NL8400430A - Nieuwe pinacidilpreparaten. - Google Patents

Description

• . « VO 6044

Nieuwe pinacidilpreparaten.

De uitvinding betreft nieuwe farmaceutica» meer in het bijzonder preparaten met daarin pinacidil (N"-cyaan-N-4-pyridyl-Nf-1,2,2-trimethyl-propylguanidine). Speciaal betreft de uitvinding een langzaam vrijgevend preparaat met daarin pinacidil (als zodanig of als 5 niet giftig, farmaceutisch geschikt zuuradditiezout) als actief bestanddeel, desgewenst tezamen met een of meer andere therapeutisch actieve bestanddelen. Voorts betreft de uitvinding een werkwijze voor het bereiden van deze nieuwe farmaceutische preparaten en een werkwijze voor het behandelen van patiënten die lijden aan b.v. hypertensie met 10 behulp van deze nieuwe preparaten.

Pinacidil, zijn preparaten en toepassing zijn b.v. beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.057.636.

Pinacidil is tot dusver hoofdzakelijk toegediend in de vorm van tabletten, maar door de oplosbaarheid van pinacidil, die hoofdzakelijk 15 afhankelijk is van de pH (oplosbaarheid in de nagenoeg neutrale darm-vloeistoffen slechts ca. 1% van zijn oplosbaarheid in het zure maagsap), worden de verkregen piekwaarden sterk beïnvloed door de passage-tijd van het tablet door het darmkanaal met als gevolg wisselingen in de bloeddruk, hetgeen ongewenst is, tezamen met een duidelijk optreden 20 van neveneffecten.

Het bovengenoemde Amerikaanse octrooischrift 4.057.636 stelt tevens voorde beschreven verbindingen toe te dienen in de vorm van tabletten met vertraagde afgifte. Wanneer pinacidil evenwel wordt toegediend in tabletten met vertraagde afgifte van het matrixtype, b.v.

25 als beschreven in Brits octrooischrift 1.137.156 of in tabletten die bekleed zijn om de inhoud vertraagd af te geven, hebben proeven bij menselijke vrijwilligers een sterke wisseling in de individuele resorp-tiesnelheden aangetoond met als gevolg bloedspiegels, die het effect van pinacidil onvoorspelbaar maken en daardoor minder aantrekkelijk.

30 Er werd nu gevonden, dat deze nadelen van de bekende toedie ningsvormen van pinacidil kunnen warden vermeden door een mengsel van 84 0 S 43 9 - 2 - tenminste twee soorten korrels met.pinacidil als één actief bestanddeel toe te dienen, eventueel tezamen met andere therapeutische stoffen en dragers en/of hulpstoffen, waarbij de korrelsoorten verschillen in afgifte van hun actieve bestanddelen bij verschillende pH-waar-5 den, b.v. één deel met snelle afgifte in de maag en langzame afgifte in de darm, en één of meer delen zonder afgifte in de maag en matige afgifte in de darm.

Volgens de uitvinding kan dit effect worden bereikt door micro-incapsulering van de actieve bestanddelen onder toepassing van een ma-10 teriaal dat oplost of permeabel wordt in het milieu, waarin men de actieve bestanddelen wenst te doen vrijkomen. Een verder voordeel van de uitvinding bij micro-incapsulering van het materiaal is, dat de actieve bestanddelen slechts vrijkomen in het gewenste deel van het maagdarm-kanaal. Aldus wordt vermeden, dat een onbedoeld· snellere passage door 15 het eerste deel van het maagdarmkanaal zou kunnen leiden tot een ster-kereafgifte dan gewenst voor de actieve componenten in het lagere deel van dit kanaal.

Een voorkeursmethode voor het bereiken van het bovenstaande is door micro-incapsulatie van een eerste soort korrels met een materiaal 20 dat oplost of permeabel wordt in het zure milieu van de maag, b.v. door toepassing van polymeren gesynthetiseerd uit acryl- of methacrylesters met een laag gehalte aan quaternaire ammoniumgroepen (Eudragit® RL) of polymeren gebaseerd op pol y(meth) acryl esters (Eudragit® E 30D), desgewenst onder toevoeging van hydrofiele filmvormers, zoals poly-25 ethyleenglycolen of hydroxypropylmethylcellulose, dan wel polymeren gesynthetiseerd uit dimethylaminomethacrylaat en andere neutrale methacryl zuuresters (Eudragit®E).

Bijzonder bruikbaar zijn £udragit®RL en E, omdat zij niet op lossen maar slechts permeabel worden in het neutrale milieu van de 30 darm. Indien aldus een farmaceutische doseringseenheid met een preparaat volgens de uitvinding zeer snel door de maag zou passeren, b.v. indien het wordt toegediend aan een lege maag, zal slechts een geringe verhoging optreden van de beoogde vrij te stellen hoeveelheid aan actief bestanddeel in de darm.

35 De tweede soort korrels wordt verkregen door micro-incapsule- 8 Λ β * ** fi 8 ** U U Q O 0

c· V

- 3 -

ring van de actieve bestanddelen met een polymere stof gekozen uit de anionogene carboxylpolymeren die bruikbaar zijn voor farmaceutische doeleinden en bij een lage pH slecht oplosbaar maar bij een hogere pH oplosbaar zijn, waarbij de pH-grens voor oplosbaarheid is gelegen tus-5 sen pH 5 en 7,5, welke groep wordt omvat door celluloseacetaatftalaat (CAP) (5,0 - 5,5), hydroxypropylmethyl celluloseftalaat (5,0 - 5,5), en methacryl zuur-methacryl zuurmethyl esterpolymeren, zoals Eudragit®L

(6,0) en Eudragit®S (7,0). De cijfers tussen de haakjes zijn de benaderde pH-afhankelijke oplosbaarheidsgrenzen boven welke de polymeren 10 duidelijk oplosbaarder worden. Deze polymeren kunnen op zichzelf of in combinatie met elkander worden gebruikt. De polymeren kunnen worden gemengd met weekmakers, zoals diethyl- of dibutylfta.1 aten en acetyltributylftalaten, citroenzuuresters, zoals acetyl-tributylcitraat (CitrofTex®A-4), glycerolvetzuuresters, zoals glyce-15 ryltriacetaat, stearinezuur en vetalcoholen, zoals cetanol,en polyethy-leenglycolen, zoals macrogol. Bij voorkeur wordt een polymeer gekozen dat onoplosbaar of slecht oplosbaar is in maagzuur, maar oplosbaar in het darmsap. Een voorkeurspolymeer is Eudragit®S. Verdere voorkeurspolymeren zijn hydroxypropylraethylcelluloseftalaat en Eudragit®.!», 20 desgewenst in combinatie met Eudragit®S.

De gemicro-incapsuleerde korrels kunnen worden verkregen op de volgende wijze:

Eerst worden pinacidilkorrels bereid door een drager, b.v. sui-ker/zetmeel'te bekleden met een suspensie van penacidil.

25 Voor het produceren van deze eerste soort korrels (de initiële dosis), wordt een hoeveelheid van dezepi nacidil korrels b.v. bekleed met een alcoholoplossing van Eudragit tot een mate van bekleding van 2 tot 10$, liefst ca. 4% van het gewicht van de korrels.

30 Voor het produceren van de tweede soort korrels (de depot- of aanvul1ingsdosis), wordt een verdere hoeveelheid van de genoemde pina-cidilkorrels als boven beschreven bekleed, b.v. met een alcoholoplossing Van Eudragit ®S, en wel tot een mate van bekleding van 5 tot 20%, liefst ca. 12% van het gewicht van de korrels.

35 Desgewenst is het mogelijk door een keuze van passende bekle- dingsmaterialen verdere korrelsoorten te bereiden waaruit de afgifte 8400430 Τ Η - 4 - van de actieve materialen verder wordt vertraagd, maar gewoonlijk is het voldoende de bovenbeschreven twee soorten korrels toe te passen.

Volgens de uitvinding worden de boven weergegeven korrels tot doseringseenheden verwerkt ter toediening aan een te behandelen patiënt. 5 Met de uitdrukking "doseringseenheid" wordt een enkele dosis be doeld, die aan een patiënt kan worden toegediend en die gemakkelijk kan worden gehanteerd en verpakt als fysisch stabiele eenheidsdosering met daarin een mengsel van de boven weergegeven soorten korrels als zodanig of tezamen met geschikte^farmaceutisch passenderniet-giftige dra-10 gers en/of hulpstoffen,, b.v. in de vorm van tabletten, capsules enz.

Voor het bereiden van de uiteindelijke doseringseenheden worden passende hoeveelheden van de korrels, die de initiële dosis en de aanvul! ingsdos is omvatten, gemengd en bij voorkeur afgevuld in capsules.

De verhouding tussen de initiële dosis en de aanvul!ingsdosis 15 kan variëren van 1 : 10 tot 1 : 1 met een voorkeursverhouding tussen 1 : 5 en 5 : 1, liefst tussen 1 : 4 en 1 : 1.

De hoeveelheid van het mengsel van de korrels wordt gekozen aan de hand van het gewenste gehalte aan pinacidil in de uiteindelijke preparaten.

20 Elke doseringseenheid kan 10 tot 10 lichaampjes bevatten. Bij voorkeur bedraagt dit aantal lichaampjes ca. 200 tot 1000. Zo moet elk lichaampje van het preparaat een fractie van een therapeutisch effec- -6 tieve dosering van de actieve component bevatten. De fractie kan 10 mm 1 / * **3 tot 10 -maal deze dosering zijn en bij voorkeur eenmaal 10 tot vijf- »3 25 maal 10 van deze dosering. Geschikte doseringseenheden zijn vooral tabletten en capsules, waarvan de capsules de voorkeursuitvoeringsvorm zijn. Farmaceutisch geschikte toeslagstoffen kunnen warden verwerkt in de doseringseenheden tezamen met het preparaat volgens de uitvinding. Preparaten waarin de vaste lichaampjes zijn gemengd met of bedoeld zijn 30 voor menging met een vloeistofmedium vallen eveneens binnen het kader van de uitvinding.

Als gezegd kunnen de mengsels van de diverse soorten korrels zijn samengesteld uit variërende verhoudingen van de verschillende typen waardoor een wisseling in de tijd van het optreden van een bloed-35 druk verlagend effect en de duur van dit effect kan worden verkregen.

8400430 - 5 -

De onderhavige farmaceutische preparaten zijn gunstig omdat zij een minder frequente toediening mogelijk maken. Met de tot dusver gebruikte gebruikelijke tabletten was een minimum van viermaal daags nodig, en dit kon nauwelijks worden verlaagd, zelfs niet door toepassing 5 van gebruikelijke preparaten met vertraagde afgifte.

Met de onderhavige .preparaten is het mogelijk driemaal per dag toe te dienen en in vele gevallen zelfs tweemaal daags. Aangezien niet-toediening een gebruikelijke oorzaak is van het falen van een bloeddruk-verlagende behandeling, vormen de onderhavige preparaten een duidelijke 10 verbetering.

Als gezegd kunnen de onderhavige preparaten verdere therapeutisch actieve bestanddelen voor een behandeling van te hoge bloeddruk bevatten, zoals diuretica en/of /3-blokkerende middelen, b.v. als beschreven in bovengenoemd Amerikaans octrooischrift 4.057.636.

15 De onderhavige preparaten zijn bijzonder goed houdbaar gebleken.

De uitvinding wordt nader toegelicht door het volgende voorbeeld. Voorbeeld I. De bereiding van pinacidilkorrels: pinacidilmonohydraat 50 g 20 Polysorb"a^t80 0,5 g gedemineraliseerd water 100 cm3 silicoon-antischuimmiddel M-30 emulsie 1,5 g

Deze suspensie werd mininiaal^nPeen glazen fles van 600 cm3 gemalen onder toepassing van glazen balletjes van 6 mm diameter. De deel-25 tjesgrootte werd microscopisch bekeken en het malen voortgezet tot de meeste deeltjes kleiner waren dan 30 ym.

De suspensie werd gescheiden van de glazen balletjes op een Buchner-trechter (zonder filterpapier), De balletjes werden gewassen met 50 cm3 gedemineraliseerd water en dit waswater toegevoegd aan de 30 afgescheiden suspensie, die vervolgens werd gemengd met een oplossing van hydroxypropylmethyl cellulose 6 cps (17 g) in 170 cm3 gedemineraliseerd water. De verkregen suspensie bevatte ca. 13% pinacidilmonohydraat en 4¾ hydroxypropylmethyl cellulose.

Suiker/zetmeel non pareils (333 g) werden bekleed met de aldus 35 verkregen suspensie onder toepassing van een vloeiend bed sproei granulator.

S 4 0 0 4 3 0 - 6 - f?) II. Bekleding van de initiële dosis met Eudragit^'RL:

Eudragit®RL 16 g werd opgelost in ethanol 99,9% 250 cm3 5 gedemineraliseerd water 15 cm3 diethylftalaat 1,6 g 4 g talk werd gesuspendeerd in de sproei vloei stof die onder continu roeren werd aangebracht op de pinacidilkorrels (400 g) in een vloeiend bed sproeigranulator.

10 Desgewenst kunnen Eudragit^E of Eudragitv-yE30D in plaats van

Eudragit®RL worden gebruikt.

III. Bekleding van de aanvullende dosering met Eudragit®S:

Eudragit®$ 50 g werd opgelost in 15 ethanol 99,9% 800 cm3 gedemineraliseerd water 40 cm3 diëthylftalaat 5 g 12,5 g talk werd gesuspendeerd in de sproeivloeistof die onder continu roeren werd aangebracht op de pinacidilkorrels (400 g) in een 20 vloeiend bed sproeigranulator.

IV. Mengen van initiële en aanvullende dosis:

De pinacidilkorrels die waren bekleed als onder II (421,6 g) werden gemengd met de pinacidi1 korrels, bekleed als onder III (467,5 g) en wel gedurende 15 minuten in een conische tuimel menger, nadat de 25 korrels licht waren bestoven met magnesiumstearaat.

Het verkregen korrel mengsel werd afgevuld in capsules, waarvan de grootte werd gekozen in verband met het gewenste gehalte aan pinaci-dilmonohydraat.

Indien het pinacidilgehalte van de korrels hoger was dan 11%, 30 kon een capsulegrootte 2 een dosis bevatten die overeenkomt met 25 mg pinacidilmonohydraat. Indien het pinacidilgehalte van de korrels hoger was dan 8%, kon een capsulegrootte 4 een dosis bevatten die overeenkomt met 10 mg pinacidilmonohydraat.

8400430

Claims (5)

1. Farmaceutisch preparaat voor vertraagde afgifte met daarin pina-cidil (N,,-cyaan-N-4-pyridyl-N'-1 ,2,2-tri methyl propyl guanidine), eventueel tezamen met verdere therapeutisch actieve bestanddelen en/of hulpstoffen, met het kenmerk, dat de actieve component of componenten zijn 5 vervat in tenminste twee verschillende soorten korrels, waarbij de eerste soort korrels is voorzien van een incapsulerend materiaal dat onoplosbaar maar permeabel is voor de vloeistoffen in het maagdarmkanaal en bestaat uit een copolymeer van acryl- en/of methacrylesters met een laag gehalte aan quaternaire ammoniumgroepen, en een tweede soort kor-10 reis is voorzien van een incapsulerend materiaal dat na afbraak in de darm de actieve component of componenten afgeeft, welk tweede soort incapsulerend materiaal bestaat uit een anionogeen copolymeer van methacryl zuur en/of methacrylzuuresters.

2. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, 15 dat de eerste soort korrels hun inhoud afgeeft bij een pH beneden 4 en de andere soort of soorten hun inhoud afgeven bij een hogere pH, liefst een pH tussen 6 en 7,5.

3. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het een eenheidsdoseringsvorm bezit.

4. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat het een capsulevorm heeft.

5. Werkwijze voor het behandelen van patiënten, die b.v. lijden aan te hoge bloeddruk, met het kenmerk, dat men aan deze patiënten een effectieve hoeveelheid van een preparaat volgens conclusies 1 - 4 toe-25 dient. 8400430