KR100753729B1 - 리파제 억제제 및 수크로즈 지방산 에스테르를 포함하는약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 융점이 37℃ 이상인 리파제 억제제, 바람직하게는 오를리스태트; 모노-, 디-, 또는 테트라-에스테르인 수크로즈 지방산 에스테르, 및 선택적으로 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

리파제 억제제 및 수크로즈 지방산 에스테르를 포함하는 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A LIPASE INHIBITOR AND A SUCROSE FATTY ACID ESTER}
본 발명은 융점이 37℃ 이상인 리파제 억제제, 바람직하게는 오를리스태트; 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라-에스테르인 수크로즈 지방산 에스테르, 및 선택적으로 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
이러한 리파제 억제제의 예는 리프스타틴 및 오를리스태트이다. 후자는 또한 테트라하이드로리프스타틴 또는 THL로서 공지되어 있고, 스트렙토마이세스 톡시트리시니에 의해 배설되는 천연 생성물로부터 유래된다. 이러한 부류의 화합물은 다양한 리파제, 예를 들어 혀의 리파제, 췌장의 리파제, 위의 리파제 및 카복실에스테르 리파제에 대해 시험관내 및 생체내 활성을 나타내는 것으로 발견되었다. 비만 및 고지혈증의 조절 또는 예방을 위한 용도가, 예를 들어 미국 특허 제 4,598,089 호에 기술되어 있다.
오를리스태트는 현재 식사 1회당 120mg의 복용량으로 투여되며, 복용량은 인간의 체중과는 무관하다. 오를리스태트는 위장관(GI tract)에서 국소적으로 작용하여, 리파제가 트리글리세라이드를 소화시키는 것을 억제하고, 이로써 흡수성 지질 분해 생성물의 형성을 억제한다. 이러한 이유 때문에, 리파제 억제제의 전신 생체이용효율은 필요하지 않으며, 대신 위장관에서 국부적으로 잔류하는 것이 바람직하다.
현재 투여되는 리파제 억제제 조성물은, 혼합된 식사를 섭취한 후에 지방 흡수의 약 30%를 억제하고; 약학 조성물내 리파제 억제제의 농도를 증가시키면, 이들의 국소 부작용의 강도를 증가시키지만 이들의 임상학적 효율 및/또는 잠재능은 증가하지 않는다.
기름의 항문 누출(기름 얼룩(oily spotting))은 리파제 억제제로 치료받은 환자에게 종종 관찰되는 부작용이다. 이러한 현상은 대장 하부의 고형물 덩어리로부터 일부 흡수되지 않은 액체의 영양소인 지방이 물리적으로 분리됨을 의미한다.
미국 특허 제 5,447,953 호에서는, 리파제 억제제를 상당량의 수-불용성 조질의 섬유질과 혼합함으로써, 지방 흡수에 대한 억제 효과가 증가될 수 있음을 제시하였다. 모 특허인 WO 00/09123 호에서는, 오를리스태트와 같은 리파제 억제제와 소량의 키토산 또는 이들의 염 또는 유도체와 혼합함으로써, 기름의 항문 누출 현상이 감소될 수 있음을 입증하였다.
국제특허 공개공보 제 WO 01/19378 호에서는, 지방 배설 및 유리 기름의 원치않는 형성을 감소시키거나 예방하는데 유용한 리파제 억제제용 고형 지질 제제를 개시하고 있다. 원치않은 부작용(예를 들어, 유리 기름)이 감소하면서 효능(높은 지방 배설)이 높아질 수 있음이 발견되었다. 최근에, 리파제 억제제의 효능이 섭취 음식의 종류에 강하게 좌우될 수 있음이 인정되었다. 프렌치 프라이, 소세지 및 햄버거로 구성된 식사를 하면 높은 효능이 관찰되는 반면, 치즈 및 기타 유제품의 경우 낮은 효능이 관찰되었다. 제제 효능에 대한 강한 식품 의존성은 민감한 식사에 있어서는 제제가 과잉투여되게 되거나(결과적으로 유리 기름이 형성됨), 덜 민감한 식사에 있어서는 제제가 활성화되지 않기 때문에 바람직하지 않다. 따라서, 이러한 식품 의존성을 감소시키는 것은 억제제의 낮은 투여량, 높은 효능 및 적은 부작용을 실현하기 위한 필수조건이다.
놀랍게도, 특정 수크로즈 지방산 에스테르 하부그룹이 리파제 억제제의 활성을 증가시키고, 식품 의존성을 감소시키고, 유리 기름의 형성을 감소시킬 수 있음이 발견되었다.
도 1은, 인간 지원자에 대한 이중 식사 시험에서 제니칼(Xenical) 39.7(±8.1%, n=5)에 비해 240mg의 수크로즈 에스테르 P1670: 67.4(±5.3%, n=5) 및 30mg의 수크로즈 에스테르 P1670: 66.6(±13%, n=4)로서, 수크로즈 에스테르계 제제가 약 1.7배 높은 효능을 나타내는 것을 보인다.
도 2는, 영향받기 쉬운 식사에 비해 덜 영향받기 쉬운 식사에 대한 제니칼의 효능은 단지 48.4%인데 비해, 수크로즈 에스테르 제제인 30mg의 수크로즈 에스테르 P1670은 73.9%에 도달함을 나타낸다(인간 지원자에 대해 이중 식사 시험법에 따름).
도 3a 및 도 3b는, 각각 t=1분(a) 및 t=300분(b)인 경우에 3100g으로 원심분리한 후, 서프호프 SE 파르마(Surfhope SE Pharma) D-1811의 유화액 시험을 나타낸다. 2.0%(w/w) 수크로즈 에스테르를 함유하는 유화액은 t=300의 원심분리 시간 이후에도 안정성을 유지한다(도 (b), 우측 막대 참조)(좌측으로부터 우측으로: 참고용(콩기름/완충액의 혼합물); c=0.01%, c=0.1%; c=0.5%, c=1.0%; c=1.5%; c=2.0%(w/w)).
도 4a 및 도 4b는, 각각 t=1분(a) 및 t=300분(b)인 경우에 3100g으로 원심분리한 후, 서프호프 SE 파르마 D-1811의 유화액 시험을 나타낸다. 유화액은 상이한 pH값에서 1.0%(w/w) 수크로즈 에스테르에 의해서 안정화된다. 유화액의 pH가 7이하인 경우 t=300분 동안 원심분리한 후 상 분리가 명백하게 나타나는 반면, 유화액의 pH가 7 초과인 경우 유리 기름의 양이 뚜렷하게 줄어든다.
본 발명은, 융점이 37℃ 이상인 리파제 억제제, 바람직하게는 오를리스태트, 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라-에스테르인 수크로즈 지방산 에스테르, 및 선택적으로 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
수크로즈 지방산 에스테르는 친수성 잔기인 수크로즈 및 친유성 잔기인 1종 이상의 지방산 잔기로 구성된 비이온성 계면활성제이다. 이들은 정제당 및 식물성 기름으로부터 제조된다. 수크로즈가 총 8개의 하이드록실 기를 갖기 때문에, 수크로즈 모노 내지 옥타 지방산 에스테르로부터 화합물이 제조될 수 있다. 하기 화학식인 수크로즈 모노스테아레이트의 화학적 구조식의 예를 나타낸다:
Figure 112003046580561-pct00001
"수크로즈 지방산 에스테르"라는 용어는, 전술한 하나의 단일 수크로즈 지방산 에스테르 및 전술한 2종 이상의 수크로즈 에스테르 지방산의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 수크로즈 에스테르의 치환도는 1 내지 4이고, 예를 들어, 수크로즈 에스테르는 지방산의 모노-, 디-, 트리-, 테트라-에스테르를 포함한다. 이러한 용어는 순수한 수크로즈 에스테르 및 이러한 수크로즈 에스테르의 혼합물을 포함하고, 이 때 수크로즈 에스테르는 상이한 지방산으로 에스테르화되어야 하고, 예를 들어 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라-치환의 다수의 치환도를 가저야만 한다.
수크로즈 지방산 에스테르, 이들의 혼합물 및 이들의 제조방법은 당 분야의 공지되어 있거나 시판중이다(문헌[Mitsubishi-Kagaku Foods Corp., Montello Inc., Multi-Kem Corp., etc.; see also Garti, N.; Clement, V.; Leser, M.; Aserin, A.; Fanun, M. Sucrose ester microemulsions, J. Mol. Liq. (1999), 80(2,3), 253-296; Carbohydrate-alkyl ester derivatives as biosurfactants, Allen, D.K.; Tao, B. Y.; J. Surfactants Deterg., (1990), 2(3), 383-390] 참조).
"리파제 억제제"라는 용어는 리파제, 예를 들어 위의 리파제 및 췌장의 리파제의 작용을 억제할 수 있는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 미국 특허 제4,598,089호에서 기술한 오를리스태트 및 리프스타틴은 리파제의 잠재적 억제제이다. 리프스타틴은 미생물계 천연 생성물이고, 오를리스태트는 리프스타틴의 수소화물의 생성물이다. 다른 리파제 억제제가 판클리신으로 일반적으로 지칭되는 화합물의 부류를 포함한다. 판클리신은 오를리스태트의 유사체이다(무토(Mutoh) 등의 문헌[J. Antibiot. (1994) 47(12), 1369-1375] 참고). "리파제 억제제"라는 용어는 예를 들어 국제특허 공개공보 제WO 99/34786 호(겔텍스 파마슈티칼즈 인코포레이티드(Geltex Pharmaceuticals Inc.))에 기술된 합성 리파제 억제제를 지칭한다. 이러한 중합체는 이들이 리파제를 억제하는 하나 이상의 기로 치환되었다는 특징으로 한다. "리파제 억제제"라는 용어는 또한 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 추가로, "리파제 억제제"라는 용어는 국제특허 공개공보 제 WO 00/40569 호(알리자임 테라퓨틱스 리미티드(Alizyme Therapeutics Ltd.))에서 기술된 2-옥시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온으로서, 예를 들어 2-데실옥시-6-메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온, 6-메틸-2-테트라데실옥시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온, 및 2-헥사데실옥시-6-메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 및 국제특허 공개공보 제 WO 01/32616 호, 제 WO 01/32669 호, 및 제 WO 01/32670 호에서 기술된 다른 옥세타논을 들 수 있다. 가장 바람직하게는, "리파제 억제제"라는 용어는 오를리스태트를 지칭한다.
독일 특허 제 DE 1965133 호(메르크(Merch))에서는, 담즙산 다음으로 직접적인 리파제 억제 효과 및 트리글리세라이드 결합 특성을 나타내는 일부 폴리(스티렌) 유도된 중합체가 기술되어 있다.
오를리스태트는 비만 및 고지혈증의 조절 또는 예방에 유용한 하기 화학식 I의 공지된 화합물이다.
Figure 112003046580561-pct00002
오를리스태트의 제조방법을 기술하는 것으로 1986년 7월 1일자로 허여된 미국 특허 제 4,598,089 호 및 적당한 약학 조성물을 기술하는 미국 특허 제 6,004,996 호를 참고한다. 추가로, 적당한 약학 조성물은 국제특허 공개공보 제 WO 00/09122 호, 국제특허 공개공보 제 WO 00/09123 호, 국제특허 공개공보 제 WO 01/19340 호 및 국제특허 공개공보 제 WO 01/19378 호에 대해 기술하고 있다. 부가적인 오를리스태트의 제조방법은 유럽특허 공개공보 제 185,359 호, 유럽특허 공개공보 제 189,577 호, 유럽특허 공개공보 제 443,449 호 및 유럽특허 공개공보 제 524,495 호에 기술되어 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 수크로즈 에스테르 분자는 모노-, 디- 또는 트리-에스테르이다. 보다 바람직하게는, 수크로즈 에스테르 분자가 모노- 또는 디-에스테르이고, 가장 바람직하게는 수크로즈 에스테르가 모노-에스테르이다.
디-, 트리-, 또는 테트라-에스테르에서 지방산 잔기는 동일하거나 상이할 수 있고(예를 들어, 수크로즈 팔미토 스테아레이트), 바람직하게는 동일할 수 있다.
리파제 억제제와 수크로즈 지방산 에스테르 사이의 바람직한 비율(w/w)은 하기와 같다. 조성물은 0.05mg 내지 20mg의 수크로즈 지방산 에스테르/1mg의 리파제 억제제, 바람직하게는 0.1mg 내지 10mg의 수크로즈 지방산 에스테르/1mg의 리파제 억제제, 보다 바람직하게는 0.1mg 내지 2mg의 수크로즈 지방산 에스테르/1mg의 리파제 억제제, 가장 바람직하게는 0.15mg 내지 1mg의 수크로즈 지방산 에스테르/1mg의 리파제 억제제를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 리파제 억제제는 친유성 화합물이다. 가장 바람직하게는, 리파제 억제제는 오를리스태트이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태에서, 수크로즈 지방산 에스테르의 지방산 잔기는 포화되거나 부분적으로 불포화된 C8 내지 C24 지방산이다. 바람직하게, 수크로즈 지방산 에스테르의 지방산 잔기는 C12 내지 C18의 포화 지방산, 예를 들어 수크로즈 라우레이트, 수크로즈 미리스테이트, 수크로즈 팔미테이트, 수크로즈 스테아레이트, 수크로즈 아라키도네이트 및 수크로즈 베하네이트이고, 바람직하게는 수크로즈 라우레이트, 수크로즈 미리스테이트, 수크로즈 팔미테이트, 수크로즈스테아레이트이고, 보다 바람직하게는 수크로즈 팔미테이트 또는 수크로즈 스테아레이트이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태에서, 수크로즈 에스테르의 지방산은 C8 내지 C24, 바람직하게는 C12 내지 C18의 모노- 또는 폴리-불포화 지방산, 예를 들어 팔미트올레산, 올레산, 엘라이드산, 에룩산, 리놀레산, 감마-리놀렌산, 알파-리놀렌산 및 아라키돈산으로 구성된 군에서 선택된 것, 가장 바람직하게는 올레산을 들 수 있고, 즉 수크로즈 지방산 에스테르는 수크로즈 올리에이트일 수 있다.
디-, 트리- 또는 테트라-수크로즈 지방산 에스테르의 지방산 잔기는 2종 이상의 지방산의 혼합물, 예를 들어 수크로즈 팔미토스테아레이트일 수 있다.
전술한 리파제 억제제, 예를 들어 오를리스태트에 있어서, 바람직한 조성물은 10 내지 240mg, 보다 바람직하게는 30 내지 120mg, 예를 들어 30, 40, 60, 80, 100 또는 120g을 포함한다. 특히 바람직한 조성물은 60 내지 120mg의 오를리스태트 및 20mg 내지 100mg의 수크로즈 지방산 에스테르를 포함한다.
예를 들어, 전술한 조성물은 120mg의 오를리스태트와 60mg의 수크로즈 에스테르, 또는 120mg의 오를리스태트와 30mg의 수크로즈 지방산 에스테르를 포함할 수 있다. 다른 조성물은 80 내지 120mg의 오를리스태트와 10 내지 40mg의 수크로즈 지방산 에스테르, 또는 20 내지 60mg의 오를리스태트와 5 내지 15mg의 수크로즈 지방산 에스테르를 포함할 수 있다.
전술한 약학 조성물의 각각의 투여 단위는, 약학 활성 화합물의 1일 복용량을 함유할 수 있거나, 1일 투여량의 분획, 예를 들어 1/3 투여량을 함유할 수 있다. 선택적으로, 각각의 투여 단위는 1종 화합물로 전체 복용량을 포함하거나 기 타 화합물의 투여량의 분획을 포함할 수 있다. 이러한 경우에, 환자는 매일 복합형 투여 단위를 하나 섭취하거나, 각각의 화합물만을 함유하는 단위를 하나 이상 섭취할 수 있다. 오를리스태트는 1일당 2 내지 3회로 나누어서 30 내지 800mg을 경구 투여하는 것이 바람직하다(전술한 바를 참조한다). 다른 바람직한 1일 복용량은 120 내지 360mg이고, 보다 바람직한 1일 복용량은 180 내지 270mg이고, 가장 바람직하게는 180mg이고, 바람직하게는 1일당 2회 또는 특히 3회로 나누어서 투여한다. 일반적으로, 리파제 억제제는 지방-함유 식사를 섭취한 후 약 1 또는 2시간 이내에 투여하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 전술한 바와 같은 리파제 억제제의 투여에 있어서, 비만과 밀접한 가족력이 있거나 신체 질량 지수(body mass index)가 25 이상인 사람들에게 이러한 치료가 적용되는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은, 예를 들어 정제, 피복정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 유화액, 현탁액, 샤세트, 바(bar) 또는 크래커와 같은 통상적인 경구 조성물의 형태로 인간에게 투여될 수 있다. 정제, 피복정, 당의정, 경질 젤라틴 캡슐 및 샤세트에서 사용될 수 있는 담체의 예로는, 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 락토즈, 기타 당 및 당 알콜, 예를 들어 소르비톨, 만니톨, 말토덱스트린, 또는 기타 충전제; 계면활성제, 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트, 브리유(Brij) 96, 트윈 80; 붕해제, 예를 들어 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체; 중합체, 예를 들어 포비돈, 크로스포비돈; 윤활제, 예를 들어 활석; 스테아르산 또는 이들의 염을 들 수 있다. 게다가, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 결합제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압 조절용 염, 완충 액, 피복제 및 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 기타 치료적으로 유용한 물질을 포함할 수 있다. 제제는 편의상 단위 투여 형태로 존재할 수 있거나 약학 분야에 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다.
특히, 전술한 조성물은 만니톨, 락토즈, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로즈(hydroxy propyl methyl cellulose; HPMC), 렉틴, 활석, 소르비톨, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리소르베이트, 폴리옥스에틸렌스테아레이트, 및 디메티콘으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 바람직하게는 락토즈를 포함할 수 있다.
경구 투여 형태는 본 발명에서 사용하기 위한 바람직한 조성물이고, 예를 들어 정제, 캡슐 또는 샤세트와 같이 이러한 투여에 적당한 공지된 약학 투여형태이다. 약학적으로 허용가능한 부형제(희석제 및 담체)는 약학 분야에 공지되어 있다. 정제는, 충전제, 예를 들어 인산 칼슘; 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트; 결합제, 예를 들어 미정질 셀룰로즈 또는폴리비닐피롤리돈 및 기타 선택 성분과 활성 화합물의 혼합물을 형성한 후, 공지된 방법으로 혼합물을 정제화함으로써 제조된다. 유사하게, 첨가된 부형제의 존재 또는 부재하에서의 활성 화합물을 함유하는 캡슐, 예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐이 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 캡슐의 내용물은 활성 화합물의 지속형 방출을 제공하도록 공지된 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 예를 들어, 정제 및 캡슐은 각각 전술한 약학 활성 화합물 및 수크로즈 에스테르의 양을 함유할 수 있다.
본원에서 사용된 "약학적으로 허용가능한"이라는 용어는, 상응하는 화합물이 독성 측면에서 허용가능함을 의미한다.
경구 투여 형태는 10 내지 240mg의 오를리스태트, 0.5 내지 1000mg의 수크로즈 지방산 에스테르, 및 말토덱스트린, 락토즈 또는 셀룰로즈와 같은 부형제를 포함하는 것으로, 예를 들어 120mg의 오를리스태트, 30mg의 수크로즈 팔미테이트, 예를 들어 수크로즈 팔미테이트 P1670, 960mg의 말토덱트스린, 360mg의 셀라토즈 및 15mg의 활석을 포함하는 저작성(chewable) 정제일 수 있다.
본 발명의 조성물에서, 활성 화합물은, 경우에 따라 상용가능한 약리학적으로 활성인 다른 성분과 혼합될 수 있다. 선택적으로, 비타민 보충제가 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다.
본 발명은, 또한 약학적으로 활성인 화합물과 수크로즈 지방산 에스테르 및 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제 및/또는 담체를 혼합함을 포함하는 전술한 바와 같은 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 비만의 치료 및 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 화합물의 전술한 조합의 용도를 제공한다. 부가적으로, 비만의 치료 및 예방시에 사용하기 위한 전술한 조성물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 전술한 바와 같은 약학적으로 활성인 화합물 및 수크로즈 지방산 에스테르, 및 선택적으로 약학적으로 허용가능한 부가 부형제를 인간에게 투여함을 포함하는 것으로, 비만 치료가 필요한 환자에 대한 비만 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 비만의 치료 및 예방시에 사용하기 위한 전술한 조성물의 사용에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시양태는 수크로즈 에스테르 및 선택적으로 보다 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 담체와 함께, 제 1 항에서 정의한 바와 같은 약학적으로 활성인 화합물을 포함하는, 전술한 바와 같은 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 비만의 치료를 위한 키트에 관한 것이고, 상기 키트는 리파제 억제제인 제 1 성분 및 수크로즈 지방산 에스테르 단위 투여 형태인 제 2 성분을 포함한다.
다른 실시양태는, 비만의 치료 및 예방에서 유용한 약제의 제조방법에서의 조성물의 용도; 및 치료효과량의 리파제 억제제 및 전술한 수크로즈 에스테르를 비만 치료가 필요한 인간에게 투여함을 포함하는, 상기 인간의 비만을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 비만의 치료 및 예방을 위한 전술한 바와 같은 리파제 억제제 및 수크로즈 에스테르에 관한 것이다.
본 발명은 본 발명을 전술한 바와 같이 제한하지 않고 설명하기 위한 하기 실시예를 참고로 하여 보다 잘 이해될 것이다.
일반적인 주의사항: 실시예에서 사용된 모든 화합물은 시판중이다
실시예 1 - 시험관내 기름으로의 오를리스태트의 이동
Figure 112003046580561-pct00003
수크로즈 에스테르(2mg)로 안정화된 오를리스태트(4mg)의 현탁액을 10%의 수중유 유화액(pH 값: 4.5; 기름 성분: 각각 올리브유 및 크림) 5ml에 넣었다. 분산액은 목적하는 기간 동안 말단부에서 계속 혼합하였다. 오일상은 냉각 원심분리로 분리하고, 오일상내 오를리스태트 내용물은 HPLC로 측정하였다. 비교를 위해 제니칼(Xenical, 등록상표)의 현탁액으로 적당한 시험을 수행하였다. L-1695, P-1670, S-1670 및 O-1570은 일본의 미쓰비시-가가쿠 푸드(Mitsubishi Kagaku Foods)의 시판중인 수크로즈 에스테르(수크로즈 라우레이트, 수크로즈 팔미테이트, 수크로즈 스테아레이트, 수크로즈 올리베이트)이다.
결과는, 수크로즈 에스테르가 제니칼에 비해 오를리스태트를 기름으로 이동시키는 효능이 보다 높다는 것을 나타낸다. 오를리스태트는 제니칼과는 대조적으로 일반적으로 높은 이동 효능 이외에도 필적할만한 속도로 상이한 종류의 기름(크림: 유화되고 카세인 피복된 기름 방울; 올리브 유: 비보호 기름)으로 이동한다. 오를리스태트의 높은 식품 의존성은, 10분 이후의 올리브유로의 이동이 크림으로의 이동보다 7배 효과적이라는 사실로부터 반영된다. 수크로즈 에스테르는 식품 의존성이 보다 작다. 따라서, 투여량 감소 및 부작용 감소를 예상할 수 있다.
실시예 2: 정제 제제
하기 조성물의 저작성 정제를 제조하였다.
Figure 112003046580561-pct00004
오를리스태트, 수크로즈 팔미테이트 및 말토덱스트린을 균일하게 혼합하고, 계속 혼합하면서 350g의 물을 단계별로 첨가하였다.
주사기를 사용하여, 균일한 분산액을 트랙내 체(메쉬 사이즈: 0.5mm)에 뿌렸다. 체를 25℃까지 승온한 진공 건조용 오븐(헤라이우스(Heraeus) VT 5050 EK)에 놓았다. 챔버의 압력을 30 Torr까지 낮췄다(레이볼드 헤라이우스 트리백(Leybold Heraeus TRIVAC) D8B; 컴패트(Compact) AG DPI 700). 5분 후, 발포체 구조물의 발달이 완료되었다. 발포체를 수 시간 동안 진공에서 건조시켰다. 발포체의 온도가 35℃를 초과하지 않도록 조심해서 조절하였다. 생성된 발포체를 분쇄하고, 균일한 유동성 분말에 이르도록 체질하였다. 셀락토즈 및 활석을 첨가하고, 건식 혼합으로 균일하게 분포시켰다. 생성된 조성물은 오를리스태트 120mg, 수크로즈 팔미테이트 30mg, 말토덱스트린 960mg, 셀락토즈 360mg 및 활석 15mg을 함유하는 정제로 정제화하였다.
실시예 3: 저작성 정제 제제
하기 조성물의 저작성 정제를 제조하였다:
Figure 112003046580561-pct00005
정제는 실시예 2에서 기술한 바와 동일한 방법으로 제조하였다.
실시예 4: 저작성 정제 제제
하기 조성물의 저작성 정제를 제조하였다:
Figure 112003046580561-pct00006
정제는 실시예 2에서 기술한 바와 동일한 방법으로 제조하였다.
실시예 5: 저작성 정제 제제
하기 조성물의 저작성 정제를 제조하였다:
Figure 112003046580561-pct00007
정제는 실시예 2에서 기술한 바와 동일한 방법으로 제조하였다.
실시예 6: 저작성 정제 제제
하기 조성물의 저작성 정제를 제조하였다:
Figure 112003046580561-pct00008
정제는 실시예 2에서 기술한 바와 동일한 방법으로 제조하였다.
실시예 7: 저작성 정제 제제
하기 조성물의 저작성 정제를 제조하였다:
Figure 112003046580561-pct00009
정제는 실시예 2에서 기술한 바와 동일한 방법으로 제조하였다.
실시예 8: 펠렛 제제
Figure 112003046580561-pct00010
성분들을 고속 혼합기 디오스나(Diosna) P50으로 함께 건식 혼합하였다. 240g의 물을 단계별로 첨가하고, 약 5분 동안 계속 혼합하였다. 압출기에 상기 물질(NICA 랩(lab) E-140; 스크린 0.8 mm 메쉬 크기, 두께: 1.0mm, 스크린은 냉각 장치로 둘러싸여 있음)을 공급하였다. 물질을 적당한 길이의 스파게티의 형태로 압출하였다. 압출물의 온도는 35℃를 초과하지 않는다. 압출물을 구상화기(Nica 랩 S320)로 이동시키고, 700rpm으로 0.5 내지 3분 동안 구상화하였다. 35℃ 미만의 온도에서 습식 펠렛을 유동화 층 건조기(에어로매틱, MP-1)에서 건조시켰다. 건조된 펠렛을 메쉬 크기가 0.5mm 및 1.25mm인 체로 체질하고, 크기가 작은 분획 및 크기가 큰 분획을 폐기하였다. 펠렛을 106mg의 복용량으로 샤세트에 충전하였다(60mg의 오를리스태트에 상응함).
실시예 9: 캡슐 제제
전술한 펠렛을 106mg의 복용량으로 젤라틴 캡슐 사이즈 I에 충전하였다(60mg의 오를리스태트에 상응함).
실시예 10: 정제 제제
마그네슘 스테아레이트를 1%(w/w)의 수준으로 실시예 8에서 기술한 펠렛에 첨가하고, 적당히 혼합하여 균일하게 분포시켰다. 혼합물은 60mg의 오를리스태트에 상응하는 107mg의 정제로 타정하였다.
실시예 11: 시험관내 효능
표: 영향받기 쉽고 방부처리된 지방에 의한 시험관내 리파제 억제 분석법에서의 수크로즈 에스테르계 오를리스태트 제제의 감소된 식품-의존성 효능. 실시예 2 및 실시예 3의 제니칼 펠렛 및 정제를 평가하였다. 물을 분산된 정제에 첨가하여 6.64mg/ml인 오를리스태트 농도를 수득하였다. 샘플을 15분 동안 교반하고, 기하학적 희석 시리즈를 준비하였다. 각각의 희석 단계로부터의 액적을 기질과 혼합하고, 리파제 억제능에 대해 평가하였다. 최종 유화액은 2.5%(w/v) 지방 및 10mg/ml의 USP 판크레아틴을 함유하였다.
Figure 112005067831464-pct00030
시험관내 리파제 시험은 위장관 지방 소화를 모방하고, 지방분해에 대한 제제에 따른 억제능을 평가하였다. 이러한 시험에서, 리파제 기질(방부처리되고 영향받기 쉬운 지방을 대표하는 크림 및 분쇄 햄버거/프렌치 프라이)은 모의된 위 조건(즉, 20%의 인간 위액의 존재하에서 pH 4.5임)하에서 THL 제제로 예비-배양하였다. 이 예비배양 도중, 제제를 지방 방울에 THL를 로딩시킬 수 있다. 그다음, 담즙 염, 인지질 및 가수분해 효소(판크레아틴)를 함유하는, 인공 장액을 첨가함으로써 지방분해를 개시하였다. 1시간 후에, 유기 용매를 첨가하여 반응을 중지시키고, 유리 지방산의 양을 측정하였다. 투여량-반응 곡선은 제제 뿐만 아니라 사용된 기질의 유형에도 좌우된다.
IC50 값은 트리글리세라이드 절단을 50%만큼 억제하는 농도이다. 제니칼의 경우 IC50 값이 20의 인자만큼 증가함에 따라 높은 식품 의존성이 관찰되었다. 수크로즈 에스테르계 제제의 시험관내 식품 의존성은 제니칼의 약 6배 미만이었다.
실시예 12: 생체내 효능
실시예 2(30mg의 수크로즈 팔미테이트) 및 실시예 3(240mg의 수크로즈 팔미테이트)에서 기술한 120mg의 오를리스태트 정제 제제 및 제니칼을, 영향받기 쉬운 지방(경식사: 햄버거, 프렌치 프라이) 및 덜 영향받기 쉬운 지방(정찬: 치즈식 식사)로 구성된 이중 식사 시험법(double-meal test)에 의해 인간 지원자에 대해 시험하였다. 블라이 앤드 다이어(Blight & Dyer)(문헌[Blight, E.G.; Dyer, W.J. Can. J. Biochem. Physiol. 37(1959) 911] 참고)에 따라 비흡수된 지방을 측정하였다.
시험 결과는, 제니칼이 39.7(±8.1%, n=5)인 것에 비해 240mg의 수크로즈 에스테르 P1670계 제제가 67.4(±5.3%, n=5)이고, 30mg의 수크로즈 에스테르 P1670계 제제가 66.6(±13%, n=4)이라는 점에서 수크로즈 에스테르계 제제가 약 1.7배 높은 효율을 나타냄을 나타냈다(도 1 참조).
실시예 13: 생체내에서의 식품 의존성
대변중 지방산에 대한 특이적 분석은 각각 경식사 및 정찬에서의 지방 섭취의 선택적인 측정을 가능하게 한다. 결과는, 덜 영향받기 쉬운 식사에 대한 제니칼의 효능은 영향받기 쉬운 식사에 비해 단지 48.4%인 반면, 수크로즈 에스테르 제제 30mg P1670은 73.9%에 도달하였음을 나타낸다(도 2 참조). 이러한 결과로부터, 오를리스태트의 식품 의존성은 수크로즈 에스테르계 제제에 의해 크게 최소화될 수 있음을 알 수 있다.
실시예 14: 시험관내 연구에서의 부작용
항문 누출을 제어하기 위한 기타 다양한 방법중에는, 결장내에서 안정한 음식물 지방 유화액을 발생시키는 것이 매우 중요하다. 따라서, 폭넓은 친수성-친유성-균형(HLB) 값을 커버하는 수크로즈 에스테르의 유화 특성을 원심분리법을 사용하여 평가하였다. 이 시험관내 방법을 통해 농도 및 pH-의존성 유화액 안정성을 평가하여 부작용을 조절하기 위한 최고의 잠재력의 수크로즈 에스테르를 선택하였다. 농도 의존성 유화액 안정성에 관한 연구 결과를 하기 표 1 내지 3에 기재한다:
Figure 112003046580561-pct00012
Figure 112003046580561-pct00013
Figure 112003046580561-pct00014
11의 중간 HLB값을 갖는 서프호프 SE 파르마 D-1811과 같은 수크로즈 에스테르(표 2 참조)는, 각각 서프호프 SE 파르마 D-1815(표 1) 및 서프호프 SE 파르마 D-1805(표 3)에 비해 유화액을 안정화시키는 이들의 능력이 약간 우수함을 증명하였다. 2.0%(w/w)의 농도에서, 서프호프 SE 파르마 D-1811은 t=300분 이하의 원심 분리 시간 동안 임의의 시각적인 유착 징후가 없는 안정한 유화액임을 나타내었다(도 1 참조). 서프호프 SE 파르마 D-1815 및 서프호프 SE 파르마 D-1805도 약간 덜 안정한 유화액 안정성을 나타내었다. 추가로, 임의의 원심분리력을 가하지 않은 채 1주일 동안 상온에서 저장한 것으로 유사하게 제조한 유화액으로 측정한 결과, 원심분리 시험에서 발생하는 조건이 인간내 평균 위장관 통과 시간에 상응하는, 약 2 내지 3일의 공칭 기준 기간에 상응함을 나타내었다.
도 3은 각각 t=1분(a) 및 t=300분(b) 동안 3100g의 원심분리 이후 동안 서프호프 SE 파르마 D-1811의 유화액 시험을 나타낸다. 2.0%(w/w) 수크로즈 에스테르를 함유하는 유화액은, t=300분의 원심분리 후에도 안정성을 유지한다(도 (b)의 우측 막대 참고)(좌측으로부터 우측으로, 참고용(콩기름/완충액의 혼합물); c=0.01%, c=0.1%, c=0.5%, c=1.0%, c=1.5%, c=2.0%(w/w)).
수크로즈 에스테르와 하이드로콜로이드(예를 들어, 크산탄 검, 겔란 검(gellan gum), 카라기난 검(carrageenan gum), 스핀고마이에린, 에어로실 유도체, 칼슘 카복시메틸셀룰로즈, 키토산, 벤토나이트, 밀 단백질 농축물, 펙틴, 및 폴리(비닐 알콜)의 조합물을 사용하여 수행하였다. 흥미롭게도, 이러한 연구는, 아직은 공지되지 않은 상승 기작에 의해, 서프호프 SE 파르마 D-1815와 에어로실 200, 카라기난 검, 및 밀 단백질 농축물을 1:1(w/w)로 조합하면 단일 화합물을 단독으로 사용하는 것에 비해 뚜렷하게 우수한 안정성을 갖는 유화액을 제공함을 나타냈다.
다양한 pH 값에서의 유화액 안정성을 평가하기 위해서, pH 4 내지 9의 영역 을 커버하는 c=1.0%(w/w)의 계면활성제 농도를 갖는 시험 유화액을 제조하였다(표 4 내지 7 참조). pH값이 7보다 크면, 시험된 모든 수크로즈 지방산 에스테르는 우수한 유화 특성을 나타내었다. 300분 동안 원심분리한 후, 단지 소량의 상부 유리 오일상만이 광학적으로 불투명한 유화액 상과 분리되었다. 11 미만의 HLB를 갖는 수크로즈 에스테르는 7 미만의 pH 값에서만 단지 불량한 유화 특성을 갖는다(표 5 내지 7 참조). 놀랍게도, HLB가 15인 서프호프 SE 파르마 D-1815는 높은 안정한 유화액을 제공한다. 이는, 약간 높은 HLB값(전형적으로 약 15)인 수크로즈 에스테르가 실제로 pH에 독립적인 우수한 유화 안정성을 제공함을 나타낸다.
Figure 112003046580561-pct00015
Figure 112003046580561-pct00016
Figure 112003046580561-pct00017
Figure 112003046580561-pct00018
도 4는 각각 t=1분(a) 및 t=300분(b)에서의 3100g의 원심분리 후, 서프호프 SE 파르마 D-1811의 유화액 시험을 나타낸다. 유화액은 상이한 pH값에서 1.0%(w/w) 수크로즈 에스테르에 의해 안정화된다. 7 이하의 pH의 유화액이 t=300분 이후의 원심분리에 대해 상 분리를 뚜렷하게 나타내는 반면, 7 초과의 pH의 유화액은 확실히 적은 유리 기름을 나타낸다(좌측으로부터 우측으로: 참고용(콩기름/완충액의 혼합물) pH=7; pH=4; pH=5; pH=6; pH=7; pH=8; pH=9).
대조적으로, 수크로즈 지방산 에스테르 S-370F는 매우 불량한 유화 특성을 나타내었다. 화합물의 고도의 친수성으로 인하여, 연속 수성상에서의 용해도는 매우 낮았다. 그러나, 화합물은 콩기름에서 매우 용이하게 용해되어 상당한 기름의 점도 증가를 유발한다.
실시예 15: 생체내에서의 부작용 연구
생체내 마우스 모델은 오를리스태트 치료 이후의 유리 기름 형성을 감소시키 는 수크로즈 에스테르의 능력을 평가하기 위해 사육하였다. 오를리스태트를 완충액과 혼합하여 사료에 첨가하였다. 마우스에 투여된 오를리스태트의 농도는 150μ몰 오를리스태트/체중(kg)였다. 시험은, 오를리스태트 또는 기타 리파제 억제제로 처리된 고 지방식의 마우스가, 털을 고르는 경우 이들의 털 위에 분비된 유리 기름이 분포함을 관찰함에 기초한다(미국 특허 제 5,431,949 호 참조). 전술한 다양한 수크로즈 에스테르가 유리 기름의 생산을 감소시키거나 줄이는 이들의 능력에 대해 평가하였다. 이러한 연구의 결과는 도 5에 요약하였다.
상기 도면에서, 오를리스태트는 섭취하였으나 위장관 부작용 조절제를 섭취하지 않은 대조군에 의한 유리 기름의 분비량을 배경값(background level) 0으로서 설정하였다. 유리 기름 생산량이 임의로 개선되면 배경값에 비해 마이너스 %의 값을 제공한다. 이 시험을 통해, 중간 HLB를 갖는 서프호프 D-1811 또는 서프호프 D-1805와 같은 수크로즈 에스테르가 유리 기름 분비에 있어서 상대적 감소량을 최대값으로 나타냄을 알 수 있다. 대조적으로, 매우 친수성(서프호프 D-1815) 또는 매우 친유성(서프호프 D-1803)인 HLB 스케일의 양쪽 말단에 놓인 수크로즈 에스테르는 덜 활성을 나타낸다.
실시예 16: 저작성 정제로 타정된 펠렛 제제
Figure 112003046580561-pct00019
성분은 고속 에어로매틱 필더(Aeromatic Fielder) GP1에서 함께 건식 혼합한다. 240g의 물을 단계별로 첨가하고, 혼합 과정을 약 5분 동안 계속한다. 압출물은 이러한 물질과 함께 공급한다(NICA 압출기; 스크린 0.8mm 메쉬 사이즈, 두께 1.0mm). 물질을 적당한 길이의 스파게티와 같은 형태로 압출한다. 압출물의 온도는 35℃를 초과하지 않는다. 압출물을 구상화기(NICA 구상화기)로 이동시키고 0.5 내지 5분 동안 구상화한다. 35℃미만의 온도에서 습식 펠렛을 유동화 층 건조기(에어로매틱, MP-1)에서 건조한다. 건조된 펠렛을 0.1 및 1.25mm 메쉬 사이즈의 체로 체질하고, 크기가 작은 분획 및 크기가 큰 분획을 폐기하였다. 스테아르산을 첨가하고, 건식 혼합으로 균일하게 분포시켰다. 생성된 혼합물을 오를리스태트 120mg, 수크로즈 팔미테이트 30mg, 아비셀 105mg, 나트륨 전분 글리콜레이트 30mg, 포비돈 15mg 및 스테아르산 3mg를 함유하는 저작성 정제로 타정하였다.
실시예 17: 2층의 저작성 정제
Figure 112003046580561-pct00020
층 1: 성분 a) 내지 e)는 고속 에어로매틱 필더 GP1에서 함께 건식 혼합한다. 240g의 물을 단계별로 첨가하고, 혼합 과정을 약 5분 동안 계속한다. 압출물은 이러한 물질과 함께 공급한다(NICA 압출기; 스크린 0.8mm 메쉬 사이즈, 두께 1.0mm). 물질을 적당한 길이의 스파게티와 같은 형태로 압출한다. 압출물의 온도는 35℃를 초과하지 않는다. 압출물을 구상화기(NICA 구상화기)로 이동시키고 0.5 내지 5분 동안 구상화한다. 35℃미만의 온도에서 습식 펠렛을 유동화 층 건조기(에어로매틱, MP-1)에서 건조한다. 건조된 펠렛을 0.5 및 1.25mm 메쉬 사이즈의 체로 체질하고, 크기가 작은 분획 및 크기가 큰 분획을 폐기하였다. 스테아르산을 첨가하고, 건식 혼합으로 균일하게 분포시켰다.
층 2: 부형제 g) 내지 m)을 5분 동안 고속 혼합기(에어로매틱 필더 GP 1)에서 서로 혼합시키고, 과립화를 위해서 400g의 물을 첨가하였다. 습식 과립화물을 체로 거르고, 유동층 건조기(에어로마틱, MP-1)에서 건조시켰다. 건조된 과립화물 을 체로 거르고, 마그네슘 스테아레이트로 균일하게 혼합하였다.
층 1 및 층 2의 생성된 혼합물은, 제 1 층에는 오를리스태트 120mg, 수크로즈 팔미테이트 30mg, 아비셀 105mg, 나트륨 전분 글리콜레이트 30mg, 포비돈 15mg 및 스테아르산 30mg를 함유하고 제 2 층에는 락토즈 730mg, 아비셀 100mg, 옥수수 전분 50mg, 나트륨 전분 글리콜레이트 50mg, 포비돈 30mg, 글리세릴 베네헤이트 30mg 및 마그네슘 스테아레이트 10mg을 함유하는 2층 정제로 타정하였다.
실시예 18: 신속하게 붕해하는 저작성 정제
Figure 112003046580561-pct00021
성분(마그네슘 스테아레이트 및 활석을 제외함)을 고속 혼합기(헤어로매틱 필더 GP 1)에서 5분 동안 혼합하였다. 32g의 물을 과립화를 위해 첨가하였다. 습식 과립화물을 체로 거르고(시브슈뤠더 베르크메이어(Siebschleuder Bergmeier) 5.0mm), 37℃ 미만의 온도에서 유동화 층 건조기(에어로매틱 스트레아)에서 건조시켰다. 무수 과립화물을 체로 거르고(피츠패트릭(Fitzpatrick) 1.62mm), 마그네슘 스테아레이트 및 활석으로 혼합하고, 저작성 정제로 타정하였다(코르슈(Korsch) PH 250 타정기).
실시예 19: 신속하게 붕해하는 저작성 정제
Figure 112003046580561-pct00022
성분(마그네슘 스테아레이트, 활석 및 탄산칼슘을 제외함)을 고속 혼합기(헤어로매틱 필더 GP 1)에서 5분 동안 혼합하였다. 30g의 물을 과립화를 위해 첨가하였다. 습식 과립화물을 체로 거르고(시브슈뤠더 베르크메이어 5.0mm), 37℃ 미만의 온도에서 유동화 층 건조기(에어로매틱 스트레아)에서 건조시켰다. 무수 과립화물을 체로 거르고(피츠패트릭 1.62mm), 마그네슘 스테아레이트, 활석 및 탄산칼슘과 혼합하고, 저작성 정제로 타정하였다(코르슈 PH 250 타정기).

Claims (40)

  1. 융점이 37℃ 이상인 오를리스태트;
    수크로즈 라우레이트, 수크로즈 팔미테이트 및 수크로즈 올리에이트로 구성된 군에서 선택된 모노-에스테르인 수크로즈 지방산 에스테르; 및
    선택적으로, 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는,
    비만의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서,
    오를리스태트 1mg당 0.05mg 내지 20mg의 수크로즈 지방산 에스테르를 포함하는 약학 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    오를리스태트 1mg당 0.1mg 내지 10mg의 수크로즈 지방산 에스테르를 포함하는 약학 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    오를리스태트 1mg당 0.1mg 내지 2mg의 수크로즈 지방산 에스테르를 포함하는 약학 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    오를리스태트 1mg당 0.15mg 내지 1mg의 수크로즈 지방산 에스테르를 포함하는 약학 조성물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제 1 항에 있어서,
    지방산 에스테르가 수크로즈 팔미테이트인 약학 조성물.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 제 1 항에 있어서,
    수크로즈 지방산 에스테르가 수크로즈 올리에이트인 약학 조성물.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 제 1 항에 있어서,
    10 내지 240mg의 오를리스태트를 포함하는 약학 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    30 내지 120mg의 오를리스태트를 포함하는 약학 조성물.
  25. 제 24 항에 있어서,
    30, 40, 60, 80, 100 또는 120mg의 오를리스태트를 포함하는 약학 조성물.
  26. 제 1 항에 있어서,
    60 내지 120mg의 오를리스태트 및 20mg 내지 100mg의 수크로즈 지방산 에스테르를 포함하는 약학 조성물.
  27. 제 1 항에 있어서,
    120mg의 오를리스태트 및 30mg의 수크로즈 지방산 에스테르를 포함하는 약학 조성물.
  28. 제 1 항에 있어서,
    80 내지 120mg의 오를리스태트 및 10mg 내지 40mg의 수크로즈 지방산 에스테르를 포함하는 약학 조성물.
  29. 제 1 항에 있어서,
    20 내지 60mg의 오를리스태트 및 5 내지 15mg의 수크로즈 지방산 에스테르를 포함하는 약학 조성물.
  30. 제 1 항에 있어서,
    만니톨, 락토즈, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로즈(HPMC), 활석, 소르비톨, 폴리비닐피롤리돈, 렉시틴, 폴리에틸렌글리콜, 폴리소르베이트, 폴리옥스에틸렌스테아레이트 및 디메티콘으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  31. 제 30 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 부형제로서 락토즈를 포함하는 약학 조성물.
  32. 제 1 항에 있어서,
    10 내지 240mg의 오를리스태트 및 0.5 내지 1000mg의 수크로즈 지방산 에스테르를 포함하는 약학 조성물.
  33. 제 32 항에 있어서,
    말토덱스트린, 락토즈 및 셀룰로즈로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  34. 삭제
  35. 수크로즈 지방산 에스테르 및 선택적으로 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 오를리스태트를 혼합함을 포함하는, 제 1 항에 따른 조성물의 제조방법.
  36. 제 1 항에 정의된 오를리스태트인 제 1 성분 및 제 1 항에 정의된 수크로즈 지방산 에스테르인 제 2 성분을 단위 투여 형태로서 포함하는, 비만 치료용 키트.
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
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