CN1514725A - 包含脂肪酶抑制剂和蔗糖脂肪酸酯的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药物组合物，其包含一种具有熔点≥37℃的脂酶抑制剂，优选奥利司他，一种蔗糖脂肪酸酯，其中所述蔗糖脂肪酸酯是单酯，二酯，三酯或四酯，和任选一种或多种药用赋形剂。

Description

包含脂肪酶抑制剂和蔗糖脂肪酸酯的药物组合物
本发明涉及一种药物组合物，其包含一种具有熔点≥37℃的脂酶抑制剂，优选奥利司他，一种蔗糖脂肪酸酯，其中所述蔗糖脂肪酸酯是单酯，二酯，三酯或四酯，和任选一种或多种药用赋形剂。
该脂酶抑制剂的实例是一制胰指菌素(lipstatin)和奥利司他。后者也称为tetrahydrolipstatin或THL并且是来源于由Streptomyces toxytricini分泌的天然产物。发现该类化合物对各种脂酶显示体外及体内活性，如舌脂肪酶，胰脂肪酶，胃脂肪酶和羧酸酯脂肪酶。例如在美国专利4,598,089中描述了它关于控制和预防肥胖症和高脂血症的用途。
当前以每餐120mg的剂量给药奥利司他并且剂量给药与受试人的体重无关。奥利司他局部作用在胃肠道(GI)中并防止脂酶消化甘油三酯，从而抑制可吸收脂类降解产物的形成。因此，不需要脂酶抑制剂的系统有效性(systemic availability)，而优选局部滞留在胃肠道中。
当前给药的脂酶抑制剂组合物抑制在消耗混合膳食后大约30％的脂肪吸收；增大脂酶药物组合物中抑制剂的浓度未增大它的临床功效和/或效力，而局部副作用强度增大。
肛门漏油(油斑点(oily spotting))是副作用，其偶尔为用脂酶抑制剂治疗的患者所观察到。该现象反映一些液态未吸收的食物脂肪从大肠下部中的大块固体物理分离。
在美国专利号5,447,953中显示通过将脂酶抑制剂与大量的水不溶粗纤维结合，可以增强对脂肪吸收的抑制作用。在专利申请WO00/09123中已经证明通过将脂酶抑制剂如奥利司他与少量的脱乙酰壳多糖或衍生物或其盐结合，可以减少肛门漏油的现象。
国际专利申请WO01/19378公开关于脂酶抑制剂的固体脂类制剂，其用于减少或抑制脂肪排泄和不需要的游离油的形成。已经发现可以将更高的功效(高脂肪排泄)与降低不需要的副作用，例如游离油结合。近来已经认识到脂酶抑制剂的功效可能强烈依赖于摄取食物的种类。对于包括炸薯条，香肠和汉堡包的膳食已经发现高功效，而对于干酪和其它乳制品，观察到较低的功效。制剂功效的强烈食物依赖性是不需要的现象，因为或者制剂在易受影响(susceptible)食物中被过量用药(结果形成游离油)，或者在较不易受影响食物中无活性。因此，减小食物依赖性是实现抑制剂的低剂量，高功效和更低副作用的情况的前提。
令人惊讶地已经发现特定蔗糖脂肪酸酯亚类(subgroup)可以增强脂酶抑制剂的活性，减小食物依赖性和减少游离油的形成。
图：
图1显示在对人志愿者的双餐试验中与奥利司他39.7(±8.1％，n＝5)比较，基于蔗糖酯的制剂显示高大约1.7倍的功效，240mg蔗糖酯P1670：67.4(±5.3％，n＝5)，30mg蔗糖酯P1670 66.6(±13％，n＝4)。
图2显示在较不易受影响膳食中的奥利司他功效与易受影响的(accessible)相比仅仅为48.4％，而蔗糖酯制剂30MG蔗糖酯P1670达到73.9％(对人志愿者的双餐试验)。
图3显示在3100g分别离心t＝1min(a)和t＝300min(b)后的SurfhopeSE Pharma D-1811的试验乳剂。包含2.0％(w/w)蔗糖酯的乳剂即使在t＝300min的离心时间后仍保持稳定(图(b)，右毛细管)。从左至右：参比(混合大豆油/缓冲液)；c＝0.01％，c＝0.1％；c＝0.5％；c＝1.0％；c＝1.5％；c＝2.0％(w/w)。
图4显示在3100g分别离心t＝1min(a)和t＝300min(b)后的SurfhopeSE Pharma D-1811的试验乳剂。在不同pH值下使用1.0％(w/w)蔗糖酯稳定乳剂。尽管在离心t＝300min后pH≤7的乳剂明显显示相分离，pH＞7的乳剂显著地显示更少的游离油。
本发明涉及一种药物组合物，其包含一种具有熔点≥37℃的脂酶抑制剂，优选奥利司他，一种蔗糖脂肪酸酯，其中所述蔗糖脂肪酸酯是单酯，二酯，三酯或四酯，和任选一种或多种药用赋形剂。
蔗糖脂肪酸酯是非离子型表面活性剂，其由作为亲水部分的蔗糖和作为亲油基的脂肪酸部分组成。它们是从纯化的蔗糖和植物油制备。因为蔗糖含有总共8个羟基，可以生产从蔗糖单脂肪酸酯至蔗糖八脂肪酸酯范围内的化合物。下式显示作为实例的蔗糖单硬脂酸酯的化学结构：
术语“蔗糖脂肪酸酯”包含如下定义的一种单一的蔗糖脂肪酸酯以及两种或多种蔗糖脂肪酸酯的混合物。在本发明的一种优选实施方案中蔗糖酯的取代度(substitution degree)在1-4之间变化；例如脂肪酸与蔗糖的单酯，二酯，三酯或四酯。术语包括纯蔗糖酯以及蔗糖酯的混合物，其中蔗糖酯可由不同脂肪酸酯化并且可具有几种取代度，例如单取代，二取代，三取代或四取代。
蔗糖脂肪酸酯和其混合物以及那里制剂在本领域是已知的并且可商购(Mitsubishi-Kagaku Foods Corp.，Montello Inc.，Multi-Kem Corp.，等；此外参见Garti，N.；Clement，V.；Leser，M.；Aserin，A.；Fanun，M.蔗糖酯微乳剂.J.Mol.Liq.(1999)，80(2，3)，253-296；作为生物表面活性剂的糖-烷基酯衍生物.Allen，D.K.；Tao，B.Y.，J Surfactants Deterg.(1999)，2(3)，383-390.)。
术语“脂酶抑制剂”指能够抑制脂酶例如胃脂肪酶和胰脂肪酶作用的化合物。例如，美国专利号4,598,089中描述的奥利司他和一制胰指菌素是有效的脂酶抑制剂。一制胰指菌素是一种微生物来源的天然产物，奥利司他是一制胰指菌素的氢化结果。其它脂酶抑制剂包括一类通常称为panclicins的化合物。Pandicins是奥利司他的类似物(Mutoh等，J.Antibiot.(1994)，47(12)，1369-1375)。术语“脂酶抑制剂”还指例如在国际专利申请W099/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)中描述的合成脂酶抑制剂。这些聚合物其特征在于它们被一个或多个抑制脂酶的基团所取代。术语“脂酶抑制剂”还包括这些化合物的药用盐。另外，术语“脂酶抑制剂”还指已经在国际专利申请WO00/40569(Alizyme Therapeutics Ltd.)中描述的2-氧-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，例如2-癸氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，6-甲基-2-十四烷氧基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，和2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮(2-hexadecyloxy-6-methyl-4H-3，1-benzoxazin-4-one)以及其它例如在国际专利申请WO01/32616，W001/32669和WO01/32670中描述的氧杂环丁烷酮(oxetanones)。最优选术语“脂酶抑制剂”指奥利司他。
在德国专利DE1965133(Merck)中描述一些聚苯乙烯衍生聚合物，其显示胆汁酸后的直接脂酶抑制作用和甘油三酯结合特性。
奥利司他是一种已知化合物(式I)，其用于控制和防止肥胖症和高脂血症。
Figure A0281149500081
参见1986年7月1号颁发的美国专利号4,598,089，其还公开了制备奥利司他的方法，和美国专利号6,004,996，其公开适当的药物组合物。例如在国际专利申请WO00/09122，WO00/09123，WO01/19340和WO01/19378中描述了另外的适当药物组合物。在欧洲专利申请公开号185,359，189,577，443,449，和524,495中公开了制备奥利司他的另外方法。
在本发明的一种优选实施方案中，蔗糖酯分子是单酯，二酯或三酯。更优选蔗糖酯分子是单酯或二酯，最优选蔗糖酯是单酯。
在二酯，三酯或四酯中脂肪酸部分可以相同或不同(例如蔗糖棕榈酰硬脂酸酯)，优选相同。
脂酶抑制剂和蔗糖脂肪酸酯之间的优选比率(w/w)如下：组合物可包含每1mg脂酶抑制剂0.05-20mg蔗糖脂肪酸酯，优选每1mg脂酶抑制剂0.1-10mg蔗糖脂肪酸酯，更优选每1mg脂酶抑制剂0.1-2mg蔗糖脂肪酸酯，最优选每1mg脂酶抑制剂0.15-1mg蔗糖脂肪酸酯。
优选脂酶抑制剂是一种亲脂化合物。最优选脂酶抑制剂是奥利司他
在本发明另外的优选实施方案中，蔗糖脂肪酸酯的脂肪酸部分是C8-C24饱和或部分不饱和脂肪酸。优选蔗糖脂肪酸酯的脂肪酸部分是C12-C18饱和脂肪酸，例如蔗糖月桂酸酯，蔗糖肉豆蔻酸酯，蔗糖棕榈酸酯，蔗糖硬脂酸酯，蔗糖花生四烯酸酯和蔗糖山嵛酸酯(sucrosebehanate)，优选蔗糖月桂酸酯，蔗糖肉豆蔻酸酯，蔗糖棕榈酸酯，蔗糖硬脂酸酯，更优选蔗糖棕榈酸酯，蔗糖硬脂酸酯。
在本发明另一优选实施方案中蔗糖酯的脂肪酸可选自C8-C24，优选C12-C18单或多不饱和脂肪酸，例如选自棕榈油酸，油酸，反油酸，芥酸，亚油酸，γ-亚油酸，α-亚油酸和花生四烯酸，最优选油酸，即蔗糖脂肪酸酯可以是蔗糖油酸酯。
在蔗糖脂肪酸二酯，三酯或四酯中的脂肪酸部分可以是两种或多种脂肪酸的混合物，例如蔗糖棕榈酰硬脂酸酯。
对于上述的脂酶抑制剂，例如奥利司他，优选组合物包含10-240mg，更优选30-120mg，例如30，40，60，80，100，或120g。特别优选组合物包含60-120mg奥利司他和20-100mg蔗糖脂肪酸酯。
例如如上定义的组合物可包含120mg奥利司他和60mg蔗糖酯或120mg奥利司他和30mg蔗糖脂肪酸酯。另一种组合物可包含80-120mg奥利司他和10-40mg蔗糖脂肪酸酯或20-60mg奥利司他和5-15mg蔗糖脂肪酸酯。
每剂量单位的上述药物组合物可获得药物活性化合物的日剂量，或可含有部分日剂量，如三分之一剂量。备选地，每剂量单位可含有化合物中一种的全部剂量和其它化合物的部分剂量。在该情形中患者将每日服用一个组合剂量单位，和只含有另一种化合物的一个或多个单位。优选以分开剂量每日两至三次口服给药30-800mg奥利司他(参见上文)。其它优选日剂量为120-360mg，更优选日剂量为180-270mg，最优选为180mg。优选将日剂量分开并每日两次或特别是三次给药。通常，优选脂酶抑制剂必须在摄食含脂肪的膳食大约1或2小时内给药。通常，对于给药如上定义的脂酶抑制剂优选对有很强肥胖症家族历史或已经达到25或更大体重指数(body mass index)的人实施治疗。
可将本发明的组合物以常规口服组合物，如片剂，包衣片剂，硬和软明胶胶囊，乳剂，混悬液，香囊(sachet)，棒(bar)或饼干(cracker)施用于人。可用于片剂，包衣片剂，糖衣丸(dragée)，硬明胶胶囊和香囊(sachet)的载体实例是药用赋形剂如乳糖，其它糖和糖醇如山梨糖醇，甘露醇，麦芽糖糊精或其它填料；表面活性剂如十二烷基硫酸钠，Brij96，吐温80；崩解剂如羟基乙酸淀粉钠，玉米淀粉或其衍生物；聚合物如聚乙烯吡咯烷酮(povidone)，交联聚乙烯聚吡咯烷酮；润滑剂如滑石；硬脂酸或其盐等。此外，药物制剂可含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，粘合剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲液，包衣剂和抗氧剂。它们还可含有其它有治疗价值的物质。配方可以方便地以单位剂量形式存在，并且可以通过制药领域中任何已知的方法制备。
特别是，上述组合物可包括一种或多种药用赋形剂，其选自甘露醇，乳糖，HPMC，滑石，山梨糖醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇(polyethylenglycol)，多氧乙基醚(polysorbate)，聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxethylenstearate)，和二甲基硅氧烷(dimethicon)，优选乳糖。
口服剂量形式是优选用于本发明的组合物，并且这些是已知适于这样给药的药物形式，例如片剂，胶囊或香囊。药用赋形剂(稀释剂和载体)在药剂师领域是已知的。片剂可以从下列组分的混合物形成：活性化合物与填料，例如磷酸钙；崩解剂，例如玉米淀粉，润滑剂，例如硬脂酸镁；粘合剂，例如微晶纤维素或聚乙烯吡咯烷酮和其它本领域已知允许通过已知方法将混合物压片的任选组分。同样，胶囊，例如硬和软明胶胶囊，其包含加或不加外加赋形剂的活性化合物，可以通过已知方法制备。可以使用已知方法配制胶囊的含量以便提供活性化合物的持续释放。例如，片剂和胶囊可方便地各自含有如上所述的药物活性化合物和蔗糖酯的剂量。
本文使用的术语“药用的”意思是对应的化合物从毒性的观点来看可接受的。
口服剂量形式可以是一种可咀嚼的片剂，其含有10-240mg奥利司他，0.5-1000mg蔗糖脂肪酸酯和另外的赋形剂如麦芽糖糊精，乳糖或纤维素，例如120mg奥利司他，30mg蔗糖棕榈酸酯，例如蔗糖棕榈酸酯P1670，960mg麦芽糖糊精，360mg Cellactose和15mg滑石。
在本发明的组合物中，如果需要活性化合物可与其它相容的药理活性组分结合。任选地维生素添加物可以与本发明的化合物一起给药。
本发明还涉及一种制备如上所述组合物的方法，包括将一种药物活性化合物其与蔗糖脂肪酸酯以及一种或多种药用稀释剂和/或载体混合。
本发明还提供上述组合物在制备治疗和预防肥胖症的药物中的用途。另外，提供用于治疗和预防肥胖症的上述组合物。
另外，本发明涉及一种对需要该治疗的人治疗肥胖症方法，其包括对人施用一种如上定义的药物活性化合物和蔗糖脂肪酸酯以及任选地其它的药用赋形剂的混合物。
本发明还涉及如上定义的组合物在治疗和预防肥胖症中的用途。
本发明的另一个实施方案涉及一种用于制备如上定义的组合物的方法，包括将权利要求1中定义的药物活性化合物与蔗糖酯，以及任选地更多的药用稀释剂和/或载体混合。
此外本发明涉及一种用于治疗肥胖症的试剂盒，所述试剂盒包括单位剂量形式的第一组分和第二组分，其中所述第一组分是脂酶抑制剂，所述第二组分是蔗糖脂肪酸酯。
另一个实施方案涉及上述定义的组合物在制备用于治疗和预防肥胖症的药物中的应用，和一种对需要该治疗的人治疗肥胖症方法，其包括对人给药治疗有效量的如上定义的脂酶抑制剂和蔗糖酯。本发明还涉及用于治疗和预防肥胖症的如上定义的脂酶抑制剂和蔗糖酯。
参照下列实施例将更好地理解本发明，所述实施例举例说明而不是限制本文描述的本发明。
实施例
一般说明：在实施例中使用的所有化合物都是商购的。
            实施例1-奥利司他体外转移至油中
制剂 在乳油中的转移(％) 在橄榄油中的转移(％)
10’后 60’后 10’后 60’后
奥利司他 5 10 35 70
L-1695 55 65 55 80
P-1670 25 45 50 80
S-1670 10 25 60 90
O-1570 55 65 45 80
将通过蔗糖酯(2mg)稳定的奥利司他(4mg)混悬液转移于5mg 10％水包油乳剂(pH值4.5；油组分：分别为橄榄油和乳油)中。分散体进行预定时段的立式混合(end-over end mixing)。通过冷冻离心分离油相并通过HPLC测定油相中奥利司他的含量。为了比较，同样对XENICAL混悬液进行适当的实验。L-1695，P-1670，S-1670，O-1570是来自日本Mitsubishi-Kagaku Foods的商业蔗糖酯(分别为蔗糖月桂酸酯，蔗糖棕榈酸酯，蔗糖硬脂酸酯，蔗糖油酸酯)。
结果显示与XENICAL相比蔗糖酯具有将奥利司他转移于油中的更高效率。除了一般更高的转移效率之外，与奥利司他相比奥利司他以可比较的速率转移至不同种类的油(乳油：乳化和覆盖酪蛋白的油滴；橄榄油：未保护的油)中。10min后转移至橄榄油中比转移至乳油中效率高7倍的事实反映奥利司他的高度食物依赖性。蔗糖酯显示较小的食物依赖性。因此，可以期望减少剂量和降低副作用。
            实施例2：片剂制剂
制备下列组合物的可咀嚼片剂：
           组合物1
奥利司他 120g
蔗糖棕榈酸酯P1670 30g
麦芽糖糊精 960g
 Cellactose 360g
滑石 15g
将奥利司他，蔗糖棕榈酸酯和麦芽糖糊精均匀混合并且在连续搅拌下逐步加入350g水。
借助于注射器立即将均匀分散体铺展在筛子(筛目大小为0.5mm)上。将筛子放置于调节至25℃的真空干燥箱中(Heraeus VT 5050 EK)。将内腔压力降低至30托(Leybold Heraeus TRIVAC D8B；COMAT AG DPI700)。5分钟后，完成泡沫结构的展开(development)。将泡沫在真空中干燥数小时。注意控制泡沫温度不超过35℃。将产生的泡沫破裂(desintegrate)并过筛以获得均匀易流动的粉末。通过干混合加入和均匀分配Cellactose和滑石。将产生的组合物压片成含有奥利司他120mg，蔗糖棕榈酸酯30mg，麦芽糖糊精960mg，Cellactose 360mg，和滑石15mg的片剂。
            实施例3：可咀嚼片剂制剂
制备下列组合物的可咀嚼片剂：
         组合物2
奥利司他 120g
蔗糖棕榈酸酯P1670 240g
麦芽糖糊精 750g
Cellactose 375g
滑石 15g
通过如实施例2中所述的相同方法制备片剂。
            实施例4：可咀嚼片剂制剂
制备下列组合物的可咀嚼片剂：
          组合物3
奥利司他 60g
蔗糖棕榈酸酯P1670 60g
麦芽糖糊精 750g
Cellactose 375g
滑石 15g
通过如实施例2中所述的相同方法制备片剂。
            实施例5：可咀嚼片剂制剂
制备下列组合物的可咀嚼片剂：
          组合物4
奥利司他 60g
蔗糖硬脂酸酯S1811 60g
麦芽糖糊精 750g
Cellactose 375g
滑石 15g
通过如实施例2中所述的相同方法制备片剂。
            实施例6：可咀嚼片剂制剂
制备下列组合物的可咀嚼片剂：
          组合物5
奥利司他 60g
蔗糖肉豆蔻酸酯M1695 60g
麦芽糖糊精 750g
Cellactose 375g
滑石 15g
通过如实施例2中所述的相同方法制备片剂。
            实施例7：可咀嚼片剂制剂
制备下列组合物的可咀嚼片剂：
          组合物6
奥利司他 60g
蔗糖硬脂酸酯S1816 60g
麦芽糖糊精 750g
Cellactose 375g
滑石 15g
通过如实施例2中所述的相同方法制备片剂。
            实施例8：丸制剂
          组合物7
奥利司他 240g
蔗糖棕榈酸酯P1670 60g
微晶纤维素PH-105 35g
羟基乙酸淀粉钠 60g
聚乙烯吡咯烷酮K30 30g
在高速混合器(Diosna P50)中将组分干混合在一起。逐步加入240g水并让混合过程持续大约5分钟。用该材料给压出机(NICA实验室E-140；筛子筛目大小为0.8mm)，厚度1.0mm，筛子被冷却装置环绕)进料。将材料挤压成适当长度的条(spaghettis)。压出物的温度不超过35℃。将压出物转移至滚圆机(spheronizer)((NICA lab S320)中并在700rpm下滚圆(spheronized)0.5-3分钟。在流化床干燥器(Aeromatic，MP-1)中低于35℃下干燥湿丸。用0.5和1.25mm筛目大小的筛子插板(inserts)将干燥丸过筛，丢弃筛底料和筛上料部分。将丸以106mg的剂量(相当于60mg奥利司他)填充于香囊中。
                  实施例9：胶囊制剂
将上述丸以106mg(相当于60mg奥利司他)的剂量填充于明胶胶囊中。
                  实施例10：片剂制剂
将硬脂酸镁以1％(w/w)水平加至实施例8中描述的丸中，并通过适当混合均匀分配。将混合物压缩成107mg的片剂，其相当于60mg奥利司他。
                  实施例11：体外功效
表：在使用易受影响和耐受脂肪的体外脂酶抑制测定中基于蔗糖酯的奥利司他制剂的减小的食物依赖性功效。研究来自实施例2和实施例3的奥利司他丸和片剂。将水加至分散片剂以产生6.64mg/ml的奥利司他浓度。搅拌样品15min并制备几何稀释系列。将来自每个稀释步骤的等分部分与底物混合并评估脂酶抑制作用。最终乳剂包含2.5％(w/v)脂肪和10mg/ml USP胰酶制剂。
汉堡包/炸薯条IC50(μg/ml) 乳油IC50(μg/ml) IC50，乳油IC50，汉堡包
奥利司他-分散体 2.5 46 5％
来自实施例2的分散体(30mg蔗糖棕榈酸酯) 2.8 9.0 31％
来自实施例3的分散体(240mg蔗糖棕榈酸酯) 1.9 5.5 34％
体外脂酶检验模拟胃肠脂肪消化并评估脂解的制剂依赖性抑制。在该检验中将脂酶底物(乳油和粒状汉堡包/炸薯条，分别代表耐受和易受影响脂肪)与THL-制剂在模拟的胃条件下(即在20％人胃液的存在下pH4.5)预温育。在该预温育期间，制剂可以用THL负荷脂滴。然后通过加入含有胆汁盐，磷脂和水解酶(胰酶制剂)的人造肠液起始脂解。1小时后加入有机溶剂终止反应并定量游离脂肪酸。剂量应答曲线依赖于制剂以及使用的底物的类型。
IC50值是抑制50％甘油三酯裂解的浓度。对于奥利司他观察到高度食物依赖性，IC50增大20倍。与奥利司他相比，基于蔗糖酯的制剂的体外食物依赖性大约小6倍。
                   实施例12：体内功效
通过双餐试验的方法在人志愿者上检验120mg实施例2(30mg蔗糖棕榈酸酯)和实施例3(240mg蔗糖棕榈酸酯)中描述的奥利司他片剂制剂和奥利司他，所述双餐试验由易受影响的脂肪(午餐：汉堡包，炸薯条和较不易受影响的脂肪(晚餐：干酪餐)组成。依照Bligh & Dyer(Bligh，E.G.；Dyer，W.J.Can.J.Biochem.Physiol.37(1959)911)测定不被吸收的脂肪。
结果显示(图1)与奥利司他39.7(±8.1％，n＝5)相比，基于蔗糖酯的制剂显示高大约1.7倍的功效，240mg蔗糖酯P1670：67.4(±5.3％，n＝5)，30mg蔗糖酯P1670 66.6(±13％，n＝4)。
               实施例13：食物体内依赖性
粪便的脂肪酸特异性分析允许分别选择性测定午餐和晚餐的脂肪摄取。结果显示(图2)在较不易受影响的膳食中的奥利司他功效与易受影响的相比仅仅为48.4％，而蔗糖酯制剂30mg蔗糖酯P1670达到73.9％。从这些数据可以得出结论通过基于蔗糖酯的制剂可以显著地最小化奥利司他的食物依赖性。
                 实施例14：副作用体外研究
在控制肛漏的其它各种策略中，在结肠中产生稳定的食物脂肪乳浊液是非常重要的。因此，使用一种离心方法研究覆盖广泛范围亲水-亲油平衡(HLB)值的蔗糖酯的乳化性质。该体外方法允许检验浓度和pH-依赖性乳剂的稳定性，因此选择有最高潜力的蔗糖酯来控制副作用。在表1-3中列出浓度依赖性乳剂稳定性研究的结果。
表1.在不同浓度c和离心时间t下Surfhope SE PharmaD-1815试验乳剂的稳定性。
c(％w/w)             乳剂稳定性Surfhope SE PharmaD-1815t/min
  10   70   100   160   220   300
0.01   低*   低   低   低   低   低
0.1   高   中等   中等   中等   中等   中等
0.5   高   中等   中等   中等   中等   中等
1.0   高   中等   中等   中等   中等   中等
1.5   高   中等   中等   中等   中等   中等
2.0   高   中等   中等   中等   中等   中等
*低：油和水形成两个明显不同的分离相；中等：乳剂部分破坏；高：未显示聚结，光学不透明，稳定乳剂
表2.在不同浓度c和离心时间t下Surfhope SE Pharma D-1811试验乳剂的稳定性。
  c(％w/w)               乳剂稳定性Surfhope SE PharmaD-1811t/min
    10     70   100   160   220   300
  0.01     低*     低   低   低   低   低
  0.1     高     高   中等   中等   中等   中等
  0.5     高     高   中等   中等   中等   中等
  1.0     高     高   高   中等   中等   中等
  1.5 高     高   高   中等   中等   中等
  2.0     高     高   高   高   高   高
*低：油和水形成两个明显不同的分离相；中等：乳剂部分破坏；高：未显示聚结，光学不透明，稳定乳剂
表3.在不同浓度c和离心时间t下Surfhope SE Pharma D-1805试验乳剂的稳定性。
c(％w/w)              乳剂稳定性Surfhope SE PharmaD-1805t/min
  10   70   100   160   220   300
0.01   低*   低   低   低   低   低
0.1   低   低   低   低   低   低
0.5   中等   中等   中等   中等   中等   中等
1.0   中等   中等   中等   中等   中等   中等
1.5   高   中等   中等   中等   中等   中等
2.0   高   高   高   中等   中等   中等
*低：油和水形成两个明显不同的分离相；中等：乳剂部分破坏；高：未显示聚结，光学不透明，稳定乳剂
蔗糖酯如具有11的中等HLB值的Surfhope SE Pharma D-1811(表2)证明在它们稳定乳剂的能力方面分别相对于Surfhope SE Pharma D-1815(表1)和Surfhope SE Pharma D-1805(表3)稍微优越。在2.0％的浓度(w/w)下Surfhope SE Pharma D-1811在离心时间高达t＝300min(图1)时显示稳定的乳剂而没有任何可见的聚结迹象。Surfhope SE Pharma D-1815和Surfhope SE Pharma D-1805都只显示轻微不稳定的乳剂稳定性。另外，用未施加任何离心力室温保存1周的类似制备的乳剂测量显示离心实验中产生的条件与约2-3天的正常静置期(standing period)相关，所述静置周期与人平均胃肠转运时间很相似。
图3显示3100g分别离心t＝1min(a)和t＝300min(b)后的SurfhopeSE Pharma D-1811试验乳剂。包含2.0％(w/w)蔗糖酯的乳剂即使在t＝300min的离心时间后仍保持稳定(图(b)，右毛细管)。从左至右：参比(混合大豆油/缓冲液)；c＝0.01％，c＝0.1％；c＝0.5％；c＝1.0％；c＝1.5％；c＝2.0％(w/w)。
使用蔗糖酯与水状胶质(hydrocolloids)(例如黄原胶，gellan gum，角叉藻聚糖胶)，鞘磷脂，aerosil衍生物，羧甲基纤维素钙(calciumcarboxymethylcellulose)，脱乙酰壳多糖，膨润土，乳清蛋白质浓缩物，果胶和聚乙烯醇的组合进行类似的乳剂稳定性试验。有趣地，这些研究显示，由于仍然未知的协同机制，但Surfhope SE Pharma D-1815与Aerosil200，角叉藻聚糖胶和乳清蛋白质浓缩物1∶1的组合(w/w)产生具有明显比单独一种化合物更好的稳定性的乳剂。
为了研究乳剂在不同pH值下的稳定性，制备表面活性剂浓度c＝1.0％w/w、覆盖pH 4-9范围的试验乳剂(表4-7)。在pH值＞7下所有被研究的蔗糖脂肪酸酯显示良好的乳化性质。在300min的离心时间后只有少量游离上层油相从光学不透明乳剂相分离。在pH值＜7下具有HLB值低于11的蔗糖酯仅产生微弱的乳化(表5-7)。有趣地，HLB为15的SurfhopeSE PharniaD-1815产生高度稳定的乳剂。这清楚地说明具有相当高HLB值(通常大约15)的蔗糖酯产生几乎不依赖pH的优越乳化稳定性。
表4.在不同pH值和离心时间t下Surfhope SE Pharma D-1815试验乳剂(c＝1.0％w/w)的稳定性。
  pH            乳剂稳定性Surfhope SE Pharma D-1815t/min
    1     30   60   120   300
  4     高*     高   高   高   高
  5     高     高   高   高   高
  6     高     高   高   高   高
  7     高     高   高   高   中等
  8     高     高   中等   中等   中等
  9     高     高   中等   中等   中等
*低：油和水形成两个明显不同的分离相；中等：乳剂部分破坏；高：未显示聚结，光学不透明，稳定乳剂
表5.在不同pH值和离心时间t下Surfhope SE Pharma D-1811试验乳剂(c＝1.0％w/w)的稳定性。
  pH          乳剂稳定性  Surfhope SE Pharma D-1811t/min
  1   30   60   120   300
  4   高*   中等   中等   中等   低
  5   高   中等   中等   中等   低
  6   高   高   中等   中等   中等
  7   高   高   中等   中等   中等
  8   高   高   高   高   中等
  9   高   高   高   高   中等
*低：油和水形成两个明显不同的分离相；中等：乳剂部分破坏；高：未显示聚结，光学不透明，稳定乳剂
表6.在不同pH值和离心时间t下Surfhope SE Pharma D-1807试验乳剂(c＝1.0％w/w)的稳定性。
  pH          乳剂稳定性  Surfhope SE Pharma D-1807t/min
    1   30   60     120   300
  4     高*   中等   中等     中等   低
  5     高   中等   中等   中等   低
  6     高   高   中等   中等   低
  7     高   高   高   中等   中等
  8     高   高   高   高   中等
  9     高   高   高   高   中等
*低：油和水形成两个明显不同的分离相；中等：乳剂部分破坏；高：未显示聚结，光学不透明，稳定乳剂
表7.在不同pH值和离心时间t下Surfhope SE Pharma D-1805试验乳剂(c＝1.0％w/w)的稳定性。
  pH           乳剂稳定性  Surfhope SE Pharma D-1805t/min
  1   30   60   120   300
  4   低*   低   低   低   低
  5   中等   中等   低   低   低
  6   中等   中等   中等   中等   中等
  7   高   高   中等   中等   中等
  8   高   高   高   高   高
  9   高   高   高   高   高
*低：油和水形成两个明显不同的分离相；中等：乳剂部分破坏；高：未显不聚结，光学不透明，稳定乳剂
图4显示3100g分别离心t＝1min(a)和t＝300min(b)后的SurfhopeSE Pharma D-1811的试验乳剂。在不同pH值下使用1.0％(w/w)蔗糖酯稳定乳剂。尽管在离心t＝300min后pH≤7的乳剂明显显示相分离，pH＞7的乳剂显著地显示更少的游离油。从左至右：pH＝7的参比(混合大豆油/缓冲液)；pH＝4，pH＝5；pH＝6；pH＝7；pH＝8；pH＝9。
相反，蔗糖脂肪酸酯S-370F显示极差的乳化性质。由于化合物的高度疏水性连续液相中的溶解度非常低。然而，化合物在导致油粘度显著增大的大豆油中极易溶解。
                 实施例15：副作用体内研究
开发体内小鼠模型来研究蔗糖酯减少在奥利司他治疗后游离油的形成的能力。将奥利司他与黄油混合并加至饲料中。对小鼠给药的奥利司他浓度为150μmol奥利司他/kg体重。实验是基于观察用奥利司他或其它脂酶抑制剂治疗的在高脂肪饮食下的小鼠在梳理毛发时将排泄的游离油分配在它们的软毛上(美国专利，专利号5.431.949)。检验多种上面提及的蔗糖酯它们减少或消除游离油生成的能力。这些研究的结果在图5中总结。
在该模型(representation)中，将对照组的游离油排泄作为本底水平并任意设定为0，所述对照组接受奥利司他但无胃肠副作用控制试剂。将游离油生成的任何改善赋予相对于本底的负百分比值。这些实验显示蔗糖酯如具有中等HLB值的Surfhope D-1811或Surfhope D-1805显示游离酸排泄最高的相对减少。相反，在HLB数值范围(scale)任意一端的蔗糖酯，其是极其亲水(Surfhope D-1815)或极其亲油(Surfhope D-1803)，显示较小活性。
                 实施例16：压制成可咀嚼片剂的丸制剂
            组合物8
奥利司他 240g
蔗糖棕榈酸酯P1670 60g
微晶纤维素PH-105 210g
羟基乙酸淀粉钠 60g
聚乙烯吡咯烷酮K30 30g
硬脂酸 6g
在高速Aeromatic Fielder GP1)中将组分干混合在一起。逐步加入240g水并让混合过程持续大约5分钟。用该材料进料压出机(NICA压出机；筛子筛目大小为0.8mm，厚度1.0mm)。将材料挤压成适当长度的条。压出物的温度不超过35℃。将压出物转移至滚圆机((NICA spheronizer)中并滚圆0.5-5分钟。在流化床干燥器(Aeromatic，MP-1)中低于35℃下干燥湿丸。用0.5和1.25mm筛目大小的筛子插板将干燥丸过筛，丢弃筛底料和筛上料部分。通过干混合加入和均匀分配硬脂酸。将产生的混合物压缩成含有奥利司他120mg，蔗糖棕榈酸酯30mg，微晶纤维素105mg，羟基乙酸淀粉钠30mg，聚乙烯吡咯烷酮15mg和硬脂酸3mg的可咀嚼片剂。
                 实施例17：两层可咀嚼片剂
            组合物9
 a)奥利司他 240g
 b)蔗糖棕榈酸酯P1670 60g
 c)微晶纤维素PH-105 210g
 d)羟基乙酸淀粉钠 60g
 e)聚乙烯吡咯烷酮K30 30g
 f)硬脂酸 6g
 g)乳糖一水化物(粉末) 1460g
 h)微晶纤维素PH102 200g
 i)玉米淀粉1500 100g
 k)羟基乙酸淀粉钠 100g
 l)聚乙烯吡咯烷酮90F 60g
 m)Glyceryl benehate 60g
 n)硬脂酸镁 20g
层1：在高速Aeromatic Fielder GP1)中将组分a)-e)干混合在一起。逐步加入240g水并让混合过程持续大约5分钟。用该材料进料压出机(NICA压出机；筛子筛目大小为0.8mm，厚度1.0mm)。将材料挤压成适当长度的条。压出物的温度不超过35℃。将压出物转移至滚圆机((NICAspheronizer)中并滚圆0.5-5分钟。在流化床干燥器(Aeromatic，MP-1)中低于35℃下干燥湿丸。用0.5和1.25mm筛目大小的筛子插板将干燥丸过筛，丢弃筛底料和筛上料部分。通过干混合加入和均匀分配硬脂酸。
层2：在高速混合器(Aeromatic Fielder GP1)中将赋形剂g)-m)干混合在一起5分钟，为了成粒加入400g水。将湿颗粒过筛并在流化床干燥器(Aeromatic，MP-1)中干燥。将干颗粒过筛，并与硬脂酸镁均匀混合。
将层1和层2产生的混合物压缩成两层片剂(Kilian压缩设备)，其中层1含有奥利司他120mg，蔗糖棕榈酸酯30mg，微晶纤维素105mg，羟基乙酸淀粉钠30mg，聚乙烯吡咯烷酮15mg和硬脂酸3mg，层2含有乳糖730mg，微晶纤维素100mg，玉米淀粉50mg，羟基乙酸淀粉钠50mg，聚乙烯吡咯烷酮30mg，Glyceryl benehate 30mg和硬脂酸镁10mg。
             实施例18.迅速崩解可咀嚼片剂
           组合物10
奥利司他 48g
蔗糖棕榈酸酯P1670 12g
羟基乙酸淀粉钠 48g
PEG6000 72g
Xylit 122.4g
甘露糖醇粉剂 122.4g
Myrj52 12g
Plasdone S630 24g
硬脂酸镁 4.8g
滑石 24g
在高速混合器(Aeromatic Fielder GP1)中将组分(除硬脂酸镁和滑石之外)混合5分钟。为了成粒加入32g水。将湿颗粒过筛(SiebschleuderBergmeier 5.0mm)并在低于37℃的流化床干燥器(Aeromatic Strea)中干燥。将干颗粒过筛(Fitzpatrick 1.62mm)，与硬脂酸镁和滑石混合并压缩成可咀嚼片剂(Korsch PH 250压片机)。
             实施例19：迅速崩解可咀嚼片剂
           组合物11
奥利司他 48g
蔗糖棕榈酸酯P1670 12g
羟基乙酸淀粉钠 48g
PEG 6000 72g
Xylit 98.4g
甘露糖醇粉剂 98.4g
Myrj52 12g
褐藻酸 32.64g
Plasdone S630 24g
硬脂酸镁 4.8g
滑石 24g
碳酸钙 15.36g
在高速混合器(Aeromatic Fielder GP1)中将组分(除硬脂酸镁和滑石和碳酸钙之外)混合5分钟。为了成粒加入30g水。将湿颗粒过筛(Siebschleuder Bergmeier 5.0mm)并在低于37℃的流化床干燥器(Aeromatic Strea)中干燥。将干颗粒过筛(Fitzpatrick 1.62mm)，与硬脂酸镁，滑石和碳酸钙混合并压缩成可咀嚼片剂(Korsch PH 250压片机)。

Claims (40)

1.一种药物组合物，其包含一种具有熔点≥37℃的脂酶抑制剂，一种蔗糖脂肪酸酯，其中所述蔗糖脂肪酸酯是单酯，二酯，三酯或四酯，和任选一种或多种药用赋形剂。
2.权利要求1的组合物，其中所述酯是单酯，二酯或三酯。
3.按照权利要求1或2的组合物，其中所述酯是单酯或二酯。
4.按照权利要求1至3中任何一项的组合物，其中所述酯是单酯。
5.按照权利要求1至3中任何一项的组合物，其中所述酯中的脂肪酸部分是相同的。
6.按照权利要求1至5中任何一项的组合物，其中每1mg脂酶抑制剂使用0.05mg-20mg蔗糖脂肪酸酯。
7.按照权利要求6的组合物，其包含每1mg脂酶抑制剂0.1mg-10mg蔗糖脂肪酸酯。
8.按照权利要求7的组合物，其包含每1mg脂酶抑制剂0.1mg-2mg蔗糖脂肪酸酯。
9.按照权利要求8的组合物，其包含每1mg脂酶抑制剂0.15mg-1mg蔗糖脂肪酸酯。
10.按照权利要求1至9的组合物，其中所述脂酶抑制剂是一种亲脂化合物。
11.按照权利要求10的组合物，其中所述脂酶抑制剂是奥利司他。
12.按照权利要求1至11中任何一项的组合物，其中所述蔗糖脂肪酸酯中的脂肪酸部分是C8-C24饱和或部分不饱和脂肪酸。
13.按照权利要求12的组合物，其中所述蔗糖脂肪酸酯中的脂肪酸部分是C12-C18饱和脂肪酸。
14.按照权利要求13的组合物，其中所述蔗糖酯选自蔗糖月桂酸酯，蔗糖肉豆蔻酸酯，蔗糖棕榈酸酯，蔗糖硬脂酸酯，蔗糖花生四烯酸酯和蔗糖山嵛酸酯。
15.按照权利要求14的组合物，其中所述脂肪酸酯选自蔗糖月桂酸酯，蔗糖肉豆蔻酸酯，蔗糖棕榈酸酯，蔗糖硬脂酸酯。
16.按照权利要求15的组合物，其中所述脂肪酸酯是蔗糖棕榈酸酯。
17.按照权利要求15的组合物，其中所述脂肪酸酯是蔗糖硬脂酸酯。
18.按照权利要求12的组合物，其中所述蔗糖脂肪酸酯的脂肪酸部分是C12-C18单或多不饱和脂肪酸。
19.权利要求18的组合物，其中所述脂肪酸选自棕榈油酸，油酸，反油酸，芥酸，亚油酸，γ-亚油酸，α-亚油酸和花生四烯酸。
20.权利要求19的组合物，其中所述蔗糖脂肪酸酯是蔗糖油酸酯。
21.权利要求1至20中任何一项的组合物，其中所述二酯，三酯或四酯中的脂肪酸部分是两种或多种脂肪酸的混合物。
22.权利要求21的组合物，其中所述蔗糖脂肪酸酯是蔗糖棕榈酰硬脂酸酯。
23.按照权利要求1至22中任何一项的组合物，其包含10-240mg奥利司他。
24.按照权利要求23的组合物，其包含30-120mg奥利司他。
25.按照权利要求24的组合物，其包含30，40，60，80，100或120mg奥利司他。
26.按照权利要求1至24中任何一项的组合物，其包含60-120mg奥利司他和20mg-100mg蔗糖脂肪酸酯。
27.按照权利要求1至26中任何一项的组合物，其包含120mg奥利司他和30mg蔗糖脂肪酸酯。
28.按照权利要求1至26中任何一项的组合物，其包含80-120mg奥利司他和10-40mg蔗糖脂肪酸酯。
29.按照权利要求1至25中任何一项的组合物，其包含20-60mg奥利司他和5-15mg蔗糖脂肪酸酯。
30.按照权利要求1至29中任何一项的组合物，其包含一种或多种药用赋形剂，所述赋形剂选自甘露醇，乳糖，HPMC，滑石，山梨糖醇，聚乙烯吡咯烷酮，卵磷脂，聚乙二醇，多氧乙基醚，聚氧乙烯硬脂酸酯，和二甲基硅氧烷。
31.按照权利要求30的组合物，其包含乳糖作为药用赋形剂。
32.按照权利要求1至24中任何一项的组合物，其包含10-240mg奥利司他和0.5-1000mg蔗糖脂肪酸酯。
33.权利要求32的组合物，其包含一种或多种赋形剂，所述赋形剂选自麦芽糖糊精，乳糖和纤维素。
34.按照权利要求1至33中任何一项的组合物，其用于治疗和预防肥胖症。
35.一种制备按照权利要求1至33中任何一项的组合物的方法，其包括将脂酶抑制剂与蔗糖脂肪酸酯以及任选一种或多种药用赋形剂混合。
36.用于治疗肥胖症的试剂盒，所述试剂盒包括单位剂量形式的第一组分和第二组分，其中所述第一组分是脂酶抑制剂，所述第二组分是蔗糖脂肪酸酯。
37.按照权利要求1至33中任何一项的组合物在制备用于治疗和预防肥胖症的药物中的用途。
38.一种对需要该治疗的人治疗肥胖症的方法，其包括对人给药治疗有效量的如权利要求1至33所定义的脂酶抑制剂和蔗糖脂肪酸酯。
39.一种权利要求1至33中所定义的脂酶抑制剂和蔗糖脂肪酸酯，其用于治疗和预防肥胖症。
40.上文描述的本发明。
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