CZ299948B6 - Farmaceutická kompozice obsahující inhibitor lipasy a monoester sacharosy s mastnou kyselinou - Google Patents
Farmaceutická kompozice obsahující inhibitor lipasy a monoester sacharosy s mastnou kyselinou Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299948B6 CZ299948B6 CZ20033525A CZ20033525A CZ299948B6 CZ 299948 B6 CZ299948 B6 CZ 299948B6 CZ 20033525 A CZ20033525 A CZ 20033525A CZ 20033525 A CZ20033525 A CZ 20033525A CZ 299948 B6 CZ299948 B6 CZ 299948B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- sucrose
- fatty acid
- composition
- orlistat
- composition according
- Prior art date
Links
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 title claims abstract description 76
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 title claims abstract description 53
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 title claims abstract description 53
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 title claims abstract description 53
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 title claims description 25
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 title claims description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 14
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 title description 50
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 title 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract description 75
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 claims abstract description 63
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 claims abstract description 52
- -1 sucrose fatty acid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 18
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 90
- ZPVGIKNDGJGLCO-VGAMQAOUSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@]1([C@]2(CO)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ZPVGIKNDGJGLCO-VGAMQAOUSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 18
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 18
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 12
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 12
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 12
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 12
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 12
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 12
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 8
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UEYVMVXJVDAGBB-ZHBLIPIOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl tetradecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O UEYVMVXJVDAGBB-ZHBLIPIOSA-N 0.000 claims description 5
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 claims description 5
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 claims description 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 3
- GCSPRLPXTPMSTL-IBDNADADSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] dodecanoate Chemical group CCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@]1([C@]2(CO)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GCSPRLPXTPMSTL-IBDNADADSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 claims description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 3
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 claims description 2
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 claims description 2
- VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N gamma-Linolensaeure Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N gamma-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 claims description 2
- 235000020664 gamma-linolenic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002733 gamolenic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 235000021281 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 54
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 31
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 21
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 19
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 17
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 14
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 9
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 9
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 8
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940002552 xenical Drugs 0.000 description 8
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 7
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 7
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 6
- 241000275031 Nica Species 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 5
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 5
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 4
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N Lipstatin Natural products CCCCCCC1C(CC(CC=CCC=CCCCCC)C(=O)OC(CC(C)C)NC=O)OC1=O SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N lipstatin Chemical compound CCCCCC[C@H]1[C@H](C[C@H](C\C=C/C\C=C/CCCCC)OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)OC1=O OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 2
- 102100031416 Gastric triacylglycerol lipase Human genes 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 2
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 2
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 2
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 2
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000012020 french fries Nutrition 0.000 description 2
- 108010091264 gastric triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 2
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- QIZPVNNYFKFJAD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-prop-1-ynylbenzene Chemical compound CC#CC1=CC=CC=C1Cl QIZPVNNYFKFJAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNLVWARRDCVUBL-UHFFFAOYSA-N 7-hexadecynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CCCCCCC(O)=O XNLVWARRDCVUBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M Arachidonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYOVMAREBTZLBT-KTKRTIGZSA-N CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO QYOVMAREBTZLBT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N Erucic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000218194 Laurales Species 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 101710084366 Lipase 5 Proteins 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N N-formyl-L-leucylester Natural products CCCCCCCCCCCC(OC(=O)C(CC(C)C)NC=O)CC1OC(=O)C1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229940114078 arachidonate Drugs 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001752 chlorophylls and chlorophyllins Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016046 other dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 101150032584 oxy-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000013606 potato chips Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M sodium glycolate Chemical class [Na+].OCC([O-])=O VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940035023 sucrose monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019195 vitamin supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Farmaceutická kompozice obsahující inhibitor lipasy s teplotou tání rovnou nebo nižší než 37 .degree.C, výhodne orlistat, monoester sacharosy s mastnou kyselinou, a volitelne jednu nebo více farmaceuticky prijatelných pomocných látek. Zpusob její prípravy smísením složek a použití pro lécení a prevenci obezity. Souprava obsahující výše uvedené složky.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutické kompozice obsahující inhibitor lipasy s teplotou tání rovnou nebo nižší než 37 °C, výhodně orlistat, monoester sacharosy s mastnou kyselinou a volitelně jednu nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek. Způsob její přípravy a použití pro léčení io a prevenci obezity. Vynález se dále týká soupravy (kitu) obsahující výše uvedené složky.
Dosavadní stav techniky
Příklady takových inhibitorů lipasy jsou lipsatin a orlistat. Posledně jmenovaný je také známý jako tetrahydrolipstatin nebo THL a odvozuje se od přírodního produktu vylučovaného Streptomyces laxylricini. U této třídy sloučenin se zjistilo, že vykazují in vifro. jakož i in vivo aktivitu vůči rozličným lipasám, například lipase produkované jazykem, pankreatem, žaludeční lipase a karboxylester-lipase. Používá se pro ovládání nebo prevenci obezity a hvperlipémie. jak se například popisuje v patentu US 4 598 089.
Orlistat se v současné době podává v dávkách 120 mg na jídlo a dávkování závisí na hmotnosti těla lidského subjektu. Orlistat působí lokálně v gastrointestinálním (Ol) traktu a zabraňuje lipase strávit triglyeeridy, a tím inhibuje vytváření absorbovatclných kapalných degradačních produktů lipidů. Z tohoto důvodů se nevyžaduje systémová dostupnost inhibitorů lipasy, ale místo toho se dává přednost lokální přítomnosti v gastrointestinálním traktu.
Přípravky inhibitoru lipasy podávané v současné době inhibují kolem 30 % absorbovaného tuku po konzumaci smíšeného jídla; zvyšování koncentrací inhibitorů lipasy vc farmaceutické kompo30 zici nezvyšuje jeho klinickou účinnost a/nebo účinek, ale zvyšuje se intensita lokálních vedlejších účinků.
Anální vylučování oleje (olejové skvrny) představují nepříznivý účinek, který' tu a tam pozorují pacienti léčení inhibitory lipasy. Tento jev odráží fyzikální oddělení některých kapalin neabsor35 bovaného tuku v přídělu potravin od většiny pevných látek v dolní části tlustého střeva,
V patentu US 5 447 953 bylo ukázáno, že spojením inhibitorů lipasy s podstatným množstvím ve vodě nerozpustných surových vláknin lze zvýšit inhibiční účinek na absorpci tuku. V patentové přihlášce WO 00/09 123 se prokázalo, že jev análního vylučování lze snížit spojením inhibitoru lipasy, například orlistalu, s nižšími množstvími chitosanu nebo jeho derivátu či soli.
Mezinárodní patentová přihláška WO 01/19 378 zveřejnila pevné lipidové přípravky pro inhibitory lipasy užitečné pro snížení nebo předcházení vylučování a nežádoucí tvorbě volného oleje. Zjistilo se, že vyšší účinnost (vyšší vylučování tuku) lze spojit se snížením nežádoucích vedlej45 ších účinků, např. volného oleje. Nedávno se zjistilo, že účinnost inhibitorů lipasy možná silně závisí na druhu požité potravy. Vysoká účinnost sc zjistila u jídel složených ze smažených bramborových hranolků, uzenin a hamburgerů, zatímco nižší účinnost se pozorovala pro sýr a další mléčné výrobky. Silná závislost účinku přípravku na jídle je nežádoucí jev, protože buď se přípravek předávkuje ve vhodné stravě (s důsledkem vzniku volného oleje), nebo není aktivní v méně vhodné stravě. Snížení závislosti na druhu stravy jc proto nezbytným předpokladem, aby se realizovaly možnosti s nižší dávkou inhibitoru a s menšími vedlejšími účinky.
Překvapivě se zjistilo, že určitá podskupina esteru sacharosy s mastnou kyselinou může zvyšovat aktivity inhibitorů lipasy, snižovat závislost na stravě a snižovat tvorbu volného oleje.
- 1 CZ 299948 B6
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je farmaceutická kompozice, která obsahuje inhibitor lipasy 5 s teplotou tání rovnou nebo nižší než 37 °C, výhodně orůstat. monoester sacharosy s mastnou kyselinou, a volitelně jednu nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek.
Estery' sacharosy s mastnými kyselinami jsou neiontové povrchově aktivní látky sestávající ze sacharosy jako hydrofilního podílu a jednoho nebo více zbytku mastné kyseliny jako lipofilní io skupiny nebo skupin. Vyrábí se z raíl no váného cukru a rostlinných olejů. Jelikož sacharosa má osm hydroxylových skupin, lze vyrábět sloučeniny v rozsahu mono až oktoesterů s mastnými kyselinami. Následující vzorec ukazuje jako příklad chemickou strukturu monostearátu sacharosy:
CH2OO(CHř)„CH.
Výraz „monoester sacharosy s mastnou kyselinou“ zahrnuje jeden jediný ester sacharosy s mastnou kyselinou, stejně jako směs dvou nebo více monoesterů sacharosy s mastnými kyselinami, jak se definuj i níže, jež může vznikat esterifikaeí s rozličnými mastnými kyselinami.
Estery sacharosy s mastnými kyselinami, jejich směsi a příprava jsou známě v technice a jsou komerčně dostupné (Mitsubishi-Kagaku Foods Corp., Montello lne.. Multi-Kem Corp. atd.: viz také N. Garti. V. Clement, M. Leser, A. Aserin. M. Eanun: „Sucrose ester mieroemulsions“, ./ Mol Lig. (1999), 80(2,3). 253-296: D. K. Allen. Β. Y. Tao: „Carbohydrate-alkyl ester, derivatives as biosurfáctants“, J. Surfactants Deferg. (1999), 2 (3), 383-390).
Výraz „inhibitor lipasy“se vztahuje k sloučeninám, které jsou schopné inhibovat působení lipas, například žaludečních a pankreatických lipas. Například orůstat a lipstatin, jak se popisují v patentu US 4 598 089. jsou silnými inhibitory lipas. Lipstatin je přírodní produkt mikrobiálního původu a orůstat je výsledkem hydrogenace lipstatinu. Další inhibitory lipasy zahrnují třídu sloučenin, o kterých se obvykle mluví jako panklieiny. Panklieiny jsou analogy orli státu (Mutoh a spol.. J. Antibiot. (1994), 47 (12), 1369-1375). Výraz „inhibitor lipasy“ se také vztahuje k syntetickým inhibitorům lipasy, například popsanými v mezinárodní patentové přihlášce WO 99/34 786 (Geltex Pharmaceuticals lne.). Pro tyto polymery' je charakteristické, že jsou substituované jednou nebo více skupinami, které inhibují lipasy. Výraz „inhibitor lipasy“ také zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin. Výraz se navíc také vztahuje k derivátům 235 oxy- 4//-3,1 -bcnzoxazin-4-onu, kterč sc popisují v mezinárodní patentové přihlášce WO 00/40 569 (Alizyme Therapeuties Ltd.), např. 2-decyloxy-ó-methy1-4/Y-3,l-benzoxazin4-on, ómethyl 2 tctradecy loxy 6 incthy l l// 3.1 benzoxcizin 4 on a 2-hexadeeyloxy 6methy I-4//-3. l-benzoxazÍn-4-on a jiné oxetanony popsané například v mezinárodních patentových přihláškách WO 01/32 616. WO 01/32 669 a WO 01/32 670. Výraz „inhibitor lipasy“ se nejvýhodněji vztahuje korlistatu.
V německém patentu DE I 965 133 (Merck) se popisují určité polymery odvozené z polysterenu. které vykazují přímou inhibicí lipasy blízkou žlučové ky selině a s vlastnostmi vázat triglyceridy.
Orůstat je známá sloučenina (vzorec 1) užitečná pro ovládání nebo prevenci obezity a hy per li pérn ie.
Viz patent US 4 598 089, vydaný dne 1. července 1986. který také zveřejnil způsoby výroby orlistatu a patent US 6 004 996. který zveřejnil vhodné farmaceutické kompozice. Další vhodné farmaceutické kompozice se popisují například v mezinárodních patentových přihláškách
WO 00/09 122, WO 00/09 123, WO 01/19 340 a WO 01/19 378. Další způsoby přípravy orlistatu sc zveřejnily v evropských patentových přihláškách, publikační Čísla 185 359. 189 577. 443 449 a 524 495. '
Výhodný poměr (hmotnostní) mezi inhibitorem lipasy a monoesterem sacharosy s mastnou kyselo linou je následující: Směs může zahrnovat od 0,05 do 20 mg monoesteru sacharosy s mastnou kyselinou na 1 mg inhibitoru lipasy, výhodně od 0,1 do 10 mg monoesteru sacharosy s mastnou kyselinou na 1 mg inhibitoru lipasy, výhodněji od 0,1 do 2 mg monoesteru sacharosy s mastnou kyselinou na 1 mg inhibitoru lipasy a nejvýhodnčji od 0,15 do I mg monoesteru sacharosy s mastnou kyselinou na 1 mg inhibitoru lipasy.
Inhibitor lipasy je výhodně lípo li lni sloučenina. Nej výhodnějším inhibitorem lipasy je orlistat.
V dalším výhodném provedení předloženého vynálezu je zbytkem mastné kyseliny monoesteru sacharosy s mastnou kyselinou zbytek nasycené nebo částečně nenasycené mastné kyseliny obsa20 hující osm až čtyřiadvacet atomů uhlíku. Zbytkem mastné kyseliny esteru sacharosy s mastnou kyselinou je výhodně zbytek nasycené mastné kyseliny s dvanácti až osmnácti atomy uhlíku, např. laurát sacharosy, myristát sacharosy. palmitát sacharosy, stearát sacharosy. arachidonát sacharosy a behanál sacharosy, výhodně laurál sacharosy. myristát sacharosy, palmitát sacharosy, stearát sacharosy, výhodněji palmitát sacharosy nebo stearát sacharosy.
V dalším výhodném provedení vynálezu lze mastné kyseliny esteru sacharosy vybrat z mononebo polynenasycených mastných kyselin s osmi až čtyřiadvaceti atomy uhlíku, výhodně s dvanácti až osmnácti atomy uhlíku, například vybranými ze skupiny sestávající kyseliny z kyseliny palníitoolejové, kyseliny olejové, kyseliny elaidové. kyseliny erukové. kyseliny linolové, kyselilo ny gama linolenové, kyseliny alla linolenové a kyseliny arachidonové, nej výhodnější je kyselina olejová, tj. estery sacharosy s mastnou kyselinou mohou být oleáty sacharosy.
Výhodné kompozice, jak jsou popsány výše, obsahují inhibitor lipasy, např. orlistat. v množství od 10 do 240 mg, výhodněji od 30 do 120 mg. např. 30, 40, 60, 80, 100 nebo 120 mg. Zvláště výhodné kompozice obsahují 60 až 120 mg orlistatu a 20 až 100 mg monoesteru sacharosy s mastnou kyselinou.
Kompozice, jak je definována výše, obsahuje například 120 mg orlistatu a 60 mg monoesteru sacharosy nebo 120 mg orlistatu a 30 mg monoesteru sacharosy s mastnou kyselinou. Jiné směsi mohou obsahovat 80 až 120 mg orlistatu a 10 až 40 mg monoesteru sacharosy s mastnou kyselinou.
Každá dávková jednotka výše uvedených farmaceutických kompozic může obsahovat denní dávky farmaceuticky aktivní sloučeniny nebo může obsahovat zlomek denní dávky, například jednu třetinu dávky. Nebo může každá dávková jednotka obsahovat celou denní dávku jedné ze sloučenin a zlomek dávky té druhé sloučeniny. V takovém případě bv si denně pacient vzal jednu z kombinací dávkových jednotek a jednu nebo více jednotek obsahujících pouze tu druhou sloučeninu. Orlistat se výhodně podává orálně od 30 do 800 mg na den v rozdělených dávkách dvaCZ 299948 B6 krát až třikrát za den (viz výše uvedené). Jiné výhodné denní dávky se mohou pohybovat mezi
120 až 360 mg, výhodnější jsou denní dávky mezi ISO a 270 mg a nejvýhodnéjší dávkou je
180 mg. Denní dávky sc výhodně rozdělí a podávají dvakrát nebo hlavně třikrát denně. Obecně je výhodné, aby se inhibitor lipasy podával v rozmezí jedné nebo dvou hodin po požití jídla s obsa5 hem tuku. Pro podávání inhibitoru lipasy, jak se definuje výše. je obecně výhodné, aby se léčba uplatnila na těch lidech, kteří mají silnou rodinnou tradici v obezitě nebo kterých hmotnostní index těla dosáhne hodnoty 25 nebo vyšší.
Kompozice předloženého vynálezu lze podávat lidem v obvyklých orálních přípravcích, lakoto vých jako jsou tablety, potažené tablety, tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, emulze, suspenze, pytlíčky, kostky nebo sušenky. Příklady nosičů, které lze použít pro tablety, potažené tablety, dražé, tvrdé želatinové kapsle a sušenky, jsou farmaceuticky přijatelné pomocné látky jako laktosa, další cukry a alkoholy cukrů, jako jsou sorbitol. mannitol, maltodextrin nebo další plniva; povrchově aktivní látky jako natriumlauryl-sulfát, Brij 96. Tween 80; desintegrační látky jako i? nalriumglykoláty škrobu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty; polymeiy jako povidon, krospovidon; maziva jako mastek, kyselina stearová nebo její soli a podobně. Kromě toho mohou farmaceutické přípravky obsahovat konzervační, solubilizaění, stabilizační, smáčecí, vazebná, emulgační činidla, sladidla, barviva, příchutě, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, polevy a antioxidanty. Mohou také obsahovat ještě jiné terapeuticky hodnotné látky. Přípravky mohou
2d být obvykle předloženy ve formě jednotkové dávky a lze je připravovat jakýmkoli způsobem známým ve farmaceutické technice.
Výše uvedené kompozice mohou zvláště obsahovat jednu nebo více farmaceutických pomocných látek vybraných ze skupiny sestávající z mannitolu, laktosy, HPMC. lektinu. mastku, sorbitolu,
2? polyvinylpyrrolidonu, polyethylenglykolu. polysorbátu, polyoxethylenstearatu a dimethikonu, výhodně laktosu.
Pro použití v předloženém vynálezu jsou výhodnými kompozicemi perorální lékové formy, které jsou známými farmaceutickými formami pro takové aplikace, například tablety, kapsle nebo
3» pytlíčky. Farmaceuticky přijatelné pomocné látky (ředidla a nosiče) jsou známé ve farmaceutické technice. Tablety lze formovat ze směsi aktivních sloučenin s plnivy, například fosfát vápenatý, desintegračními činidly, například kukuřičný škrob, mazivy, například stearát hořcčnatý, pojivý, například mikrokrystalická eelulosa nebo polyvinylpyrrolidon a dalšími volitelnými přísadami známými v technice, aby umožnily tabletování směsi pomocí známých způsobů. Podobně lze pomocí známých způsobů připravit kapsle, například tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, které obsahují aktivní sloučeninu s přídavkem pomocných látek nebo bez nich. Obsah kapslí může být pomocí známých způsobů připraven tak, aby docházelo k trvalému uvolňování aktivní sloučeniny. Každá tableta a kapsle může například prakticky obsahovat množství farmaceuticky aktivní sloučeniny a ester saeharosy. jak se popisuje výše.
Výraz „farmaceuticky přijatelný, jak se zde používá, značí, žc odpovídající sloučeniny jsou přijatelné z hlediska toxicity.
Orální dávky lze formovat jako žvýkací tablety obsahující 10 až 240 mg orlistatu. 0,5 až 1000 mg (5 esteru saeharosy s mastnou kyselinou a další pomocné látky, jako jsou maltodextrin, laktosa nebo eelulosa, například 120 mg orlistatu. 30 mg palmitátu saeharosy, např. palmitát saeharosy Ρ1670, 960 mg maltodextrinu, 360 mg celaktosy a 15 mg mastku.
V kompozicích předloženého vynálezu lze aktivní sloučeniny, je-li žádoucí, spojovat s dalšími
5(i slučitelnými farmakologicky aktivními složkami. Se sloučeninami předloženého vynálezu lze volitelně podávat vitaminové doplňky.
Předmětem řešení je také způsob přípravy kompozice definované výše. který' zahrnuje smíchání definovaného inhibitoru lipasy s monoesterem saeharosy $ mastnou kyselinou a volitelné sjed55 nou nebo více farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.
. a.
Předmětem vynálezu je také použití výše uvedené kombinace sloučenin při výrobě léčiva pro léčení a předcházení obezity. Předmětem vynálezu jsou navíc výše uvedené kompozice pro použití při léčení nebo prevenci obezity.
Předmětem vynálezu je dále souprava pro léčení obezity, která zahrnuje první složku, kterou je inhibitor lipasy s teplotou tání rovnou nebo nižší než 37 °C a druhou složku, kterou jc monoester sacharosy s mastnou kyselinou, v jednotkové dávkové formě.
io Vynález bude lépe srozumitelný pomocí odkazu na následující příklady, které ilustrují, ale neomezují zde popsaný vynález.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 Obrázek naznačuje, že přípravek založený na esteru sacharosy má asi 1,7-krát vyšší účinnost ve srovnání s přípravkem XenicaU při testu na lidských dobrovolnících po dvou jídlech. Účinnost pro 240 mg esteru sacharosy P1670: 67.4 (+5,3 %. n=5). pro 30 mg esteru sacharosy Pl670: 66.6 (±13 %. n=4) a pro přípravek Xenical^: 39,7 (±8.1 %. n-5).
Obr. 2 naznačuje, že účinnost přípravku Xenical® v méně dostupném jídle byl pouze 48.4 % ve srovnání s dostupným, zatímco přípravek esteru sacharosy 30 mg esteru sacharosy P1670 dosahoval 73.9 % (test na lidských dobrovolnících po dvou jídlech).
Obr. 3 ukazuje test emulzí Suríhope SE Pharma D—1811 po odstředění při 3100 g po čase / 1 min (a) a /“ 300 min (b). Emulze obsahující 2,0% (hmotnostní) esteru sacharosy zůstává dokonce i po době odstřeďování / = 300 stabilní (obr. (b). pravá kapilára). Zleva doprava: referenční směs (směs sojového oleje a pufru); c = 0.0l %; c - 0.1 %; c = 0,5%; c = 1,0%; c = 1,5 %; c = 2,0 % (hmotnostních)/
Obr. 4 ukazuje test emulzí Suríhope SE Pharma D-1811 po odstředění při 3100 g po čase t I min (a) a / = 300 min (b). Emulze se stabilizovaly 1,0% (hmotnostním) esterem sacharosy při rozličných hodnotách pH. Zatímco emulze při pH < 7 zřetelně ukazují oddělení fáze po odstřeďování pro / “ 300 min, emulze při pH > 7 zjevně uvolňují méně volného oleje.
Obr. 5 je sloupcový graf demonstruj ící schopnost určitých esterů sacharosy snižovat produkci volného oleje. Grafická závislost vyjadřuje procenta odchylky od kontrolního vzorku (osa y) na příslušném esteru sacharosy Suríhope SE Pharma. Pomocná látka jev dávce 22 mg/350 g jídla).
Příklady proveden t_vynálezu
Obecná poznámka: všechny sloučeniny použité v těchto příkladech jsou komerčně dostupné.
Příklad 1 - převod orli státu do oleje in vitro
| Přípravek | Převod do smetany (%) | Převod do olivového oleje (%) | ||
| po 10 min. | po 60 min. | po 10 min. | po 60 min. | |
| Xenical* | 5 | 10 | 35 | 70 |
| L-l695 | 55 | 65 | 55 | 80 |
| P-1670 | 25 | 45 | 50 | 80 |
| S-1670 | 10 | 25 | 60 | 90 |
| 0-1570 | 55 | 65 1 | 45 i | 80 |
Suspenze orlislatu {4 mg) stabilizované pomocí esterů sacKarosy (2 mg) se převedly do 5 ml 10% emulze oleje ve vodě (pH hodnota 4,5; olejové složky: olivový olej a smetana). Směs se podrobila promíchání převracením po požadovaný časový úsek. Olejová fáze se oddělila odstřeďováním za chladu a obsah orlistatu v olejové fázi se stanovil pomocí HPLC. Pro srovnání se přiměřený pokus provedl také se suspenzí XenicaL. L-1695. P-1670. S—1670 a 0-1570 jsou komerční estery sac ha rosy (v uvedeném pořadí: laurát sac ha rosy. pa Imi tát sac ha rosy. stearát saeharosy a oleát saeharosy) od firmy Mitsubishi-Kagaku Foods. Japonsko.
ID
Výsledky naznačují, že ester saeharosy má vyšší účinnost při převodu orlistatu do oleje ve srovnání s přípravkem XenicaL. K obecně vyšší účinnosti převodu a v porovnání s přípravkem Xenical\ se orli stát převádí do odlišných druhů oleje (smetana: emulgované a kaseinem pokryté olejovité kapičky; olivový olej: nechráněný olej) ve srovnatelnějších rychlostech. Vysoká závis15 lost na druhu potravy orlistatu se odráží ve skutečnosti, že převod po deseti minutách do olivového oleje je sedmkrát účinnější než převod do smetany. Ester saeharosy ukazuje menší závislost na druhu potravy. Proto lze očekávat snížení dávky a snížení vedlejších účinků.
2D Příklad 2: příprava tablet
Připravily se žvýkací tablety s tímto složením:
| Kompozice 1 | 120g |
| Orlistat | |
| Palmitát saeharosy P1670 | 30 g |
| Maltodextrin | -60 g |
| Celaktosa | 360 g |
| Mastek | 13 a |
Orlistai, palmitát saeharosy a maltodextrin se homogenně míchaly a po krocích se přidalo 350 g 25 vody za nepřetržitého míchání.
Homogenní disperze se v pásech nanesla pomocí injekční stříkačky na síto (síťovina velikosti 0.5 mm). Síto se vložilo do vakuové sušárny (Heraeus VT 5050 EK). která se temperovala na 25 °C. Tlak v sušárně se snížil na 30 torr (Leybold Heraeus Tri vac D8B; Comat AG DPI 700) (1 torr = 133,32 Pa). Po pěti minutách sc ukončil růst pěnové struktury. Pěna se sušila ve vakuu po několik hodin. Dbalo se o kontrolu, aby teplota pěny nepřekročila 35 °C. Výsledná pěna se
rozrušila a prosela sc, aby sc získal tekoucí prášek. Za míchání za sucha se přidaly celaktosa a mastek. Výsledná směs se tabletovala do tablet obsahujících 120 mg orlistatu, 30 mg palmilálu sacharosy, 960 mg maltodextrinu. 360 mg celaktosv a 15 mg mastku.
S
Příklad 3; příprava žvýkacích tablet Připravily se žvýkací tablety s tímto složením:
| Kompozice 2 | |
| Orli stát | 120 g |
| Palmitát sacharosy P1670 | 240 g |
| Maltodextrin | 750 g |
| Celaktosa | 375 g |
| Mastek | 15 g |
to Tablety se připravily stejným způsobem, jak se popisuje v příkladě 2.
Příklad 4: příprava žvýkacích tablet iš Připravily se žvýkací tablety s tímto složením:
| Kompozice 3 | |
| Orlistat | 60 g |
| Palmitát sacharosy P1670 | 60 g |
| Maltodextrin | 750 g |
| Celaktosa | 375 g |
| Mastek | 15 g |
Tablety se připravily stejným způsobem, jak se popisuje v příkladě 2.
Příklad 5: příprava žvýkacích tablet
Připravily se žvýkací tablety s tímto složením:
| Kompozice 4 | |
| Orlistat | 60g |
| Stearát sacharosy S1811 | 60 g |
| Maltodextrin | 750 g |
| Celaktosa | 375 g |
| Mastek | 15g |
Ί
Tablety se připravily stejným způsobem, jak se popisuje v příkladě 2.
Příklad 6; příprava žvýkacícb tablet
Připravily se žvýkací tablety s tímto složením:
| Kompozice 5 | |
| Orlistat | 60 g |
| Myristát sacharosy Ml695 | 60 g |
| Maltodextrin | 750 g |
| Celaktosa | 375 g |
| Mastek | 15 g |
Tablety se připravily stejným způsobem, jak se popisuje v příkladě 2.
Příklad 7: příprava žvýkacícb tablet
Připravily se žvýkací tablety s tímto složením:
| Kompozice 6 | |
| Orlistat | 60 g |
| Stearát sacharosy SISló | 60 g |
| Maltodextrin | 750 g |
| Celaktosa | 375 g |
| Mastek | 15 g |
i? Tablety se připravily stejným způsobem, jak se popisuje v příkladě 2.
Příklad 8: příprava pelet
| Kompozice 7 | |
| Orlistat | 240 g |
| Palmitát sacharosy P1670 | 60 g |
| Avicel PH-105 | 35 g |
| Natriumglykolát Škrobu | 60 g |
| Povidon K30 | 30 g |
2o Ve vysokorychlostním mixéru (Diosna P50) se složky za sucha vzájemně smíchaly. Po částech se přidalo 240 g vody a míchání pokračovalo po dobu asi pěti minut, Protlačovací lis (NICA lab E—140; přepážka 0,8 mm velikosti síťoviny, tloušťka 1.0 mm. přepážka obklopena chladicím v
zařízením) se naplnil tímto materiálem. Materiál se protlačoval za vzniku špaget vhodné délky.
Teplota protlačovacího zařízení nepřekročila 35 °C. Protlačené špagety se převedly do granulátoru (NIC A lab $320) a vyl vaře ly se kulovité pelety po dobu půl až tři minuty při 700 otáčkách za minutu. Vlhké pelety kulovitého tvaru se sušily v sušárně s fluidnim ložem (Aeromatic, MP5 1) při teplotě pod 35 °C. Vysušené pelety se prosily s vloženými síty 0.5 a 1,25 mm velikosti síťoviny a frakce pod nebo nad touto velikostí se vyhodily. Pelety se plnily do pytlíčku s dávkou 106 mg (odpovídající 60 mg orlistatu).
id Příklad 9: příprava kapslí
Výše popsané pelety se plnily do želatinových kapslí s dávkou 106 mg (odpovídající 60 mg orlistatu).
Příklad 10: příprava tablet
K peletám popsaným v příkladě 8 se přidal stearát horečnatý v koncentraci 1 % hmotnostní a homogenně se rozptýlil patřičným mícháním. Směs se lisovala do 107 mg tablet, které odpoví2o dají 60 mg orlistatu.
Příklad 11: účinnost in vitro
2? Tabulka: Účinnost snížené závislosti na potravině přípravku orlistatu založených na esteru sacharosy v zkouškách inhibice lipasy in vitro s dostupným a odolným tukem. Zkoumaly se pelety přípravku Xenical® a tablety z příkladu 2 a z příkladu 3. K rozdrcené tabletě se přidala voda. aby se získala koncentrace orlistatu 6,64 mg/mL. Vzorek se míchal patnáct minut a připravila se sada roztoků zředěných geometrickou řadou. Alikvotní podíl z každého ředícího kroku se smíchal se so substrátem a určovala se inhibice lipasy. Konečná emulze obsahovala 2,5 % (hmotnost/objemem) tuku a 10 mg/niL USP pankreatinu.
| Hamburger nebo smažené hranolky IC5o (pg/mL) | Smetana TC50 (pg/mL) | íCso, smetana hamburger | |
| Disperze přípravku Xenical* | 2,5 | 46 | 5% |
| Disperze z příkladu 2 (30 mg palmitát sacharosy | 2,8 | 9,0 | 31 % |
| Disperze z příkladu 3 (240 mg palmitát sacharosy | 1.9........... | 5,5 | 34% |
Test lipasy in vitro napodobuje gastrointestinální trávení tuku a určuje na přípravku závislou inhibici lipolysy. V tomto testu se substrát lipasy (smetana představující odolný tuk a rozemletý ham35 burger nebo smažené hranolky představují dostupný tuk) předem inkuboval s přípravkem THL za simulovaných žaludečních podmínek (tj. při pil = 4,5 v přítomnosti 20% lidských žaludečních šťáv). Během této před inkubace může přípravek zahrnout kapičky tuku do THL. Lipolysa se potom zahájí přídavkem umělé střevní kapaliny obsahující žlučové soli, fosfolipidy a hydrolytieké enzymy (pankreatin). Po jedné hodině se přidá organické rozpouštědlo, aby se zastavila reakce a stanoví se volné mastné kyseliny. Křivky odezvy na dávce závisejí na přípravku, stejně jako na použitém typu substrátu.
I lodnota ICT. je koncentrace, která inhibuje štěpení triglyceridů z 50 %. Vysoká závislost na druhu potraviny se pozorovala pro přípravek XenicaLÚ hodnota ÍC^o vzrůstá dvacetkrát. Závislost
Λ přípravku esteru sacharosy na druhu potravin in vitro byla asi šestkrát nižší ve srovnání s přípravkem Xenieal*
Příklad 12: účinnost in vivo
Přípravky tablet s obsahem 120 mg orlistatu popsané v příkladě 2 (30 mg palmitát sacharosy) a v příkladě 3 (240 mg palmitát sacharosy) a přípravek Xenieal® se testovaly na lidských dobrovolnících prostřednictvím testu s dvojím jídlem, které sc skládá / dostupného tuku (oběd: hamío burger, smažené hranolky) a méně dostupného tuku (večeře: sýrový pokrm). Neabsorbovaný tuk se stanovil podle Bligha a Dyera (E. G. Bligh a W. J. Dver: Can. J. Biochem. PhvsioL, (1959),
37.911).
Výsledky naznačují (obr. 1), žc přípravky založené na esteru sacharosy vykazují přibližně 1,715 krát vyšší účinnost ve srovnání s přípravkem Xenieal®. Pro přípravek s 240 mg esteru sacharosy P1670: 67,4 (±5,3 %, n=5). pro přípravek s 30 mg esteru sacharosy P1670: 66.6 (±13 %. n=4) a pro přípravek Xenieal®: 39,7 (±8,1 %, n=5).
2o Příklad 13: závislost na druhu potravy in vivo
Specifická analýza mastné kyseliny v stolici dovoluje selektivní stanovení absorpce tuku z jídel po obědě a večeři. Výsledky naznačují (obr. 2), že účinnost přípravku Xenieal® pro méně dostupná jídla byla pouze 48.2 % ve srovnání s dostupnými, zatímco přípravek esteru sacharosy 30 mg esteru sacharosy P1670 dosahoval 73.9 %. Z těchto dat lze učinit závěr, že závislost orlistatu na druhu potravin lze podstatně minimalizovat pomocí přípravků založených na esteru sacharosy.
Příklad 14: studie vedlejšího účinku in vitro
Mezi rozličnými dalšími strategiemi pro řízení análního vylučování má velikou důležitost vytváření emulzí tuku z přídělu potravy v tlustém střevě. Vlastnosti pro vytváření emulzí esterů sacharosy pokrývající široké rozmezí hydrofilní lipofilní rovnováhy (IILB - hydrophilc-lipophile balance) sc proto zkoumaly s použitím centrifugálního způsobu. Tyto způsoby in vitro umožňují
3? zkoumat stability emulzí v závislosti jak na koncentraci, tak na pl I, a tím vybrat estery sacharosy s nejvyšším potenciálem ovládat vedlejší účinky. Výsledky studií stability emulze v závislosti na koncentraci se uvádějí v tabulkách 1 až 3.
to Tabulka 1. Stabilita Surfliope SE Pharma D-1815 testovaných emulzí při rozličných koncentracích c a rozličné době od středo ván i (.
| c (% hmotn.) | Stabilita emulze Surfhope SE Pharma D-1815 t/mm | |||||
| 10 | 70 | 100 | 160 | 220 | 300 | |
| 0,01 | nízká* | nízká | nízká | nízká | nízká | nízká |
| 0,1 | vysoká | střední | střední | střední | střední | střední |
| 0, 5 | vysoká | střední | střední | střední | střední | střední |
| 1,0 | vysoká | střední | střední | střední | střední | střední |
| 1,5 | vysoká | střední | střední | střední | st redn í | střední |
| 2,0 | vysoká | střední | střední | střední | střední | střední |
i n * nízká: olej a voda tvoří dvě rozdílné jasně oddělené fáze; střední: emulze je částečně přerušovaná: vysoká: žádné známky splynutí, opticky neprůhledná, stabilní emulze
C7. 299948 B6
Tabulka 2. Stabilita Surfhope SE Pharma D-1811 testovaných emulzí při rozličných koncentracích c a rozličné době odstřeďování t.
| c (% hmotn.) | Stabilita emulze Surfhope SE Pharma D-1811 ί t/min | |||||
| 10 | 70 | 100 | 160 | 220 | 300 | |
| 0, 01 | nízká’ | nízká | nízká | nízká | nízká | ní 2ká |
| 0,1 | vysoká | vysoká | střední | střední | střední | střední |
| 0, 5 | vysoká | vysoká | střední | střední | střední | s třední |
| 1,0 | vysoká | vysoká | vysoká | střední | střední | střední |
| 1,5 | vysoká | vysoká | vysoká | střední | střední | střední |
| 2,0 | vysoká | vysoká | vysoká | vysoká | vysoká | vysoká |
* nízká: olej a voda tvoří dvě rozdílné jasně oddělené fáze: střední: emulze je částečně přerušovaná; vysoká: žádné známky splynutí, opticky neprůhledná, stabilní emulze
Tabulka 3. Stabilita Surfhope $E Pharma D-1805 testovaných emulzí při rozličných koncentracích c a rozličné době odstřeďování t.
| c | Stabilita emulze Surfhope SE Pharma D-1805 | |||||
| (% hmotn.) | t/min | |||||
| 10 | 70 | 100 | 160 | 220 | 300 | |
| 0, 01 | nízká* | nízká | nízká | nízká | nízká | nízká |
| 0,1 | nízká | nízká | nízká | nízká | nízká | nízká i |
| 0, 5 | střední | střední | střední | střední | střední | střední |
| 1,0 | střední | střední | střední | střední | střeďn í | střední i |
| 1,5 | vysoká | střední | střední | 1 střední | střední | střední |
| 2,0 | vysoká | vysoká | vysoká | střední 1 | střední | střední [ |
* nízká: olej a voda tvoří dvě rozdílné jasně oddělené fáze; střední: emulze je částečně přerušovaná; vysoká: žádné známky splynutí, opticky neprůhledná, stabilní emulze
Estery saeharosy, jako je Surfhope SE Pharma D-1811 (tabulka 2). se střední IILB hodnotou I 1 dokladovaly, že mají poněkud kvalitnější schopnosti stabilizovat emulzi vzhledem k Surfhope SE
Pharma D—1815 (tabulka!) a Surfhope SE Pharma Dl 805 (tabulka 3). Při koncentraci 2,0 hmotn. % Surfhope SE Pharma D-1811 se vykazovaly stabilní emulze bez jakékoli známky spojování při době odstřeďování až do / = 300 min (obr. 3). Jak Surfhope SE Pharma D-1815, tak Surfhope SE Pharma D1805 ukazovaly pouze maličko nižší stability emulzí. Kromě toho měření s podobně připravenými emulzemi skladovanými při laboratorní teplotě jeden týden bez použití jakékoli odstředivé síly ukázaly, že podmínky vytvářené v experimentech s odstřeďováním jsou v korelaci s dobou stání asi dva až tři dny, což je velmi dobře srovnatelné s průměrným časem přechodu gastrointestinálním traktem u lidí.
1
Obr. 3 ukazuje test emulzí Suríhope SF Pharma D-1811 po odstředění při 3 100 g po t ~ 1 min (a) a t = 300 min (b). Emulze obsahující 2.0% (hmotnostní) esteru saeharosy zůstává dokonce i po době odstřed ování t ~ 300 stabilní (obr. (b), pravá kapilára. Od leva doprava: referenční směs (směs sojového oleje a pufru); c = 0.01 %; c = 0.1 %; c = 0.5 %; c ~ 1.0 %; c~ 1,5 %; c 5 2,0 % (hmotnostních).
Podobné testy stability se provedly s použitím kombinací esterů saeharosy a hydrokoloidních látek (např. pryskyřic xanthanu. gellanu, karagenanu), sfíngomyclinu. aerosilovýeh derivátů, kalciumkarboxymethyleelulosv. chitosanu, bentonitů, koncentrátů syrovátkového proteinu, pektito nu a pólyvinylalkoholu. Je zajímavé, že tylo studie ukázaly, že hmotnostní kombinace 1:1
Surfhope SE Pharma D-1815 a Aeorosil 200, karrageenanové pry skyřice a koncentrátu syrovátkového proteinu poskytly emulze s jasně lepší stabilitou, než samotné jednotlivé sloučeniny, díky dosud neznámému synergickému mechanismu.
is Pro zkoumání stability emulze při různých hodnotách pH se připravily emulze s koncentrací povrchově aktivní látky c = 1,0 % pokrý vající oblast pH od hodnoty 4 do hodnoty 9 (tabulky 4 až 7). Při hodnotě pil > 7 všechny estery saeharosy s mastnou kyselinou ukázaly dobré vlastnosti pro vytváření emulzí. Po odstřeďování po dobu 300 minut se oddělila pouze malá vrchní fáze oleje od opticky neprůhledné emulzní fáze. Estery saeharosy s hodnotou ULB pod 11 poskytova2o ly pouze malé schopnosti vy tvářel emulze při pH hodnotě menší než 7 (tabulka 5 až 7). Surfhope SE Pharma D-1815 s 1IEB 15 poskytl překvapivě vysoce stabilní emulze. Jasně to naznačuje, že estery saeharosy se spíše vyšší HLB hodnotou (typicky kolem 15), poskytují prakticky kvalitnější na pil nezávislé schopnosti vytvářel emulze.
Tabulka 4. Stabilita Surfhope SE Pharma D-1815 testovaných emulzí (c E0 hmotn. %) při rozličných hodnotách pH a rozličné době odstřeďování t.
| PH | Stabilita emulze Surfhope SE Pharma D-1815 t/min | ||||
| 10 | 30 | 60 | 120 | 300 | |
| 4 | vysoká* | vysoká | vysoká | vysoká | vysoká |
| 5 | vysoká | vysoká | vysoká | vysoká | vysoká |
| 6 | vysoká | vysoká | vysoká | vysoká | vysoká |
| 7 | vysoká | vysoká | vysoká | vysoká | střední |
| 8 | vysoká | vysoká | střední | střední | střední |
| 9 | vysoká | vysoká | střední | střední | střední |
* nízká: olej a voda tvoří dvě rozdílné jasně oddělené fáze; střední: emulze je částečně přerušovalo ná; vysoká: žádné známky splynutí, opticky neprůhledná, stabilní emulze s
CZ 299948 Bó
Tabulka 5. Stabilita Surfhope SE Pharma D-1811 testovaných emulzí (c - 1.0 hmotn. %) při roz lič ných hodnotách pH a rozličné době od střed ování t.
| pH | Stabilita emulze Surfhope SE Pharma 0-1811 t/min | ||||
| 10 | 30 | 60 | 120 | 300 | |
| 4 | vysoká* | střední | střední | střední | nízká |
| 5 | vysoká | střední | střední | střední | nízká |
| 6 | vysoká | vysoká | střední | střední | střední |
| 7 | vysoká | vysoká | střední | střední | střední |
| δ | vysoká | vysoká | vysoká | vysoká | střední |
| 9 | vysoká | vysoká | vysoká | vysoká | střední |
* nízká: olej a voda tvoří dvě rozdílné jasně oddělené fáze; střední: emulze je částečně přerušo váná; vysoká: žádné známky splynutí, opticky neprůhledná, stabilní emulze
Tabulka 6. Stabilita Surfhope SE Pharma D-1807 testovaných emulzí (c 1,0 hmotn. %) při roz o 1 ičných hodnotách pH a rozličné době odstřeďování /.
| pil | Stabilita emulze | Surfhope SE Pharma D-l807 t/min | |||
| 10 | 30 | 60 | 120 | 300 | |
| 4 | vysoká* | střední | střední | střední | nízká |
| 5 | vysoká | střední | střední | střední | nízká |
| 6 | vysoká | vysoká | střední | střední | nízká |
| 7 | vysoká | vysoká | vysoká | střední | střední |
| e | vysoká | vysoká | vysoká | vysoká | střední |
| 9 | vysoká | vysoká | vysoká | vysoká | střední |
* nízká: olej a voda tvoří dvě rozdílné jasně oddělené fáze; střední: emulze je částečně přerušo váná; vysoká: žádné známky splynutí, opticky neprůhledná, stabilní emulze ?
Tabulka 7. Stabilita Surťhope SF, Pharma D— 1805 testovaných emulzí (c = 1.0 hmotn. %) při rozličných hodnotách pH a rozličné dobé odstředování (.
| pH | Stabilita emulze Surfhope SE Pharma D-1805 i/min | ||||
| 10 | 30 | 60 | 120 | 300 | |
| 4 | nízká | nízká | nízká | nízká | nízká |
| 5 | střední | střední | nízká | nízká | nízká |
| 6 | střední | střední | střední | střední | střední |
| 7 | vysoká | vysoká | střední | střední | střední |
| 8 | vysoká | vysoká | vysoká | vysoká | vysoká |
| 9 | vysoká | vysoká | vysoká | vysoká | vysoká |
* nízká: olej a voda tvoří dve rozdílné jasně oddělené fáze; střední: emulze je částečně přerušo5 váná; vysoká: žádné známky splynulí, opticky neprůhledná, stabilní emulze
Obr. 4 ukazuje test emulzí Surfhope SF Pharma L? 1811 po odstředění při 3 100 g po / ~ I min (a) a / “ 300 min (b). Emulze se stabilizovaly 1.0 hmotn. % esteru sacharosy při rozličných hodnotách pH. Zatímco emulze při pil < 7 zřetelně ukazují oddělení fáze po odstředování pro /io 300 min, emulze při pFI > 7 zjevně uvolňují méně volného oleje. Od leva doprava: referenční směs (směs sojového oleje a pufru) při pH = 7; pH = 4; pH - 5; pH - 6; pH - 7; pl 1 = 8; pFI = 9.
Ester sacharosy s mastnou kyselinou S-370E naproti tomu ukázal velmi špatné vlastnosti pro tvorbu emulzí, Následkem vysoké hydrofobnosti byla rozpustnost sloučeniny ve spojité vodné fázi velmi nízká. Sloučenina se však velice snadno rozpustí v oleji ze sojových bobů, což vede k významnému zvýšení viskozity oleje.
Příklad 15: studie vedlejšího účinku in vivo
Pro zkoumání schopnosti esterů sacharosy snižovat tvorbu volného oleje po léčbě s orli státem se vy vinul myší model in vivo. Orlistat se smíchal s máslem a přidal ke krmivu. Koncentrace orlistatu podávaného myši byla 150 pmol orlislatu na kg tělesné hmotnosti. Experiment je založen na pozorování rozetření vyloučeného volného oleje do srsti během péče o vzhled u myši s vysokým přídělem tuku v krmivu s orlistatem nebo dalšími inhibitory lipasy (patent US 5 431 949). Zkoušely se různé druhy esterů sacharosy, jak se zmiňovaly výše, z hlediska jejich schopností snižovat nebo eliminovat tvorbu volného oleje. Výsledky těchto studií se sumarizují na obr. 5,
V tomto zobrazení se vylučování volného oleje kontrolní skupinou, která dostala orlistat, ale so nikoli činidlo, které ovládá gastrointestinální vedlejší účinek, vzalo jako základní hodnota, která se zvolila jako nula. Jakékoli zlepšení ve tvorbě volného oleje se vy jadřuje jako záporná procentická hodnota relativně k této základní hodnotě. Tyto pokusy ukázaly, že estery sacharosy, například Surfhope D 1811 nebo Surfhope D—1805 se střední hodnotou IILB vykazují nejvyšší relativní snížení vylučování volného oleje. Estery sacharosy na kterémkoli konci HLB stupnice, které jsou buď vysoce hydrofilní (Surfhope D-1815), nebo vysoce lipofílní (Surfhope D-1803), vykazují nižší aktivitu.
1
Příklad 16: přípravek pelet lisovaných do žvýkací tablety
Kompozice 8
| Orlistat | 240 g |
| Palmitát sacharosy P1670 | 60 g |
| Avicel PH-105 | 210 g |
| Natriumglykolát škrobu | 60 g |
| Povidon K30 | 30 g |
| Kyselina stearová | 6g |
Pří vysoké rychlostí sc složky za sucha vzájemně smíchaly (Acromatic Fielde. CiP 1), Po krocích se přidalo 240 g vody a míchání pokračovalo po dobu asi pěti minut. Protlačovací lis (NICA: přes pážka 0,8 mm velikosti síťoviny, tloušťka 1,0 mm) se naplnil tímto materiálem. Materiál se protlačoval za vzniku špaget vhodné délky. Teplota protlačovacího zařízení nepřekročila 35 °C.
Protlačené špagety se převedly do peletaěního zařízení (NICA peletátor) a vytvářely se kulovité pelety po dobu půl až pěti minut. Vlhké pelety kulovitého tvaru se sušily v sušárně s fluidním ložem (Aerontatie. MP-I) při teplotě pod 35 °C. Vysušené pelety sc prosily s v loženými síty ío 0.5 a 1,25 mm velikosti síťoviny a frakce pod nebo nad touto velikostí se vyhodily. Přidala se kyselina stearová a homogenně se rozložila mícháním za sucha. Výsledná směs se lisovala do žvýkacích tablet obsahujících 120 mg orlistatu, 30 mg pal mi tátu sacharosy, 105 mg Avicelu, mg natriumglykolátu škrobu. 15 mg povidonu a 3 mg kyseliny stearové.
Příklad 17: dvoj vrstvě žvýkací tablety
| Kompozice 9 | |
| a) Orlistat | 240 g |
| b) Palmitát sacharosy P1670 | 60 g |
| c) Avicel Pí í-105 | 210 g |
| d) Natriumglykolát škrobu | 60 g |
| e) Povidon K30 | 30 g |
| f) Kyselina stearová | 6g |
| g) Monohydrát laktosy (prášek) | 1460 g |
| h) Avicel PII 102 | 200 g |
| i) Kukuřičný škrob 1500 | 100 g |
| k) Natriumglykolát škrobu | 100 g |
| I) Povidon 90 F | 60 g |
| m) Glyceryl-benehát | 60 g |
| n) Stearát horečnatý | 20 g |
I <
Vrstva 1: Složky a) až e) se vzájemně smíchaly za sucha (Aeromatic Fielde, GP 1), Po částech se přidalo 240 g vody a míchání pokračovalo po dobu asi pěti minut. Protlačovací lis (NICA;
přepážka 0.8 mm velikosti síťoviny; tloušťka 1,0 mm) se naplnil tímto materiálem. Materiál se protlačoval za vzniku špaget vhodné délky. Teplota protlačovacího zařízení nepřekročila 35 °C.
Protlačené špagety se převedly do peletačního zařízení (NICA peletálor) a vytvářely se kulovité pelety po dobu půl až pěti minut. Vlhké pelety kulovitého tvaru se sušily v sušárně s fluidním ložem (Aeromatic, MP-I) při teplotě pod 35 °C. Vysušené pelety se prosily s vloženými síty 0,5 a 1,25 mm velikosti síťoviny a frakce pod nebo nad touto velikostí se vyhodily; Přidala se kyselina stearová a homogenně se rozložila mícháním za sucha.
nt
Vrstva 2: Pomocné látky g) až m) se vzájemně mísily ve vysokorychlostním mixéru (Aeromatic Fielde, GP 1) po dobu pěti minut a přidalo se 400 g vody pro granulaci. Vlhký granulát se prosil a sušil na sušárně s fluidním ložem (Aeromatic. MP-1). Vysušený granulát sc prosil a homogenně se smísil se stearátem horečnatým.
|5
Výsledné směsi vrstvy 1 a vrstvy 2 se lisovaly do dvouvrstvých tablet (lisovací zařízení Kilián) obsahujících 120 mg orlistalu. 30 mg palmitátu sacharosy. 105 mg Avieelu. 30 mg natriumglykolátu škrobu, 15 mg povidonu a 3 mg kyseliny stearové ve vrstvě I a obsahující 730 mg laktosy, 100 mg Avieelu, 50 mg kukuřičného škrobu, 50 mg nalriumglykolátu škrobu, 30 mg povidonu.
2o 30 mg glyceryl-benehátu a 10 mg stearátu horečnatého ve druhé vrstvě.
Příklad 18: rychle se rozpadající žvýkaeí tableta
| Kompozice 10 | |
| Orlistat | 48 g |
| Palmitát sacharosy P1670 | 12g |
| Natriumgiykolát Škrobu | 48 g |
| PEG 6000 | 72 g |
| Xylit | 122,4 g |
| Mannit pulvis | 122,4 g |
| Myrj 52 | 12g |
| Plasdone S630 | 24 g |
| Stearát horečnatý | 4,8 g |
| Mastek | 24 g |
Složky (s pomocnými látkami stearát horečnatý a mastek) sc míchaly ve vysokorychlostním mixéru (Aeromatic Fielde. GP I) po dobu pěti minut. Přidalo se 32 g vody pro granulaci. Vlhký granulát sc prosil (Siebschleuder Bergmeier 5,0 mm) a sušil v sušárně s fluidním ložem (Aeromatic Strca) při teplotě pod 37 °C. Vysušeny granulát se prosil (Fítzpatrick 1,62 mm), smíchal se se stearátem horečnatým a mastkem a lisoval sc do žvýkacích tablet (tabletovaď stroj Korseh
PH 250).
. 1 A .
Příklad 19: rychle se rozpadající žvýkací tableta
| Kompozice 11 | |
| Orlistat | 48 g |
| Palmitát sacharosy P1670 | ’2g |
| Natriumglykolát škrobu | 48 g |
| PEG 6000 | 72 g |
| Xylit | 98,4 g |
| Mannit pulvis | 98,4 g |
| Myrj 52 | 12 g |
| Kyselina alginová | 32,64 g |
| Plasdone S630 | 24 g |
| Stearát hořečnatý | 4,8 g |
| Mastek | 14,4 g |
| Uhličitan vápenatý | 15,36 g |
Složky (s pomocnými látkami stearát hořečnatý, mastek a uhličitan vápenatý) se míchaly ve s vysokorychlostním mixéru (Aeromatic Fielde, GP 1) po dobu pěti minut. Přidalo se 30 g vody pro granulaci. Vlhký granulát se prosil (Siebschleuder Bergmeier 5,0 mni) a sušil v sušárně s fluidním ložem (Aeromatic Strea) při teplotě pod 37 °C. Vysušený granulát se prosil (Fitzpatriek 1,62 mm), smíchal se homogenně se stearátem hořeěnatým, mastkem a uhličitanem vápenatým a lisoval se do žvýkacích tablet (tablelovací stroj Korsch PII 250).
Claims (32)
1 *7
1. Farmaceutická kompozice, v y z n a č u j t c í se tím. že obsahuje inhibitor lipasy s teplotou tání rovnou nebo nižší než 37 QC. monoester sacharosy s mastnou kyselinou, a volitelně jednu nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek.
2(1
2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že zbytky mastné kyseliny v esteru jsou identické.
3. Kompozice podle nároku 1 nebo 2. vyznačující se tím. že obsahuje 0.5 až 20 mg 25 esteru sacharosy s mastnou kyselinou na 1 mg inhibitoru lipasy.
4. Kompozice podle nároku 3, vyznačující se t í m . že obsahuje 0,1 až 10 mg esteru sacharosy s mastnou kyselinou na I mg inhibitoru lipasy.
w 5. Kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím. že obsahuje 0,1 až 2 mg esteru sacharosy s mastnou kyselinou na 1 mg inhibitoru lipasy.
5 lipasy je lipofilní sloučenina.
6. Kompozice podle nároku 5. vyznačující se tím. že obsahuje 0.15 až 1 mg esteru sacharosv s mastnou kyselinou na 1 mg inhibitoru lipasy.
7. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 6. vyznačující se tím. že inhibitor
8. Kompozice podle nároku 7. v y z n a č u j í c í se t í m . že inhibitorem lipasy je orlistat.
9. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že zbytkem io mastné kyseliny esteru sacharosv s mastnou kyselinou jc zbytek nasycené nebo částečné nenasycené mastné kyseliny obsahující 8 až 24 atomů uhlíku.
10. Kompozice podle nároku 9. vyznačující se tím, že zbytkem mastné kyseliny esteru sacharosv s mastnou kyselinou je zby tek nasycené mastné kyseliny obsahující 12 až ií 18 atomů uhlíku.
11. Kompozice podle nároku 10, vyznačující se t í m , že se ester sacharosv s mastnou kyselinou vybere ze skupiny sestávající z laurátu sacharosy, myristátu sacharosy, palmitátu sacharosv. stearátu sacharosy. araehidonátu sacharosv a behanátu sacharosy.
12. Kompozice podle nároku 11. vyznačující se tím, že se ester sacharosy s mastnou kyselinou vybere ze skupiny sestávající z laurátu sacharosy, myristátu sacharosy. palmitátu sacharosy a stearátu sacharosy.
25
13. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím. že esterem sacharosy s mastnou ky selinou je pahnitál sacharosy .
14. Kompozice podle nároku 12. vyznačující se tím, že esterem sacharosy s mastnou kyselinou je stearát sacharosy.
15. Kompozice podle nároku 9, vyznačující se tím, že zbytkem mastné kyseliny esteru sacharosy s mastnou kyselinou je zbytek mono- nebo polynenasycené mastné kyseliny obsahující 12 až 18 atomů uhlíku.
55
16. Kompozice podle nároku 15, vyznačující se tím, že sc mastná kyselina vybere ze skupiny sestávající z kyseliny palmitoolejové. kyseliny olejové, kyseliny elaidové, kyseliny crukové. kyseliny linolové, kyseliny gama linolenové, kyseliny alfa-linolenové a kyseliny arachidonové.
40
17. Kompozice podle nároku 16, vyznačující se tím. že esterem sacharosy s mastnou kyselinou je oleát sacharosy.
18. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 17, vyznačující se tím. že obsahuje 10 až 240 mg orlistatu.
19. Kompozice podle nároku 18, vyznačující sc tím. že obsahuje 30 až 120 mg orlistatu.
20. Kompozice podle nároku 19. vyznačující sc tím. že obsahuje 30. 40, 60. 80,
50 100 nebo 120 mg orlistatu.
21. Kompozice podle kteréhokoli z nároku 1 až 19, vyznačující sc tím, že obsahuje 60 až 120 mg orlistatu a 20 až 100 mg esteru sacharosy s mastnou kyselinou.
_ i a _
CZ. 299948 B6
22. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 21. vyznačující sc tím. že obsahuje 120 mg orlistatu a 30 mg esteru sacharosy s mastnou kyselinou.
23. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 21, vyznačující se tím. že obsahuje 80 až 120 mg orlistatu a 10 až 40 mg esteru sacharosy s mastnou kyselinou.
24. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 20. vyznačující se tím. že obsahuje 20 az 60 mg orlistatu a 5 až 15 mg esteru sacharosy s mastnou kyselinou.
lu
25. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 24, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek, které se vyberou ze skupiny sestávající zmannitolu, laklosy. HPMC, mastku, sorbitolu, polyvinyIpyrrolidonu, leeithinu. polyethylenglykolu, polysorbátu, polyoxethylenstearátu a dimethiconu.
26. Kompozice podle nároku 25. vyznačující se tím, že obsahuje laklosu jako farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.
27. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 19. vyznačující se tím. že obsahuje 10 až 240 mg orlistatu a 0,5 až 1000 mg esteru sacharosy s mastnou kyselinou.
28. Kompozice podle nároku 27, vyznačující sc tím, že obsahuje jednu nebo více pomocných látek vybraných ze skupiny sestávající z maltodextrinu. laktosy a celu losy.
29. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 28 pro použití pro léčení a prevenci obezity.
30. Způsob přípravy kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 28, vyznačující se tím. žc zahrnuje smíchání inhibitoru lipasy s monoesterem sacharosy s mastnou kyselinou a volitelně s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.
30
31. Souprava pro léčení obezity, vyznačující se tím, žc zahrnuje první složku, kterou je inhibitor lipasy s teplotou tání rovnou nebo nižší než 37 °C a druhou složku, kterou je nionoester sacharosy s mastnou kyselinou, v jednotkové dávkové formě.
32. Použili kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 28 pro výrobu léčiva pro léčení a prevenci obezity.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01113793 | 2001-06-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20033525A3 CZ20033525A3 (cs) | 2004-04-14 |
| CZ299948B6 true CZ299948B6 (cs) | 2009-01-07 |
Family
ID=8177654
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20033525A CZ299948B6 (cs) | 2001-06-06 | 2002-05-29 | Farmaceutická kompozice obsahující inhibitor lipasy a monoester sacharosy s mastnou kyselinou |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20030027786A1 (cs) |
| EP (1) | EP1399152B1 (cs) |
| JP (2) | JP4261337B2 (cs) |
| KR (1) | KR100753729B1 (cs) |
| CN (1) | CN1514725B (cs) |
| AR (1) | AR034355A1 (cs) |
| AT (1) | ATE356622T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002257817B2 (cs) |
| BG (1) | BG66346B1 (cs) |
| BR (1) | BRPI0210266B1 (cs) |
| CA (1) | CA2448030C (cs) |
| CO (1) | CO5540293A2 (cs) |
| CY (1) | CY1107641T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ299948B6 (cs) |
| DE (1) | DE60218845T2 (cs) |
| DK (1) | DK1399152T3 (cs) |
| EC (1) | ECSP034871A (cs) |
| ES (1) | ES2282415T3 (cs) |
| GT (1) | GT200200106A (cs) |
| HR (1) | HRP20030983B1 (cs) |
| HU (1) | HU230405B1 (cs) |
| IL (2) | IL158908A0 (cs) |
| JO (1) | JO2455B1 (cs) |
| MA (1) | MA27031A1 (cs) |
| ME (1) | ME00579B (cs) |
| MX (1) | MXPA03011191A (cs) |
| MY (1) | MY161871A (cs) |
| NO (1) | NO328006B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ529630A (cs) |
| PA (1) | PA8546701A1 (cs) |
| PE (1) | PE20030230A1 (cs) |
| PL (1) | PL215266B1 (cs) |
| PT (1) | PT1399152E (cs) |
| RS (1) | RS50713B (cs) |
| RU (1) | RU2271808C2 (cs) |
| SI (1) | SI1399152T1 (cs) |
| SK (1) | SK287602B6 (cs) |
| WO (1) | WO2002098412A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200309007B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030027786A1 (en) * | 2001-06-06 | 2003-02-06 | Karsten Maeder | Lipase inhibiting composition |
| US8372430B2 (en) | 2002-12-17 | 2013-02-12 | The Procter & Gamble Company | Compositions, methods, and kits useful for the alleviation of gastrointestinal effects |
| FI20045076L (fi) * | 2004-03-15 | 2005-09-16 | Bioferme Oy | Funktionaalinen elintarvike |
| KR100910000B1 (ko) * | 2005-05-13 | 2009-07-29 | 씨제이제일제당 (주) | 리파아제 저해제 함유 약학 조성물 |
| WO2006132440A1 (ja) * | 2005-06-09 | 2006-12-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 固形製剤 |
| US20070111914A1 (en) * | 2005-11-16 | 2007-05-17 | Conopco, Inc., D/B/A Unilever, A Corporation Of New York | Environmentally friendly laundry method and kit |
| KR101252635B1 (ko) * | 2006-04-20 | 2013-04-10 | (주)아모레퍼시픽 | 리파아제 저해제 및 친유성 오일흡수제를 포함하는 약학조성물 및 이로부터 제조된 경구 투여용 제제 |
| EP1872777A1 (en) * | 2006-06-27 | 2008-01-02 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Pharmaceutical composition comprising tetrahydrolipstatin |
| GB0618725D0 (en) * | 2006-09-23 | 2006-11-01 | Jagotec Ag | Composition containing inhibitors of gastro-intestinal lipase |
| PL216542B1 (pl) | 2008-03-20 | 2014-04-30 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób wytwarzania stabilnej kompozycji orlistatu w postaci kapsułkowanego proszku |
| WO2010042499A1 (en) * | 2008-10-06 | 2010-04-15 | Banner Pharmacaps, Inc. | Stable solutions of orlistat for pharmaceutical dosage forms |
| FR2994386B1 (fr) * | 2012-08-07 | 2016-06-24 | Thorel Jean-Noel | Inhibition de l'adhesion de micro-organismes pathogenes par un ester de saccharose et/ou de sorbitan dans le traitement cosmetique de l'atopie cutanee |
| US10743813B2 (en) | 2014-09-11 | 2020-08-18 | Rattan Nath | Diabetes control using postprandial feedback |
| CN104546768B (zh) * | 2014-12-30 | 2017-06-16 | 重庆植恩药业有限公司 | 含有脂肪酶抑制剂的咀嚼片组合物及其制备方法 |
| AU2016342375B2 (en) | 2015-10-23 | 2022-03-17 | Erx Pharmaceuticals Inc | Analogs of celastrol |
| CN113151373B (zh) * | 2021-03-09 | 2023-07-04 | 武汉臻治生物科技有限公司 | 一种具有抗菌及抗肿瘤活性的蔗糖单酯的制备方法及其应用 |
| KR102637596B1 (ko) | 2022-03-18 | 2024-02-19 | (주)보노보씨 | 기능성 목공교구 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000009122A1 (en) * | 1998-08-14 | 2000-02-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical compositions containing lipase inhibitors |
| WO2001019378A2 (en) * | 1999-09-13 | 2001-03-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Solid lipid formulations comprising an inhibitor of lipases and a fatty acid ester of polyols |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1965133A1 (de) | 1969-12-27 | 1971-07-22 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen |
| US4148887A (en) * | 1977-06-13 | 1979-04-10 | The Procter & Gamble Company | Dermatological compositions |
| CA1247547A (en) * | 1983-06-22 | 1988-12-28 | Paul Hadvary | Leucine derivatives |
| CA1328881C (en) | 1984-12-21 | 1994-04-26 | Pierre Barbier | Process for the manufacture of oxetanones |
| CA1270837A (en) | 1984-12-21 | 1990-06-26 | Hoffmann-La Roche Limited | Oxetanones |
| NL8600050A (nl) | 1986-01-13 | 1987-08-03 | Sanico Nv | Farmaceutisch preparaat met vertraagde afgifte van het werkzame bestanddeel en werkwijze voor de bereiding er van. |
| ATE91592T1 (de) * | 1986-12-19 | 1993-08-15 | Procter & Gamble | Naehrzusammenstellung mit hoeherem blutcholesterol herabsetzenden eigenschaften. |
| JP2748597B2 (ja) | 1989-09-28 | 1998-05-06 | 三菱化学株式会社 | 食品劣化抑制剤 |
| CA2035972C (en) | 1990-02-23 | 2006-07-11 | Martin Karpf | Process for the preparation of oxetanones |
| JP3112473B2 (ja) | 1990-10-18 | 2000-11-27 | オリンパス光学工業株式会社 | 屈折率分布型光学素子の製造方法 |
| US5294451A (en) * | 1991-03-29 | 1994-03-15 | Curtice-Burns, Inc. | Fat substitute compositions having reduced laxative effects |
| US5274143A (en) | 1991-07-23 | 1993-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of (R)-3-hexyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-undecyl-2H-pyran-2-one and (R)-5,6-dihydro-6-undecyl-2H-pyran-2,4(3H)-dione |
| FR2735658B1 (fr) * | 1995-06-21 | 1997-09-12 | Capsulis | Encapsulation de composes a usage alimentaire par des tensioactifs |
| CA2098167C (en) * | 1992-06-24 | 2006-12-19 | Dorothea Isler | Foodstuffs and feedstuffs containing a lipase inhibitor |
| TW401301B (en) * | 1994-10-07 | 2000-08-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | Antihypertriglyceridemic composition |
| US6004996A (en) | 1997-02-05 | 1999-12-21 | Hoffman-La Roche Inc. | Tetrahydrolipstatin containing compositions |
| US6267952B1 (en) | 1998-01-09 | 2001-07-31 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Lipase inhibiting polymers |
| KR20010079636A (ko) | 1998-08-14 | 2001-08-22 | 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르 | 라이페이즈 저해제 및 키토산을 포함하는 약학 조성물 |
| AU1031500A (en) | 1998-11-03 | 2000-05-22 | Dandy A/S | Sucrose fatty acid esters for use as increased release of active ingredients |
| GB9900416D0 (en) | 1999-01-08 | 1999-02-24 | Alizyme Therapeutics Ltd | Inhibitors |
| AR025587A1 (es) * | 1999-09-13 | 2002-12-04 | Hoffmann La Roche | Formulaciones en dispersion que contienen inhibidores de lipasa |
| WO2001032616A2 (en) | 1999-10-29 | 2001-05-10 | John Jason Gentry Mullins | Oxetanone derivatives |
| US6348492B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-02-19 | 2Pro Chemical | Oxetanone derivatives |
| PL203804B1 (pl) * | 2000-06-27 | 2009-11-30 | Hoffmann La Roche | Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci spoistej, płytkowej, piankowej, gąbczastej lub ciastowatej struktury i kompozycja farmaceutyczna otrzymana tym sposobem |
| EP1307263B1 (en) | 2000-07-28 | 2005-04-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New use of lipase inhibitors |
| US20030027786A1 (en) * | 2001-06-06 | 2003-02-06 | Karsten Maeder | Lipase inhibiting composition |
| US6534097B1 (en) * | 2002-07-11 | 2003-03-18 | Betty Baggott | Pest repellent |
-
2002
- 2002-05-23 US US10/154,494 patent/US20030027786A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-29 NZ NZ529630A patent/NZ529630A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 CA CA002448030A patent/CA2448030C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-29 BR BRPI0210266A patent/BRPI0210266B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 ES ES02727607T patent/ES2282415T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-29 EP EP02727607A patent/EP1399152B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-29 CZ CZ20033525A patent/CZ299948B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 RS YUP-960/03A patent/RS50713B/sr unknown
- 2002-05-29 AT AT02727607T patent/ATE356622T1/de active
- 2002-05-29 JP JP2003501451A patent/JP4261337B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-29 RU RU2003136728/15A patent/RU2271808C2/ru active
- 2002-05-29 DK DK02727607T patent/DK1399152T3/da active
- 2002-05-29 SI SI200230524T patent/SI1399152T1/sl unknown
- 2002-05-29 HR HR20030983A patent/HRP20030983B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 PL PL366890A patent/PL215266B1/pl unknown
- 2002-05-29 AU AU2002257817A patent/AU2002257817B2/en not_active Expired
- 2002-05-29 CN CN028114957A patent/CN1514725B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-29 ME MEP-2008-904A patent/ME00579B/me unknown
- 2002-05-29 WO PCT/EP2002/005889 patent/WO2002098412A1/en not_active Ceased
- 2002-05-29 PT PT02727607T patent/PT1399152E/pt unknown
- 2002-05-29 SK SK1609-2003A patent/SK287602B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 KR KR1020037015985A patent/KR100753729B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-29 DE DE60218845T patent/DE60218845T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-29 MX MXPA03011191A patent/MXPA03011191A/es active IP Right Grant
- 2002-05-29 IL IL15890802A patent/IL158908A0/xx active IP Right Grant
- 2002-05-29 HU HU0401208A patent/HU230405B1/hu unknown
- 2002-06-02 JO JO200254A patent/JO2455B1/en active
- 2002-06-04 MY MYPI20022058A patent/MY161871A/en unknown
- 2002-06-04 PA PA20028546701A patent/PA8546701A1/es unknown
- 2002-06-04 AR ARP020102074A patent/AR034355A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-05 PE PE2002000472A patent/PE20030230A1/es active IP Right Grant
- 2002-06-05 GT GT200200106A patent/GT200200106A/es unknown
-
2003
- 2003-11-17 IL IL158908A patent/IL158908A/en unknown
- 2003-11-19 ZA ZA2003/09007A patent/ZA200309007B/en unknown
- 2003-11-28 NO NO20035318A patent/NO328006B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-12-01 EC EC2003004871A patent/ECSP034871A/es unknown
- 2003-12-02 CO CO03106075A patent/CO5540293A2/es active IP Right Grant
- 2003-12-03 MA MA27421A patent/MA27031A1/fr unknown
- 2003-12-05 BG BG108421A patent/BG66346B1/bg unknown
-
2004
- 2004-12-23 US US11/019,865 patent/US8039508B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-05-29 CY CY20071100716T patent/CY1107641T1/el unknown
-
2008
- 2008-11-12 JP JP2008289389A patent/JP2009108076A/ja active Pending
-
2011
- 2011-08-19 US US13/213,379 patent/US8343543B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-11-26 US US13/684,698 patent/US20130079391A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000009122A1 (en) * | 1998-08-14 | 2000-02-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical compositions containing lipase inhibitors |
| WO2001019378A2 (en) * | 1999-09-13 | 2001-03-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Solid lipid formulations comprising an inhibitor of lipases and a fatty acid ester of polyols |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8343543B2 (en) | Lipase inhibiting composition | |
| NO331906B1 (no) | Dispersjonsformuleringer inneholdende lipaseinhibitorer, fremgangsmate for fremstilling av slike samt anvendelse av slike for forebygging og behandling av fedme. | |
| AU2002257817A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a lipase inhibitor and a sucrose fatty acid ester | |
| JP4234017B2 (ja) | リパーゼ阻害薬及びグルコマンナンを含む医薬組成物 | |
| TWI336252B (en) | Pharmaceutical composition for the treatment and prevention of obesity | |
| HK1067312B (en) | Pharmaceutical composition comprising a lipase inhibitor and a sucrose fatty acid ester |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20220529 |