JPS6147478A - 新規な生物活性化合物 - Google Patents
新規な生物活性化合物Info
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- JPS6147478A JPS6147478A JP60174405A JP17440585A JPS6147478A JP S6147478 A JPS6147478 A JP S6147478A JP 60174405 A JP60174405 A JP 60174405A JP 17440585 A JP17440585 A JP 17440585A JP S6147478 A JPS6147478 A JP S6147478A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
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-
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- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
-
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明の目的は外因的または内因的に刺激された胃酸分
泌を抑制しそして胃腸細胞保護作用をもたらし、そのた
めに消化性潰瘍の予防および治療に使用できる新規化合
物およびそれの治療上許容しうる塩を提供することであ
る□。
泌を抑制しそして胃腸細胞保護作用をもたらし、そのた
めに消化性潰瘍の予防および治療に使用できる新規化合
物およびそれの治療上許容しうる塩を提供することであ
る□。
また、本発明は哺乳動物およびヒトにおいて胃腸細胞保
護作用をもたらすのと同様に胃酸分泌をも抑制するため
の本発明化合物またはそれの治療上許容しうる塩の利用
にも関する。より一般的な意味では本発明化合物はたと
えば胃炎、胃潰瘍および十二指腸潰瘍のような、哺乳動
物およびヒトの胃腸炎症病の予防および治療のために使
用されうる。さらにこれら化合物はたとえば胃潰瘍の患
者、急性の上部胃腸出血のある患者および慢性ないし過
剰のエタノール摂取ノ病歴を有する患者の場合のように
細胞保護作用および／または胃の抗分泌作用が所望され
る際のその他の胃腸病の予防および治療のためにも使用
されうる。また、本発明は活性成分として少なくとも１
種の本発明化合物またはそれの治療上許容しうる塩を含
有する製薬組成物にも関する。さらに別の特徴として本
発明はかかる新規化合物の製法およびそれらの製造の際
における新規中間体に関する。
護作用をもたらすのと同様に胃酸分泌をも抑制するため
の本発明化合物またはそれの治療上許容しうる塩の利用
にも関する。より一般的な意味では本発明化合物はたと
えば胃炎、胃潰瘍および十二指腸潰瘍のような、哺乳動
物およびヒトの胃腸炎症病の予防および治療のために使
用されうる。さらにこれら化合物はたとえば胃潰瘍の患
者、急性の上部胃腸出血のある患者および慢性ないし過
剰のエタノール摂取ノ病歴を有する患者の場合のように
細胞保護作用および／または胃の抗分泌作用が所望され
る際のその他の胃腸病の予防および治療のためにも使用
されうる。また、本発明は活性成分として少なくとも１
種の本発明化合物またはそれの治療上許容しうる塩を含
有する製薬組成物にも関する。さらに別の特徴として本
発明はかかる新規化合物の製法およびそれらの製造の際
における新規中間体に関する。
胃酸分泌抑制を意図するベンズイミダゾール誘導体は英
国特許第１５０００４３号および第１５２５９５８号の
各明細書、米国特許第４１８２７６６号明細書、ヨーロ
ッパ特許第０００５１２９号明細書、ベルギー特許第８
９００２４号明細書および公開Ｎ［Ｌ Ｏ０Ｂ ０６０
２号のヨーロッパ特許出願明細書に開示されている。特
別な胃腸炎症病の治療または予防のために提出されたベ
ンズイミダゾール誘導体は公開Ｎａ００４５２００のヨ
ーロッパ特許出願明細書に開示されている。
国特許第１５０００４３号および第１５２５９５８号の
各明細書、米国特許第４１８２７６６号明細書、ヨーロ
ッパ特許第０００５１２９号明細書、ベルギー特許第８
９００２４号明細書および公開Ｎ［Ｌ Ｏ０Ｂ ０６０
２号のヨーロッパ特許出願明細書に開示されている。特
別な胃腸炎症病の治療または予防のために提出されたベ
ンズイミダゾール誘導体は公開Ｎａ００４５２００のヨ
ーロッパ特許出願明細書に開示されている。
本発明によれば式
Ｒ３およびＲ４は同一または相異なっており、それらは
（ａ）Ｈｌ（′ｂ）１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル５（Ｃ）ｓ〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル
、（ｄ）１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、（ｅ
）各アルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するアルコ
キシアルコキシ、（ｆ）ハロケン、（ロ））ｃｖ３．（
ｂ）アリール、（１）アリールオキシまたは（ｊ）２〜
７個の炭素原子を有するアルカノイルであり、Ｒ５はＨ
，ＣＨ３または０２Ｈ５であり、Ｒ６およびＲ８は同一
または相異なっており、それらは（ａ）Ｈ％ （ｂ）
１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ７は−
（０）ｍ−（ＯＨ２）ｎ＋Ｒ９（式中、ｍは０または１
であり、ｎは０．１または２であり、Ｒ７はＨまたはｃ
＋Ｈ５である）であるものとする。
（ａ）Ｈｌ（′ｂ）１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル５（Ｃ）ｓ〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル
、（ｄ）１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、（ｅ
）各アルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するアルコ
キシアルコキシ、（ｆ）ハロケン、（ロ））ｃｖ３．（
ｂ）アリール、（１）アリールオキシまたは（ｊ）２〜
７個の炭素原子を有するアルカノイルであり、Ｒ５はＨ
，ＣＨ３または０２Ｈ５であり、Ｒ６およびＲ８は同一
または相異なっており、それらは（ａ）Ｈ％ （ｂ）
１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ７は−
（０）ｍ−（ＯＨ２）ｎ＋Ｒ９（式中、ｍは０または１
であり、ｎは０．１または２であり、Ｒ７はＨまたはｃ
＋Ｈ５である）であるものとする。
ただしｍｓ ｎ％ ｘ％ Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ
５、Ｒ６およびＲ８が同時゛に以下のとおり、すなわち
ｍが１、ｎが２、Ｒ９がＨ％ＸがＳＯ、Ｒ１、Ｒ３およ
びＲ４がＨ，Ｒ６およびＲ８が（’ＨＡそしてＲ５が■
である場合にはＲ２はＯＣＨ３以外のものである。。｝
の化合物およびそれの治療上許容しうる壇が哺乳動物お
よびヒトの胃腸細胞保護剤および胃酸分泌抑制剤として
有効であるということが見出された。
５、Ｒ６およびＲ８が同時゛に以下のとおり、すなわち
ｍが１、ｎが２、Ｒ９がＨ％ＸがＳＯ、Ｒ１、Ｒ３およ
びＲ４がＨ，Ｒ６およびＲ８が（’ＨＡそしてＲ５が■
である場合にはＲ２はＯＣＨ３以外のものである。。｝
の化合物およびそれの治療上許容しうる壇が哺乳動物お
よびヒトの胃腸細胞保護剤および胃酸分泌抑制剤として
有効であるということが見出された。
特に同時にｍが１、ｎが０である式Ｉの化合物は２個の
芳香族環中に他の置換基を有する従来技術分野で既知の
類似化合物、たとえば４−アルコキシ基または３．４−
ｕメチル基または４．５−ジメチル基のいずれかによっ
て置換されたピリジン環を含有している同族体に比べて
顕著に安定である。。
芳香族環中に他の置換基を有する従来技術分野で既知の
類似化合物、たとえば４−アルコキシ基または３．４−
ｕメチル基または４．５−ジメチル基のいずれかによっ
て置換されたピリジン環を含有している同族体に比べて
顕著に安定である。。
生物活性のためには必然的に高い酸不安定性（ｐＨ１〜
３）が本質的に保持されるけれどもこの高安定性はｐＨ
５〜７において特に顕著である。
３）が本質的に保持されるけれどもこの高安定性はｐＨ
５〜７において特に顕著である。
式中、ｍが１でありそしてｎが０である式■の化合物に
特有である声１〜３での高反応性と結合されたｐＨ５〜
７での高安定性は本発明化合物およびそれらの塩の望ま
しい高い生物選択性を与えるには非常に重要である。
特有である声１〜３での高反応性と結合されたｐＨ５〜
７での高安定性は本発明化合物およびそれらの塩の望ま
しい高い生物選択性を与えるには非常に重要である。
式■中の種々の基の具体例は以下のとおりである。ここ
で「アルキル」の表現は直鎖状および分枝鎖状の構造を
包含し、「シクロアルキル」の表現は４〜７個の炭素原
子を有するシクロアルキル−アルキル構造を包含しそし
て「アルコキシ」の表現は直鎖状、分枝鎖状および環状
の構造を包含することを理解されたい。
で「アルキル」の表現は直鎖状および分枝鎖状の構造を
包含し、「シクロアルキル」の表現は４〜７個の炭素原
子を有するシクロアルキル−アルキル構造を包含しそし
て「アルコキシ」の表現は直鎖状、分枝鎖状および環状
の構造を包含することを理解されたい。
ｃ４Ｈ９，イン−０４Ｈ９，第６級−０４Ｈ９。
ｎ−０５Ｈ１１、ｎ−０６ＨＩ Ｓ
アルコキシ ニー００Ｈ３、−００２Ｈ５、−０−ｎ
−０３Ｈ７、−０−１−ＯａＨ７゜−０−ｎ＝０４Ｈ９
，−〇司ソーＱａＨ９ｔ−〇−第２級−Ｃ４Ｈ９。
−０３Ｈ７、−０−１−ＯａＨ７゜−０−ｎ＝０４Ｈ９
，−〇司ソーＱａＨ９ｔ−〇−第２級−Ｃ４Ｈ９。
アルコキシアルグキシ：−０ＣＨ２Ｏｒ：Ｒ３，−〇〇
Ｆｉ２ＤＨ２０ＤＨ３，−ＱＣ！Ｈ２ＯＨ２Ｏ０Ｈ２（
１！Ｈａ 。
Ｆｉ２ＤＨ２０ＤＨ３，−ＱＣ！Ｈ２ＯＨ２Ｏ０Ｈ２（
１！Ｈａ 。
−０ＣＨ２０Ｈ２０Ｈ２００Ｈ２０Ｈ２０Ｈ５アリール
二 つ アリールオキシ二 −〇七〔） −ｃ−（ｃＦ１２）５ｃＨ３ 基Ｒ７の具体例としては以下のものがあげられる。
二 つ アリールオキシ二 −〇七〔） −ｃ−（ｃＦ１２）５ｃＨ３ 基Ｒ７の具体例としては以下のものがあげられる。
スルホキシド（Ｘ＝ＳＯ）である本発明化合物は硫黄原
子中に不斉中心を有する。すなわちこれらの化合物は２
ｍの光学異性体（エナンチオマー）として存在するかあ
るいはさらに１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有す
る場合にはこれら化合物は各々、２種のエナンチオマー
形態で存在している２種またはそれ以上のジアステレオ
マー形態を有する。かかる不斉炭素原子は（Ｒ５がＨ以
外である場合に）ＢＳが結合している炭素原子であるか
または置換基中の炭素原子であることができる。
子中に不斉中心を有する。すなわちこれらの化合物は２
ｍの光学異性体（エナンチオマー）として存在するかあ
るいはさらに１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有す
る場合にはこれら化合物は各々、２種のエナンチオマー
形態で存在している２種またはそれ以上のジアステレオ
マー形態を有する。かかる不斉炭素原子は（Ｒ５がＨ以
外である場合に）ＢＳが結合している炭素原子であるか
または置換基中の炭素原子であることができる。
上記の純粋なエナンチオマー、ラセミ混合物（５０チの
各エナンチオマー）およびこれら２種の不等混合物の両
者は本発明の範囲内のものである。可能なジアステレオ
マー形態のすべて（純粋エナンチオマーまたはラセミ混
合物）が本発明の範囲内にあることを理解されるべきで
ある。
各エナンチオマー）およびこれら２種の不等混合物の両
者は本発明の範囲内のものである。可能なジアステレオ
マー形態のすべて（純粋エナンチオマーまたはラセミ混
合物）が本発明の範囲内にあることを理解されるべきで
ある。
スルフィド（Ｘ＝８）である本発明化合物は前述のよう
に１個またはそれ以上の不斉炭素原子によって非対称で
あることができる。純粋なエナンチオマーおよびラセミ
混合物と同様に種々の可能なジアステレオマー形態が本
発明の範囲内にある。
に１個またはそれ以上の不斉炭素原子によって非対称で
あることができる。純粋なエナンチオマーおよびラセミ
混合物と同様に種々の可能なジアステレオマー形態が本
発明の範囲内にある。
すべての本発明化合物にとって置換基のＲ２およびＲ３
と同様にＲ１およびＲ４は等しいとみなされることに注
目すべきである。このことが２つの可能な）ｕｉ−形態
間に平衡をもたらすベンズイミダゾール核のイミダゾー
ル部分の互変異性につながる。これは以下の例で説明さ
れる。
と同様にＲ１およびＲ４は等しいとみなされることに注
目すべきである。このことが２つの可能な）ｕｉ−形態
間に平衡をもたらすベンズイミダゾール核のイミダゾー
ル部分の互変異性につながる。これは以下の例で説明さ
れる。
Ｒ１
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の好ましい基はＥ％ＯＨ３
、ｃ２Ｈ５，ＯＣＨ３およびＣＦ３である。Ｒ６および
Ｒ８の好ましい基はＨ，ＯＨ３および０２Ｈ５である。
、ｃ２Ｈ５，ＯＣＨ３およびＣＦ３である。Ｒ６および
Ｒ８の好ましい基はＨ，ＯＨ３および０２Ｈ５である。
Ｒ７基の好ましい意味はＯｓ −ｏＨＣ）−、−ｏ＋
ＯＨ３、−０−ＣＨ２Ｘ）オヨび−ｏ−ｃａ２−（：ン
ＯＨ３である。Ｒ５基は■または０１（３が好ましい。
ＯＨ３、−０−ＣＨ２Ｘ）オヨび−ｏ−ｃａ２−（：ン
ＯＨ３である。Ｒ５基は■または０１（３が好ましい。
Ｘ基は−８−が好ましい。Ｘ基は一５Ｏ−が好ましい。
特に好ましい基は以下のとおりである。
ＲＩ Ｒ５およびＲ４： Ｈ
Ｒ２： ＯＨ３およびＯＣＨ３
Ｒ５： Ｈ
Ｈ６およびＲ８：ＨおよびＣＨ３、この際Ｒ６およびＲ
８のうちの一方はＥである。
８のうちの一方はＥである。
Ｒ７−ｏＫ）、−〇（電ヒＯＨ３および−０−１：Ｈへ
う より好ましい態様ではＲ１，Ｒ５およびＲ４の基のうち
の２個または３個はＨである。より好ましい態様ではＲ
２基はＨ以外である。より好ましい態様ではｍが１セし
てｎが０である。より好ましい態様ではｍが１、ｎが０
そしてＲ８がＯＨ３またはｃ ２Ｈ５である。より好ま
しい態様ではｍが１、ｎが０、Ｒ６がＨそしてＲ８がＣ
Ｈ３または０２Ｈ５である。より好ましい態様ではｍが
１．ｎが０、Ｒ６がＣＨ３そしてＲ８がＨである。
う より好ましい態様ではＲ１，Ｒ５およびＲ４の基のうち
の２個または３個はＨである。より好ましい態様ではＲ
２基はＨ以外である。より好ましい態様ではｍが１セし
てｎが０である。より好ましい態様ではｍが１、ｎが０
そしてＲ８がＯＨ３またはｃ ２Ｈ５である。より好ま
しい態様ではｍが１、ｎが０、Ｒ６がＨそしてＲ８がＣ
Ｈ３または０２Ｈ５である。より好ましい態様ではｍが
１．ｎが０、Ｒ６がＣＨ３そしてＲ８がＨである。
式■のベンズイミダゾール部分における好ましい置換例
は以下のとおりである。
は以下のとおりである。
ＢＩ Ｒ２ＲトＨ４
ＨＯＨ３ＨＨ
ＨＯＣＨ４ＨＨ
ＨＯＨ３０Ｈ３Ｈ
ＨＨＨＨ
上記ベンズイミダゾール部分の好ましい置換例中特に好
ましいのは以下のものである。
ましいのは以下のものである。
ＨＯＨ３Ｈ，Ｈ
ＨＯＣＨ３ＨＨ
ＨＨＨＨ
゛式■ピリジル部分における好ましい置換例は以下のと
おりである。
おりである。
上記ピリジル部分の好ましい置換例のうち特に好ましい
のは以下のものである。
のは以下のものである。
本発明化合物は以下の式で表されるものが好ましい。
本発明の範囲内に包含される化合物の具体例は以下の表
１に示されている。
１に示されている。
Ｘ ＲＩ Ｒ２Ｒ３Ｒ４５ｏ
ＯＨｓ ＯＨ３［（ｔ（Ｓ
Ｈ０Ｈ３ｃｔｉ３ Ｈ２Ｏ
［（Ｃ！Ｈ３０Ｈ３Ｈ ８ＣＨ４ＥＩ ＨＣＨ３５ｏ
ａａ３ ＨＨｃＨ３Ｓ ＯＨ
３ＨＨＥＩ Ｓｏ ＯＨ３ＨＨＨ ｓ ＨｃＨｓＨＨ ２ＯＨＯＨｘ Ｉ（ｔ（ Ｅ！ Ｉ（、ＯＣＨ５ＨＨ２ＯＨＯＣＨ３
１（Ｈ ｓ ＨＯＣＨ３ＨＨ ２ＯＨＯＣＨ３１（Ｈ ＥＩ Ｈ−０（１！Ｈ３ＨＨ２ＯＦＩ
ＯＣＨ３ＨＨ８ＨＯＣＨ３ＨＨ ２ＯＦＩ ＯＣＨ３ＨＨ８Ｈ０ｃＨ３Ｈ
Ｈ ２ＯＨ００町 ＨＨ Ｈ５Ｒ６Ｒ７Ｒ８ ｆｌ ＨＯ−□ Ｈ Ｈ［（ＯぺＨ３０Ｆ１３ ＨＨｏ（／ふ ０Ｈ３ ＨＨ０−ＯＨ２ぺ） Ｈ ＨＨｏ−ＣＨ２（）Ｈ ＨＣ！Ｈ５ＣＨ２べ＞ＯＨｓ ０Ｈ３ＨＯＨ３Ｃ！Ｈ
２＋Ｃ！Ｅ（３０Ｈ３ ＨＯＨ３ペつ Ｈ ＨＯＨ３−ｆ３ Ｈ ＨＨＲ９Ｈ ＨＨベラ Ｈ ＨＨｏＸ）Ｈ ＨＨＯイ） Ｈ Ｅｌ ｌ（←Ｄ ０ｆ（３ＨＨＯべ’）
ｃ ａ３ ＨＨｏ＜ΣＣＦＩ３０Ｈ３ ＨＨｏ＋ＯＨ３０Ｈ３ ＨＨＯＣＨ２＋ｃＨ３０２Ｈ５ ＨＨＯＣＨ２＋ＣＨ３（！２Ｈ５ Ｘ ＲＩ Ｒ２Ｒ３Ｒ４Ｓ
［（ＯＣＨ３ＨＨ２ＯＨＯＣＨ３Ｈ
Ｈ ８ＨＯＣＨ３ＨＨ ２ＯＨＯＣＨ３ＨＨ ８ＨＯＣＨ３ＨＨ ＥＩＯ）（ＯＣＨ３ＨＨ ８Ｈ’ ＯＣＨ３ＨＥ（Ｓｏ
Ｈ’ ＯＣＨ３ＨＨ８ＨＯＣＨ３
ＨＨ ２ＯＨＯＣＨ３ＨＨ ８ＨＯＣＨ３ＨＨ ２ＯＨＯＣＨ３ＨＨ ８Ｈｏａａ３ ＨＨ ２ＯＨＯＣＨ３ＨＥ（ Ｓ Ｈ’ ｏａＨ３ＨＨ
２ＯＨＯＣＨ５ＨＨ ８Ｈ’ ＯＣＨ３ＨＨ２ＯＨ０Ｏｔ（
５ＨＨ 、Ｓ ＨＯ（！Ｈ３ＨＨＨ５Ｒ６Ｒ７Ｒ
８ ＨＨ０Ｈ２０Ｈ２−□ Ｈ ＨＨ０Ｈ２０［（２べ） Ｈ ＨＨＯＣＨ２０Ｈ２−１□−０Ｈ３ＦＩＨＨ０ｃＨ２（
！Ｈ２＋ＯＨ３Ｈ ＨＣＨ３ｏ（）Ｈ ＨＯＨ３０や Ｈ ＨＯＨ３＋ＯＨ３Ｈ Ｈ０Ｉ（３＋ＯＨｇ Ｈ Ｈ０２Ｈ５（■ Ｈ Ｈ０２Ｈ５％ラ Ｈ Ｈ０２Ｈ５０Ｈ２０Ｈ２Ｘ）Ｅ’Ｉ Ｈ０２Ｈ５ａａ２ｃＦｉ２−４ラ ＨＨ０２Ｈ５０
１：！Ｈ２０Ｈ２＋ＯＨ３ＨＨ０２Ｈ５ｏｃａ２ｃＨ２
イｐａａ３ ＨＨＯＨ３、−Ｃ＞ ｃＨｓ ＨＣＦｉ３ ベラ ｃａ３’ＨＯＨ３０
べ３ ０Ｈ３ ａ 、 ＯＨ３ｏＲ”３ ｃＨｓＨ０Ｆ
ｉｐ、 ＯＣＨ２（ＤＯＨ３２７一 Ｘ ＲＩ Ｒ２Ｒ３Ｒ４５ｏ
ＨＯＣＨｘ ＨＨＥＩ
ＯＨ３００Ｈ３０Ｈ３Ｈ２ＯＣＨ３００Ｈ３
Ｃ１（３Ｈ ８ＯＨ３００Ｈ３０ｔ（ｘ Ｈ８Ｏａｎ４
０Ｃｔ（３０Ｈ５Ｅ（Ｓ
Ｈ［！Ｈ３ＨＥ（ Ｓｏ ＨＣ！Ｉ（５ＨＥ（Ｓ
ＨＣＨ３［（Ｈ ２ＯＨ０ｆ（５ＨＨ ８ＨＣ！Ｈ５ＨＨ ２ＯＨ’ ＣＨ３ＨＨ ８ＨＯＪ Ｉ（Ｈ ２ＯＨＯＪ ＨＨ ８Ｉ（ＯＨ３Ｈ！（ Ｓｏ ＨＯＨ３ＨＨ ８ＨＣＨ３’ＨＨ ８０ＨＯＨ３ＨＨ ８Ｈ、ＣＨ３ＨＨ ８０Ｈ、ＯＨ３ＨＩ（ Ｒ５Ｒ６Ｒ７’ Ｒ８ Ｈ［］ＨＨ００Ｈ２−（Ｉ） ＤＨ＝ＨＥＩ
う Ｈ ｔｑ Ｆ（ＲＤａ ＨＨｏ（）ＯＨ３ ＨＨｏ−（ＩＩ） ＯＨ３ ＨＨｏｃｕ２ｃｕ２％ｃＨａ Ｈ ＨＩ（ＱＣ！Ｈ２ＤＨ２÷０Ｈ３Ｈ Ｅ（ＯＨ３ｏ（） Ｈ ＨＯＨ３０（） Ｈ ＨＣ１（３（）−ＣＨ３Ｆｆ Ｈａｎ３ −○−０Ｈ５Ｈ ｔ（０２Ｈｓ −◎ Ｈ Ｈ＋：２Ｈ５−（Ｉ＞ Ｈ Ｈ［１！２Ｅ（５（！Ｈ２（！［２−（つ ＨＨ０
２Ｈｓ ＣＨ２ＣＴ１２Ｒ■Ｈ Ｈ０２Ｈ５０ＣＨ２０Ｉ（２÷Ｈ３Ｈ Ｈ［！２Ｈ５ＱＣ！Ｈ２０Ｈ２ボＩ＞−０［（３Ｉ（Ｈ
ＣＨ３−○ ＯＨ３ ＨＣＨ３つ Ｃ町 Ｘ Ｒ４Ｒ２Ｒ５Ｒ４ Ｓ ＨＯＨ３ＨＨ ８Ｏ，ＨＯＨ４，Ｈｌ（ Ｓ Ｈａｎ３ ＨＨ２Ｏ）
Ｉ ＯＨ３ＨＨ８ＣＨ３０Ｈ３０Ｈ３
Ｈ ２ＯＯＨ３０Ｈｘ ＯＨ３ＦＩＢ
ＯＨ３０Ｈ３ＯＨ３Ｈ８００Ｈ３０Ｈ３Ｃ！Ｈ
３Ｈ ８０ＨＣＨ５ＨＨ ８Ｈ’ （１！Ｅｌ’３ ＨＨ８０ｔ
（ＯＴ３ ＨＨ ８ＨＣＨ３ＨＦ（ Ｓｏ Ｈａｎ ＨＨ８ＨＣ
λ ＨＥＩ ’ Ｓｏ ＨＯ１！、 Ｈ
Ｈ８Ｅｌ、 Ｂｒ
ＨＨ２ＯＨＢｒ ＨＦＩ Ｓ ＨＢｒ ＨＨ８
０ＨＦ ＨＨ Ｈ５Ｒ６Ｒ７Ｒ８ Ｘ ＲＩ
Ｒ２Ｒ３Ｓ Ｈベラ Ｈ ８ＨぺΣＯＨ３Ｈ ８０Ｈ＋０Ｈ３Ｈ ８ＨａｏｃＨ３Ｉ（ ｓｏ Ｉ（Ｃｏ（ｌＨ３Ｈ８ＨＯＯＨ２
ｃａ２ｏｃｔｇ ＨＥ３０
ＨＯ［［２ＣＨ２０ＣＨ４ＥＩＳ
ＯＨ３０００Ｈ３０Ｈ３Ｓｏ ０２Ｈ５Ｃ
ｏｏｌ（３０Ｈ５Ｓ Ｈベラ Ｈ ２ＯＨべ◇ Ｈ ２Ｏ［（Ｏベラ Ｈ ｓ ＨＯ−□−０Ｈ３）（ ｓＯＨｏ＋ＣＨ３Ｈ Ｒ４’Ｈ５Ｒ６Ｒ７Ｒ８ ＨＨＨイ） Ｈ ｌ（ＨＨ（ＤＨ ＨＨＥ（ＯＣＨ２Ｋ）ｌ（ ＨＨＨｏｃＨ２ＫＤ［（ ＨＨａＨ３慢 Ｈ Ｉ（ＨＣＩＨ３０（Ｉ＞ Ｈ ＨＨＨボＩ＞ ＣＥ１５ ＨＨ［ベラ ＯＨろ ＨＨ［ベつ Ｈ ＨＨＨａＨ ＨＨＨｏ（１つ Ｈ ＨＨＨＱＸ） Ｈ ＨＨＨＱ米う Ｈ ＨＨＨＱベラ Ｈ ＦＩ ＨＨりＥＩ Ｅ（ＨＨベラ Ｈ ＨＨＨｏへ）０２Ｅ（５ Ｈ［（Ｈ□（）０２Ｈ５ ３０一 本発明では構造上式■から離れている化合物であるが生
体への投与後代１の化合物に変換されることができしか
もこの構造形態でそれらの効果を発揮できる点も考慮に
入れられる。構造上は式Ｉの化合物から離れているかか
る化合物も本発明の範囲内に包含されるものである。
ＯＨｓ ＯＨ３［（ｔ（Ｓ
Ｈ０Ｈ３ｃｔｉ３ Ｈ２Ｏ
［（Ｃ！Ｈ３０Ｈ３Ｈ ８ＣＨ４ＥＩ ＨＣＨ３５ｏ
ａａ３ ＨＨｃＨ３Ｓ ＯＨ
３ＨＨＥＩ Ｓｏ ＯＨ３ＨＨＨ ｓ ＨｃＨｓＨＨ ２ＯＨＯＨｘ Ｉ（ｔ（ Ｅ！ Ｉ（、ＯＣＨ５ＨＨ２ＯＨＯＣＨ３
１（Ｈ ｓ ＨＯＣＨ３ＨＨ ２ＯＨＯＣＨ３１（Ｈ ＥＩ Ｈ−０（１！Ｈ３ＨＨ２ＯＦＩ
ＯＣＨ３ＨＨ８ＨＯＣＨ３ＨＨ ２ＯＦＩ ＯＣＨ３ＨＨ８Ｈ０ｃＨ３Ｈ
Ｈ ２ＯＨ００町 ＨＨ Ｈ５Ｒ６Ｒ７Ｒ８ ｆｌ ＨＯ−□ Ｈ Ｈ［（ＯぺＨ３０Ｆ１３ ＨＨｏ（／ふ ０Ｈ３ ＨＨ０−ＯＨ２ぺ） Ｈ ＨＨｏ−ＣＨ２（）Ｈ ＨＣ！Ｈ５ＣＨ２べ＞ＯＨｓ ０Ｈ３ＨＯＨ３Ｃ！Ｈ
２＋Ｃ！Ｅ（３０Ｈ３ ＨＯＨ３ペつ Ｈ ＨＯＨ３−ｆ３ Ｈ ＨＨＲ９Ｈ ＨＨベラ Ｈ ＨＨｏＸ）Ｈ ＨＨＯイ） Ｈ Ｅｌ ｌ（←Ｄ ０ｆ（３ＨＨＯべ’）
ｃ ａ３ ＨＨｏ＜ΣＣＦＩ３０Ｈ３ ＨＨｏ＋ＯＨ３０Ｈ３ ＨＨＯＣＨ２＋ｃＨ３０２Ｈ５ ＨＨＯＣＨ２＋ＣＨ３（！２Ｈ５ Ｘ ＲＩ Ｒ２Ｒ３Ｒ４Ｓ
［（ＯＣＨ３ＨＨ２ＯＨＯＣＨ３Ｈ
Ｈ ８ＨＯＣＨ３ＨＨ ２ＯＨＯＣＨ３ＨＨ ８ＨＯＣＨ３ＨＨ ＥＩＯ）（ＯＣＨ３ＨＨ ８Ｈ’ ＯＣＨ３ＨＥ（Ｓｏ
Ｈ’ ＯＣＨ３ＨＨ８ＨＯＣＨ３
ＨＨ ２ＯＨＯＣＨ３ＨＨ ８ＨＯＣＨ３ＨＨ ２ＯＨＯＣＨ３ＨＨ ８Ｈｏａａ３ ＨＨ ２ＯＨＯＣＨ３ＨＥ（ Ｓ Ｈ’ ｏａＨ３ＨＨ
２ＯＨＯＣＨ５ＨＨ ８Ｈ’ ＯＣＨ３ＨＨ２ＯＨ０Ｏｔ（
５ＨＨ 、Ｓ ＨＯ（！Ｈ３ＨＨＨ５Ｒ６Ｒ７Ｒ
８ ＨＨ０Ｈ２０Ｈ２−□ Ｈ ＨＨ０Ｈ２０［（２べ） Ｈ ＨＨＯＣＨ２０Ｈ２−１□−０Ｈ３ＦＩＨＨ０ｃＨ２（
！Ｈ２＋ＯＨ３Ｈ ＨＣＨ３ｏ（）Ｈ ＨＯＨ３０や Ｈ ＨＯＨ３＋ＯＨ３Ｈ Ｈ０Ｉ（３＋ＯＨｇ Ｈ Ｈ０２Ｈ５（■ Ｈ Ｈ０２Ｈ５％ラ Ｈ Ｈ０２Ｈ５０Ｈ２０Ｈ２Ｘ）Ｅ’Ｉ Ｈ０２Ｈ５ａａ２ｃＦｉ２−４ラ ＨＨ０２Ｈ５０
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体への投与後代１の化合物に変換されることができしか
もこの構造形態でそれらの効果を発揮できる点も考慮に
入れられる。構造上は式Ｉの化合物から離れているかか
る化合物も本発明の範囲内に包含されるものである。
同様に、ある種の式■の化合物はそれらの効果を発揮す
る前に他の式■の化合物に代謝されうる。すなわち式中
、Ｘが日である本発明化合物は式中、ＸがＳＯである化
合物に代謝後それらの抗分泌活性および細胞保護活性を
発揮するものと考えられる。これらの考慮もさらに本発
明の特徴である。
る前に他の式■の化合物に代謝されうる。すなわち式中
、Ｘが日である本発明化合物は式中、ＸがＳＯである化
合物に代謝後それらの抗分泌活性および細胞保護活性を
発揮するものと考えられる。これらの考慮もさらに本発
明の特徴である。
さらに、生体への投与後における式中ＸがＳＯである式
ＩＯ化合物のすべては別の反応性の化合物種に代謝変換
または純粋化学変換後にそれらの抗分泌作用および細胞
保護作用を発揮するものと考えられる。したがって、式
中ｘ −Ｂ： ｓである式Ｉの化合物についても、式中
ＸがＳＯである式Ｉの相当する化合物への初期変換を経
る以外は同じことが云える。かかる反応性の化合物種そ
れ自体と同様にこれらの考慮も本発明の範囲内に包含さ
れる。
ＩＯ化合物のすべては別の反応性の化合物種に代謝変換
または純粋化学変換後にそれらの抗分泌作用および細胞
保護作用を発揮するものと考えられる。したがって、式
中ｘ −Ｂ： ｓである式Ｉの化合物についても、式中
ＸがＳＯである式Ｉの相当する化合物への初期変換を経
る以外は同じことが云える。かかる反応性の化合物種そ
れ自体と同様にこれらの考慮も本発明の範囲内に包含さ
れる。
次に本発明化合物の製法について説明する。
前記式ＩＯ化合物は以下の方法にしたがって製造されう
る。
る。
ａ）式■
（式中、ＸがＳ”Ｃ−あり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、
Ｒ５、Ｒ６，Ｒ７およびＲ？は前述の定義を有する。｝
の化合物を酸化してＸがＳＯである同一式ｌの化合物を
得る。この酸化は硝酸、過酸化水素、過酸、過エステル
、オゾン、四酸化二窒素、ヨードソベンゼン、Ｎ−ハロ
スクシンイミド、ｉ−クロロベンゾトリアゾール、次亜
塩素酸第３級ブチル、ジアザビシクロ［２，２，２］オ
クタン臭素錯体、メタ過沃素酸ナトリウム、二酸化セレ
ン、二酸化マンガン、クロム酸、セリカアンモニウムナ
イトレート、臭素、塩素およびスルフリルクロライドか
らなる群より選択される酸化剤を使用することにより実
施されうる。この酸化は通常酸化されるべき生成物に関
していく分か過剰に酸化剤が存在する溶媒中で実施され
る。
Ｒ５、Ｒ６，Ｒ７およびＲ？は前述の定義を有する。｝
の化合物を酸化してＸがＳＯである同一式ｌの化合物を
得る。この酸化は硝酸、過酸化水素、過酸、過エステル
、オゾン、四酸化二窒素、ヨードソベンゼン、Ｎ−ハロ
スクシンイミド、ｉ−クロロベンゾトリアゾール、次亜
塩素酸第３級ブチル、ジアザビシクロ［２，２，２］オ
クタン臭素錯体、メタ過沃素酸ナトリウム、二酸化セレ
ン、二酸化マンガン、クロム酸、セリカアンモニウムナ
イトレート、臭素、塩素およびスルフリルクロライドか
らなる群より選択される酸化剤を使用することにより実
施されうる。この酸化は通常酸化されるべき生成物に関
していく分か過剰に酸化剤が存在する溶媒中で実施され
る。
また、上記酸化は酸化酵素を使用することにより酵素的
にあるいは適当な微生物を使用することにより微生物学
的に実施されうる。
にあるいは適当な微生物を使用することにより微生物学
的に実施されうる。
の化合物を式
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ
７およびＲ８は前述の定義を有し、Ｚｌおよびｚｌのう
ちの一方はＳＨでありそして他方は離脱基である。
７およびＲ８は前述の定義を有し、Ｚｌおよびｚｌのう
ちの一方はＳＨでありそして他方は離脱基である。
｝の化合物と反応させてＸがＳである式■の化合物を得
る。
る。
式の■および■の化合物中の離脱基ｚ１およびｚｌの例
としてはたとえばハロゲン（好ましくは塩素、臭素また
は沃素）、アシルオキシ基たとえば強有機スルホン酸（
たとえばアリールスルホン酸またはアルキルスルホン酸
。｝の残基（？、：とえばトシルオキシまたはメシルオ
キシ）、アルキルメルカプト基（たとえばメチルメルカ
プト）、アルキルスルフィニル基（たとえばメチルスル
フィニル）などをあげることができる。
としてはたとえばハロゲン（好ましくは塩素、臭素また
は沃素）、アシルオキシ基たとえば強有機スルホン酸（
たとえばアリールスルホン酸またはアルキルスルホン酸
。｝の残基（？、：とえばトシルオキシまたはメシルオ
キシ）、アルキルメルカプト基（たとえばメチルメルカ
プト）、アルキルスルフィニル基（たとえばメチルスル
フィニル）などをあげることができる。
すなわち離脱基を示すｚｌまたはｚｌは反応性のエステ
ル化される水酸基であることができる。
ル化される水酸基であることができる。
このエステル化は有機酸またはたとえハＨａｊｌ 。
ＨＢｒまたはＨ２ＳＯ４のような無機酸を用いて実施さ
れうる。
れうる。
前記式■の化合物と式■の化合物との反応は後記のよう
な反応条件下で不活性である適当な溶媒の存在下で実施
するのが都合よい。この反応はさらに適当な塩基の存在
下で実施されつる。
な反応条件下で不活性である適当な溶媒の存在下で実施
するのが都合よい。この反応はさらに適当な塩基の存在
下で実施されつる。
適当な塩基の例としてはたとえば水酸化ナトリウムまた
は水酸化カリウム、ナトリウムまたはカリウムのアルコ
キシド、ナトリウムまたはカリウムの水素化物などのよ
うな無機塩基、たとえば第３級アミン（たとえばトリエ
チルアミン）などのような有機塩基をあげることができ
る。
は水酸化カリウム、ナトリウムまたはカリウムのアルコ
キシド、ナトリウムまたはカリウムの水素化物などのよ
うな無機塩基、たとえば第３級アミン（たとえばトリエ
チルアミン）などのような有機塩基をあげることができ
る。
前記反応のための適当な溶媒の例としてはたとえばアル
コール類、好ましくは低級アルコール（たとえばメタノ
ールおよびエタノール）、かかるアルコールと水との混
合物、エーテル類（たとえばテトラヒドロフラン）、ノ
・ロゲン化炭化水素〔たとえばメチレンクロライド〕を
あげることができる。水素化ナトリウムおよび水素化カ
リウムの場合にはたとえばエーテル類およびハロゲン化
炭化水素のような非プロトン性溶媒が必要である。
コール類、好ましくは低級アルコール（たとえばメタノ
ールおよびエタノール）、かかるアルコールと水との混
合物、エーテル類（たとえばテトラヒドロフラン）、ノ
・ロゲン化炭化水素〔たとえばメチレンクロライド〕を
あげることができる。水素化ナトリウムおよび水素化カ
リウムの場合にはたとえばエーテル類およびハロゲン化
炭化水素のような非プロトン性溶媒が必要である。
式「および式■の化合物の反応は周囲温度と反応混合物
の沸謄温度との間の温度で実施されうる。しかしながら
、式中Ｒ５がＨである式Ｉの化合物を製造するには反応
混合物の沸点またはその近くで反応を実施するのが好ま
しい。
の沸謄温度との間の温度で実施されうる。しかしながら
、式中Ｒ５がＨである式Ｉの化合物を製造するには反応
混合物の沸点またはその近くで反応を実施するのが好ま
しい。
（式中、Ｘ％Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ
７およびＲ８は前述の定義を有し ｚ５はたとえばアル
カノイル、カルボアルコキシおよびトリメチルシリルの
ような適当なＮ−保護基である。｝の化合物を加水分解
して式■の化合物を生成する。
７およびＲ８は前述の定義を有し ｚ５はたとえばアル
カノイル、カルボアルコキシおよびトリメチルシリルの
ような適当なＮ−保護基である。｝の化合物を加水分解
して式■の化合物を生成する。
ｚ３中のアルカノイル基は１〜６個の炭素原子を有しそ
してカルボアルコキシ基は２〜６個の炭素原子を有する
ことができる。この加水分解はアルカリ性溶液中または
酸性溶液中で実施されることができ、後者は主に式中、
ＸがＳである化合物のために使用される。
してカルボアルコキシ基は２〜６個の炭素原子を有する
ことができる。この加水分解はアルカリ性溶液中または
酸性溶液中で実施されることができ、後者は主に式中、
ＸがＳである化合物のために使用される。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは前述
の定義を有しそしてＹはＨ，ＮａまたはＩ、ｉである。
の定義を有しそしてＹはＨ，ＮａまたはＩ、ｉである。
｝の化合物を式
（式中 Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は前述の定義を有し、ｚ
３はたとえばｃＸまたはＢｒのような）・ロゲンである
。｝の化合物と反応させる。
３はたとえばｃＸまたはＢｒのような）・ロゲンである
。｝の化合物と反応させる。
その後、得られた式■の化合物は所望により、Ｘが−８
−である場合には生理学的に許容しうる塩に変換されあ
るいはＸが一８Ｏ−である式Ｉの化合物を生成させるに
は酸化される。
−である場合には生理学的に許容しうる塩に変換されあ
るいはＸが一８Ｏ−である式Ｉの化合物を生成させるに
は酸化される。
製法条件および出発物質によって式中ＸがＳである式Ｉ
の最終生成物は遊離塩基としてまたは塩としてのいずれ
かで得られる。式中、Ｘが一５Ｏ−である式■の最終生
成物は遊離塩基として得られる。これら最終生成物の遊
離塩基および塩の両方が本発明の範囲内に包含される。
の最終生成物は遊離塩基としてまたは塩としてのいずれ
かで得られる。式中、Ｘが一５Ｏ−である式■の最終生
成物は遊離塩基として得られる。これら最終生成物の遊
離塩基および塩の両方が本発明の範囲内に包含される。
すなわち半水和物、−水和物、セスキ永和物または多水
和物と同様に塩基性塩、中性塩または混合塩を得ること
ができる。これら新規スルフィド類の酸付加塩はそれ自
体既知の方法でたとえばアルカリのような塩基剤を使用
してまたはイオン交換により遊離塩基に変換されうる。
和物と同様に塩基性塩、中性塩または混合塩を得ること
ができる。これら新規スルフィド類の酸付加塩はそれ自
体既知の方法でたとえばアルカリのような塩基剤を使用
してまたはイオン交換により遊離塩基に変換されうる。
また、得られたスルフィド類の遊離塩基は有機酸または
無機酸で塩を生成することもできる。酸付加塩の製造で
は適当な治療上許容しうる塩を生成するような酸を使用
するのが好ましい。
無機酸で塩を生成することもできる。酸付加塩の製造で
は適当な治療上許容しうる塩を生成するような酸を使用
するのが好ましい。
かかる酸の例としてはたとえばハロゲン化水素酸、スル
ホン酸、りん酸、硝酸および過塩素酸、脂肪族、脂環式
、芳香族または複素環式のカルボキシル酸またはスルホ
ン酸（たとえばぎ酸、酢酸、プロピオン酸、こはく酸、
グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ア
スコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピ
ルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香
酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸またはｐ−ア
ミノサリチル酸、エンボニツク酸（ｅｍｂｏｎｉｃ ａ
ｃｌｄ）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒド
ロキシェタンスルホン酸、エチレンスルホン酸、ハロゲ
ンベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフチル
スルホン酸またはスルファニル酸）、メチオニン、トリ
プトファン、リジンまたはアルギニンをあげることがで
きる。
ホン酸、りん酸、硝酸および過塩素酸、脂肪族、脂環式
、芳香族または複素環式のカルボキシル酸またはスルホ
ン酸（たとえばぎ酸、酢酸、プロピオン酸、こはく酸、
グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ア
スコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピ
ルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香
酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸またはｐ−ア
ミノサリチル酸、エンボニツク酸（ｅｍｂｏｎｉｃ ａ
ｃｌｄ）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒド
ロキシェタンスルホン酸、エチレンスルホン酸、ハロゲ
ンベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフチル
スルホン酸またはスルファニル酸）、メチオニン、トリ
プトファン、リジンまたはアルギニンをあげることがで
きる。
これら新規スルフィド化合物の上記塩類またはその他の
塩（たとえばピクリン酸塩）は得られた遊離塩基の精製
剤として役立つことができる。前記塩基の塩が生成され
、溶液から分離され、ついで遊離塩基が新規塩溶液から
より高い純度で回収されうる。
塩（たとえばピクリン酸塩）は得られた遊離塩基の精製
剤として役立つことができる。前記塩基の塩が生成され
、溶液から分離され、ついで遊離塩基が新規塩溶液から
より高い純度で回収されうる。
また式中、ＸがＳＯである式Ｉの化合物のアルカリ塩も
本発明の範囲内に包含される。これら（式中、ｔは１．
２または４であり、Ｍｔ＋はＬｉ＋ 、 Ｎａ十、Ｋ”
、Ｍｇ” 、Ｏａ２＋、Ｔｉ’＋ 、Ｎ＋（Ｒ）４（
ここでＲは１〜４個の炭素原子を有するアルキルて例示
される。
本発明の範囲内に包含される。これら（式中、ｔは１．
２または４であり、Ｍｔ＋はＬｉ＋ 、 Ｎａ十、Ｋ”
、Ｍｇ” 、Ｏａ２＋、Ｔｉ’＋ 、Ｎ＋（Ｒ）４（
ここでＲは１〜４個の炭素原子を有するアルキルて例示
される。
Ｎａ十塩 Ｏａ’２＋塩およびＭｇ２＋塩が特に好まし
い。式■の塩は改良された安定性を示すが、このことは
それらが実質的に劣化しないで延長された期間保存され
うろことを意味している。
い。式■の塩は改良された安定性を示すが、このことは
それらが実質的に劣化しないで延長された期間保存され
うろことを意味している。
式■で表される本発明のアルカリ塩は式中、ＸがＳＯで
ある式■ Ｒ’ −４１− の化合物を陽イオンＭ１＋ （ここでＭｔ＋は前述の定
義を有する）を放つことのできる塩基と反応させて式■
の塩を得、その後その塩を単離することにより製造され
る。
ある式■ Ｒ’ −４１− の化合物を陽イオンＭ１＋ （ここでＭｔ＋は前述の定
義を有する）を放つことのできる塩基と反応させて式■
の塩を得、その後その塩を単離することにより製造され
る。
陽イオンＭｔ＋を放つことのできる塩基の例および反応
条件の例は以下のとおりである。
条件の例は以下のとおりである。
ａ）式中、ＭがＴＪｉ、 ＮａまたはＫである式■の塩
は式１ａの化合物を水性または非水性の媒体中において
ＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨで処理するかまたは非
水性媒体中においてＬｉＯＲ，ＬｉＮＲ２、ＬｉＮＲ２
、ＮａＯＲ，ＮａＮＲ２、ＮａＮＲ２，ＫＯＲ％ＫＮＨ
２またはＫＮＲ２（ここでＲは１〜４個の炭素原子を有
するアルキルである）で処理することにより製造される
。
は式１ａの化合物を水性または非水性の媒体中において
ＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨで処理するかまたは非
水性媒体中においてＬｉＯＲ，ＬｉＮＲ２、ＬｉＮＲ２
、ＮａＯＲ，ＮａＮＲ２、ＮａＮＲ２，ＫＯＲ％ＫＮＨ
２またはＫＮＲ２（ここでＲは１〜４個の炭素原子を有
するアルキルである）で処理することにより製造される
。
ｂ）式中、ＭがＭｇ％ＣａまたはＴｉである式■の塩は
式■ａの化合物をたとえばアルコール（アルコラードの
ためにのみ）たとえばＲＯＨのような非水性溶媒中また
はたとえばテトラヒドロフランのようなエーテル中にお
いてＭｇ （ＯＲ）２．０ａ（ＯＲ）２ 、＋：ａＢ２
． Ｔｉ（ＯＲ）４またはＴｉＨ４（ここでＲは１〜４
個の炭素原子を有するアルキル基である）で処理するこ
とにより製造される。
式■ａの化合物をたとえばアルコール（アルコラードの
ためにのみ）たとえばＲＯＨのような非水性溶媒中また
はたとえばテトラヒドロフランのようなエーテル中にお
いてＭｇ （ＯＲ）２．０ａ（ＯＲ）２ 、＋：ａＢ２
． Ｔｉ（ＯＲ）４またはＴｉＨ４（ここでＲは１〜４
個の炭素原子を有するアルキル基である）で処理するこ
とにより製造される。
ｉａの化合物を、溶媒（たとえばアルコール）により製
造される。
造される。
ｄ）式■の塩はその陽イオンを交換することにより同一
式の別の塩に変換されうる。出発物質および、最終生成
物として得られる塩の両方が十分に可溶性である場合、
かかる交換は生成物に所望される陽イオンで飽和された
陽イオン交換樹脂を使用することにより実施されうる。
式の別の塩に変換されうる。出発物質および、最終生成
物として得られる塩の両方が十分に可溶性である場合、
かかる交換は生成物に所望される陽イオンで飽和された
陽イオン交換樹脂を使用することにより実施されうる。
また、その交換は所望される塩の低溶解性を使用するこ
とによっても実施されうる。この原則によりたとえば対
イオンとしてのＮａ＋はＯａ２＋またはＭｇ ２＋に変
換されうる。
とによっても実施されうる。この原則によりたとえば対
イオンとしてのＮａ＋はＯａ２＋またはＭｇ ２＋に変
換されうる。
ｅ）また、式１ａとＭｔ＋との間の反応はイオン対抽出
によっても実施されうる。たとえば本発明のテトラブチ
ルアンモニウム塩はＮａ＋−塩を硫酸テトラブチルアン
モニウム含有の水中Ｋｉ解し、続いてテトラブチルアン
モニウム塩■をメチレンクロライド相中に抽出しついで
そのテトラブチルアンモニウム塩を単離することにより
製造されうる。この方法で他のテトラアルキルアンモニ
ウム塩も製造できる。
によっても実施されうる。たとえば本発明のテトラブチ
ルアンモニウム塩はＮａ＋−塩を硫酸テトラブチルアン
モニウム含有の水中Ｋｉ解し、続いてテトラブチルアン
モニウム塩■をメチレンクロライド相中に抽出しついで
そのテトラブチルアンモニウム塩を単離することにより
製造されうる。この方法で他のテトラアルキルアンモニ
ウム塩も製造できる。
基只の具体例としてはたとえばＯＨ４、０２Ｈ５、ｎ−
０５Ｈ７、ｎ−０４Ｈｐ、１−０４Ｆ（９、第２級０４
Ｈ９および第３級０４Ｈ９をあげることができる。
０５Ｈ７、ｎ−０４Ｈｐ、１−０４Ｆ（９、第２級０４
Ｈ９および第３級０４Ｈ９をあげることができる。
式Ｉの化合物の得られたラセミ化合物は既知方法たとえ
ば光学活性溶媒からの再結晶化、微生物の利用、分離さ
れうる（たとえばジアステレオマーの異なる溶解度に基
づく分離）ジアステレオマー塩を生成する光学活性酸と
の反応、ベンズイミダゾール窒素原子または置換基中の
別の酸素原子の光学活性活性化カルボン酸（たとえば酸
クロライド）によるアシル化、これに続くクロマトクラ
フィー処理での分離および＆７シル化にしたがって分離
されつる。
ば光学活性溶媒からの再結晶化、微生物の利用、分離さ
れうる（たとえばジアステレオマーの異なる溶解度に基
づく分離）ジアステレオマー塩を生成する光学活性酸と
の反応、ベンズイミダゾール窒素原子または置換基中の
別の酸素原子の光学活性活性化カルボン酸（たとえば酸
クロライド）によるアシル化、これに続くクロマトクラ
フィー処理での分離および＆７シル化にしたがって分離
されつる。
環生成のための適当な光学活性酸の例としてはたとえば
Ｌ一体およびＤ一体の酒石酸、シー０−トリル−酒石酸
、リンゴ酸、マンデル酸、樟脳スルホン酸またはキニン
酸があげられそしてアシル化のための光学活性酸として
は。−メチルマンデル酸があげられる。２種の対掌体の
うちより多（活性な部分を単離するのが好ましい。ジア
ステレオマー混合物（ラセミ混合物。
Ｌ一体およびＤ一体の酒石酸、シー０−トリル−酒石酸
、リンゴ酸、マンデル酸、樟脳スルホン酸またはキニン
酸があげられそしてアシル化のための光学活性酸として
は。−メチルマンデル酸があげられる。２種の対掌体の
うちより多（活性な部分を単離するのが好ましい。ジア
ステレオマー混合物（ラセミ混合物。
｝の場合にはこれらはクロマトグラフィーまたは分別晶
出の手段により立体異性（ジアステレオマー）純粋ラセ
ミ化合物に分離されうる。
出の手段により立体異性（ジアステレオマー）純粋ラセ
ミ化合物に分離されうる。
前記のａ）法およびＣ）法で使用される出発物質はｂ）
法によって得ることができる。ｂ）法のために使用され
る出発物質はある場合には知られているが、しかしある
場合には未知である。しかしながら、これら新規の出発
物質はそれ自体既知の方法にしたがって得ることができ
る。
法によって得ることができる。ｂ）法のために使用され
る出発物質はある場合には知られているが、しかしある
場合には未知である。しかしながら、これら新規の出発
物質はそれ自体既知の方法にしたがって得ることができ
る。
式■
（式中 ｚｌはＳＨである。｝の出発物質はエチルキサ
ントゲン酸カリウム（Ｏｒｇ、 ８ｙｎｔｈ、 Ｖｏｌ
。
ントゲン酸カリウム（Ｏｒｇ、 ８ｙｎｔｈ、 Ｖｏｌ
。
３０、ｐ５６ ）またはチオホスゲンとの反応により対
応する０−７二二レンジアミンから得ることができる。
応する０−７二二レンジアミンから得ることができる。
式中、Ｚｌがアルキルメルカプトおよびアルキルスルフ
ィニルである式Ｈの各化合物はそれぞれアルキルハライ
ドでの単純なＳ−アルキル化によりそしてこのＳ−アル
キル化からの生成物の酸化により前記化合物から得るこ
とができる。
ィニルである式Ｈの各化合物はそれぞれアルキルハライ
ドでの単純なＳ−アルキル化によりそしてこのＳ−アル
キル化からの生成物の酸化により前記化合物から得るこ
とができる。
式中、ｚｌがハロゲンまたはアシルオキシである式■の
各化合物はそれぞれＰＯＯＪ！ｓ 、 ＰＯＢｒａなど
での処理によりまたは適当なアシルハライドでの処理に
より式中２１がＯＨである同一式の各化合物から得られ
る。式中、 ｚｌがＯＨである出発物質はホスゲンとの
反応により対応する０−フェニレンジアミンから得られ
る。
各化合物はそれぞれＰＯＯＪ！ｓ 、 ＰＯＢｒａなど
での処理によりまたは適当なアシルハライドでの処理に
より式中２１がＯＨである同一式の各化合物から得られ
る。式中、 ｚｌがＯＨである出発物質はホスゲンとの
反応により対応する０−フェニレンジアミンから得られ
る。
必要とされるこれら０−フェニレンジアミンはそれ自体
既知の方法にしたがってたとえば連続工程二ニトロ化、
還元、アセチル化、ニド資化、脱アセチル化および還元
によって相対する置換ベンゼンから得られるかまたは上
記の中間段階の１工程から得られる。
既知の方法にしたがってたとえば連続工程二ニトロ化、
還元、アセチル化、ニド資化、脱アセチル化および還元
によって相対する置換ベンゼンから得られるかまたは上
記の中間段階の１工程から得られる。
Ｒコ
（式中、 Ｒ５はＨである。｝の出発物質は相当して置
換された（ Ｈ６、Ｒ７およびＲ８）２−メチル−置換
ピリジンＮ−オキシドから既知転位によって中間体２−
ピリジニルメタノールにするかあるいは置換された（
Ｒ６、Ｈ７およびＲ８）ピリジンのヒドロキシメチル化
によって同一中間体にしついでその２−ピリジニルメタ
ノールをたとえばチオニルクロライドのようなハロゲン
化剤でまたはたとえばｐ−１ルエンスルホニルクロライ
ドのよりな０−アシル化剤で処理してそれぞれ式中２２
がハロゲン基およびス〃ホニルオキシ基である式■の化
合物を得ることにより得られる。
換された（ Ｈ６、Ｒ７およびＲ８）２−メチル−置換
ピリジンＮ−オキシドから既知転位によって中間体２−
ピリジニルメタノールにするかあるいは置換された（
Ｒ６、Ｈ７およびＲ８）ピリジンのヒドロキシメチル化
によって同一中間体にしついでその２−ピリジニルメタ
ノールをたとえばチオニルクロライドのようなハロゲン
化剤でまたはたとえばｐ−１ルエンスルホニルクロライ
ドのよりな０−アシル化剤で処理してそれぞれ式中２２
がハロゲン基およびス〃ホニルオキシ基である式■の化
合物を得ることにより得られる。
ついでこれらの離脱基はたとえばナトリウムアルキルメ
ルカプチドでの処理によりアルキルメルカプト基に置換
され、これはその後アルキルスルフィニル基に酸化され
るかまたはたとえばＮａ５Ｈでの処理によりＳＨに置換
されうる。
ルカプチドでの処理によりアルキルメルカプト基に置換
され、これはその後アルキルスルフィニル基に酸化され
るかまたはたとえばＮａ５Ｈでの処理によりＳＨに置換
されうる。
式
（式中、Ｈ６およびＲ８は前述の寓義を有し、基Ｒ７に
おけるｍは１である。｝の中間体を製造するには弐■（
式中 Ｒ７はＮＯ２である。｝の化合物を相当するナト
リウムアリールオキシドで反応させる。
おけるｍは１である。｝の中間体を製造するには弐■（
式中 Ｒ７はＮＯ２である。｝の化合物を相当するナト
リウムアリールオキシドで反応させる。
式
の出発物質は相当する２−ヒドロキシピリジンをたとえ
ばオキシ塩化りんまたはオキシ臭化りんのようなハロゲ
ン化剤と反応させることにより製造されうる。
ばオキシ塩化りんまたはオキシ臭化りんのようなハロゲ
ン化剤と反応させることにより製造されうる。
前記の式■および式■の中間体は本発明の範囲内に包含
される。
される。
また１本発明は活性成分として式Ｉの化合物またはそれ
の塩を含有する製薬組成物、哺乳動物およびヒトに局所
胃腸細胞保護作用を提供するためのこれら新規化合物の
利用、哺乳動物およびヒトの胃腸炎症性の病気の予防お
よび治療におけるこれら新規化合物の利用、人をはじめ
とする哺乳動物の胃酸分泌抑制のためのこれら新規化合
物の利用、式■の化合物またはそれの塩を投与すること
による哺乳動物およびヒトの胃酸分泌抑制法、式Ｉの花
台物またはそれの塩を投与することによる哺乳動物およ
びヒトの胃腸炎症性の病気の治療法および式Ｉの化合物
またはそれの塩を経口投与することによる哺乳動物およ
びヒトの胃腸細胞保護作用を提供するための方法にも関
する。
の塩を含有する製薬組成物、哺乳動物およびヒトに局所
胃腸細胞保護作用を提供するためのこれら新規化合物の
利用、哺乳動物およびヒトの胃腸炎症性の病気の予防お
よび治療におけるこれら新規化合物の利用、人をはじめ
とする哺乳動物の胃酸分泌抑制のためのこれら新規化合
物の利用、式■の化合物またはそれの塩を投与すること
による哺乳動物およびヒトの胃酸分泌抑制法、式Ｉの花
台物またはそれの塩を投与することによる哺乳動物およ
びヒトの胃腸炎症性の病気の治療法および式Ｉの化合物
またはそれの塩を経口投与することによる哺乳動物およ
びヒトの胃腸細胞保護作用を提供するための方法にも関
する。
臨床用として本発明化合物は経口、直腸、非経口または
他の投与法のための製剤に調製される。この製剤は製薬
上許容しうる担体と一緒に本発明化合物を含有する。担
体は固体、半固体または液体の希釈剤あるいはカプセル
の形態であることができる。これらの製剤は本発明のさ
らに別の目的である。通常、活性化合物の量は製剤の０
．１〜９５重量％であるが、非経口用製剤では０．２〜
２０重量％でありそして経口投与用剤では１〜５０重量
％である。
他の投与法のための製剤に調製される。この製剤は製薬
上許容しうる担体と一緒に本発明化合物を含有する。担
体は固体、半固体または液体の希釈剤あるいはカプセル
の形態であることができる。これらの製剤は本発明のさ
らに別の目的である。通常、活性化合物の量は製剤の０
．１〜９５重量％であるが、非経口用製剤では０．２〜
２０重量％でありそして経口投与用剤では１〜５０重量
％である。
経口投与用の投与量単位剤形で本発明化合物を含有する
製剤を調製するには選択された化合物をたとえばステア
リンｅ−グネシウム、ステ７１７ン酸カルシウム、フマ
ル酸ステリルナトリウムおよびポリエチレングリコール
ワックスのような減摩剤と同様にたとえばラクトース、
サッカロース、ソルビトール、マンニトール、殿粉、ア
ミロはクチン、セルロース誘導体、ゲラチンのような固
形状粉末担体または別の適当な担体と混合するのがよい
。ついでこの混合物を顆粒または錠剤に加工する。本発
明のスルホキシド類は酸〜中性の媒体中で劣化し易いの
でスルホキシドを含有する顆粒および錠剤はその投与量
細形が胃中で保持される位長く酸劣化から活性化合物を
保護する腸溶皮で被覆するのが好ましい。腸溶皮は製薬
上許容しうる腸溶皮物質、たとえば密ろう、シェラツク
または陰イオン系７４ルム形成重合体（たとえばセルロ
ースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート、部分的にメチルエステル化され
たメタクリル酸重合体など。｝の中から選択されるが、
ある場合には適当な可塑剤と組み合わせた方が好ましい
。異なる活性化合物または存在する活性化合物の異なる
量を有する錠剤または顆粒を区別するためにこの剤皮に
種々の染料を加えてもよい。
製剤を調製するには選択された化合物をたとえばステア
リンｅ−グネシウム、ステ７１７ン酸カルシウム、フマ
ル酸ステリルナトリウムおよびポリエチレングリコール
ワックスのような減摩剤と同様にたとえばラクトース、
サッカロース、ソルビトール、マンニトール、殿粉、ア
ミロはクチン、セルロース誘導体、ゲラチンのような固
形状粉末担体または別の適当な担体と混合するのがよい
。ついでこの混合物を顆粒または錠剤に加工する。本発
明のスルホキシド類は酸〜中性の媒体中で劣化し易いの
でスルホキシドを含有する顆粒および錠剤はその投与量
細形が胃中で保持される位長く酸劣化から活性化合物を
保護する腸溶皮で被覆するのが好ましい。腸溶皮は製薬
上許容しうる腸溶皮物質、たとえば密ろう、シェラツク
または陰イオン系７４ルム形成重合体（たとえばセルロ
ースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート、部分的にメチルエステル化され
たメタクリル酸重合体など。｝の中から選択されるが、
ある場合には適当な可塑剤と組み合わせた方が好ましい
。異なる活性化合物または存在する活性化合物の異なる
量を有する錠剤または顆粒を区別するためにこの剤皮に
種々の染料を加えてもよい。
ソフトゲラチンカプセルは本発明の活性化合物、植物性
油、脂肪またはラフトゲ２チンカプセル用の他の適当な
ビヒクルからなる混合物を含有するカプセルで調製され
うる。また、ソフトゲラチンカプセルは前述のように腸
溶皮で被覆してもよい。ハードゲラチンカプセルは活性
化合物の顆粒または腸溶皮被覆の顆粒を含有しうる。ま
た、バートゲ２チンカプセルはたとえばラクトース、サ
ッカロース、ソルビトール、マンニトール、馬鈴薯殿粉
、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体
またはゲラチンのような固形状粉末担体と一緒に活性化
合物を含有してもよい。このハードゲラチンカプセルは
前述のように腸溶皮で被覆されうる。
油、脂肪またはラフトゲ２チンカプセル用の他の適当な
ビヒクルからなる混合物を含有するカプセルで調製され
うる。また、ソフトゲラチンカプセルは前述のように腸
溶皮で被覆してもよい。ハードゲラチンカプセルは活性
化合物の顆粒または腸溶皮被覆の顆粒を含有しうる。ま
た、バートゲ２チンカプセルはたとえばラクトース、サ
ッカロース、ソルビトール、マンニトール、馬鈴薯殿粉
、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体
またはゲラチンのような固形状粉末担体と一緒に活性化
合物を含有してもよい。このハードゲラチンカプセルは
前述のように腸溶皮で被覆されうる。
直腸投与用投与量単位は中性脂肪基剤で混合された活性
物質を含有する生薬の形態で調製されうるかまたは植物
油、パラフィン油あるいはゲラチン直腸カプセル用の他
の適当なビヒクルとの混合物で活性物質を含有するケ゛
ラチン直腸カプセル形態で調製されうるかまたは既製の
ミクロ浣腸の形態で調製されうるかまたは投与直前に適
当な溶媒中で再調整される乾燥ミクロ浣腸剤の形態で調
製されうる。
物質を含有する生薬の形態で調製されうるかまたは植物
油、パラフィン油あるいはゲラチン直腸カプセル用の他
の適当なビヒクルとの混合物で活性物質を含有するケ゛
ラチン直腸カプセル形態で調製されうるかまたは既製の
ミクロ浣腸の形態で調製されうるかまたは投与直前に適
当な溶媒中で再調整される乾燥ミクロ浣腸剤の形態で調
製されうる。
経口投与用液体製剤はたとえば０，２〜２０重量％の活
性成分を含有しそして残りが糖、または糖アルコールお
よび、エタノール、水、グリセロール、プロピレングリ
コールおよびポリエチレングリコールの混合物からなる
溶液または懸濁液のようなシロップまたは懸濁剤の形態
で調製されうる。所望により、かかる液体製剤は着色剤
、香味剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロー
スまたは他のシックナーを含有してもよい。また、経口
用液体製剤は使用前に適当な溶媒で再調整される乾燥粉
末の形態でも調製されうる。
性成分を含有しそして残りが糖、または糖アルコールお
よび、エタノール、水、グリセロール、プロピレングリ
コールおよびポリエチレングリコールの混合物からなる
溶液または懸濁液のようなシロップまたは懸濁剤の形態
で調製されうる。所望により、かかる液体製剤は着色剤
、香味剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロー
スまたは他のシックナーを含有してもよい。また、経口
用液体製剤は使用前に適当な溶媒で再調整される乾燥粉
末の形態でも調製されうる。
非経口投与用溶液は好ましくは０．１〜１０重量％の濃
度での５Ｍ薬上許容しうる溶媒中の本発明化合物の溶液
として調製されうる。また、これらの溶液は安定剤およ
び／または緩衝剤も含有することができそして種々の単
位投与量アンプルまたはバイアル中に調製されうる。ま
た、非経口用溶液は使用直前に適当な溶媒で再調整され
る乾燥製剤として調製されうる。本発明化合物のナトリ
ウム塩を使用するのが適当である。
度での５Ｍ薬上許容しうる溶媒中の本発明化合物の溶液
として調製されうる。また、これらの溶液は安定剤およ
び／または緩衝剤も含有することができそして種々の単
位投与量アンプルまたはバイアル中に調製されうる。ま
た、非経口用溶液は使用直前に適当な溶媒で再調整され
る乾燥製剤として調製されうる。本発明化合物のナトリ
ウム塩を使用するのが適当である。
胃酸抑制効果を得るために経口投与で使用する製剤では
特別の注意を払わなければならないかもしれない。投与
される式■の物質が胃液中で劣化する可能性にもかかわ
らず、所望の胃酸抑制効果を得るためには持続徐放性剤
を製造することが必要である。
特別の注意を払わなければならないかもしれない。投与
される式■の物質が胃液中で劣化する可能性にもかかわ
らず、所望の胃酸抑制効果を得るためには持続徐放性剤
を製造することが必要である。
胃腸保護効果を得るには経口投与が適当であろう。細胞
保護に適当である製剤は腸溶皮で被覆されていない経口
投与量細形であるのが好ましい。胃酸抑制のための経口
製剤は腸溶皮で被覆された投与量細形であるのが好まし
い。
保護に適当である製剤は腸溶皮で被覆されていない経口
投与量細形であるのが好ましい。胃酸抑制のための経口
製剤は腸溶皮で被覆された投与量細形であるのが好まし
い。
活性物質の代表的な１日当たりの投与量は広範囲で変化
するが、それはたとえば各患者の個個の要求、投与の経
路および症状のような種々の因子に左右されるであろう
。一般に、経口的および非経口的な投与量は活性物質１
日当たり５〜５００■である。
するが、それはたとえば各患者の個個の要求、投与の経
路および症状のような種々の因子に左右されるであろう
。一般に、経口的および非経口的な投与量は活性物質１
日当たり５〜５００■である。
以下に本発明を実施例により説明する。
５６一
実施例１ 方法ａ
５，６−シメチルー２− ［［（４−フェノキシ−５−
エチル−２−ヒ！Ｊ シニル）メチル〕スルフィニル）
−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造温度を一２℃に維
持しながら０Ｈ２０Ｉ１．２（５０ｔｉｌｌ ）中の５
．６−：）メチル−２−［（４−フェノキシ−５−エチ
ル−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール（１，２ｆ、 ０．００２９モル。｝の冷却
した（−２℃）溶液にｃＨ２ｃＪ！２（１５−）に溶解
した９０．４％（０，５６ｆ、０．００２９モル。｝の
ｍ−クロロ過安息香酸を攪拌しながら加えた。
エチル−２−ヒ！Ｊ シニル）メチル〕スルフィニル）
−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造温度を一２℃に維
持しながら０Ｈ２０Ｉ１．２（５０ｔｉｌｌ ）中の５
．６−：）メチル−２−［（４−フェノキシ−５−エチ
ル−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール（１，２ｆ、 ０．００２９モル。｝の冷却
した（−２℃）溶液にｃＨ２ｃＪ！２（１５−）に溶解
した９０．４％（０，５６ｆ、０．００２９モル。｝の
ｍ−クロロ過安息香酸を攪拌しながら加えた。
−２℃で５分間攪拌を続けついで水（５０ｍ／）に溶解
したＮａＨｃ０３（０，７５ｆ、０．００８９モル）を
激しく攪拌しながら加えた。これらの２相を分離し、そ
のｃａ２ｃｎ２相を水（２０７りで洗浄した。有機相を
乾燥しくＭｇＳＯ４で）そして溶媒を蒸発させた。
したＮａＨｃ０３（０，７５ｆ、０．００８９モル）を
激しく攪拌しながら加えた。これらの２相を分離し、そ
のｃａ２ｃｎ２相を水（２０７りで洗浄した。有機相を
乾燥しくＭｇＳＯ４で）そして溶媒を蒸発させた。
残留物を０Ｈ３ＯＮから結晶化して所望の生成物（０，
６８１，５７チ）を得た。融点１４６℃。
６８１，５７チ）を得た。融点１４６℃。
実施例２ 方法ｂ
５．６−シメチルー２− ［（４−フェニル−２−ピリ
ジニＶ）メチルコチオ〕−ＩＥ（−ベンズイミダゾール
の製造 メタノール（５０ｍ／り中の５．６−：；メチル−２−
メルカプト−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２，２３２０
，０１２５モル）に（以下の順序で）水（１，５ゴ）に
溶解したＮａＯ［（（０，５ｆ、０．０１２５モル）お
よび４−フェニル−２−クロロメチルピリジン塩酸塩（
３゜Ｏｙ、０．０１２５モル）を加えた。この混合物を
還流するまで加熱し、これに水（１，５ｍ１）に溶解し
たＮａＯＨ（０，５ｆ、０．０１２５モル）を滴加しつ
いで還流を３時間続けた。この混合物を水（３０ｍ）上
に注ぎそして０Ｈ２０Ｒ２（３０ｍｌ ）で抽出した。
ジニＶ）メチルコチオ〕−ＩＥ（−ベンズイミダゾール
の製造 メタノール（５０ｍ／り中の５．６−：；メチル−２−
メルカプト−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２，２３２０
，０１２５モル）に（以下の順序で）水（１，５ゴ）に
溶解したＮａＯ［（（０，５ｆ、０．０１２５モル）お
よび４−フェニル−２−クロロメチルピリジン塩酸塩（
３゜Ｏｙ、０．０１２５モル）を加えた。この混合物を
還流するまで加熱し、これに水（１，５ｍ１）に溶解し
たＮａＯＨ（０，５ｆ、０．０１２５モル）を滴加しつ
いで還流を３時間続けた。この混合物を水（３０ｍ）上
に注ぎそして０Ｈ２０Ｒ２（３０ｍｌ ）で抽出した。
有機相を乾燥しく Ｎａ２ＳＯ４で）、溶媒を蒸発させ
た。
た。
残留物をジエチルエーテルから結晶化して所望の生成物
（３，２５ｆ１７５チ）を得た。融点１２０℃。
（３，２５ｆ１７５チ）を得た。融点１２０℃。
実施例６ 方法ａ
５−メトキシ−２−［−４−（４−メチルフェノキシ）
−２−ピリジニル〕メチル〕スルフィ＝ル：１−ＩＨ−
ベンズイミダゾールの製造。
−２−ピリジニル〕メチル〕スルフィ＝ル：１−ＩＨ−
ベンズイミダゾールの製造。
温度を一５℃に維持しながらｃＥＩ２ｃｊｔ２（５０ｗ
ｔ）中の５−メトキシ−２−（Ｃ［４−（４−メチルフ
ェノキシ）−２−ピリジニル〕メチル〕チオ〕−１Ｈ−
ベンズイミダゾール（２，９ｆ、 ０．００７３モル）
ノ冷却した（−５℃）溶液にｃａ２０１２（２０ｍ／り
中に溶解した８２％（１，５４ｆ、（１００７３モル。
ｔ）中の５−メトキシ−２−（Ｃ［４−（４−メチルフ
ェノキシ）−２−ピリジニル〕メチル〕チオ〕−１Ｈ−
ベンズイミダゾール（２，９ｆ、 ０．００７３モル）
ノ冷却した（−５℃）溶液にｃａ２０１２（２０ｍ／り
中に溶解した８２％（１，５４ｆ、（１００７３モル。
｝のｍ−クロロ過安息香酸を攪拌しながら加えた。
添加後、水（３０ｔｄ）に溶解したＮａＯＨ（α８７
ｆ、０．（１２２そル）を激しく攪拌しながら加えた。
ｆ、０．（１２２そル）を激しく攪拌しながら加えた。
これらの２相を分離した。水性相にさらにｃｕ２ｃｎ２
（４０ｗｔ）を加え、これに２Ｍ Ｈｃｆ）、を加える
ことによりその声を９．５に調整しそして攪拌した後に
それらの−５９＝ 相を分離した。有機相を乾燥しく Ｎａ２ＳＯ４で）、
溶媒を蒸発させた。残留物を０Ｈ３ＯＮから結晶化して
所望の生成物（１，２ｆ、４２％）を得た。融点１２１
℃。
（４０ｗｔ）を加え、これに２Ｍ Ｈｃｆ）、を加える
ことによりその声を９．５に調整しそして攪拌した後に
それらの−５９＝ 相を分離した。有機相を乾燥しく Ｎａ２ＳＯ４で）、
溶媒を蒸発させた。残留物を０Ｈ３ＯＮから結晶化して
所望の生成物（１，２ｆ、４２％）を得た。融点１２１
℃。
以下の表２には実施例１〜４３の本発明化合物について
のデータが示されている。
のデータが示されている。
Ｉ（Ｒ４
１Ｓｏ ＨｃＨ３０Ｈ３［（［（［（２Ｓ
ＨＯＨ・３０Ｈろ ［（ＨＨ３８０ＨｏｃＨＢ
ＨＩ−Ｉ Ｈ［（４Ｆ３ Ｅ（０Ｅ
（３ＣＨ３ＨＨＨ５Ｓ［（０Ｃ１（３ＨＨＥ（［（ ６Ｓｏ ＨＯＯ［（己 ＨＨＦＩ［（７８Ｅ
（０ＣＨ３ＨＨＨＩ（ ８Ｓｏ Ｅ（ＯＯＪ Ｉ（ＨＨＨ９８Ｈｏｃｕ
３ ＨＩ（Ｅ（［（１０Ｓｏ ＨｏｃＨＢ
ＨＥ（ＨＨｌｌ Ｓ ＨＯＨ
３’０町 ＨＨＨ１２Ｓｏ ＨＯＨ３０Ｈ
５ＨＨＨ実施例の要約 方 法 収率 融点（６） Ｒ７Ｒ” （ＥＸＮ（Ｌ） ９ｂ 他の
データｏｆ ０２Ｈ５ａ（Ｉｉｌｉｘ １）
５７ １４６０ ［（ｂ（Ｅｘ ２） ７５．１
２０ｏＸ◇−Ｃ［（３［（ａ（Ｅｘ ３） ４２ １
２１ｏツ０２Ｈ５ｂ（Ｅｘ ２） ３９ １［（ＮＭ
ＲＯＸ◇ Ｃ２Ｈ５ｂ（Ｆｉｘ ２） ３５
’ＨＮＭＲＯべＤ ０２Ｈ５ａ（Ｋｘｌ） ４
４ １４１００ Ｈｂ（Ｅｘ２） ６１ １Ｈ
ＮＭＲ００Ｈａ（ｇｘｌ） ７９ １ＲＮＭＲＯべ◇
Ｈｂ（Ｅｘ２） ８７ １ＨＮＭＲｏＸ◇ＥＴ
ａ（Ｂｘｌ） ５７ １１８ｏＸ◇Ｈｂ（Ｆｌｉｘ２
） ６９ １ＨＮＭＲＯべＤ Ｈａ（Ｋｘｌ）
５３ １１５実施例 Ｘ Ｒ１’Ｒ２Ｒ５Ｒ４
Ｒ５Ｒ６１３Ｓ ＨＣＥｒ３’ＨＨ”’Ｈ’
Ｈ１４Ｓｏ Ｈ（Ｆ３ ＨＨＨ
Ｅ（１５８ＨＯＣＨ３ＨＨＨ０Ｈｘ １６ Ｓｏ Ｈ０ＣＨ３ＩＩ Ｈ
ＨＤＩ（３１７Ｓ ＨｏＯＨ３ＨＨＨ１（１８
Ｓｏ Ｈｏｃａ３ ＨＨＨＨ１９Ｓ
Ｈ０ＣＨ５ＥＩ ＨＨＨ２０Ｓｏ
ＨＯＣＨ３ＨＨＨＨ ２１Ｓ ＨＱＣ！Ｅ（３ＨＨＨＨ２２Ｓｏ
Ｈ０ＤＥ（３ＨＨＨＥ（２３Ｓ ＥＩ
０ＣＨ３ＨＥ（ＨＥ（２４Ｓｏ ＨＯＪ
ＯＨ３ＨＨＨ２５Ｓ ［（ＱＣ！Ｈ３
ＨＨＨＨ２６Ｓｏ Ｉ（ＯＯＪ ＨＨＨ［
（２７Ｓ ＯＨ３０２Ｈ５０ｆ（３ＨＥ（Ｈ２
８Ｓｏ ＯＨ３０２Ｈｓ ＯＨａ
ＨＩＥ Ｈ〇Ｘ◇ Ｈｂ（Ｅｘ ２）
８１ １ＨＮＭＲＣＨ２べ◇ ａ（Ｂｘｊ）
５５ ７４■ ＯＦｌ ａ（Ｋｘｌ） ７５１７０ｏ＋ａａｓ
ＯＨ３ 実施例 −五−ＲＩ Ｒ２−Ｈジー−望穎 Ｊ肥
−−」要−２９５ＯＨ３０００Ｈｓ ＣＨ３ＨＨＨ３
［１８０ＤＩ（３ｃｏｃｔ＋３ ＣＨ３ＨＨ［（３
１Ｓ Ｈ＠ Ｅ（ＨＨ０Ｈ３ ３２ＳＯ［（Ｑｏ ＨＨＨ０Ｈ３ ３３Ｓ Ｃ１（５００Ｈ２ＣＨ２００Ｅｊ５
ＣＨ３１（Ｅ（、（’Ｈ３３４Ｓｏ ０Ｅ（５
００Ｈ２ＣＨ２００Ｈ５０Ｈ３１（Ｈ０Ｈ３３５Ｓ
ＣＨＢ ＣＨ３０Ｈ３０Ｈ３ＨＥ１３６
ＥＩＯＣＨｐ ＯＨ３０Ｈ３ＣＨ２Ｆ（Ｈ３７Ｓ
ＨＯ（Ｃ［（３）３ＨＨ［（Ｈ３８ＥＩＯＨＣ（
ＣＨｓ）３ＨＨＨＨ ３９Ｓ ＨＱ ＨＩ（Ｅ（Ｆ（ ４０Ｓｏ ＨＱ ＨＥ（ＨＨ ４１８Ｅ（ＨＨＥ（Ｅ（Ｈ ４２ＳＯＨＩ（ＨＩＥ（Ｈ ４３Ｓ Ｈｏｃｕ３ ＨＨＨ０Ｈ３０べ◇−
０Ｈｓ Ｏ旧 ００、／−０Ｈ３ＣＨ３ ０＋ＣＨ３Ｈ Ｏ＋ＣＨ３Ｆ１ Ｏ＋０Ｅ（ｓ ［（ ０−■−０Ｅ（３Ｈ ＯＨ ＯＨ Ｑｌ（２４Ｈｂ（Ｅｘ ２） ６９ ６７０Ｈ２Ｘ◇
ｌ（ａ（Ｋｘｌ） ２０ １１９Ｈ ＯＨ Ｑｏ Ｈ Ｑｏ Ｈ ６３一 実施例 ４４ ５−メトキシ−２−［［（５−エチル−４−フェノキシ
−２−ピリジニ／Ｌ／）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ
−ベンズイミダゾールナトリウム塩の製造 Ｎａ０Ｈ（０，５５ｆ、１０１３７モル）を１５０−の
メタノール中に溶解する。この溶液に５−メトキシ−２
−［（（５−エチル−４−フェノキシ−２−ピリジニル
）メチル〕スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
（５，Ｏｆ、０．０１４４モル）を加え、その混合物を
室温で２０分間攪拌する。溶媒の蒸発後に標記化合物が
９９チ収率で得られる。
ＨＯＨ・３０Ｈろ ［（ＨＨ３８０ＨｏｃＨＢ
ＨＩ−Ｉ Ｈ［（４Ｆ３ Ｅ（０Ｅ
（３ＣＨ３ＨＨＨ５Ｓ［（０Ｃ１（３ＨＨＥ（［（ ６Ｓｏ ＨＯＯ［（己 ＨＨＦＩ［（７８Ｅ
（０ＣＨ３ＨＨＨＩ（ ８Ｓｏ Ｅ（ＯＯＪ Ｉ（ＨＨＨ９８Ｈｏｃｕ
３ ＨＩ（Ｅ（［（１０Ｓｏ ＨｏｃＨＢ
ＨＥ（ＨＨｌｌ Ｓ ＨＯＨ
３’０町 ＨＨＨ１２Ｓｏ ＨＯＨ３０Ｈ
５ＨＨＨ実施例の要約 方 法 収率 融点（６） Ｒ７Ｒ” （ＥＸＮ（Ｌ） ９ｂ 他の
データｏｆ ０２Ｈ５ａ（Ｉｉｌｉｘ １）
５７ １４６０ ［（ｂ（Ｅｘ ２） ７５．１
２０ｏＸ◇−Ｃ［（３［（ａ（Ｅｘ ３） ４２ １
２１ｏツ０２Ｈ５ｂ（Ｅｘ ２） ３９ １［（ＮＭ
ＲＯＸ◇ Ｃ２Ｈ５ｂ（Ｆｉｘ ２） ３５
’ＨＮＭＲＯべＤ ０２Ｈ５ａ（Ｋｘｌ） ４
４ １４１００ Ｈｂ（Ｅｘ２） ６１ １Ｈ
ＮＭＲ００Ｈａ（ｇｘｌ） ７９ １ＲＮＭＲＯべ◇
Ｈｂ（Ｅｘ２） ８７ １ＨＮＭＲｏＸ◇ＥＴ
ａ（Ｂｘｌ） ５７ １１８ｏＸ◇Ｈｂ（Ｆｌｉｘ２
） ６９ １ＨＮＭＲＯべＤ Ｈａ（Ｋｘｌ）
５３ １１５実施例 Ｘ Ｒ１’Ｒ２Ｒ５Ｒ４
Ｒ５Ｒ６１３Ｓ ＨＣＥｒ３’ＨＨ”’Ｈ’
Ｈ１４Ｓｏ Ｈ（Ｆ３ ＨＨＨ
Ｅ（１５８ＨＯＣＨ３ＨＨＨ０Ｈｘ １６ Ｓｏ Ｈ０ＣＨ３ＩＩ Ｈ
ＨＤＩ（３１７Ｓ ＨｏＯＨ３ＨＨＨ１（１８
Ｓｏ Ｈｏｃａ３ ＨＨＨＨ１９Ｓ
Ｈ０ＣＨ５ＥＩ ＨＨＨ２０Ｓｏ
ＨＯＣＨ３ＨＨＨＨ ２１Ｓ ＨＱＣ！Ｅ（３ＨＨＨＨ２２Ｓｏ
Ｈ０ＤＥ（３ＨＨＨＥ（２３Ｓ ＥＩ
０ＣＨ３ＨＥ（ＨＥ（２４Ｓｏ ＨＯＪ
ＯＨ３ＨＨＨ２５Ｓ ［（ＱＣ！Ｈ３
ＨＨＨＨ２６Ｓｏ Ｉ（ＯＯＪ ＨＨＨ［
（２７Ｓ ＯＨ３０２Ｈ５０ｆ（３ＨＥ（Ｈ２
８Ｓｏ ＯＨ３０２Ｈｓ ＯＨａ
ＨＩＥ Ｈ〇Ｘ◇ Ｈｂ（Ｅｘ ２）
８１ １ＨＮＭＲＣＨ２べ◇ ａ（Ｂｘｊ）
５５ ７４■ ＯＦｌ ａ（Ｋｘｌ） ７５１７０ｏ＋ａａｓ
ＯＨ３ 実施例 −五−ＲＩ Ｒ２−Ｈジー−望穎 Ｊ肥
−−」要−２９５ＯＨ３０００Ｈｓ ＣＨ３ＨＨＨ３
［１８０ＤＩ（３ｃｏｃｔ＋３ ＣＨ３ＨＨ［（３
１Ｓ Ｈ＠ Ｅ（ＨＨ０Ｈ３ ３２ＳＯ［（Ｑｏ ＨＨＨ０Ｈ３ ３３Ｓ Ｃ１（５００Ｈ２ＣＨ２００Ｅｊ５
ＣＨ３１（Ｅ（、（’Ｈ３３４Ｓｏ ０Ｅ（５
００Ｈ２ＣＨ２００Ｈ５０Ｈ３１（Ｈ０Ｈ３３５Ｓ
ＣＨＢ ＣＨ３０Ｈ３０Ｈ３ＨＥ１３６
ＥＩＯＣＨｐ ＯＨ３０Ｈ３ＣＨ２Ｆ（Ｈ３７Ｓ
ＨＯ（Ｃ［（３）３ＨＨ［（Ｈ３８ＥＩＯＨＣ（
ＣＨｓ）３ＨＨＨＨ ３９Ｓ ＨＱ ＨＩ（Ｅ（Ｆ（ ４０Ｓｏ ＨＱ ＨＥ（ＨＨ ４１８Ｅ（ＨＨＥ（Ｅ（Ｈ ４２ＳＯＨＩ（ＨＩＥ（Ｈ ４３Ｓ Ｈｏｃｕ３ ＨＨＨ０Ｈ３０べ◇−
０Ｈｓ Ｏ旧 ００、／−０Ｈ３ＣＨ３ ０＋ＣＨ３Ｈ Ｏ＋ＣＨ３Ｆ１ Ｏ＋０Ｅ（ｓ ［（ ０−■−０Ｅ（３Ｈ ＯＨ ＯＨ Ｑｌ（２４Ｈｂ（Ｅｘ ２） ６９ ６７０Ｈ２Ｘ◇
ｌ（ａ（Ｋｘｌ） ２０ １１９Ｈ ＯＨ Ｑｏ Ｈ Ｑｏ Ｈ ６３一 実施例 ４４ ５−メトキシ−２−［［（５−エチル−４−フェノキシ
−２−ピリジニ／Ｌ／）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ
−ベンズイミダゾールナトリウム塩の製造 Ｎａ０Ｈ（０，５５ｆ、１０１３７モル）を１５０−の
メタノール中に溶解する。この溶液に５−メトキシ−２
−［（（５−エチル−４−フェノキシ−２−ピリジニル
）メチル〕スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
（５，Ｏｆ、０．０１４４モル）を加え、その混合物を
室温で２０分間攪拌する。溶媒の蒸発後に標記化合物が
９９チ収率で得られる。
実施例 ４５
５−メトキシ−２−［（４−フェノキシ−２−ヒＩＪ
９ニル）メチル〕スルフィニル）−１Ｈ−ペンズイミダ
ゾールマグネシクム塩の製法５−メトキシ−２−［（４
−フェノキシ−２−ヒＩＪ シニル）メチル〕スルフィ
ニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールＣ２，９ｆ、０．０
０７７モル）を５０ｒｎｌのメタノール中に溶解する。
９ニル）メチル〕スルフィニル）−１Ｈ−ペンズイミダ
ゾールマグネシクム塩の製法５−メトキシ−２−［（４
−フェノキシ−２−ヒＩＪ シニル）メチル〕スルフィ
ニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールＣ２，９ｆ、０．０
０７７モル）を５０ｒｎｌのメタノール中に溶解する。
これに２０−メタノール中の０．３４ｆ（０，００３９
モル。｝のマグネシウムメトキシドの溶液を満願しつい
でその混合物を室温で２０分間攪拌する。溶媒を蒸発し
、残留物をエーテル中で懸濁し、炉去しついで乾燥して
標記化合物を８６チ収率で得る。
モル。｝のマグネシウムメトキシドの溶液を満願しつい
でその混合物を室温で２０分間攪拌する。溶媒を蒸発し
、残留物をエーテル中で懸濁し、炉去しついで乾燥して
標記化合物を８６チ収率で得る。
本発明化合物についての同定データは以下の表３に示さ
れている。
れている。
４ １．３（ｔ、３−ａ）、２．４８（日、６Ｈ）
、２．８（ｑ＊２Ｈ）、、４．２（８ｒ２Ｈ）、６．６
８（ｓ、ＩＨ） 、７．０５−７．６５（ｍ、７Ｈ）
、８．５５（ｓ、４Ｈ）。
、２．８（ｑ＊２Ｈ）、、４．２（８ｒ２Ｈ）、６．６
８（ｓ、ＩＨ） 、７．０５−７．６５（ｍ、７Ｈ）
、８．５５（ｓ、４Ｈ）。
５ １．２５（ｔ、３ＨＣ２，７５（（１ｔ２Ｈ）、
３．８（ｓ、３Ｈ）、４．１５（８１２Ｈ） ？ ６．
６２ＣＢ ｌ ＩＩ（） ｌ ６．７５−７．５５（ｍ
、８Ｈ） 。
３．８（ｓ、３Ｈ）、４．１５（８１２Ｈ） ？ ６．
６２ＣＢ ｌ ＩＩ（） ｌ ６．７５−７．５５（ｍ
、８Ｈ） 。
８．４５（日、１Ｈ）。
７ ３．８５（ｓ、３Ｅ（）、４．４５（ｓ、２Ｈ
）、６．ドア、７（ｍ、１０Ｈ）。
）、６．ドア、７（ｍ、１０Ｈ）。
８．７（ａ、ＩＨ）。
８ ３．７５（ｓ、３Ｈ）、４．８（ｄ、２Ｈ）、
６．８５ｒ−７，６５（ｍ、１０Ｈ）。
６．８５ｒ−７，６５（ｍ、１０Ｈ）。
８．４５（ｄ、ＩＨ）。
９ ３．８５（８，３Ｈ）、４．３２Ｃ１１１，２
Ｈ）、６．８−７．６（ｍ、１０Ｈ）１ａ５５（ｄ、Ｉ
Ｆ（）。
Ｈ）、６．８−７．６（ｍ、１０Ｈ）１ａ５５（ｄ、Ｉ
Ｆ（）。
１１ ２．３（ｓ、６Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）
、６．７５−７．５（ｍ、９Ｈ）。
、６．７５−７．５（ｍ、９Ｈ）。
ａ５（ｄ、ＩＨ）。
１３ ４．３５（Ｅｉｔ２Ｈ）、６．８−７．９（
ｍ、１０ＥＩ）、ａ５（ｄ、ＩＥ（）。
ｍ、１０ＥＩ）、ａ５（ｄ、ＩＥ（）。
１５ ２．３５（日、３Ｈ）、２．４（ｓ 、３
Ｈ）、５．８５ＣＢ 、３Ｈ）、４．４５（２，２Ｈ）
、６．５５（ａ、ＩＨ）、６．８−７．５５（ｍ、７Ｈ
）。
Ｈ）、５．８５ＣＢ 、３Ｈ）、４．４５（２，２Ｈ）
、６．５５（ａ、ＩＨ）、６．８−７．５５（ｍ、７Ｈ
）。
ａ３（ｃｌ、ＩＨ）。
１６ ２．３（ｓ、３Ｈ）、２．４（８ｔ３Ｈ）、
３．９（日、３Ｉ（） 、４．８５（Ｅｌ１左）。
３．９（日、３Ｉ（） 、４．８５（Ｅｌ１左）。
６．６（ｄ、ＩＨ）、６．９〜７．４（ｍ、６Ｈ）、７
．６５（ｄ＊ＩＨ）。
．６５（ｄ＊ＩＨ）。
８゜３（（１，ＩＨ）。
１７ ２．３（ｅ、３Ｈ）、２３５（ｓ、３Ｈ）、
３．９（ｓ、３Ｈ）、４．１５（Ｅｌ、２Ｈ）、６．６
３（日、 １Ｈ）、６．８−７．５５（ｍ、７ＥＩ）。
３．９（ｓ、３Ｈ）、４．１５（Ｅｌ、２Ｈ）、６．６
３（日、 １Ｈ）、６．８−７．５５（ｍ、７ＥＩ）。
ａ４５（ｓ、ＩＨ）。
１８ ２．２（８，３Ｈ）、２．２８（８，３Ｈ）
、３．８５（Ｓ、３Ｈ）、４．５（ｄ、２Ｈ）、６．３
２（ｓ、１［（）、６．６〜Ｚ６５（ｍ、７Ｆ（）。
、３．８５（Ｓ、３Ｈ）、４．５（ｄ、２Ｈ）、６．３
２（ｓ、１［（）、６．６〜Ｚ６５（ｍ、７Ｆ（）。
８．３２ （ｓ ＋ Ｉ Ｈ）。
４３ ２．１（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）
、３．１（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、４．０２
（ｔ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）ｒ６Ｊ？−７，５
５（ｍ、８Ｈ）、８．３（ｓ、ＩＨ）。
、３．１（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、４．０２
（ｔ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）ｒ６Ｊ？−７，５
５（ｍ、８Ｈ）、８．３（ｓ、ＩＨ）。
１９ ３．７５（８，３Ｈ）、３．８２（Ｓ、２Ｉ
（）、４．２５（Ｅｌ、２Ｈ）。
（）、４．２５（Ｅｌ、２Ｈ）。
６Ｂ 〜７．３５（ｍ、１０Ｈ）、ａ５５（ｄ、ＩＨ）
。
。
２１ ２．１５ （ｌｉｔ ＋ ３Ｈ） ｅ ３．
７５ （８＋ ３Ｈ） ＋ ４．３（’ ＋ ２Ｅ（）
＋ ５．０２（ｓ、２Ｈ）、６．８−７．６（ｍ、９
Ｈ）、８．３２（ｓ、ＩＨ）。
７５ （８＋ ３Ｈ） ＋ ４．３（’ ＋ ２Ｅ（）
＋ ５．０２（ｓ、２Ｈ）、６．８−７．６（ｍ、９
Ｈ）、８．３２（ｓ、ＩＨ）。
２３ ２．３２（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）
、４．３２（ｓ、２Ｈ）。
、４．３２（ｓ、２Ｈ）。
６．７〜７．５５（ｍ、９Ｈ） 、ａ４Ｂ（ａ、 ＩＦ
（）。
（）。
本発明化合物を活性成分として含有する製剤は以下の処
方例で説明される。
方例で説明される。
シロップ
１％（容量当たりの重量。｝の活性物質を含有するシロ
ップは以下の成分から調製された。
ップは以下の成分から調製された。
実施例４５による化合物 １．Ｏｆｆ糖粉
末 ３０，０ タサッカリン
０．６１グリセロール
５．Ｏｖ香味剤
０．０５ Ｆエタノール９６チ
５．０ １最終容量を１００−にするのに
十分な量の蒸留水砂糖とサッカリンを６Ｏｆの温水中に
溶解した。この砂糖溶液に冷却後上記の実施例４５によ
る化合物であるマグネシウム塩を溶解しついでこれにエ
タノール中に溶解した香味剤の溶液およびグリセロール
を加えた。この混合物を水で希釈して１００−の最終容
量にした。
末 ３０，０ タサッカリン
０．６１グリセロール
５．Ｏｖ香味剤
０．０５ Ｆエタノール９６チ
５．０ １最終容量を１００−にするのに
十分な量の蒸留水砂糖とサッカリンを６Ｏｆの温水中に
溶解した。この砂糖溶液に冷却後上記の実施例４５によ
る化合物であるマグネシウム塩を溶解しついでこれにエ
タノール中に溶解した香味剤の溶液およびグリセロール
を加えた。この混合物を水で希釈して１００−の最終容
量にした。
腸溶皮被覆の錠剤
２００りの活性化合物を含有する腸溶皮被覆の錠剤は以
下の成分から調製された。
下の成分から調製された。
１、中性形態の、実施例２による化合物 ２００２ラク
トース ７００Ｆメチルセル
ロース ６ｆ交交叉台されたポリ
ビニルピロリドン ５０ｆステアリン酸マグ
ネシウム １５ｆ炭酸ナトリウム
６グ蒸留水
十分量■、 セルロースアセテートフタレート
２００ Ｆ 、。
トース ７００Ｆメチルセル
ロース ６ｆ交交叉台されたポリ
ビニルピロリドン ５０ｆステアリン酸マグ
ネシウム １５ｆ炭酸ナトリウム
６グ蒸留水
十分量■、 セルロースアセテートフタレート
２００ Ｆ 、。
セチルアルコール １５ｆイソプロ
ノξノール ２０００Ｆメチレンクロラ
イド ２０００９１、粉末である中性形態
の実施例２の化合物をラクトースと混合しついでメチル
セルロースおよび炭酸ナトリウムの水溶液で顆粒状にし
た。
ノξノール ２０００Ｆメチレンクロラ
イド ２０００９１、粉末である中性形態
の実施例２の化合物をラクトースと混合しついでメチル
セルロースおよび炭酸ナトリウムの水溶液で顆粒状にし
た。
この湿った物質をあえて篩にかけついでその顆粒をオー
プン中で乾燥させた。乾燥後、この顆粒をポリビニルピ
ロリドンおよびステアリン酸マグネシウムと混合した。
プン中で乾燥させた。乾燥後、この顆粒をポリビニルピ
ロリドンおよびステアリン酸マグネシウムと混合した。
この乾燥混合物を６咽直径パンチを使用する錠剤機中で
各錠剤が２０１９の活性物質を含有するように圧搾して
錠剤芯（１ｏｏｏｏ個の錠剤）にした。
各錠剤が２０１９の活性物質を含有するように圧搾して
錠剤芯（１ｏｏｏｏ個の錠剤）にした。
■、イソプロパツール／メチレンクロライド中のセルロ
ースアセテートフタレートおよびセチルアルコールの溶
液をアクセラコタ（ＡｃｃｅｌａＤｏ ｔａ 登録商標
）、マネステイ（Ｍａｎｅｅｔｙ ）コーティング装置
中で前記錠剤■上に噴霧した。
ースアセテートフタレートおよびセチルアルコールの溶
液をアクセラコタ（ＡｃｃｅｌａＤｏ ｔａ 登録商標
）、マネステイ（Ｍａｎｅｅｔｙ ）コーティング装置
中で前記錠剤■上に噴霧した。
１１０■の最終錠剤重量が得られた。
静脈内投与用溶液
１−当たり４ツの活性化合物を含有する静脈内投与用の
非経口製剤は以下の成分から調製された。
非経口製剤は以下の成分から調製された。
実施例４４の化合物 ４Ｆ注射用ポ
リエチＶングリコール４００ ４００ｆりん酸水
素ニナトリウム 十分量滅菌水を加えて
最終容量を１０００−とする。
リエチＶングリコール４００ ４００ｆりん酸水
素ニナトリウム 十分量滅菌水を加えて
最終容量を１０００−とする。
実施例４４の化合物のナトリウム塩をポリエチレングリ
コール４００中に溶解し、これに５５０−の水を加えた
。この溶液の声をりん酸水素エナトリウムの水溶液添加
により７．４にしついで水を加えて最終容量を１０００
ｄとした。この溶液を０．２２μｍフィルターで濾過し
、直ちに１〇−滅菌アンプル中に分配した。これらのア
ンプルは密閉した。
コール４００中に溶解し、これに５５０−の水を加えた
。この溶液の声をりん酸水素エナトリウムの水溶液添加
により７．４にしついで水を加えて最終容量を１０００
ｄとした。この溶液を０．２２μｍフィルターで濾過し
、直ちに１〇−滅菌アンプル中に分配した。これらのア
ンプルは密閉した。
生物試験
単離されたラビットの青線中の酸分泌についての生体外
抑制効果 試験方法 両線調製 単離されたラビット青線は１３ｅｒｇｌｉｎｄｈ氏等に
よる「アクタフィシオル・スカンジナビア」（Ａｃｔａ
ｐｈｙｓｉｏｌ、５ｃａｎ４． ） １９７６、９６
ｍ １５０〜１５９に記載のようにして調製された。こ
の方法はラビットの胃を胃動脈によって血管還流させ、
分離した胃粘膜を掻爬し、鋏で細かく切りついで６７℃
で６０〜９０分間コラゲナーゼ帽原酵素１Ｏ，１％、タ
イプＩ、米国ミズリー州セントルイスにあるシグマケ゛
ミカルズ社製）で消化させることからなる。ついでそれ
らの腺を取り集めそして粗い断片を除去するためにナイ
ロン布に通して濾過する。その後それらの腺をＮａＣ１
１３２，４ｍＭ 、 ＫＯｌ ５．４ ｍＭ、 ＮａＨ
２ＰＯ４５゜ＯｍＭ。
抑制効果 試験方法 両線調製 単離されたラビット青線は１３ｅｒｇｌｉｎｄｈ氏等に
よる「アクタフィシオル・スカンジナビア」（Ａｃｔａ
ｐｈｙｓｉｏｌ、５ｃａｎ４． ） １９７６、９６
ｍ １５０〜１５９に記載のようにして調製された。こ
の方法はラビットの胃を胃動脈によって血管還流させ、
分離した胃粘膜を掻爬し、鋏で細かく切りついで６７℃
で６０〜９０分間コラゲナーゼ帽原酵素１Ｏ，１％、タ
イプＩ、米国ミズリー州セントルイスにあるシグマケ゛
ミカルズ社製）で消化させることからなる。ついでそれ
らの腺を取り集めそして粗い断片を除去するためにナイ
ロン布に通して濾過する。その後それらの腺をＮａＣ１
１３２，４ｍＭ 、 ＫＯｌ ５．４ ｍＭ、 ＮａＨ
２ＰＯ４５゜ＯｍＭ。
ＮａＮ２ＰＯ４１，０ｍＭ％ＭｇＳＯ４１，２ｍＭ、
０ａＯＡ２１．ＯｍＭ。
０ａＯＡ２１．ＯｍＭ。
グルコース１ＱｍＭおよび１■／−ラビットアルブミン
を含有する媒体（ｐＨ７，４）中において３７℃で培養
する。
を含有する媒体（ｐＨ７，４）中において３７℃で培養
する。
酸分泌の測定
単離された原調製物中の酸分泌はＢｅｒｇｌｉｎｄｈ氏
等による「アクタフィシオル・スカンジナビアＪ （Ａ
ｃｔａ ｐｈｙｓｉｏｌ、 ５ｃａｎｄ、 ） １９７
６、９７ｍ４０１〜４１４ に記載のようにして線中へ
の１４０−ライルされたアミノピリンの吸収を測定する
ことにより記録された。線中におけるアミノピリンの累
積が線内の胃酸分泌を示す。標準媒体は１０ Ｍの１
４０−アミノピリン〔アメルシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ
）英国〕を含有するものであった。
等による「アクタフィシオル・スカンジナビアＪ （Ａ
ｃｔａ ｐｈｙｓｉｏｌ、 ５ｃａｎｄ、 ） １９７
６、９７ｍ４０１〜４１４ に記載のようにして線中へ
の１４０−ライルされたアミノピリンの吸収を測定する
ことにより記録された。線中におけるアミノピリンの累
積が線内の胃酸分泌を示す。標準媒体は１０ Ｍの１
４０−アミノピリン〔アメルシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ
）英国〕を含有するものであった。
インキュは−ション期間後これらの腺を遠心分離し、そ
の上澄みを取り出しそしてそれらの腺を乾燥し、重量を
測定しついでンルーンー３５０（５ｏｌｕｅｎｅ −３
５０） （パツカードエＵ、米国）中に溶解した。上澄
みおよび腺からなる各試料を別個にシンチレーションカ
ウンターで数えた。腺中にある１４Ｃ−ラベルされたア
ミノピリンの累積はＢｅｒｇｌｉｎｄｈ氏等による「ア
クタフィシオル−ｘカンシナピアＪ （Ａｃｔａ ｐｈ
ｙｓｉｏｌ、 ｅｃａｎａ、）１９７６．９７．４０３
に詳記、されているようにして計算された。
の上澄みを取り出しそしてそれらの腺を乾燥し、重量を
測定しついでンルーンー３５０（５ｏｌｕｅｎｅ −３
５０） （パツカードエＵ、米国）中に溶解した。上澄
みおよび腺からなる各試料を別個にシンチレーションカ
ウンターで数えた。腺中にある１４Ｃ−ラベルされたア
ミノピリンの累積はＢｅｒｇｌｉｎｄｈ氏等による「ア
クタフィシオル−ｘカンシナピアＪ （Ａｃｔａ ｐｈ
ｙｓｉｏｌ、 ｅｃａｎａ、）１９７６．９７．４０３
に詳記、されているようにして計算された。
実験調書
腺を５Ｘ１０−５Ｍヒスタミンおよび甲査すべき試験化
合物の存在下で６０分間培養した。遊離塩基の試験化合
物をメタノール中に溶解した。
合物の存在下で６０分間培養した。遊離塩基の試験化合
物をメタノール中に溶解した。
メタノールの最終濃度は培養培地中で１俤であり、アミ
ノピリン累積比には全く影響を及ぼさなかった。各試験
化合物に関して１０ Ｍ〜１０ Ｍの濃度範囲で二
重に投与量を試験することにより完全な投与量一応答曲
線が生成された。線中においてアミノピリン蓄積の５０
チ抑９ 制を与えるこれら試験化合物の濃度（Ｍ
で表される。｝の負対数（ｐ工０５Ｑ）は以下の表４に
示されている。
ノピリン累積比には全く影響を及ぼさなかった。各試験
化合物に関して１０ Ｍ〜１０ Ｍの濃度範囲で二
重に投与量を試験することにより完全な投与量一応答曲
線が生成された。線中においてアミノピリン蓄積の５０
チ抑９ 制を与えるこれら試験化合物の濃度（Ｍ
で表される。｝の負対数（ｐ工０５Ｑ）は以下の表４に
示されている。
１６．０
３６．１
６６．５
８５．６
１ ５．９
１２ ６．５
１６ ６．２
１８ ６．２
２２ ７、１
２４ ｓ、ｉ
２６ ６、１
試験結果の論評
試験された化合物が強力に冑酸分泌を抑制したことが表
４において見られる。
４において見られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｛式中、Ｘは−Ｓ−または▲数式、化学式、表等があり
ます▼であり、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は
同一または相異なつており、それらは（ａ）Ｈ、（ｂ）
１〜６個の炭素原子を有するアルキル、（ｃ）３〜７個
の炭素原子を有するシクロアルキル、（ｄ）１〜６個の
炭素原子を有するアルコキシ、（ｅ）各アルキル部分に
１〜３個の炭素原子を有するアルコキシアルコキシ、（
ｆ）ハロゲン、（ｇ）ＣＦ＿３、（ｈ）アリール、（ｉ
）アリールオキシまたは（ｊ）２〜７個の炭素原子を有
するアルカノイルであり、Ｒ＾５はＨ、ＣＨ＿３または
Ｃ＿２Ｈ＿５であり、Ｒ＾６およびＲ＾８は同一または
相異なつており、それらは（ａ）Ｈ、（ｂ）１〜６個の
炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ＾７は▲数式、化
学式、表等があります▼ （式中、ｍは０または１であり、ｎは０、１または２で
あり、Ｒ＾９はＨまたはＣＨ＿３である）であるものと
する。ただし、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、
Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾８が同時に以下のと
おり、すなわちｍが１、ｎが２、Ｒ＾９がＨ、ＸがＳＯ
、Ｒ＾１、Ｒ＾３およびＲ＾４がＨ、Ｒ＾６およびＲ＾
８がＣＨ＿３そしてＲ＾５がＨである場合にはＲ＾２は
ＯＣＨ＿３以外のものである。｝の化合物およびそれの
治療上許容しうる塩。 ２）Ｒ＾１、Ｒ＾３およびＲ＾４の基がＨであり、Ｒ＾
２がＨ以外のものである前記特許請求の範囲第１項に記
載の化合物。 ３）Ｒ＾６およびＲ＾８が両方ともＨである前記特許請
求の範囲第１項に記載の化合物。 ４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物およびそれの治療上許容しうる塩。 ５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物およびそれの治療上許容しうる塩。 ６）ＸがＳＯであるアルカリ塩形態の前記特許請求の範
囲第１項に記載の化合物。 ７）活性成分として前記特許請求の範囲第１〜６項のい
ずれかに記載の化合物を含有する製薬組成物。 ８）哺乳動物およびヒトの胃酸分泌抑制に使用するため
の前記特許請求の範囲第１〜６項のいずれかに定義され
た化合物またはそれの治療上許容しうる塩。 ９）哺乳動物およびヒトの胃腸細胞保護剤として使用す
るための前記特許請求の範囲第１〜６項のいずれかに定
義された化合物またはそれの治療上許容しうる塩。 １０）哺乳動物およびヒトの胃腸炎症性の病気の治療に
使用するための前記特許請求の範囲第１〜６項のいずれ
かに定義された化合物またはそれの治療上許容しうる塩
。 １１）哺乳動物およびヒトに前記特許請求の範囲第１〜
６項のいずれかに定義された化合物またはそれの治療上
許容しうる塩を投与することによる胃酸分泌の抑制法。 １２）哺乳動物およびヒトに前記特許請求の範囲第１〜
６項のいずれかに定義された化合物またはそれの治療上
許容しうる塩を投与することによる胃腸炎症性の病気の
治療法。 １３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｛式中、Ｘは−Ｓ−または▲数式、化学式、表等があり
ます▼であり、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は
同一または相異なつており、それらは（ａ）Ｈ、（ｂ）
１〜６個の炭素原子を有するアルキル、（ｃ）３〜７個
の炭素原子を有するシクロアルキル、（ｄ）１〜６個の
炭素原子を有するアルコキシ、（ｅ）各々のアルキル部
分に１〜３個の炭素原子を有するアルコキシアルコキシ
、（ｆ）ハロゲン、（ｇ）ＣＦ＿３（ｈ）アリール、（
ｉ）アリールオキシまたは（ｊ）２〜７個の炭素原子を
有するアルカノイルであり、Ｒ＾５はＨ、ＣＨ＿３また
はＣ＿２Ｈ＿５であり、Ｒ＾６およびＲ＾８は同一また
は相異なつており、それらは（ａ）Ｈ、（ｂ）１〜６個
の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ＾７は▲数式、
化学式、表等があります▼（式中、ｍは０また は１であり、ｎは０、１または２であり、Ｒ＾９はＨま
たはＣＨ＿３である）であるものとする。 ただしｍ、ｎ、Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、
Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾８が同時に以下のとおり、す
なわちｍが１、ｎが２、Ｒ＾９がＨ、ＸがＳＯ、Ｒ＾１
、Ｒ＾３およびＲ＾４がＨ、Ｒ＾６およびＲ＾８がＣＨ
＿３そしてＲ＾５がＨである場合にはＲ＾２はＯＣＨ＿
３以外のものである｝の化合物およびそれの治療上許容
しうる塩を製造するために ａ）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、ＸはＳであり、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾
４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は前述の定義
を有する）の化合物を酸化してＸがＳＯである同一式
I の化合物を得るか、 ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼II の化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼III （上記式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５
、Ｒ＾６、Ｒ＾７、およびＲ＾８は前述の定義を有し、
Ｚ＾１およびＺ＾２のうちの一方はＳＨでありそして他
方は離脱基である）の化合物と反応させてＸがＳである
式 I 化合物を得るか、 ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中、Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５
、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は前述の定義を有し、Ｚ
＾３はたとえばアルカノイル、カルボアルコキシおよび
トリメチルシリルのような適当なＮ−保護基である）の
化合物を加水分解して式 I の化合物を得るか、または ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
びＸは前述の定義を有し、ＹはＫ、ＮａまたはＬｉであ
る）の化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼VI （式中、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は前述の定義を有
し、Ｚ＾３はハロゲンである）の化合物と反応させるか
し、その後、得られた式 I の化合物を所望により生理
学的に許容しうる塩に変換することからなる式 I 化合
物およびそれの治 療上許容しうる塩の製法。 １４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は前記第１項に記
載の定義を有し、Ｚ＾２はＳＨまたは離脱基である）の
化合物。 １５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は前記第１項に記
載の定義を有し、Ｚ＾３はハロゲンである）の化合物。 １６）前記特許請求の範囲第１〜１５の各項に特許請求
されかつ実質的に記載されている化合物、製剤、それら
の製法およびそれらの医薬上の利用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8404065-8 | 1984-08-10 | ||
| SE8404065A SE8404065D0 (sv) | 1984-08-10 | 1984-08-10 | Novel biologically active compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6147478A true JPS6147478A (ja) | 1986-03-07 |
Family
ID=20356698
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60174405A Pending JPS6147478A (ja) | 1984-08-10 | 1985-08-09 | 新規な生物活性化合物 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0173664A3 (ja) |
| JP (1) | JPS6147478A (ja) |
| SE (1) | SE8404065D0 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62258316A (ja) * | 1986-04-30 | 1987-11-10 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 酸不安定物質の内服用新規医薬製剤 |
| JPH0222225A (ja) * | 1988-07-11 | 1990-01-25 | Eisai Co Ltd | 胃酸分泌抑制剤含有固型製剤 |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1341314C (en) | 1984-07-06 | 2001-11-06 | David Cox | Derivatives of benzimidazole, benzothiazole and benzoxazole |
| JPS6150978A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| CA1256109A (en) * | 1986-09-10 | 1989-06-20 | Franz Rovenszky | Process for the preparation of derivatives of 4, 5-dihydrooxazoles |
| FI90544C (fi) * | 1986-11-13 | 1994-02-25 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
| EP0786461A1 (en) * | 1986-11-13 | 1997-07-30 | Eisai Co., Ltd. | Pyridine derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments having therapeutic or preventative value, and a process for preparing the same |
| US4965269A (en) * | 1989-12-20 | 1990-10-23 | Ab Hassle | Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles |
| ES2024357A6 (es) * | 1990-12-05 | 1992-02-16 | Genesis Para La Investigacion | Procedimiento de obtencion de halohidrato de 2-halometil-3,5-dimetil-4-metoxipiri-dina. |
| ATE262332T1 (de) * | 1995-09-21 | 2004-04-15 | Pharma Pass Ii Llc | Lansoprazolhaltige arzneizusammensetzung und herstellungsverfahren |
| SI9700186B (sl) | 1997-07-14 | 2006-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. | Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin |
| US7230014B1 (en) | 1997-10-14 | 2007-06-12 | Eisai Co., Ltd. | Pharmaceutical formulation comprising glycine as a stabilizer |
| US6096340A (en) * | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6174548B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US20060024362A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
| CA2668536C (en) * | 2008-06-27 | 2016-11-15 | Honda Motor Co., Ltd. | Engine-driven power generator apparatus |
| EP2354541B1 (en) | 2010-01-20 | 2014-09-17 | Siemens Aktiengesellschaft | Wind farm power control based on matrix reflecting a power load distribution between individual wind turbines |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4045564A (en) * | 1974-02-18 | 1977-08-30 | Ab Hassle | Benzimidazole derivatives useful as gastric acid secretion inhibitors |
| SE416649B (sv) * | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
| IN148930B (ja) * | 1977-09-19 | 1981-07-25 | Hoffmann La Roche | |
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| US4359465A (en) * | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
| IL66340A (en) * | 1981-08-13 | 1986-08-31 | Haessle Ab | Pharmaceutical compositions comprising pyridylmethyl-thiobenzimidazole derivatives,certain such novel derivatives and their preparation |
| US4472409A (en) * | 1981-11-05 | 1984-09-18 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects |
| SE8204879D0 (sv) * | 1982-08-26 | 1982-08-26 | Haessle Ab | Novel chemical intermediates |
| SE8300736D0 (sv) * | 1983-02-11 | 1983-02-11 | Haessle Ab | Novel pharmacologically active compounds |
-
1984
- 1984-08-10 SE SE8404065A patent/SE8404065D0/xx unknown
-
1985
- 1985-08-09 EP EP85850258A patent/EP0173664A3/en not_active Withdrawn
- 1985-08-09 JP JP60174405A patent/JPS6147478A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62258316A (ja) * | 1986-04-30 | 1987-11-10 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 酸不安定物質の内服用新規医薬製剤 |
| JPH0222225A (ja) * | 1988-07-11 | 1990-01-25 | Eisai Co Ltd | 胃酸分泌抑制剤含有固型製剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0173664A3 (en) | 1986-04-16 |
| SE8404065D0 (sv) | 1984-08-10 |
| EP0173664A2 (en) | 1986-03-05 |
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