CN112043675A - 一种卡格列净固体分散体和包含其的卡格列净固体制剂 - Google Patents

一种卡格列净固体分散体和包含其的卡格列净固体制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种卡格列净固体分散体和包含其的卡格列净固体制剂，所述卡格列净固体分散体包括卡格列净和聚乙二醇；其中，所述卡格列净和聚乙二醇的重量比为1:(2‑20)。本发明提供的卡格列净固体制剂具有较高的溶出度，并且质量稳定性和存储稳定性均较佳。

Description

一种卡格列净固体分散体和包含其的卡格列净固体制剂
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种卡格列净固体分散体和包含其的卡格列净固体制剂。
背景技术
钠-葡萄糖共转运体(sodium-glucose linkedtransporter,SGLT)为一种葡萄糖转运蛋白，有两种亚型即SGLT1和SGLT2，分别分布于小肠粘膜和肾小管，能够将葡萄糖转运进血液。卡格列净(Canagliflozin)，商品名为Inovokana，是FDA批准的首个SGLT-2抑制剂，用于治疗成年患者的II型糖尿病，其能抑制SLCT-2，使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度。
由于葡萄糖经肾脏排出尿液，伴随有肾功能损害、症状性低血压、真菌感染等副作用。9项临床试验涉及10285例II型糖尿病患者的临床试验证明了卡格列净的安全性和有效性，既可以单独使用，又可以联合其它胰岛素治疗II型糖尿病药物使用。在一项为期26周的双盲对照试验中，584名II型糖尿病患者被分为三组，即100mg卡格列净组，300mg卡格列净组和安慰剂组，相比于安慰剂，100mg组和300mg组能显著降低糖化血红蛋白。
由于卡格列净为难溶于水的药物，而药物的吸收又主要取决于药物的溶出度，现有的卡格列净制剂存在质量不稳定、溶出度不高、储存性较差的缺点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种卡格列净固体分散体和包含其的卡格列净固体制剂，本发明提供的卡格列净固体制剂具有较高的溶出度，并且质量稳定性和存储稳定性均较佳。
为达到此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种卡格列净固体分散体，所述卡格列净固体分散体包括卡格列净和聚乙二醇；
其中，所述卡格列净和聚乙二醇的重量比为1:(2-20)，例如1:4、1:5、1:6、1:8、1:10、1:12、1:14、1:16、1:18等。
本发明利用聚乙二醇和卡格列净制备成的固体分散体具有较高的水溶性，可以大幅度提高卡格列净的溶出率，当其制备成制剂应用时，仍然可以确保卡格列净具有较高的溶出率，进而可以确保卡格列净的治疗效果。
在本发明中，聚乙二醇的添加量需要在本发明的限定范围内，聚乙二醇的添加量过高或过低，均会影响后续制备的卡格列净制剂的溶出率，进而影响其治疗效果。
优选地，以重量份计，所述卡格列净固体分散体包括卡格列净5-10份(例如6份、7份、8份、9份等)和聚乙二醇20-100份(例如40份、50份、60份、80份等)。
上述成分中所述重量份可以是μg、mg、g、kg等医药领域公知的重量单位，也可以是其倍数，如1/10、1/100、10倍、100倍等。
优选地，所述卡格列净和聚乙二醇的重量比为1:(5-10)，例如1:6、1:7、1:8、1:9等，进一步优选1:(5-9)，例如1:5.5、1:6、1:6.5、1:7、1:7.5、1:8、1:8.5等。
本发明中的卡格列净和聚乙二醇的质量比在上述范围内时，应用固体分散体制备的制剂在应用时，其卡格列净的溶出率较高，治疗效果较优。
优选地，所述聚乙二醇选自聚乙二醇2000、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选聚乙二醇6000。
第二方面，本发明提供了第一方面所述的卡格列净固体分散体的制备方法，所述制备方法包括将卡格列净与熔融的聚乙二醇混合、冻干，得到所述卡格列净固体分散体。
本发明特异性的选择了冷冻干燥的干燥方法，既可以让分散体溶液迅速冷冻成固体，又不会增加或吸收空气中的水分而造成分散体吸潮；若采用其他干燥方法，在制备卡格列净固体分散体时，极易吸潮，容易导致分散体疲软，粉碎时易粘结成团，不易粉碎，进而影响分散体在后续过程中的分散，最终影响溶出。
优选地，所述熔融的温度为70-80℃，例如72℃、74℃、75℃、78℃等。
优选地，所述冻干的温度为-15～-10℃，例如-14℃、-13℃、-12℃、-11℃等。
第三方面，本发明提供了一种卡格列净固体制剂，包括第一方面所述的卡格列净固体分散体和辅料。
本发明提供的卡格列净固体分散体与一般药学上常用的辅料配合，即可得到可应用的卡格列净固体制剂。
优选地，所述卡格列净固体分散体和辅料的质量比为1:(0.7-7)，例如1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6等。
优选地，所述辅料包括微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和粘合剂。
优选地，所述粘合剂包括羟丙甲基纤维素，进一步还包括聚乙烯吡咯烷酮。
本发明的粘合剂可以使用羟丙甲基纤维素，也可以使用羟丙甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的混合物，使用时可以采用常规的方法制成溶液，如用95％的乙醇制成溶液。
优选地，以重量份计，所述卡格列净固体制剂包括如下组分：
第一方面所述的卡格列净固体分散体25-110份(例如30份、50份、70份、90份、100份等)、微晶纤维素30-70份(例如40份、50份、60份等)、乳糖15-40份(例如20份、25份、30份、35份等)、交联羧甲基纤维素钠40-60份(例如45份、50份、55份等)、硬脂酸镁0.5-1.0份(例如0.6份、0.7份、0.8份、0.9份等)和粘合剂0.3-1.0份(例如0.4份、0.5份、0.6份、0.8份等)。
优选地，包括第一方面所述的卡格列净固体分散体45-70份、微晶纤维素40-60份、乳糖25-35份、交联羧甲基纤维素钠50-60份、硬脂酸镁0.7-0.8份和粘合剂0.4-0.6份。
进一步优选地，包括第一方面所述的卡格列净固体分散体45-70份、微晶纤维素45-60份、乳糖25-30份、交联羧甲基纤维素钠52-60份、硬脂酸镁0.7-0.8份和粘合剂0.5-0.6份。
更优选地，包括第一方面所述的卡格列净固体分散体50份、微晶纤维素55份、乳糖25份、交联羧甲基纤维素钠52.5份、硬脂酸镁0.7份和粘合剂0.5份。
优选地，所述固体制剂的剂型为片剂。
第四方面，本发明提供了第三发面所述的卡格列净固体制剂的制备方法，所述制备方法包括：将第一方面所述的卡格列净固体分散体和辅料混合，压片，得到所述卡格列净固体制剂。
优选地，所述制备方法包括：将第一方面所述的卡格列净固体分散体和微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合，然后加入粘合剂制粒、干燥、整粒，最后和硬脂酸镁混合、压片，得到所述卡格列净固体制剂。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的卡格列净固体分散体具有较高的溶出度，进而可以确保由其制备得到的卡格列净固体制剂具有较高的溶出度，在85％以上，同时有关物质、含量均符合要求，且储存稳定性高。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
制备例1
一种卡格列净固体分散体，由聚乙二醇和卡格列净组成，质量比为9:1，制备方法如下：
(1)将聚乙二醇6000置于水浴锅中水浴加热，使其熔融，控制水浴温度为75℃，然后加入卡格列净充分搅拌，使其受热均匀、熔融，直至物料熔融为透明溶液，且气泡完全消失为止，得到分散体溶液；
(2)将分散体溶液摊平，于温度-13℃冷冻过夜，然后粉碎，过80目筛，得到卡格列净固体分散体粉末。
制备例2-5
与制备例1的区别在于，在本制备例中，聚乙二醇和卡格列净的质量比为5.5:1(制备例2)、8:1(制备例3)、1:2(制备例4)、1:20(制备例5)。
制备例6
与制备例1的区别在于，在本制备例中，将聚乙二醇6000替换为聚乙二醇4000。
对比制备例1-2
与制备例1的区别在于，在本对比制备例中，聚乙二醇和卡格列净的质量比为1:1(对比制备例1)、35:1(对比制备例2)。
对比制备例3
与制备例1的区别在于，在本对比制备例中，将步骤(2)替换为：将分散体溶液降温在室温下冷却，然后粉碎，过80目筛，得到卡格列净固体分散体粉末。
实施例1
一种卡格列净固体制剂，按重量份计，由如下组分组成：
制备例1提供的卡格列净固体分散体50份、微晶纤维素55份、乳糖25份、交联羧甲基纤维素钠52.5份、硬脂酸镁0.7份和粘合剂0.5份；
其中，粘合剂为羟丙甲基纤维素，用95％乙醇溶解。
制备方法如下：
将卡格列净固体分散体和微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合，然后加入粘合剂制粒，在45℃下干燥，然后整粒，最后和硬脂酸镁混合、压片，得到卡格列净固体制剂。
实施例2-6
与实施例1的区别在于，将制备例1提供的卡格列净固体分散体替换为制备例2-4提供的卡格列净固体分散体。
实施例7
一种卡格列净固体制剂，按重量份计，由如下组分组成：
制备例2提供的卡格列净固体分散体65份、微晶纤维素50份、乳糖30份、交联羧甲基纤维素钠50份、硬脂酸镁0.8份和粘合剂0.6份；
其中，粘合剂为羟丙甲基纤维素，用95％乙醇溶解。
制备方法如下：
将卡格列净固体分散体和微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合，然后加入粘合剂制粒，在45℃下干燥，然后整粒，最后和硬脂酸镁混合、压片，得到卡格列净固体制剂。
实施例8
一种卡格列净固体制剂，按重量份计，由如下组分组成：
制备例3提供的卡格列净固体分散体45份、微晶纤维素45份、乳糖35份、交联羧甲基纤维素钠55份、硬脂酸镁0.8份和粘合剂0.5份；
其中，粘合剂为羟丙甲基纤维素，用95％乙醇溶解。
制备方法如下：
将卡格列净固体分散体和微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合，然后加入粘合剂制粒，在45℃下干燥，然后整粒，最后和硬脂酸镁混合、压片，得到卡格列净固体制剂。
对比例1-3
与实施例1的区别在于，将制备例1提供的卡格列净固体分散体替换为对比制备例1-3提供的卡格列净固体分散体。
对比例4
与实施例1的区别在于，在本对比例中，将卡格列净固体分散体替换为5份卡格列净。
对比例5
一种卡格列净固体制剂，按重量份计，由如下组分组成：
卡格列净5份、聚乙二醇45份、微晶纤维素55份、乳糖25份、交联羧甲基纤维素钠52.5份、硬脂酸镁0.7份和粘合剂0.5份；
其中，粘合剂为羟丙甲基纤维素，用95％乙醇溶解。
制备方法如下：
将卡格列净、聚乙二醇、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合，然后加入粘合剂制成软材、过筛制粒，在45℃下干燥，然后整粒，最后和硬脂酸镁混合、压片，得到卡格列净固体制剂。
性能测试
对实施例1-8和对比例1-5提供的卡格列净固体制剂进行性能测试，方法如下：
(1)溶出度：按照《溶出度测定操作程序第二法》对样品进行测试，以0.4％十二烷基硫酸钠溶液(磷酸盐缓冲液)900mL为溶剂，转速为75r/min，依法操作，经45min后，取溶液l0mL过滤，滤液作为供试品溶液；另取卡格列净对照l0mg，精密称定，置100mL容量瓶中，加无水乙醇2mL溶解，再加0.4％十二烷基硫酸钠溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取3mL(5mg)或精密量取5mL(l0mg)，置50mL容量瓶中，加0.4％十二烷基硫酸钠溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；取上述两种溶液，利用紫外-可见分光光度法在242nm波长处分别测定吸收度，计算出样品的溶出量。
(2)含量测定：按照《高效液相色谱法操作程序》测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙睛-0.025mo1/L磷酸二氢按溶液-环己烷(60:39:1)为流动相；检测波长为240nm；柱温：30℃；理论板数按卡格列净峰计算应不低于7000；取系统适用性试验溶液10μL，注入液相色谱仪，卡格列净峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
系统适用性试验溶液的制备取实施例的样品细粉置石英杯中，在紫外灯(254nm)下照射5-6小时，取适量用甲醇制成每lmL中约含卡格列净0.1mg的溶液，摇匀，即得。
测定取每个实施例样品20片，精密称定，研细，精密称取细粉适量(约相当于卡格列净l0mg)，置100mL量瓶中，加甲醇适量，超声，振摇使卡格列净溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，量取续滤液作为供试品溶液；精密量取10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取卡格列净对照品适量，用甲醇溶解并定量稀释制成每lmL中约含卡格列净0.lmg的溶液，作为对照品溶液，同法测定；按外标法以峰面积计算，即得。
(3)有关物质含量测定：避光操作，取含量测定项下的供试品溶液适量，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液lmL，置100mL容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，作为对照溶液；照含量测定项下的色谱条件，精密量取对照溶液10μL，注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分峰高约为满量程的20％。另精密量取供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积的和不得大于对照溶液的峰面积0.5倍(0.5％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的峰面积((1.0％)。
测试结果见表1：
表1
Figure BDA0002652363760000071
Figure BDA0002652363760000081
由实施例和性能测试可知，本发明提供的卡格列净固体制剂具有较高的溶出度在85％以上，且有关物质和含量均符合要求。
由实施例1和实施例2-5的对比可知，当卡格列净和聚乙二醇的质量比在1:(5-10)范围内，尤其是1:(5-8)时，其溶出度最高；由实施例1和实施例4的对比可知，本发明优选聚乙二醇6000。
由实施例1和对比例1-2的对比可知，若卡格列净和聚乙二醇的质量比不在本发明的限定范围内，会导致最后的卡格列净的溶出度较低，或者是有关物质含量较高，无法有效发挥卡格列净的治疗作用；由实施例1和对比例3的对比可知，在制备卡格列净固体分散体时，采用本发明提供的制备方法具有更好的效果；由实施例1和对比例4-5的对比可知，本发明的卡格列净固体分散体中采用聚乙二醇才会大幅度提高溶出度；由实施例1和对比例6的对比可知，采用本发明的卡格列净固体分散体制备卡格列净固体制剂会具有更好的溶出度，进而可以有效发挥卡格列净的治疗作用。
(4)稳定性考察：将样品分别在常温(25±2℃)，相对湿度60±10％的条件下存放，考察溶出度随着时间的变化情况，检测方法同上。
测试结果见表2-3：
表2
Figure BDA0002652363760000082
Figure BDA0002652363760000091
表3
Figure BDA0002652363760000092
由实施例和性能测试可知，本发明提供的卡格列净固体制剂具有较优的储存稳定性，在常温环境下放置一年，其溶出度，有关杂质和含量等基本无变化，稳定性佳。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的卡格列净固体分散体和包含其的卡格列净固体制剂，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种卡格列净固体分散体，其特征在于，所述卡格列净固体分散体包括卡格列净和聚乙二醇；
其中，所述卡格列净和聚乙二醇的重量比为1:(2-20)。
2.根据权利要求1所述的卡格列净固体分散体，其特征在于，以重量份计，所述卡格列净固体分散体包括卡格列净5-10份和聚乙二醇20-100份。
3.根据权利要求1所述的卡格列净固体分散体，其特征在于，所述卡格列净和聚乙二醇的重量比为1:(5-10)，进一步优选1:(5-9)。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的卡格列净固体分散体，其特征在于，所述聚乙二醇选自聚乙二醇2000、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选聚乙二醇6000。
5.权利要求1-4中的任一项所述的卡格列净固体分散体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括将卡格列净与熔融的聚乙二醇混合、冻干，得到所述卡格列净固体分散体；
优选地，所述熔融的温度为70-80℃；
优选地，所述冻干的温度为-15～-10℃。
6.一种卡格列净固体制剂，其特征在于，包括权利要求1-4中的任一项所述的卡格列净固体分散体和辅料。
7.根据权利要求6所述的卡格列净固体制剂，其特征在于，所述卡格列净固体分散体和辅料的质量比为1:(0.7-7)；
优选地，所述辅料包括微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和粘合剂；
优选地，所述粘合剂包括羟丙甲基纤维素，进一步还包括聚乙烯吡咯烷酮。
8.根据权利要求7所述的卡格列净固体制剂，其特征在于，以重量份计，所述卡格列净固体制剂包括如下组分：
权利要求1-4中的任一项所述的卡格列净固体分散体25-110份、微晶纤维素30-70份、乳糖15-40份、交联羧甲基纤维素钠40-60份、硬脂酸镁0.5-1.0份和粘合剂0.3-1.0份；
优选地，包括权利要求1-4中的任一项所述的卡格列净固体分散体45-70份、微晶纤维素40-60份、乳糖25-35份、交联羧甲基纤维素钠50-60份、硬脂酸镁0.7-0.8份和粘合剂0.4-0.6份；
进一步优选地，包括权利要求1-4中的任一项所述的卡格列净固体分散体45-70份、微晶纤维素45-60份、乳糖25-30份、交联羧甲基纤维素钠52-60份、硬脂酸镁0.7-0.8份和粘合剂0.5-0.6份；
更优选地，包括权利要求1-4中的任一项所述的卡格列净固体分散体50份、微晶纤维素55份、乳糖25份、交联羧甲基纤维素钠52.5份、硬脂酸镁0.7份和粘合剂0.5份。
9.根据权利要求6-8中的任一项所述的卡格列净固体制剂，其特征在于，所述固体制剂的剂型为片剂。
10.权利要求6-9中的任一项所述的卡格列净固体制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将权利要求1-4中的任一项所述的卡格列净固体分散体和辅料混合，压片，得到所述卡格列净固体制剂；
优选地，所述制备方法包括：将权利要求1-4中的任一项所述的卡格列净固体分散体和微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合，然后加入粘合剂制粒、干燥、整粒，最后和硬脂酸镁混合、压片，得到所述卡格列净固体制剂。
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