želodčne kisline in/ali zagotavljanje gastrointestinalnega citoprotektivnega učinka. Običajno ga dajemo enkrat do večkrat na dan. Značilna dnevna doza aktivne substance variira in je odvisna od različnih faktorjev, kot so npr. individualne potrebe pacienta, način dajanja in vrsta bolezni. Na splošno je doza v območju od 1 do 400 mg aktivne substance na dan. Postopek za zdravljenje takih stanj z uporabo oralne dozirne oblike predstavlja nadaljnji vidik predloženega izuma.
Predloženi izum je podrobno opisan z naslednjimi primeri:
PRIMER I
Primeri 1 - 3 opisujejo izum.
Primer 1
Neprevlečeni peleti
Laktoza v prahu | 293 g |
Brezvodna laktoza | 167 g |
Hidroksipropil celuloza | 25 g |
Spojina I, tabela I | 50 g |
Natrijev lavril sulfat | 5g |
Dinatrijev hidrogen fosfat | 1,5 g |
Natrijev dihidrogen fosfat | 0,1 g |
Destilirana voda | 125 g |
Suhe sestavine (I) predhodno zmešamo v mešalniku. Le-tem dodamo granulirne tekočine (II), ki vsebujejo suspendirano aktivno spojino, in maso mokro mešamo do ustrezne konsistence. Vlažno maso stisnemo pod tlakom in oblikujemo v pelete. Pelete posušimo in razvrstimo po velikosti delcev.
Peleti s predprevleko
Neprevlečeni peleti 500 g
III Hidroksipropil metil celuloza 20 g
Destilirana voda 400 g
Raztopino polimera (III) napršimo preko neprevlečenih peletov v napravi s fluidizirano plastjo. Pištole za naprševanje so nameščene nad fluidizirano plastjo.
Enterično prevlečeni peleti
Peleti s predprevleko
500 g
Hidroksipropil metilcelulozni
IV ftalat ketil alkohol aceton etanol g 3g 540 g 231 g
Raztopino polimera (IV) napršimo preko pelet, prevlečenih s predprevleko v napravi s fluidizirano plastjo s pištolami za naprševanje, nameščenimi nad to plastjo. Po sušenju do vsebnosti vode 0,5% pelete, prevlečene z enterično prevleko, razvrstimo in napolnimo v kapsule iz trde želatine v količini 284 mg, kar odgovarja 25 mg aktivne spojine 1. Po 30 kapsul zapakiramo v ozke vsebnike skupaj s sredstvom za sušenje.
Primer 2
Pripravek z natrijevo soljo spojine 2 po tabeli 1.
Neprevlečeni peleti:
Natrijeva sol spojine 2 po tabeli I 339 g
I Manitol v prahu 2422 g
Brezvodna laktoza 120 g
Mikrokristalna celuloza 60 g
II Natrijev lavril sulfat 7 g
Destilirana voda 650 g
Pripravek naredimo kot je opisano v primeru 1, razen da dodamo natrijevo sol spojine 2 skupaj z drugim sestavinami v zmes I.
Peleti s predprevleko
Neprevlečeni peleti
500 g
Hidroksipropil metilceluloza | 20 g |
Aluminijev hidroksid/magnezijev | |
karbonat | 4g |
Destilirana voda | 400 g |
Peleti s predprevleko III | 500 g |
Hidroksipropil metilceluloza | 20 g |
Destilirana voda | 400 g |
Dve predprevleki III in IV nanesemo na neprevlečene pelete v napravi s fluidizirano plastjo po vrstnem redu, kot je opisano pred tem.
Enterično prevlečeni peleti
Peleti s predprevleko | 500 g |
Hidroksipropil metilcelulozni ftalat | 57 g |
Ketil alkohol | 3g |
Aceton | 540 g |
Etanol | 231 g |
Pripravek enterično prevlečenih pelet izvedemo kot je opisano v primeru 1.
Primer 3
Pripravek s spojino 6 po tabeli 1. Ta primer daje sestavek ene dozirne enote v smislu predloženega izuma.
Jedro tablete
Spojina 6, tabela 1 15 mg
Laktoza 119 mg
Hidroksipropil celuloza (mala substitucija) 5 mg
Hidroksipropil celuloza 1 mg
Smukec 5 mg
Mag(OH)2 15 mg
Skupno 160 mg
Jedra tablet z zgoraj navedeno sestavo in maso 160 mg najprej naredimo z znanimi tehnikami.
Ločilna prevleka (notranja)
Hidroksipropil celuloza 2 mg
Sintetični hidrotalcit 0,3 mg (Al2O3.6MgO.CO2.12H2O)
Ločilna prevleka (zunanja)
Hidroksipropilceluloza 2 mg
Dve ločilni prevleki nanesemo na jedra z znanimi tehnikami za prevlečenje.
Enterična prevleka
Hidroksipropilmetil celulozni ftalat 7 mg
Ketil alkohol 0,5 mg
Raztopino za enterično prevlečenje napršimo na jedra, prevlečena z dvema ločilnima prevlekama s tehnikami, znanimi za enterično prevlečenje.
Claims (13)
1. Oralni farmacevtski pripravek, ki vsebuje kislinsko labilno spojino kot aktivno sestavino, označen s tem, da je sestavljen iz materiala jedra, ki vsebuje aktivno spojino skupaj s spojino, ki reagira alkalno, ali alkalno sol aktivne sestavine, v danem primeru skupaj s spojino, ki reagira alkalno, in je na navedenem materialu jedra ena ali več predprevlek, ki reagirajo inertno in obsegajo polnila za tablete, ki so topna v vodi ali hitro razpadejo v njej, ali polimerne v vodi topne spojine, ki tvorijo tanko plast in v danem primeru vsebujejo pH-pufrne alkalne spojine med jedrom, ki reagira alkalno, in zunanjo prevleko, kije enteriČna.
2. Pripravek po zahtevku 1, označen s tem, da ima kislinsko labilna spojina splošno formulo v kateri je A v danem primeru substituirana heterociklična skupina, R1, R2, R3 in R4 so enaki ali različni in so prednostno vodik, nižji alkil, nižji alkoksi, -CF3,
O
-0-C-nižji alkil ali halogen, R5 je H ali nižja alkilna skupina, kjer nižja pomeni 1-6 atomov ogljika, razen spojina omeprazol, 5-metoksi-2[[ (4-metoksi-3,5-dimetil-2piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzoimidazol; ali je kislinsko labilna spojina 2-[(2dimetilaminobenzil)sulfinil]-benzimidazol.
3. Pripravek po zahtevku 1, označen s tem, da predprevleka obsega enega ali več izmed magnezijevega oksida, magnezijevega hidroksida ali kompozitnih substanc [Al2O3.6MgO.CO2.121/0 ali MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O], kjer n ni celo število in je manjši od 2.
4. Pripravek po zahtevku 2 ali 3, označen s tem, da predprevleka obsega dve ali več predplasti.
5. Pripravek po zahtevku 4, označen s tem, da predprevleka obsega hidroksipropil metilcelulozo, hidroksipropil celulozo ali polivinil pirolidon.
6. Pripravek po zahtevku 1, označen s tem, da alkalno jedro vsebuje kislinsko labilno spojino in pH-pufmo alkalno spojino, ki daje mikrookolju kislinsko labilne spojine pH 7-12.
7. Pripravek po zahtevku 6, označen s tem, da alkalna spojina obsega enega ah več izmed magnezijevega oksida, hidroksida ali karbonata, aluminijevega hidroksida, aluminijevega, kalcijevega, natrijevega ali kalijevega karbonata, fosfata ali citrata, kompozitov aluminijevih/magnezijevih spojin [Al2O3.6MgO.CO2.12H2O ali NlgO-A^Oj^iO^nl^O], kjer n ni celo število in je manjši od 2.
8. Pripravek po zahtevku 1, označen s tem, da alkalno jedro obsega alkalno sol kislinsko labilne spojine, kot je natrijeva, kalijeva, magnezijeva, kalcijeva ah amonijeva sol.
9. Pripravek po zahtevku 7, označen s tem, da alkalno jedro vsebuje alkalno sol kislinsko labilne spojine zmešano z inertno alkalno spojino.
10. Pripravek po zahtevku 1, označen s tem, da enterična prevleka obsega hidroksipropil metilcelulozni ftalat, celulozni acetat ftalat, kopolimerizirano metakrilno kislino/metilni ester metakrilne kisline ali polivinil acetat ftalat, ki v danem primeru vsebuje plastifikator.
11. Pripravek po zahtevku 1, označen s tem, da vsebnost vode končne dozirne oblike kislinsko labile spojine ne presega 1,5 mas.%.
12. Postopek za izdelavo oralnega farmacevtskega pripravka, ki vsebuje kislinsko labilno spojino, označen s tem, da jedra, ki vsebujejo kislinsko labilno spojino zmešano s spojino ali spojinami, ki reagirajo alkalno, ali alkalne soli kislinsko labilne spojine, v danem primeru zmešane s spojino ali spojinami, ki reagirajo alkalno, prevlečemo z eno ali več predprevlekami, ki reagirajo inertno, in nato jedra prevlečena s predprevlekami nadalje prevlečemo z enterično prevleko.
13. Uporaba pripravka po zahtevku 1 za izdelavo zdravila za zdravljene gastrointestinalnih obolenj.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB08610573A GB2189699A (en) | 1986-04-30 | 1986-04-30 | Coated acid-labile medicaments |
YU68087A YU46421B (sh) | 1986-04-30 | 1987-04-15 | Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata kiselinski labilnih supstanci za oralnu upotrebu |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SI8710680A true SI8710680A (sl) | 1996-12-31 |
SI8710680B SI8710680B (sl) | 1998-06-30 |
Family
ID=26290697
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SI8710680A SI8710680B (sl) | 1986-04-30 | 1987-04-15 | Farmacevtski pripravki kislinsko labilnih substanc za oralno uporabo |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
HR (1) | HRP920855B1 (sl) |
SI (1) | SI8710680B (sl) |
-
1987
- 1987-04-15 SI SI8710680A patent/SI8710680B/sl unknown
-
1992
- 1992-10-02 HR HRP-680/87A patent/HRP920855B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HRP920855A2 (en) | 1995-06-30 |
SI8710680B (sl) | 1998-06-30 |
HRP920855B1 (en) | 1999-06-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0244380B1 (en) | Pharmaceutical formulations of acid labile substances for oral use | |
EP0567201B1 (en) | Vehicles for oral administration of a specific pharmaceutically active acid labile substance | |
US6228400B1 (en) | Orally administered pharmaceutical formulations of benzimidazole derivatives and the method of preparing the same | |
CA2290531C (en) | Pharmaceutical formulation of omeprazole | |
CA2186037C (en) | New pharmaceutical formulation and process | |
ZA200103336B (en) | Pharmaceutical formulation comprising omeprazole. | |
CZ280797A3 (cs) | Vícesložková efervescentní léková forma zahrnující inhibitor protonové pumpy | |
CZ379596A3 (en) | Novel oral pharmaceutical preparation containing omeprazol magnesium salt | |
SI8710680A (sl) | Farmacevtski pripravki kislinsko labilnih substanc za oralno uporabo | |
CN111789808A (zh) | 口服医药组成物及其结构 | |
DD260222A5 (de) | Verfahren zur Herstellung eines oralen pharmazeutischen Präparates, daseine säureunbeständige Verbindung enthält |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF | Valid on the prs date |