DE4342842A1

DE4342842A1 - Polymeres, bio-erodierbares Abgabesystem für die periodontale Tasche

Info

Publication number: DE4342842A1
Application number: DE19934342842
Authority: DE
Inventors: Rohinton Toddywala
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Current assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1992-12-11
Filing date: 1993-12-10
Publication date: 1994-07-21
Also published as: AU5233693A; GB2274586B; GB9325292D0; FR2699076A1; AU664504B2; CA2111136A1; GB2274586A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft einen verbesserten Gegenstand und ein verbessertes Verfahren zur Medikationsabgabe und insbesondere einen verbesserten Arzneimittel freisetzenden Gegenstand, der zur Abgabe eines Medikaments direkt in die periodontale Tasche eines Patienten geeignet ist. Es ist in der Technik bekannt, der periodontalen Tasche für die periodontale Therapie oder Entzündungsverringerung Wirkstoffe zuzuführen. In dieser Hinsicht ist es bekannt, antibakterielle oder entzün dungshemmende Materialien in dünne, monolithische Streifen zum Einsetzen in die periodontale Tasche einzubringen. In manchen Fällen ist die direkte Verabreichung einer Medikation in ein beeinträchtigtes Gebiet wünschenswerter als die systemische Behandlung via Ingestion. Bei einer systemischen Behandlung wird üblicherweise ein Arzneimittel mit höherer Dosis verwendet, als im Vergleich zur lokalen Verabreichung notwendig ist. Diese Situation kann für Patienten mit allergischen Neigungen gegenüber dem benötigten Wirkstoff oder bei Nebenwirkungen des benötigten Wirkstoffs signifikant sein. Außerdem bringt eine systemische Therapie eine hohe Behandlungsdosis mit sich, die schnell abgeschwächt wird und alle paar Stunden wiederholt werden muß.

Periodontale Streifen sind bekannt und vorteilhaft, da sie direkt auf dem beeinträchtigten Gebiet angeordnet werden können und daher eine relativ hohe Dosis an Wirkstoff gezielt an eine kleine Region liefern, wobei wenig Wirkstoff auf den Rest des Patienten körpers übertragen wird. Der Streifen ergibt, wenn er einmal durch einen Zahnarzt eingesetzt ist, eine kontinuierliche Verabreichung des Wirkstoffs über eine Reihe von Tagen. Es ist ein Problem gewesen, die Dosisfreisetzung dem speziellen, zu verwendenden Wirkstoff anzupassen. Bekannte monolithische periodontale Streifen geben den Wirkstoff manchmal vorzeitig ab. In diesem Zusammenhang beschreiben und untersuchen M. Addy et al. in "The Development and in Vitro Evaluation of Acrvlic Strips and Dialysis Tubing for Local Drum Delivery", J. Periodontol. (1982), Band 52, Seiten 693-699, monolithische Acrylstreifen für die Arzneimittelabgabe. K. Higashi et al. beschreiben in "Local Ofloxacin Deliverv Using A Controlled Release Insert (PT-01) in the Human Periodontal Pocket, J. Periodontol. Res. (1990), Band 25, Seiten 1-5, einen monolithischen periodontalen Einsatz, der Ofloxacin und Hydroxypropylcellulose umfaßt. J. Lindhe et al. beschreiben in "Local Tetrac cline Deliver Usin Hollow Fiber Devices In Periodontol Therapy", J. Clinical Periodontology (1979), Band 6, Seiten 141-149, die periodontale Verabreichung von Tetracyclin via Hohlfasern. In der US-A-4 975 271 wird die Plazierung eines chemotherapeutischen Mittels in der periodonta len Tasche zusammen mit einem Mittel zur Förderung der Hautpene tration beschrieben. In der US-A-4 965 262 ist die lokale Anwendung von Arzneimittel enthaltenden Gelen und Bändern auf das Zahnfleisch (Gingiva) beschrieben. In der EP 0 430 474 A1 ist die Behandlung der Mundhöhle mit Polylactid/Glykolid-Vorrichtungen beschrieben. In der US-A-4 981 693 ist eine Zusammensetzung beschrieben, die ein Polymer im Gemisch mit einem therapeutisch wirksamen Bestandteil aufweist. Die Mischung wird zu einer Schicht gegossen, getrocknet und zu Streifen für die Plazierung in der periodontalen Tasche geformt. Es sind zweischichtige Laminatfolien beschrieben, die Schichten aus verschiedenen Polymeren mit unterschiedlichen Löslichkeiten aufweisen, wobei jede Schicht einen Wirkstoff enthält. Eine Dreischichtstruktur, bei der eine Mittelschicht einen Wirkstoff im Gemisch mit einem Polymer aufweist und das Polymer an Außenschichten ohne Arznei mittelkomponente erscheint, ist nicht berücksichtigt worden. In den US-A-4 900 552 und US-A-5 047 224 ist eine mehrschichtige Dreischichtlaminatfolie zur Arzneimittelabgabe beschrieben. Vor der Verwendung werden Schutzschichten abgezogen und die nützliche Struktur ist eine Medikation enthaltende Schicht, die keine Beschichtung, unlösliche Sperrschicht und Klebeschicht aufweist, die die Haftung an der Innenseite einer Patientenbacke erlaubt. Diese Struktur ist nicht biologisch erodierbar bzw. bio-erodier bar (anfällig gegenüber Bioerosion). In der US-A-4 899 720 ist eher eine Dosisabgabestruktur für eine orale als für eine periodontale Verabreichung beschrieben. Die Ausgestaltung weist eine Klebeschicht, Sperrschicht und Arzneimittel enthaltende Schicht auf. Eine die Arzneimittelfreisetzung kontrollierende Schicht umgibt die Ränder an ihren Seiten, wodurch die Arznei mittelemission aus den Seitenrändern heraus blockiert ist. In der US-A-3 854 480 ist ein Arzneimittelfreisetzungssystem beschrie ben, bei dem eine Arzneimittel enthaltende Zusammensetzung in einer polymeren Membran verkapselt ist und das Arzneimittel mit der Zeit durch die polymere Membran dringt. Anders als bei der vorliegenden Erfindung sind die Seiten der Struktur nicht offen und die polymere Membran muß spezifisch in Körperflüssigkeiten unlöslich und durch Körperflüssigkeiten nicht-erodierbar sein.

In der US-A-5 084 267 ist eine Vorrichtung zur Arzneimittelver abreichung in der periodontalen Tasche beschrieben. Diese weist eine ungeschichtete, monolithische Struktur auf. In der US-A- 4 517 173 ist eine an der Schleimhaut haftende Folie beschrieben, die eine Arzneimittel enthaltende Schicht, wasserlösliche Schicht und eine wasserunlösliche Schicht aufweist, um Arzneimittel auf einer verzögerten Zeitbasis in den Mund abzugeben. In der japanischen Patentanmeldung JP 4059723 ist eine Klebefolie beschrieben, die eine wasserlösliche, Arzneimittel enthaltende polymere Schicht und eine Arzneimittel kontrollierende Schicht auf einer oder auf beiden Seiten davon umfaßt.

Es ist gefunden worden, daß man diese früheren Erfindungen verbessern kann, indem ein Streifen geschaffen wird, der eine kontinuierliche Dosis an Wirkstoff abgibt, der über einen ausgedehnten Zeitraum, üblicherweise 7 bis 10 Tage, langsam freigesetzt wird. Die erfindungsgemäße Struktur weist eine Arzneimittel enthaltende Schicht auf, die eine Mischung aus einem Arzneimittel und einem bio-erodierbarem Polymer ist. Diese Schicht ist auf ihren oberen und unteren Oberflächen, aber nicht auf ihren Seiten, mit einer bio-erodierbaren Polymerschicht bedeckt. Es sind keine Zwischenschichten wie Klebeschichten oder Kunststofffolien vorhanden. Wenn die Struktur in der periodonta len Tasche eines Patienten angeordnet worden ist, diffundiert eine Dosis an Wirkstoff aus den unbedeckten Seiten der Arznei mittel enthaltenden Schicht. Mit der Zeit wird der Rest dem Patienten durch Diffusion des Arzneimittels durch die Ober- und Unterschichten verabreicht.

Im Unterschied zu in der Technik bekannten periodontalen Arzneimittelabgabesystemen, die anfangs einen Hauptteil des Arzneimittels freisetzen oder das Arzneimittel "ausbruchartig" abgeben, z. B. 70 bis 80%ige Abgabe des Arzneimittels in den ersten 24 bis 48 Stunden nach dem Einsetzen, liefert die erfindungsgemäße periodontale Dosierungsform eine kontinuierli che, langsame Freisetzung des Arzneimittels, wobei nur etwa 20 bis 30% des Arzneimittels in den ersten 24 bis 48 Stunden nach dem Einsetzen in die periodontale Tasche freigesetzt werden. Große anfängliche ausbruchartige Abgaben von Arzneimittel werden als unvorteilhaft angesehen, da eine Verarmung an Arzneimittel auftreten kann, bevor der gesamte Behandlungszeitraum verstrichen ist und die Behandlungsziele erfüllt sind.

Kurze Beschreibung der Figuren

Fig. 1 zeigt eine schematische Darstellung eines erfindungs gemäßen dreischichtigen Periodontalstreifens.

Fig. 2 zeigt eine schematische Darstellung eines bekannten monolithischen Periodontalstreifens, der Vergleichs tests unterzogen wurde.

Fig. 3 zeigt einen Vergleich der Freisetzung von Metronidazol, Tetracyclin, Flurbiprofen und Chlorhexidin aus Drei schichtlaminatchips (Schnitzeln).

Fig. 4 zeigt einen Vergleich der Freisetzung von Metronidazol aus einem monolithischen Chip und einem Dreischicht chip.

Fig. 5 zeigt die Ergebnisse einer 7 Tage Freisetzungsunter suchung von Metronidazol und Flurbiprofen in einem Dreischichtlaminatchip.

Fig. 6 zeigt die Ergebnisse einer längeren Metronidazolunter suchung an einem Acrylchip im Vergleich mit Eudragit S100.

Fig. 7 zeigt die Freisetzung von Metronidazol aus Chips, die mit verschiedenen Arzneimittelgehalten in jeder Schicht laminiert sind.

Die Erfindung betrifft eine periodontale Dosierungsform, die zur Abgabe eines wirksamen Bestandteils in eine Periodontaltasche geeignet ist und:

a) eine einen wirksamen Bestandteil enthaltende Schicht mit oberen und unteren Oberflächen und Seitenrändern um die Peripherie derselben herum, wobei diese Seitenränder im wesentlichen frei von aufgebrachten Beschichtungen sind, die Schicht eine Mischung aus dem wirksamen Bestandteil und einer physiolo gisch akzeptablen, für das Arzneimittel diffusiblen Polymer zusammensetzung umfaßt, die in der Umgebung der periodonta len Tasche bio-erodierbar ist, und
b) direkt auf jeder der oberen und unteren Oberflächen in Abwesenheit von Zwischenschichten angeordnet eine polymere Schicht umfaßt, die eine physiologisch akzeptable, bio erodierbare Polymerzusammensetzung umfaßt, die in der Lage ist, einen wirksamen Bestandteil aus der wirksamen Bestand teil enthaltenden Schicht hindurchdiffundieren zu lassen, wenn die Dosierungsform in einer periodontalen Tasche angeordnet ist.

Die Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Abgabe eines wirksamen Bestandteils in eine periodontale Tasche, bei dem

i) eine geeignete periodontale Dosierungsform geliefert wird, die
- a) eine einen wirksamen Bestandteil enthaltende Schicht mit oberen und unteren Oberflächen und Seitenrändern um die Peripherie derselben herum, wobei diese Seitenränder im wesentlichen frei von aufgebrach ten Beschichtungen sind, die Schicht eine Mischung aus dem wirksamen Bestandteil und einer physiolo gisch akzeptablen, für das Arzneimittel diffusi blen Polymerzusammensetzung umfaßt, die in der Umgebung der periodontalen Tasche bio-erodierbar ist, und
- b) direkt auf jeder der oberen und unteren Ober flächen in Abwesenheit von Zwischenschichten angeordnet eine polymere Schicht umfaßt, die eine physiologisch akzeptable, bio-erodierbare Polymer zusammensetzung umfaßt, die in der Lage ist, einen wirksamen Bestandteil aus der wirksamen Bestand teil enthaltenden Schicht hindurchdiffundieren zu lassen, wenn die Dosierungsform in einer periodon talen Tasche angeordnet ist,
ii) die periodontale Dosierungsform in einer periodontalen Tasche angeordnet wird,
iii) die Diffusion eines Teils des wirksamen Bestandteils direkt in die periodontale Tasche über die Seitenränder der wirksamen Bestandteil enthaltenden Schicht bewirkt wird und danach
iv) die Diffusion eines zusätzlichen Teils des wirksamen Bestandteils in die periodontale Tasche durch die oberen und unteren Oberflächen und durch die polymeren Schichten bewirkt wird.

Bei Verwendung wird das Arzneimittel zuerst aus den Seiten des Mehrschichtchips freigegeben. Danach muß das Arzneimittel, um aus den oberen oder unteren Schichten des Chips abgegeben zu werden, zuerst durch die leeren polymeren Schichten diffundieren, wodurch die Freisetzung des Arzneimittels aus dem Chip auf eine langsame, kontinuierliche Weise aufrechterhalten wird, wobei am Anfang keine ausbruchartigen Abgaben des Arzneimittels erfolgen.

Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform

Erfindungsgemäß stellt man eine wirksamen Bestandteil enthaltende polymere Schicht her, die weitgehend aus einer Arzneimittelkom ponente, einem physiologisch akzeptablen, bio-erodierbaren Polymer und gegebenenfalls, aber vorzugsweise einem physiologisch akzeptablen Weichmacher besteht. Diese wirksamen Bestandteil enthaltende Schicht ist in Fig. 1 mit 4 bezeichnet. Im Zusammen hang der Erfindung und im Unterschied zur biologischen Abbaubar keit, die ein chemischer Abbau eines Polymers zu einer anderen Verbindung mit verringertem Molekulargewicht ist, bedeutet Bio- Erodierbarkeit bzw. biologische Erodierbarkeit eher eine Änderung eines physikalischen Zustandes einer Verbindung als eine chemische Veränderung. Im Zusammenhang mit der Erfindung ist eine für das Arzneimittel diffusible Polymerzusammensetzung eine solche, die in der Lage ist, einen wirksamen Bestandteil hindurchdiffundieren zu lassen. Diese Polymer- und wirksamen Bestandteil-Komponenten werden in einer Lösungsmittelzusammen setzung gemischt, zu einer Schichtfolie geformt und getrocknet. Auf der Oberseite dieser wirksamen Bestandteil enthaltenden Schicht 4 wird eine zweite polymere Schicht 2 aufgebracht, die ebenfalls ein physiologisch akzeptables, bio-erodierbares Polymer und gegebenenfalls, aber vorzugsweise einen physiologisch akzeptablen Weichmacher umfaßt. Diese Bestandteile werden in einer Lösungsmittelzusammensetzung gemischt, in Form einer Schichtfolie auf die wirksamen Bestandteil enthaltende Schicht beschichtet und getrocknet. Eine weitere solche polymere Schicht 6 wird in entsprechender Weise auf der anderen Seite der wirksamen Bestandteil enthaltenden Schicht 4 gebildet, um die in Fig. 1 gezeigte dreiteilige Laminatkonstruktion zu bilden. Aus dieser Struktur können Streifen oder Tabletten mit der gewünsch ten Größe und Gestalt geschnitten werden. Es ist dabei wichtig, daß die Seiten der die wirksame Komponente enthaltenden Schicht 4 nicht auf irgendeine Weise bedeckt sind, so daß die wirksame Komponente, wenn die Struktur in einer periodontalen Tasche angeordnet ist, aus den Seiten der die aktive Komponente enthal tenden Schichten 4 diffundieren kann, wie in Fig. 1 durch die Pfeile gezeigt ist.

Physiologisch akzeptable, bio-erodierbare Polymere umfassen, was nicht ausschließlich gemeint ist, Copolymere aus Acrylsäure, Methacrylsäure und/oder Estern derselben wie Methylacrylat/- Methacrylsäure-Copolymer, Methylmethacrylat/Methacrylsäure- Copolymer und Phthalat enthaltende Polymere einschließlich Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat und Hydroxy propylmethylcellulosephthalat.

Die oben angegebenen Polymere können so hergestellt werden, daß sie eine gewünschte Löslichkeit in der periodontalen Umgebung aufweisen, beispielsweise durch Einstellung des Polymerisations grades. Dementsprechend kann ein Polymer, das so ausgelegt ist, daß es bei dem pH-Wert dem periodontalen Tasche erodiert wird, wie gewünscht bestimmt werden, indem ein einzelnes Polymer aus den oben angegebenen Polymeren ausgewählt wird oder indem zwei oder mehr dieser Polymere gemischt werden.

Die am meisten bevorzugten Polymere sind Methylmethacrylat/ Methacrylsäure-Copolymere, die unter dem Warenzeichen Eudragit S100 und Eudragit L100 kommerziell von Rohm & Haas erhältlich sind. Solche Copolymere haben die Strukturformel:

in der n ausgewählt ist, um ein durchschnittliches Molekularge wicht im Bereich von etwa 125 000 bis etwa 150 000 zu ergeben. Eudragit S100 weist ein Säure:Ester-Verhältnis von etwa 2 : 1 auf und Eudragit L100 weist ein Säure:Ester-Verhältnis von etwa 1 : 1 auf.

Wirksame Bestandteile schließen jedes therapeutische Material ein, das für die Behandlung von periodontalen Zuständen geeignet ist. Hierzu gehören, was nicht ausschließlich gemeint ist, germizide, antimikrobielle, entzündungshemmende, Collagenase inhibierende und Plaque-solubilisierende Mittel. Beispiele hierfür umfassen: Germizide wie Chlorhexidin, Glyceryljodid, Phenol, Benzalkoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid und der gleichen, antimikrobielle Mittel wie Ampicillin, Tetracyclin, Benzylpenicillin, Clindamycin, Cefalexin, Erythromycin, Chlor amphenicol, Sanguinaria, Metronidazol, Doxycyclin, Minocyclin, Triclosan, Ciprofloxacin, Ofloxacin und dergleichen, entzündungs hemmende Mittel wie Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Antipyrin, flurbiprofen, Prednisolon, Dexametha son, Triamcinolonacetonid und dergleichen, Plaque-solubilisieren de Mittel wie Dextranase, Protease, Amylase und dergleichen und Collagenase-Inhibitoren, die durch Extraktion von rohen Drogen wie Gambir-Catechu erhalten werden. Die am meisten bevorzugten wirksamen Bestandteile sind Metronidazol, Tetracyclin, Chlorhexi din und Flurbiprofen.

Weichmacher umfassen, was nicht ausschließlich gemeint ist, Glycerin, Polypropylenglykol, Castoröl und Dibutylphthalat. Die Schichten können ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Konservierungsmittel, pH-Wert regulierende Mittel, Grundmateria lien für die Film/Folien- oder Salbenherstellung, Schmiermittel und/oder Stabilisatoren enthalten.

Der wirksame Bestandteil, das Polymer und der Weichmacher werden vorzugsweise mittels einer Lösung kombiniert, die ein Lösungs mittel wie entionisiertes Wasser, Aceton, Methanol und Isopro panol umfaßt. Die den wirksamen Bestandteil enthaltende Schicht kann hergestellt werden, indem ein oder mehrere wirksame Bestandteile mit einem Polymer und/oder Weichmacher gemischt werden und die resultierende Mischung zu einem homogenen festen Material in Form eines Films/einer Folie, einer Schicht oder eines Riegels durch Gießen oder Beschichten auf ein Substrat mit anschließender Trocknung geformt wird. Die Polymerschichtzusammensetzung wird auf ähnliche Weise durch Gießen, Beschichten oder Laminieren auf eine Seite der wirksamen Bestandteil enthaltenden Schicht mit, falls notwendig, anschließender Trocknung gebildet. Dies wird dann auf der anderen Seite der den wirksamen Bestandteil enthaltenden Schicht wiederholt, um eine dreigliedrige Laminatkonstruktion zu bilden. Die erfindungsgemäße in Form eines Films/einer Folie, einer Schicht oder eines Riegels vorliegende feste Zusammen setzung kann in verschiedenen Größen hergestellt werden. Geeignete Größen können im Bereich von etwa 0,3 mm bis etwa 0,8 mm in der Gesamtdicke, von etwa 1 mm bis etwa 4 mm in der Gesamtbreite und von etwa 7 mm bis etwa 10 mm in der Gesamtlänge liegen. Die den wirksamen Bestandteil enthaltende Schicht kann etwa 0,1 mm bis etwa 0,4 mm in der Dicke, etwa 1 mm bis etwa 4 mm in der Breite und etwa 7 mm bis etwa 10 mm in der Länge sein. Jede polymere Schicht kann etwa 0,1 bis etwa 0,3 mm in der Dicke, etwa 1 mm bis etwa 4 mm in der Breite und etwa 7 mm bis etwa 10 mm in der Länge sein. Diese Abmessungen sind jedoch nicht kritisch und jede geeignete Größe oder Gestalt kann in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren wie Schwere der Krankheit und Breite und Tiefe des Anbringungsortes abhängen. Die erfindungsgemäße Struktur wird in die periodontale Tasche durch Einsetzen eingebracht.

Die Komponente des wirksamen Bestandteils ist in der den wirksamen Bestandteil enthaltenden Schicht vorzugsweise in einer Menge von etwa 1 bis etwa 20 Gew.-%, bezogen auf die trockene Schicht, vorhanden. Ein bevorzugterer Bereich beträgt etwa 5 bis etwa 20 Gew.-% und am meisten bevorzugt beträgt er etwa 10 bis etwa 15 Gew.-%.

Die bio-erodierbare Polymerkomponente ist in der den wirksamen Bestandteil enthaltenden Schicht vorzugsweise in einer Menge von etwa 65 bis etwa 95 Gew. -%, bezogen auf die trockene Schicht, vorhanden. Ein bevorzugterer Bereich beträgt etwa 70 bis etwa 90% und am meisten bevorzugt beträgt er etwa 75 bis etwa 85 Gew.-%.

Die Weichmacherbestandteilkomponente ist in der den wirksamen Bestandteil enthaltenden Schicht, wenn verwendet, vorzugsweise in einer Menge von etwa 5 bis etwa 20 Gew.-%, bezogen auf die trockene Schicht, vorhanden. Ein bevorzugterer Bereich beträgt etwa 10 bis etwa 20 Gew.-% und am meisten bevorzugt beträgt er etwa 10 bis etwa 15 Gew.-%.

Die bio-erodierbare Polymerkomponente ist in der polymeren Schicht vorzugsweise in einer Menge von etwa 65 bis etwa 100 Gew.-%, bezogen auf die trockene Schicht, vorhanden. Ein bevorzugterer Bereich beträgt etwa 70 bis etwa 90 Gew.-% und am meisten bevorzugt beträgt er etwa 75 bis etwa 85 Gew.-%.

Die Weichmacherbestandteilkomponente ist in der polymeren Schicht, wenn verwendet, vorzugsweise in einer Menge von etwa 0 bis etwa 20 Gew.-%, bezogen auf die trockene Schicht, vorhanden. Ein bevorzugterer Bereich beträgt etwa 10 bis etwa 20 Gew.-% und am meisten bevorzugt beträgt er etwa 10 bis etwa 15 Gew.-%.

Die Lösungsmittelkomponenten können in jeder geeigneten Menge für die Bildung der geschichteten Struktur verwendet werden und können anschließend im wesentlichen entfernt werden. Jeder andere der oben erwähnten, gegebenenfalls vorhandenen Bestandteile ist in geringen Mengen vorhanden. Jede dieser Polymerschichten und dieser wirksamen Bestandteil enthaltenden Schicht ist bei einem pH-Wert erodierbar, der normalerweise in einer periodontalen Tasche vorliegt, d. h. im Bereich von etwa 6,0 bis etwa 8,0 und insbesondere im Bereich von etwa 7,0 bis etwa 7,4 liegt.

Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung.

Beispiel I A. Laminatkomponenten Polymere

Das in diesem Beispiel verwendete Polymer war Eudragit S100.

Weichmacher

Der Weichmacher war Dibutylphthalat.

Wirksamer Bestandteil

Die verwendeten wirksamen Bestandteile schlossen antimikrobielle Mittel, Metronidazol, Tetracyclin, Chlorhexidin und Flurbiprofen, ein nicht-steriodales, entzündungshemmendes Mittel, ein.

Lösungsmittel

Die für die Polymerlösung verwendeten Lösungsmittel waren eine 50 : 50 Aceton: Isopropanol-Mischung.

B. Herstellung von Eudragit S100-Polymerlösungen

Der wirksame Bestandteil wurde der Polymerlösung einverleibt, in der der Dibutylphthalatweichmacher gelöst worden war, und es wurde gemischt, bis der wirksame Bestandteil entweder in der Lösung gelöst war oder gleichmäßig dispergiert war. Die resultie rende Polymerlösung hatte die folgende Zusammensetzung:

Komponente
Gewichtsprozent
Lösungsmittel
50
wirksamer Bestandteil	10
Eudragit S100	25
Dibutylphthalat	15

C. Herstellung von Dreischichtlaminat unter Verwendung von in B. hergestellter Eudragit S100-Polymerlösung

Eine Grundmembran wurde mit Klebeband auf ein Metallblech geklebt, wobei die Außenseite nach oben wies. Die in B. herge stellte Polymerlösung wurde auf die Membran aufgebracht. Ein metallischer Stab mit einem darum herum gewickelten Draht mit einer Drahtdicke von 0,51 µm wurde auf der Grundmembran her untergezogen, wodurch eine ebene und gleichmäßig dicke Filmschicht auf der Membran gebildet wurde, die an der Luft trocknen gelassen wurde. Um zusätzliche Schichten herzustellen, wurde dieser Schritt für die Laminierung auf die Oberseite der ersten Schicht wiederholt. Die erste, den wirksamen Bestandteil enthaltende Schicht war fest aber nicht vollständig trocken (üblicherweise etwa 10 bis 20 Minuten) als zusätzliche Schichten aufgebracht wurden, die keinen wirksamen Bestandteil enthielten. Die Gesamtdicke des Dreischichtlaminats betrug 0,21 mm. Die Dicke des Laminatchips, der Chlorhexidin enthielt, betrug 0,31 mm. Die laminierten Schichten wurden mit einem Skapell und 1 cm Schablo nen zu 1×1 cm Quadraten geschnitten, um Chips für die Unter suchung der Arzneimittelfreisetzung zu bilden.

D. Arzneimittelextraktion aus Chips

Die in C. hergestellten Dreischichtlaminatchips wurden gewogen und dann in ein Fläschchen gegeben. Dem Fläschchen wurden 10 ml Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7,4 zugesetzt. Das Fläsch chen wurde in ein Schüttelwasserbad (44 UpM) mit 37°C gegeben. Nach vollständiger Auflösung des laminierten Chips wurde eine 1 ml Probe in ein Mikrozentrifugenrohr überführt. Die Probe wurde etwa 15 Minuten lang bei 8000 UpM zentrifugiert. 50 µl des Über stehenden wurden mit 950 ml frischer Phosphatpufferlösung verdünnt. Es wurden entweder HPLC (für Metronidazol und Flurbi profen) oder UV-Analyse (Assay) (für Tetracyclin und Chlorhexi din) verwendet, um die Konzentration des wirksamen Bestandteils zu bestimmen, der in die gepufferte Lösung freigesetzt wurde. Alle Untersuchungen wurden jeweils dreifach durchgeführt.

Die Zusammensetzung der laminierten Chips und ihre physikalischen Eigenschaften sind in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt. Die Ergebnisse einer 24 Stunden-Untersuchung sind in dem Diagramm von Fig. 3 angegeben.

Arzneimittelgehalt
Physikalische Eigenschaften
0-10-0% Metronidazol
klar, stark, und elastisch
Außenschichten - 0% Metronidazol @	Mittelschicht - 10% Metronidazol @	0-10-0% Flurbiprofen	klar, stark und elastisch
Außenschichten - 0% Arzneimittel @	Mittelschicht - 10% Arzneimittel @	0-10-0% Tetracyclin	gelb, stark und elastisch
Außenschichten - 0% Arzneimittel @	Mittelschicht - 10% Arzneimittel @	0-10-0% Chlorhexidin	weiße Klumpen & viele Blasen
Außenschichten - 0% Arzneimittel @	Mittelschicht - 10% Arzneimittel

Fig. 3 zeigt, daß die Freisetzungsprofile von Metronidazol, Flurbiprofen und Tetracyclin darin ähnlich waren, daß sie eine kontinuierliche, langsame Freisetzung des wirksamen Bestandteils anzeigten, ausgenommen das von Chlorhexidin, das in den ersten 2 Stunden der Einwirkung regellos war, was möglicherweise auf Schwierigkeiten beim Auflösen von Chlorhexidin in der Polymerlö sung zurückzuführen war. Für Vergleichszwecke wurde eine 24 Stunden-Untersuchung gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 wiederholt, mit der Ausnahme, daß der 0-10-0% Metronidazol enthaltende Dreischichtlaminatchip von Beispiel 1 mit einem Einschichtchip der gleichen Dicke verglichen wurde, der 15% Dibutylphthalat und 10% Metronidazol enthielt. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in dem Diagramm von Fig. 4 angegeben.

Fig. 4 zeigt, daß der monolithische Chip 90% seines Metronida zolgehalts innerhalb von etwa 9 Stunden abgab, während in dem gleichen Zeitraum weniger als 30% des Metronidazols aus dem Dreischichtlaminat freigesetzt worden war.

Beispiel II

Es wurde eine 7 Tage-Untersuchung durchgeführt, wobei 0-10-0% Metronidazol- (0% Metronidazol in den Außenschichten, 10% Metronidazol in der Mittelschicht) und 0-10-0% Flurbiprofen- (0% Flurbiprofen in den beiden Außenschichten, 10% Flurbiprofen in der Mittelschicht) -Dreischichtchips gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel I verwendet wurden. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in dem Diagramm von Fig. 5 angegeben. Die Ergebnisse in dem Diagramm von Fig. 5 zeigen ein Freiset zungsprofil von Metronidazol und Flurbiprofen, das eine langsame und kontinuierliche Freisetzung dieser wirksamen Bestandteile aus dem Chip über den 7 Tage-Zeitraum anzeigte, wobei weniger als 30% des wirksamen Bestandteils während des anfänglichen 24 Stunden-Zeitraums der Einwirkung auf den Chip freigesetzt wurden.

Beispiel III

Das Verfahren von Beispiel II wurde wiederholt, wobei ein Dreischicht-0-10-0% Metronidazol-Eudragit S100-Chip verwendet wurde. Für Vergleichszwecke wurde das Verfahren wiederholt, mit der Ausnahme, daß ein einziger Acrylchip untersucht wurde, der aus einem Polymethylmethacrylat/Polyethylmethacrylat-Copolymer bestand, das 10% Metronidazol enthielt. Die Zusammensetzungen und die physikalischen Eigenschaften der beiden Chips sind im folgenden zusammengefaßt:

Während der ersten 24 Stunden und dann für den Rest der 7-Tage- Einwirkung einmal am Tag wurden Proben genommen. Die Ergebnisse sind in dem Diagramm von Fig. 6 angegeben. Die Ergebnisse zeigen, daß der Eudragit S100 Chip eine leichte Ausbruchphase bis 12 Stunden aufwies und dann die Freisetzung von Metronidazol gleichmäßig war. Der monolithische Acrylchip setzte 50% des Arzneimittels innerhalb von 24 Stunden und 90% des Arzneimittels innerhalb von 48 Stunden frei. Der Eudragit S100 Chip setzte demgegenüber 10 bis 15% des Arzneimittels am 1 Tag und nur 65 bis 70% des Arzneimittels in 7 Tagen frei, was eine signifikante Verkürzung der Ausbruchphase und eine gleichmäßige Freisetzung über 7 Tage anzeigt.

Beispiel IV

Das Verfahren von Beispiel I wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß ein 0-10-0% Dreischicht-Eudragit S100-Metronidazol-Chip mit Dreischicht-Metronidazol-Chips verglichen wurde, bei denen die Außenschichten 5 oder 10% Metronidazol enthielten.

Die Zusammensetzungen und physikalischen Eigenschaften dieser Chips sind im folgenden zusammengefaßt.

Arzneimittelgehalt
Physikalische Eigenschaften
0-10-0% Metronidazol
Dreischichtchips
Außenschichten - 0% Metronidazol	klar, stark, und elastisch
Mittelschicht - 10% Metronidazol @	5-10-0% Metronidazol	Dreischichtchips
Außenschichten - 5% Metronidazol	klar, stark, und elastisch
Mittelschicht - 10% Metronidazol @	10-10-10% Metronidazol	Dreischichtchips
Außenschichten - 10% Metronidazol	klar, stark, und elastisch
Mittelschicht - 10% Metronidazol

Die Metronidazolfreisetzung über einen 24 Stundenzeitraum aus den Chips ist in dem Diagramm von Fig. 7 zusammengefaßt. Die in dem Diagramm von Fig. 7 zusammengefaßten Ergebnisse zeigen, daß die 5-10-5% und 10-10-10% Metronidazol-Dreischichtchips ähnliche Freisetzungsprofile aufwiesen, die durch eine große anfängliche Ausbruchphase gekennzeichnet waren. Diese Chips waren außerdem innerhalb von 24 Stunden vollständig gelöst. Im Gegensatz hierzu zeigte der 0-10-0% Metronidazol-Dreischichtchip eine gleichmäßi ge Freisetzung über den 24 Stundenzeitraum an und löste sich nicht vollständig auf.

Claims

1. Periodontale Dosierungsform, die für die Abgabe eines wirksamen Bestandteils in eine periodontale Tasche geeignet ist und

a) eine einen wirksamen Bestandteil enthaltende Schicht mit oberen und unteren Oberflächen und Seitenrändern um die Peripherie derselben herum, wobei diese Seitenränder im wesentlichen frei von aufgebrachten Beschichtungen sind, die Schicht eine Mischung aus dem wirksamen Bestandteil und einer physiologisch akzeptablen, für das Arzneimittel diffusiblen Polymerzusammensetzung umfaßt, die in der Umgebung der periodontalen Tasche bio-erodierbar ist, und
b) direkt auf jeder der oberen und unteren Oberflächen in Abwesenheit von Zwischenschichten angeordnet eine polymere Schicht umfaßt, die eine physiologisch akzep table, bio-erodierbare Polymerzusammensetzung umfaßt, die in der Lage ist, einen wirksamen Bestandteil aus der den wirksamen Bestandteil enthaltenden Schicht hin durchdiffundieren zu lassen, wenn die Dosierungsform in einer periodontalen Tasche angeordnet ist.

2. Dosierungsform nach Anspruch 1, bei der der wirksame Bestandteil ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus germiziden, antimikrobiellen, entzündungshemmenden, Collage nase-inhibierenden und Plaque-solubilisierenden Mitteln.

3. Dosierungsform nach Anspruch 1, bei der der wirksame Bestandteil ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Metronidazol, Tetracyclin, Chlorhexidin, Flurbiprofen, Glyceryljodid, Phenol, Benzalkoniumchlorid, Cetylpyridinium chlorid, Ampicillin, Tetracyclin, Benzylpenicillin, Clinda mycin, Cefalexin, Erythromycin, Chloramphenicol, Sanguina ria, Doxycyclin, Minocyclin, Triclosan, Ciprofloxan, Ofloxacin, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Mefenamin säure, Antipyrin, Prednisolon, Dexamethason, Triamcinolon acetonid, Prostaglandin, Dextranase, Protease, Amylase und Gambir-Catechu.

4. Dosierungsform nach Anspruch 1, bei der die physiologisch akzeptable, bio-erodierbare Polymerzusammensetzung ausge wählt ist aus der Gruppe bestehend aus Copolymeren aus Acrylsäure, Methacrylsäure und/oder Estern derselben und Phthalat enthaltenden Polymeren.

5. Dosierungsform nach Anspruch 4, bei der die Polymerzusammen setzung ein Methylmethacrylat/Methacrylsäure-Copolymer ist.

6. Dosierungsform nach Anspruch 1, bei der jede der polymeren Schichten auf den oberen und unteren Oberflächen der wirksamen Bestandteil enthaltenden Schicht durch Beschich tung, Laminierung oder Gießen gebildet ist.

7. Dosierungsform nach Anspruch 1, bei der jede der polymeren Schichten und die wirksamen Bestandteil enthaltende Schicht bei einem pH-Wert im Bereich von etwa 6,0 bis etwa 8,0 erodierbar ist.

8. Dosierungsform nach Anspruch 1, bei der jede der polymeren Schichten und die den wirksamen Bestandteil enthaltende Schicht bei einem pH-Wert im Bereich von etwa 7,0 bis etwa 7,4 erodierbar ist.

9. Dosierungsform nach Anspruch 1, bei der mindestens eine den wirksamen Bestandteil enthaltende Schicht und der polymeren Schichten ferner physiologisch akzeptablen Weichmacher umfaßt.

10. Dosierungsform nach Anspruch 1, bei der mindestens eine den wirksamen Bestandteil enthaltende Schicht und der polymeren Schichten ferner physiologisch akzeptablen, bio-erodierbaren Weichmacher ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glyce rin, Propylenglykol, Castoröl und Dibutylphthalat umfaßt.

11. Dosierungsform nach Anspruch 10, bei der der Weichmacher Dibutylphthalat ist.

12. Dosierungsform nach Anspruch 1, bei der die den wirksamen Bestandteil enthaltende Schicht umfaßt:

a) etwa 1 bis etwa 20 Gew. -% der Schicht an wirksamem Bestandteil,
b) etwa 65 bis etwa 95 Gew.-% der Schicht an physiologisch akzeptablem, bio-erodierbarem Polymer und
c) etwa 5 bis 20 Gew.-% der Schicht an physiologisch akzeptablem Weichmacher.

13. Dosierungsform nach Anspruch 1, bei der die den wirksamen Bestandteil enthaltende Schicht umfaßt:

a) etwa 10 bis 15 Gew. -% der Schicht an wirksamem Bestand teil,
b) etwa 75 bis etwa 85 Gew.-% der Schicht an physiologisch akzeptablem, bio-erodierbarem Polymer und
c) etwa 10 bis etwa 15 Gew.-% der Schicht an physiologisch akzeptablem Weichmacher.

14. Dosierungsform nach Anspruch 1, bei der die polymere Schicht umfaßt:

a) etwa 65 bis etwa 100% der Schicht an physiologisch akzeptablem, bio-erodierbarem, biologisch nicht-ab baubarem Polymer und
b) etwa 0 bis etwa 20 Gew.-% der Schicht an physiologisch akzeptablem Weichmacher.

15. Dosierungsform nach Anspruch 1, bei der mindestens eine der den wirksamen Bestandteil enthaltenden Schicht und der polymeren Schichten ferner eine oder mehrere Komponenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus pharmazeutisch akzeptablen Konservierungsmitteln, pH-Wert regulierenden Mitteln, Salben, Schmiermitteln, Lösungsmitteln und Stabilisatoren umfaßt.

16. Verfahren zur Abgabe von wirksamem Bestandteil in eine periodontale Tasche, bei dem

i) eine geeignete periodontale Dosierungsform gelie fert wird, die
- a) eine den wirksamen Bestandteil enthaltende Schicht mit oberen und unteren Oberflächen und Seitenrändern um die Peripherie derselben herum, wobei diese Seitenränder im wesentlichen frei von aufgebrach ten Beschichtungen sind, die Schicht eine Mischung aus dem wirksamen Bestandteil und einer physiolo gisch akzeptablen, für das Arzneimittel diffusi blen Polymerzusammensetzung umfaßt, die in der Umgebung der periodontalen Tasche bio-erodierbar ist, und
- b) direkt auf jeder der oberen und unteren Ober flächen in .Abwesenheit von Zwischenschichten angeordnet eine polymere Schicht umfaßt, die eine physiologisch akzeptable, bio-erodierbare Polymer zusammensetzung umfaßt, die in der Lage ist, einen wirksamen Bestandteil aus der wirksamen Bestand teil enthaltenden Schicht hindurchdiffundieren zu lassen, wenn die Dosierungsform in einer periodon talen Tasche angeordnet ist,
ii) die periodontale Dosierungsform in einer periodontalen Tasche angeordnet wird,
iii) die Diffusion eines Teils des wirksamen Bestandteils direkt in die periodontale Tasche über die Seitenränder der wirksamen Bestandteil enthaltenden Schicht bewirkt wird und danach
iv) die Diffusion eines zusätzlichen Teils des wirksamen Bestandteils in die periodontale Tasche durch die oberen und unteren Oberflächen und durch die polymeren Schichten bewirkt wird.

17. Verfahren nach Anspruch 16, bei dem der wirksame Bestandteil ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus germiziden, antimikrobiellen, entzündungshemmenden, Collagenase-inhibie renden und Plaque-solubilisierenden Mitteln.

18. Verfahren nach Anspruch 16, bei dem der wirksame Bestandteil ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Metronidazol, Tetracyclin, Chlorhexidin, Flurbiprofen, Glyceryljodid, Phenol, Benzalkoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Ampicillin, Tetracyclin, Benzylpenicillin, Clindamycin, Cefalexin, Erythromycin, Chloramphenicol, Sanguinaria, Doxycyclin, Minocyclin, Triclosan, Ciprofloxan, Ofloxacin, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Antipyrin, Prednisolon, Dexamethason, Triamcinolonacetonid, Dextranase, Protease, Amylase und Gambir-Catechu.

19. Verfahren nach Anspruch 16, bei dem die physiologisch akzeptable, bio-erodierbare Polymerzusammensetzung ausge wählt ist aus der Gruppe bestehend aus Copolymeren aus Acrylsäure, Methacrylsäure und/oder Estern derselben und Phthalat enthaltenden Polymeren.

20. Verfahren nach Anspruch 19, bei dem die Polymerzusammen setzung ein Methylmethacrylat/Methacrylsäure-Copolymer ist.

21. Verfahren nach Anspruch 16, bei dem jede der polymeren Schichten auf den oberen und unteren Oberflächen der den wirksamen Bestandteil enthaltenden Schicht durch Beschich ten, Laminierung oder Gießen gebildet ist.

22. Verfahren nach Anspruch 16, bei dem jede der polymeren Schichten und der den wirksamen Bestandteil enthaltenden Schicht bei einem pH-Wert im Bereich von etwa 6,0 bis etwa 8,0 erodierbar ist.

23. Verfahren nach Anspruch 16, bei dem jede der polymeren Schichten und der den wirksamen Bestandteil enthaltenden Schicht bei einem pH-Wert im Bereich von etwa 7,0 bis etwa 7,4 erodierbar ist.

24. Verfahren nach Anspruch 16, bei dem mindestens eine der den wirksamen Bestandteil enthaltenden Schicht und der polymeren Schichten ferner physiologisch akzeptablen Weichmacher umfaßt.

25. Verfahren nach Anspruch 16, bei dem mindestens eine der den wirksamen Bestandteil enthaltenden Schicht und der polymeren Schichten ferner physiologisch akzeptablen, bio-erodierbaren Weichmacher ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glyce rin, Propylenglykol, Castoröl und Dibutylphthalat umfaßt.

26. Verfahren nach Anspruch 16, bei dem die den wirksamen Bestand teil enthaltende Schicht umfaßt:

a) etwa 1 bis etwa 20 Gew.-% der Schicht an wirksamem Bestandteil,
b) etwa 65 bis etwa 95 Gew.-% der Schicht an physiologisch akzeptablem, bio-erodierbarem Polymer und
c) etwa 5 bis etwa 20 Gew.-% der Schicht an physiologisch akzeptablem Weichmacher.

27. Verfahren nach Anspruch 16, bei dem die den wirksamen Bestand teil enthaltende Schicht umfaßt:

a) etwa 10 bis etwa 15 Gew.-% der Schicht an wirksamem Bestandteil,
b) etwa 75 bis etwa 85 Gew.-% der Schicht an physiologisch akzeptablem, bio-erodierbarem Polymer und
c) etwa 10 bis etwa 15 Gew.-% der Schicht an physiologisch akzeptablem Weichmacher.

28. Verfahren nach Anspruch 16, bei dem die polymere Schicht umfaßt:

a) etwa 65 bis etwa 100 Gew. -% der Schicht an physiolo gisch akzeptablem, bio-erodierbarem Polymer und
b) etwa 0 bis etwa 20 Gew.-% der Schicht an physiologisch akzeptablem Weichmacher.

29. Verfahren nach Anspruch 16, bei dem mindestens eine der den wirksamen Bestandteil enthaltenden Schicht und der polymeren Schichten ferner eine oder mehrere Komponenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus pharmazeutisch akzeptablen Konservierungsmitteln, pH-Wert regulierenden Mitteln, Salben, Schmiermitteln, Lösungsmitteln und Stabilisatoren umfaßt.