FI74457C - Foerfarande foer framstaellning av 2-amino-3-(alkyltiobenzoyl)-fenylaettiksyror. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 2-amino-3-(alkyltiobenzoyl)-fenylaettiksyror. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74457C FI74457C FI802282A FI802282A FI74457C FI 74457 C FI74457 C FI 74457C FI 802282 A FI802282 A FI 802282A FI 802282 A FI802282 A FI 802282A FI 74457 C FI74457 C FI 74457C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amino
- methylthiobenzoyl
- fluorobenzoyl
- lower alkyl
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/02—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C321/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C321/28—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
775^71 KUULUTUSJULKAISU ΠΛΑ^η [β] (11> UTLÄGGNINGSSKRIFT / 4 4 O f ^ (45) * " Γ
^ "V
(51) Kv.lk.Vint.Cl4 C 07 c 1^9/^3, C 07 D 209/3^
SUOMI-FI N LAND
(Fl) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 802282 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 18.07-80
Patentti- ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä - Giitighetsdag 18.07.80
Patent- och registerstyrelsen (41) TuNut jU|kiseksi_B|,vit 0ffentiig 02.02.81 (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - 30.10.87
Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus - Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus - Begärd priontet 01. 08.79 USA(US) 063029 (71) A. H. Robins Company, Incorporated, 1^07 Cummings Drive, Richmond, Virginia, USA(US) (72) David Allan Walsh, Richmond, Virginia,
Dwight Allen Shamblee, Richmond, Virginia, USA(US) (7/4) Berggren Oy Ab (5A) Menetelmä 2-amino-3“(a 1 kyy 1itiobentsoyy1i)-fenyy1ietikkahappojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av 2-amino-3_(a 1 ky11ioben^oy1)--fenylättiksyror Tämä keksintö koskee menetelmää lääkeaineena käytettävän 2-amino-3-(alkyy 1i ti obentsoyyli)-fenyy1ietikkahapon valmi stami-seksi, jolla on kaava
COOR
2 Χ/Υ 2
R -H II
NH2 1 c=o
A
~j—S-ai empi alkyyyli jossa r1 on vetyatomi, alempi alkyyli tai farmaseuttisesti hyväksyttävä metal 1ikationi, ja r on vetyatomi, halogeeni tai alempi alkyyli.
2 74457
Tiettyjä 2-ami no-3-(5- ja 6-)bentsoyy1ifenyy1ietikkahappoja , joiden bentsoyy 1 iosa on substituoitu alenmalla alkyyli-, alkoksi-, halogeeni-, nitro- ja tri f1uorimetyy1iryhmäl1ä, ja menetelmä niiden valmistamiseksi ja käyttämiseksi selostetaan US-pa-tentissa n:o 4 045 576. Tämän keksinnön yhdisteitä ei voida valmistaa siinä selostetuilla menettelyillä.
Kaavan I uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia ja ne ovat hyödyllisiä farmaseuttisina aineina. Yhdisteillä on tulehduksia estävää ja kivuntunnottomuutta aiheuttavaa aktiivisuutta ja ne estävät verihiutaleiden kasaantumista tasalämpöisillä eläimillä.
Tiettyjä uusia välituotteita, 7-(S-alempi ai kyy 1itiobentsoyy- 1i)indolin-2-oneja, esittää kaava II:
R2_--H
N^O
C=0 H Π -4-S-alempi alkyyli W1 2 ]ossa R on sama kuin yllä määriteltiin.
Tulehduksia estävä aktiivisuus osoitettiin laboratorioeläi-millä käyttäen muunnosta menetelmästä Evans Blue Carrageenan Pleural Effusion Assay, Sancilio, L.F., J. Pharmacol. Exp. Ther. 168, 199-204 (1969).
Kaavan I yhdisteet verihiutaleiden kasaantumisen estäjänä kuvaavat tätä ominaisuutta vähentämällä hiutaleiden kasaantumista, kuten ovat esittäneet Born, J. of Phys. 162, sivut 67-69 (1972) ja Evans et ai., J. of Expt. Med. 1^8, 877-894 (1968). Rotille annettiin suun kautta koelääkkeitä ja 2 tun- 3 74457 nin kuluttua rotilta otettiin verta ja saatiin hiutaleri kasta plasmaa. Kollageenia lisättiin hiutalerikkaaseen plasmaan hiutaleiden kasaantumisen aiheuttamiseksi ja vertailuja suoritettiin tarkistus- ja käsiteltyjen näytteiden välillä.
Kaavan I yhdisteet toimivat myös kivuntunnottomuutta aiheuttavina aineina, kuten on määritetty Bradykinin-kivuntunnotto-muuskoemenetelmäl1ä, Dickerson et ai., Life Sei. 4, 2063-2069 (1965), jota ovat modifioineet Sancilio ja Cheung, Fed. Proc. 35, 774 (1976).
Tämän keksinnön tarkoituksena on tämän vuoksi saada aikaan uusia yhdisteitä ja valmisteita. Vielä muuna tarkoituksena on saada aikaan uusi menetelmä elävän eläimen ja erityisesti nisäkkäiden hoitamiseksi tarkoituksena lievittää tulehdusta ja kipua ja estää verihiutaleiden kasautuminen mahdollisimman pienin epämieluisin sivuvaikutuksin. Lisätarkoitukset ovat alaan perehtyneille ilmeisiä ja vielä muut tarkoitukset käyvät ilmi jäljempänä.
Tässä esiintyvissä kaavoissa olevien symbolien määrittelyssä ja missä niitä esiintyy muualla koko tässä patentti määrityk-sessä sanonnoilla on seuraava merkitys.
Sanonta "alempi alkyyli" käsittää tässä käytettynä korkeintaan kuusi ja mieluummin korkeintaan neljä hiiliatomia sisältävät suora- ja haaraketjui set radikaalit ja siitä ovat esimerkkeinä sellaiset ryhmät kuten metyyli-, etyyli-, propyy-1i-, isopropyy1i-, butyyli-, sek.-butyy1i- , tert.-butyy1i-, amyyli-, isoamyyli- ja heksyy 1iryhmät.
Tässä mainittuna sanonta "halogeeni" on Cl-, F-, Br- ja J-atorni.
4 74457
Tyypillisiä farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, sinkki-, kupari suolat ja niiden hydraatit.
Vertai 1ukokeet
Suoritettiin vertailukokeet seuraavilla yhdisteillä niiden farmakologisten ominaisuuksien määrittämiseksi: a) natrium-2-amino-3-(4-metoksi bentsoyy1i)-fenyy1ietikkahap-pohemi hydraatti, b) natrium-2-amino-3-(4-metyy1i ti obentsoyy1i)-fenyy1i eti kka-happomonohydraatti, c) indometasiini
Natrlum-2-amino-3-(4-metoksi bentsoyy1i)-fenyy1ietikkahappohe-mihydraatin, natrium-2-amino-3-(4-metyyli ti obentsoyy1i)fenyy-1ietikkahappomonohydraatin ja indometasiinin tulehdusta estävät vaikutukset tutkittiin Evans-Blue-Carrageenanin keuhko-pussin nesteenmuodostuskokeella (Sancilio, L.F., Jr., Pharmacol. Exp. Ther. 1_68, 199-204 ( 1969 ).
Käytettiin paastotettuja Charles River -urosalbiinorottia, joiden paino ylitti 250 g. Jokainen tarkistus- ja koeryhmä koostui kuudesta eläimestä. Ryhmät ja eläimet valittiin sattumanvaraisilla menetelmillä. Aineet annettiin vatsansisäi-sellä intubaatioi 1 a (10 ml/kg) liuoksena tai suspensiona 0,5-%:sessa Tween-80-nesteessä. Tarkistusryhmäl1 e annettiin väli-tysainetta. Tunti aineiden antamisen jälkeen rotat nukutettiin eetterillä ja 5 ml lievästi ärsyttävää liuosta (0,075 % Evans Blue ja 0,5 % Carrageenan) annettiin keuhkopussiin. Viisi tuntia myöhemmin eläimet tapettiin kloroformilla tai hiilidioksidilla. Keuhkopussinesteet kerättiin ja mitattiin kalibroiduissa sentrifugiputkissa. Tulokset on esitetty seuraa-vassa taulukossa ja ne ilmaistaan keskimääräisenä keuhkopussi nestevolyymi n vähennysprosenttina verrattuna tarkistusryh-mään. Tietojen luotettavuus määritettiin Dunnettin +/-kokeella (J . Amer. Ass. 5J3:1096-1121 (1955). Tehot määrättiin vertaamalla annosten vaikutuskäyriä .
5 74457
Aine Annos Keuhko- Muutos Teho mg/kg, pussi- % (Indo PO nestettä, = 1) ml +_ S. D.
Tarkistus - 6,4+J,l
Na-2-ami no-3-(4-metoksi-bentsoyy1i)-fenyy1i eti kka- happohemi- 4,0 6,2+0,3 -3 Λ hydraattia 20,0 4,2+0,61 -3δί 0,09(0,04-0,21) liuoksessa 100,0 3,9+0,5 -39,)
Na-2-amino-3-(4-metyy1i-ti obentsoyy-1i)fenyy1i - etikkahappo- 0,16 6,4 + 0,4 0 "n monohy draatti a 0,80 5,OM),3 -21 C 0,87(0,34-2-25)
liuoksessa 4,0 4,4j^0,7 -3lJ
Indometa- 0,16 6,1+0,7 -3 Λ siiniä 0,80 5,4+1,0 -16 i 1,00
suspensiossa 4,0 4,2+0,3 -35J
lp < 0,05 tarkistus ryhmästä 74457
Samanlaisessa koesarjassa verrattiin muita keksinnön piiriin kuuluvia yhdisteitä yksitellen indometasiiniin. Koeolosuhteet olivat samanlaiset kuin edellä kuvatut. Saatiin seuraavat tu-1okset.
Aine Annos nestemäärän muutos %:ssa mg/kg verrattuna tarkistusryhmään
Na-2-amino-5-kloori-3-(4-metyy1i ti obentsoyy1i)-fenyylietikkahappomono- hydraatti 4,0 -43
Indometasiini 4,0 -40
Na-2-amino-3-(4-metyy1i-ti obentsoyy1i)fenyy1i- etikkahappomonohydraatti 4,0 -39,4
Indometasiini 4,0 -38,8
Na-2-amino-3-(4-metyyli-ti obentsoyy1i)-5-fluori- fenyy1ietikkahappo 4,0 -28,0
Indometasiini 4,0 -33,0
Na-2-amino-3-(4-metyyli-ti obentsoyy1i)-5-metyy1i-fenyy1ietikkahappodi- hydraatti 4,0 -26,0
Indometasiini 4,0 -42,0 7 74457
Kokeessa natrium-2-amino-3-(4-metoksi bentsoyy1i)-fenyy1i eti k -kahappohemihydraatin annos 4 mg/kg ei sanottavasti vähentänyt keuhkopussinesteen ti 1avuusmäärää verrattuna tarkistusryhmään, jonka p-arvo ylitti 0,05. Natrium-2-amino-3-(4-metyy1itio-bentsoyyli)fenyylietikkahappomonohydraatin annos 4 mg/kg vähensi sen sijaan huomattavasti (31 %) keuhkopussinesteen ti-lavuusmäärää verrattuna vastaavaan tarkistusryhmään, jonka p-arvo alitti 0,05.
Taulukossa esitetyn tiedon analyysi osoittaa, että: a) Natrium-2-amino-3-(4-metyy1i tiobentsoyy1i)fenyy1i eti kka- happomonohydraatti on tehokas tulehduksenvastainen lääke, kun sen annostus on 4 mg/kg, ja se on suunnilleen yhtä tehokas kuin indometasiini käytettäessä Carrageenanin keuhkopussin nesteenmuodostuskoetta. Sama koskee kaavan I mukaisia yhdis-... 2 teitä, joissa R on 5-CH , 5-C1 ja 5-F.
3 b) Natrium-2-amino-3-(4-metoksi bentsoyyli)fenyylietikkahappo-hemihydraatti ei ole tehokas tulehduksenvastainen lääke, kun sen annostus on 4 mg/kg.
c) Annostusvaikutuskäyrien vertailu osoittaa, että natrium- 2-amino-3-(4-metyylitiobentsoyy1i)-fenyylietikkahappomono-hydraatti on n. 10 kertaa tehokkaampi kuin natrium-2-ami-no-3-{4-metoksi bentsoyyli)fenyylietikkahappohemihydraatti, kun käytetään Carrageenanin keuhkopussin nesteenmuodostus- 2 koetta. Sama koskee kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on 5-CH 5-C1 ja 5-F.
O
Valmistusmenetelmät
Fluori bentsoyyli-indolin-2-onilähtöaineet, joita käytetään tämän keksinnön yhdisteiden valmistukseen, voidaan valmistaa yhdellä tai useammalla menetelmistä, jotka on selostettu US-patentissa 4 045 576. Eräs siinä selostettu menetelmä alkaa antamalla 2-amino-4'-haiobentsoyy1ibentsofenoni n reagoida 8 74457 etyylimetyy1itioasetaatin , t-BuOCL:n ja Et^N:n kanssa, jolloin saadaan 7-(haiobentsoyy1i)-3-metyy1iti oindolin-2-oneja, jotka pelkistetän sitten Raney-nikkeli11ä 7-(haiobentsoyy- 1i)-3-indolin-2-onin muodostamiseksi. Käytettiin myös tämän menettelyn muunnelmaa, jossa Raney-nikkeli korvattiin tina-pulverilla alkoholissa ja väkevässä kloorivetyhapossa . Seu-raava yhtälö edustaa 7-(f1uoribentsoyy1i)-indoliη-2-οηΐen valmistusta, joita käytetään keksinnön yhdisteiden valmistukseen :
2 2 R \ R \ H
x cort:scH3 \j^^nh2 + CH2 (sch^coor1 T^.o
C=0 —-i c = 0 H
i. (1 ) t-BuOCl JL
ψ) m‘ F 2 / Sn si HC1 YSA"
C = 0 H
(G}f 74457 Tämän keksinnön yhdisteiden valmistus saatetaan päätökseen antamalla fluoribentsoyyli-indolin-2-onien reagoida alkalimetal-lialkyylisulfidin kanssa, mitä seurasi hapan hydrolyysi 7-(al-kyylitiobentsoyyli)indolin-2-onien saamiseksi ja hydrolysoimalla alkalimetalliemäksellä 2-amino-3-(alkyylitiobentsoyyli)fe-nyylietikkahappojen alkalimetallisuolan saamiseksi. Seuraava reaktiojärjestys kuvaa kaavan I yhdisteiden alkalimetallisuolo-jen valmistusta: H r2\_ ti
r2-KDI [ --H
1) al^yylisulfid\ c=0 H 2) H ^ 0
t C=0 H
A r A
(j)--S-alempi alkyyli
✓Kaava II NaOH
^AAAHRC00Na
A
q=o Kaava Ia — S-alempi alkyyli
Vapaan hapon (R1 = H) saamiseksi alkalimetallisuolasta etikka-happoa lisätään varovaisesti suolan vesiliuokseen, mikä saa vapaan hapon saostumaan. Vapaa happo erotetaan sitten suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan. Esterin saamiseksi (R^· = alempi alkyyliryhmä) alkalimetallisuolaa käsitellään sopivassa liuottimessa, kuten kuivassa dimetyyliformamidissa alemmalla alkyylijodidilla. Vettä lisätään ja esteri uutetaan seoksesta sopivalla liuottimena, kuten dietyylieetterillä, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan haihduttamalla.
74457 το
Reaktio-olosuhteita, joita käytettiin fluoribentsoyyli-indo-lin-2-onilähtöaineiden valmistukseen, kuvataan tarkemmin seu-raavissa valmistusmenetelmissä.
Valmistusmenetelmä 1 7-(4-fluoribentsoyyli)-3-metyylitioindolin-2-oni xjiuos, jossa oli 42,2 g (0,196 mol) 2-amino-4'-fluoribentso-fenonia 2 litrassa metyleenikloridia, jäähdytettiin -65°C:en ja 26,5 g (0,198 mol) etyylimetyylitioasetaattia lisättiin. Liuos, jossa oli 23,0 g (0,21 mol) 95 %:sta tertiääristä bu-toksikloridia 50 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin tipottain pitäen lämpötila alle -65°C:ssa. Yksi tunti lisäyksen päätyttyä 22,2 g (0,22 mol) trietyyliamiinia lisättiin tipottain ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Liuos väkevöi-tiin 700 ml:ksi ja pestiin sitten vedellä. Orgaaninen liuos väkevöitiin ja jäännös liuotettiin 400 ml:an metanolia, joka sisälsi 30 ml väkevää kloorivetyhappoa. Seosta refluksoitiin tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytettiin. Seoksen annettiin seistä yli yön, kiteet kerättiin talteen ja pestiin metanolilla, jolloin saatiin 31,4 g (53 %) kirkkaan keltaista kiinteää ainetta, sp. 165-167,5°C.
Analyysi: laskemalla kaavasta C16H12N02FSi C 63,77; H 4,01; N 4,65 kokeellisesti C 63,58; H 4,11; N 4,67.
Valmistusmenetelmä 2 Käyttäen valmistusmenetelmän 1 menettelyä, mutta korvaten 2-amino-4'-fluoribentsofenoni yhtä monilla moolimäärillä seuraa-via: 2-amino-4'-fluori-4-metyylibentsofenoni, 2-amino-4'-fluori-5-metyylibentsofenoni, 2-amino-4'-fluori-6-metyylibentsofenoni, 2-amino-4'-fluori-4-klooribentsofenoni, 2-amino-41-fluori-5-klooribentsofenoni, 2-amino-4'-fluori-6-klooribentsofenoni, 11 -, 74457 saadaan: 7-(4-fluoribentsoyyli)-4-metyyli-3-metyylitioindolin-2-onia, 7-(4-fluoribentsoyyli)-5-metyyli-3-metyylitioindolin-2-onia, 7-(4—fluoribentsoyyli)-6-metyyli-3-metyylitioindolin-2-onia, 7-(4-fluoribentsoyyli)-4-kloori-3-metyylitioindolin-2-onia, 7-(4-klooribentsoyyli)-5-kloori-3-metyylitioindolin-2-onia, 7-(4-fluoribentsoyyli)-6-kloori-3-metyylitioindolin-2-onia,
Valmistusmenetelmä 3 7-(2-fluoribentsoyyli)-3-metyylitioindolin-2-oni Liuos, jossa oli 86 g (0,4 mol) 2-amino-2'-fluoribentsofenonia 3 litrassa metyleenikloridia, jäähdytettiin -65°C:en ja 54 g (0,4 mol) etyylimetyylitioasetaattia lisättiin. Liuos, jossa oli 46 g (0,42 mol) 95 lista tertiääristä butoksikloridia 100 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin tipottain pitäen lämpötila alle -65°C:ssa. Yhden tunnin kuluttua lisäyksen päättymisestä 41 g (0,4 mol) trietyyliamiinia lisättiin tipottain ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Liuos väkevöitiin n.
1400 ml:ksi ja pestiin sitten vedellä. Orgaaninen liuos väkevöitiin ja jäännös liuotettiin 800 ml:an metanolia, joka sisälsi 60 ml väkevää kloorivetyhappoa. Seosta refluksoitiin tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytettiin. Seos seisoi yli yön, minkä jälkeen kiteet kerättiin talteen ja kiteytettiin uudelleen 20 %:sesta etanolin vesiliuoksesta, jolloin saatiin 66 g (55 %) vaaleankeltaisia neulasia, sp. 147,0-148,5°C.
Analyysi: laskemalla kaavasta C 63,77; H 4,01; N 4,65 kokeellisesti C 63,97; H 4,19; N 4,66.
Valmistusmenetelmä 4 Käyttäen valmistusmenetelmän 3 menettelyä, mutta korvaamalla 2- amino-2'-fluoribentsofenoni yhtä suurella moolimäärällä 2-amino-3'-fluoribentsofenonia, saadaan 7-(3-fluoribentsoyyli)- 3- metyylitioindolin-2-onia.
Valmistusmenetelmä 5 7-(4-fluoribentsoyyli)-indolin-2-oni
Seos, jossa oli 40,0 g (0,133 mol) 7-(4-fluoribentsoyyli)-3- 74457 raetyylitioindolin-2-onia ja 40,0 g (0,34 mol) tinapulveria yhdessä litrassa 95 %:sta etanolia, kuumennettiin refluksoi-vaksi ja 100 ml väkevää kloorivetyhappoa lisättiin. Seosta kuumennettiin 6 tuntia, minkä jälkeen se suodatettiin kuumana. Suodos jäähdytettiin ja sakka kerättiin talteen ja kiteytettiin uudelleen isopropyylialkoholista, jolloin saatiin 24,5 g (72 %) likaisen valkoisia neulasia, sp. 185-187,0°C.
Analyysi: laskemalla kaavasta C^H-^qNC^F: C 70,58; H 3,95; N 5,49 kokeellisesti C 70,80; H 4,12; N 5,51.
Valmistusmenetelmä 6 Käyttäen valmistusmenetelmän 5 menettelyä, mutta korvaamalla 7-(4-fluoribentsoyyli)~3-metyylitioindolin-2-oni yhtä suurilla moolimäärillä seuraavia: 7-(4-fluoribentsoyyli)-4-metyyli-3-metyylitioindolin-2-oni, 7-(4-fluoribentsoyyli)-5-metyyli-3-metyylitioindolin-2-oni, 7-(4-fluoribentsoyyli)-6-metyyli-3-metyylitioindolin-2-oni, 7-(4-fluoribentsoyyli)-4-kloori-3-metyylitioindolin-2-oni, 7-(4-fluoribentsoyyli)-5-kloori-3-metyylitiodndolin-2-oni, 7-(4-fluoribentsoyyli)-6-kloori-3-metyylitioindolin-2-oni, saadaan: 7-(4-fluoribentsoyyli)-4-metyyli-indo1in-2-onia, 7-(4-fluoribentsoyyli)-5-metyyli-indoIin-2-onia, 7-(4-fluoribentsoyyli)-6-metyyli-indolin-2-onia, 7-(4-fluoribentsoyyli)-4-kloori-indoIin-2-onia, 7-(4-fluoribentsoyyli)-5-kloori-indolin-2-onia, 7-(4-fluoribentsoyyli)-6-kloori-indoli n-2-onia,
Valmistusmenetelmä 7 7-(2-fluoribentsoyyli)-indolin-2-oni
Seos, jossa oli 60 g (Ö,2 mol) 7-(2-fluoribentsoyyli)-3-metyy-litioindolin-2-onia ja 60 g (0,5 mol) tinapulveria yhdessä litrassa 95 %:sta etanolia, kuumennettiin refluksoivaksi ja 150 ml väkevää kloorivetyhappoa lisättiin. Lämmitystä jatkettiin 18 tuntia, minkä jälkeen seos jäähdytettiin ja sakka kerättiin 13 74457 talteen dekantoimalla liete jäljellä olevasta tinasta ja suodattamalla liete. Suotokakku kiteytettiin kahdesti uudelleen absoluuttisesta etanolista, jolloin saatiin 31 g (60 %) valkoisia neulasia, sp. 209-210°C.
Analyysi: laskemalla kaavasta C]_5H]_oN02F: C 70,58; H 3,95; N 5,49 kokeellisesti C 70,31; H 4,08; N 5,56.
Valmistusmenetelmä 8 Käyttäen valmistusmenetelmän 7 menettelyä, mutta korvaamalla 7-(2-fluoribentsoyyli)-3-metyylitioindolin-2-oni yhtä suurella moolimäärällä seuraavia: 7-(3-fluoribentsoyyli)-3-metyylitioindolin-2-oni, saadaan 7-(3-fluoribentsoyyli)-indolin-2-onia.
Valmistusmenetelmä 9 Käyttäen valmistusmenetelmän 1 menettelyä, mutta korvaamalla etyylimetyylitioasetaatti yhtä suurella moolimäärällä etyyli-a-(metyylitio)-propionaattia, saadaan 7-(4-fluoribentsoyyli)-3-metyyli-3-metyylitioindolin-2-onia.
Valmistusmenetelmä 10 Käyttäen valmistusmenetelmän 5 menettelyä, mutta korvaamalla 7-(4-fluoribentsoyyli)-3-metyylitioindolin-2-oni yhtä suurella moolimäärällä 7-(4-fluoribentsoyyli)-3-metyyli-3-metyylitioin-dolin-2-onia, saadaan 7-(4-fluoribentsoyyli)-3-metyyli-indoIin-2-onia.
Reaktio-olosuhteita, joita käytetään keksinnön uusien välituotteiden ja yhdisteiden valmistukseen, kuvat-aan täydellisemmin seuraavissa esimerkeissä.
Esimerkki 1 7-(4-metyylitiobentsoyyli)-indolin2-oni
Liuokseen, jossa oli natriummetyylimerkaptidia, joka oli valmistettu 400 ml:sta 3-n natriumhydroksidia ja 24 g:sta (0,5 mol) metyylisulfidia sekoitettiin 25,5 g (0,1 mol) 7-(4-fluoribentso- 14 74457 yyli)-indolin-2-onia. Seosta refluksoitiin 1,5 tuntia, jäähdytettiin ja hapotettiin (varoitus: runsaasti metyylisulfidia kehittyy nopeasti). Saatu sakka kerättiin talteen ja kiteytettiin kahdesti uudelleen bentseenistä, jolloin saatiin 17,3 g (70 %) keltaisia kiteitä, sp. 167,0-169,0°C.
Analyysi: laskemalla kaavasta C16H13N02S: C 67,82; H 4,63; N 4,94 kokeellisesti C 67,65; Il 4,63; N 4,91.
Esimerkki 2 Käyttäen esimerkin 1 menettelyä, mutta korvaamalla 7-(4-fluori-bentsoyyli)-indolin-2-oni yhtä suurilla moolimäärillä seuraavia: 7-(4-fluoribentsoyyli)-4-metyyli-indolin-2-oni, 7-{4-fluoribentsoyyli)-5-metyyli-indolin-2-oni, 7-(4-fluoribentsoyyli)-6-metyyli-indolin-2-oni, 7-(4-fluoribentsoyyli)-4-kloori-indolin-2-oni, 7-(4-fluoribentsoyyli)-5-kloori-indolin-2-oni, 7-(4-fluoribentsoyyli)-6-kloori-indolin-2-oni, 7-(2-fluoribentsoyyli)-indolin-2-oni, 7-(3-fluoribentsoyyli)-indolin-2-oni, saadaan: 7-(4-metyylitiobentsoyyli)-4-metyyli-indolin-2-onia, 7-(4-metyylitiobentsoyyli)-5-metyyli-indolin-2-onia, 7-(4-metyylitiobentsoyyli)-6-metyyli-indolin-2-onia, 7-(4-metyylitiobentsoyyli)-4-kloori-indolin-2-onia, 7-(4-metyylitiobentsoyyli)-5-kloori-indolin-2-onia, 7-(4-metyylitiobentsoyyli)-6-kloori-indolin-2-onia, 7-(2-metyylitiobentsoyyli)-indolin-2-onia, 7-(3-metyylitiobentsoyyli)-indolin-2-onia.
Esimerkki 3 Käyttäen esimerkin 1 menettelyä, mutta korvaamalla natriumme-tyylimerkaptidi yhtä suurilla moolimäärillä seuraavia: natriumetyylimerkaptidi, natriumisopropyylimerkaptidi, natrium-n-butyylimerkaptidi, saadaan seuraavia: 74457 15 7-(4-etyylitiobentsoyyli)-indolin-2-onia, 7-(4-isopropyylitiobentsoyyli)-indolin-2-onia, 7-(4-n-butyylitiobentsoyyli)-indolin-2-onia.
Esimerkki 4
Natrium-2-amino-3-(4-metyylitiobentsoyyli)-fenyylietikkahapon monohydraatti
Seosta, jossa oli 5,2 g (0,018 mol) 7-(4-metyylitiobentsoyyli)-indolin-2-onia 75 mlrssa 3-n natriumhydroksidia, refluksoitiin 20 tuntia. Punainen liuos jäähdytettiin ja keltainen sakka muodostui. Sakka kerättiin talteen suodattamalla ja pestiin pienellä määrällä kylmää vettä ja hierrettiin sitten tetrahydro-furaanissa. Sakka erotettiin jälleen suodattamalla, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen 95 %:sesta etanolista, jolloin saatiin 4,9 g (83 %) kirkkaan keltaisia neulasia, sp. 244-247°C.
Analyysi: laskemalla kaavasta C^H^gNO^SNa: C 56,30; H 4,72; N 4,10 kokeellisesti C 56,38; H 4,62; N 4,17.
Esimerkki 5 Käyttäen esimerkin 4 menettelyä, mutta korvaamalla 7-(4-metyylitiobentsoyyli)-indolin-2-oni yhtä suurilla mooli-määrillä seuraavia: 7-(4-metyylitiobentsoyyli)-4-metyyli-indolin-2-oni, ..· 7- (4-metyylitiobentsoyyli) -6-metyyli-indolin-2-oni, 7-(4-metyylitiobentsoyyli)-4-kloori-indolin-2-oni, 7-(4-metyylitiobentsoyyli)-6-kloori-indolin-2-oni, 7-(2-metyylitiobentsoyyli)-indolin-2-oni, 7-(3-metyylitiobentsoyyli)-indolin-2-oni, 7-(4-etyylitiobentsoyyli)-indolin-2-oni, 7-(4-isopropyylitiobentsoyyli)-indolin-2-oni, 7-(4-n-butyylitiobentsoyyli)-indolin-2-oni, saadaan natrium-2-amino-3-(4-metyylitiobentsoyyli)-6-netyylifenyyli-etikkahappoa, 16 74457 natrium-2-ami no-3-(4-metyy1i ti obentsoyy1i)-4-metyy1i fenyy!i-etikkahappoa, natrium-2-amino-3-(4-metyy1i tiobentsoyy1i)-6-kloorifenyy1i-etikkahappoa, natrium-2-ami no-3-(4-metyy1 i ti obentsoyy1i)-4-k 1oori fenyy1i-etikkahappoa, natrium-2-amino-3-(2-metyy1i ti obentsoyy1i)-fenyylietikkahappoa , natrium-2-ami no-3-(3-metyy1i ti obentsoyy1i) - fenyy1i eti kka-happoa , natrium-2-ami no-3-(4-etyyli ti obentsoyy1i)-fenyy1i etikkahappoa, natrium-2-amino-3-(4-isopropyy1i tiobentsoyy!i)-fenyy1ietikkahappoa , natrium-2-ami no-3-(4-n-butyy1i tiobentsoyy!i) - fenyy1i eti kka-happoa .
Esimerkki 6 7-(4 - metyy1i tiobentsoyy1i)-3-metyy!i-i ndo! i n-2 - on i Käyttäen esimerkin 1 menettelyä, mutta korvaamalla 7-(4-fluo-ribentsoyyli)-indo!in-2-oni 7-(4-fluori ben ts oyy!i- 3 - metyy! i ) -indo!in-2-oni11 a saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 7
Natrium-2-amino-3-(4-metyy!i ti obentsoyy!i)- -metyy!i fenyy!i-etikkahappo
Suspensiota, jossa on 7-(4-metyy!itiobentsoyyli)-3-metyy1 τι ndo! in-2-oni a 3-n natriumhydroksidissa, ref1uksoidaan typen alaisena, siitä tislataan vesi tyhjössä ja tuote eristetään hiertämällä orgaanisessa !iuottimessa.
17 74457
Esimerkki 8
Etyy1i-2-ami no-3-(4-metyyli ti obentsoyy1i)fenyyli asetaatti 17 g (0,05 mol) natrium-2-amino-3-(4-metyylitiobentsoyy1i)-fenyy1ietikkahapon monohydraattia liuotetaan suunnilleen 150 ml:aan dimetyyliformamidia ja liuosta käsitellään 33 g:11a etyylijodidia. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia ja se lisätään veteen ja seos uutetaan useita kertoja bentseeni11ä. Yhdistetyt bentseeniuutteet pestään laimealla emäksellä ja vedellä, kuivataan natriumsulfaati11 a ja väke-vöidään, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 9
Natrium-2-amino-3-(4-metyyl i tiobentsyy 1 i)-5-fluorifenyyl i-etikkahappo Käyttäen esimerkin 4 mukaista menettelyä, mutta käyttäen lähtöaineena 7-(4-metyy1i ti obentsoyy1i)-5-fluori-indoliini-2-onia saatiin natri um-2-ami no-3-(4-metyyli tiobentsoyyli)-5-fluori- o fenyy1ietikkahappoa keltaisena jauheena, sp. 241-244 C. Esimerkki 10
Natrium-2-amino-3-(4-metyyliti obentsoyy1i)-5-metyy1i fenyyli-etikkahappo Käyttäen esimerkin 4 mukaista menettelyä, mutta käyttäen lähtöaineena 7-(4-metyyli tiobentsoyyli)-5-metyyli-i ndoli i ni-2-onia, saatiin natrium-2-amino-3-(4-metyylitiobentsoyyli)-5-metyylifenyy1ietikkahappoa oranssinkeltai sen jauheen muodossa, sp. 225-260°C.
Esimerkki 11
Natri um-2-ami no-3-(4-metyyli ti obentsoyyli)-5-kloori fenyyli-etikkahappo Käyttäen esimerkin 4 mukaista menettelyä, mutta käyttäen lähtöaineena 7-(4-metyyli ti obentsoyyli-5-k1oori-i ndoli i ni-2-oni a, saatiin 2-ami no-3-(4-metyyli tiobentsoyyli)-5-k 1oori fenyyli-etikkahappoa keltaisen kiinteän aineen muodossa, sp. 259-2600 C.
18 74457 Lääkeresepti ja antomuoto Tämä keksintö koskee myös uusia valmisteita, jotka sisältävät keksinnön yhdisteitä aktiivisina aineosina. Minkä tahansa edellä olevan farmakologisesti aktiivisen yhdisteen tehokkaita määriä voidaan antaa elävään eläinruumiiseen millä tahansa eri tavoista, esimerkiksi oraalisesti kuten kapseleina tai tabletteina, ruuansulatuskanavan uikopuolisesti steriilien liuosten tai suspensioiden muodossa ja joissakin tapauksissa laskimonsisäisesti steriilien liuosten muodossa. Muodostettaessa tämän keksinnön uusia valmisteita aktiivista aineosaa liitetään sopivaan kantoaineeseen, tyypillisesti farmaseuttiseen kantoaineeseen. Sopivia farmaseuttisia kantoaineita, jotka ovat hyödyllisiä muodostettaessa tämän keksinnön valmisteita, ovat tärkkelys, gelatiini, glukoosi, magnesiumkarbonaatti, laktoosi, mallas yms. Nestemäiset valmisteet ovat myös tämän keksinnön puitteissa ja sopivia nestemäisiä farmaseuttisia kantoaineita ovat etyylialkoholi, propy1eeniglykoli, glyseriini, glukoosisiirappi yms.
Farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä voidaan edullisesti käyttää 0,1-150 milligramman yksikköannoksina. Yksikköannos voidaan antaa kerran päivässä tai moninkertaisina tai jaettuina päivittäisinä annoksina. Päivittäinen annos voi vaihdella välillä 0,3-450 mg. 5-25 mg osoittautuu optimiksi yk-sikköannosta kohti.
Välttämätöntä on ainoastaan, että aktiivinen aineosa muodostaa tehokkaan määrän, ts. siten, että saadaan sopiva tehokas annos yhdenmukaisesti käytetyn annostusmuodon kanssa. Tarkat yksilölliset annokset samoin kuin päivittäiset annokset määrätään luonnollisesti lääketieteen standardi peri aatteiden mukaisesti lääkärin tai eläinlääkärin valvonnassa.
Keksinnön aktiiviset aineet voidaan yhdistää muihin farmakologisesti aktiivisiin aineisiin tai puskureihin, happoa sitoviin 19 74457 aineisiin tms. annettavaksi potilaalle ja aktiivisen aineen suhdetta valmisteessa voidaan vaihdella laajasti.
Seuraavat ovat esimerkkejä valmisteista, jotka on muodostettu tämän keksinnön mukaisesti: 1. Kapselit
Valmistetaan kapselit, joissa on 5 mg, 25 mg ja 50 mg aktiivista aineosaa kapselia kohti. Aktiivisen aineosan suuremmilla määrillä säätö voidaan suorittaa laktoosin määrässä.
Tyypillinen seos Kapselia kohti kapselointiin mg_
Aktiivista aineosaa 5,0
Laktoosia 296,7 Tärkkelystä 129,0
Magnesiumstearaattia 4,3
Yhteensä 435,0 mg
Muut kapselireseptit sisältävät mieluummin suuremman annoksen aktiivista aineosaa ja ovat seuraavia:
Aineosat Kapselia kohti, mg
Aktiivista aineosaa 25,0
Laktoosia 306,5 Tärkkelystä 99,2
Magnesiumstearaattia 4,3
Yhteensä 435,0 mg
Kaikissa tapauksissa valikoitu aineosa sekoitetaan tasaisesti laktoosiin, tärkkelykseen ja magnesiumstearaattiin ja kapseloi daan seos.
2. Tabletit
Seuraavassa esitetään tyypillinen resepti tabletille, joka sisältää 5,0 mg aktiivista aineosaa tablettia kohti. Reseptiä voidaan käyttää muille aktiivisen aineosan vahvuuksille säätämällä dikalsiumfosfaatin painoa.
20 7 4 4 5 7
Tablettia kohti, mg (1) Aktiivista aineosaa 5,0 (2) Maissitärkkelystä 13,6 (3) Maissitärkkelystä (pastaa) 3,4 (4) Laktoosia 79,2 (5) Dikalsiumfosfaattia 68,0 (6) Kalsiumstearaattia 0,9 170,1 mg
Sekoitetaan tasaisesti 1, 2, 4 ja 5. Valmistetaan 3:sta 10 %: nen pasta veteen. Rakeistetaan seos tärkkelyspastalla ja johdetaan kostea massa kahdeksan meshin seulan läpi. Märkä granu-laatti kuivataan ja seulotaan kahdentoista meshin seulan läpi. Kuivattuihin rakeisiin sekoitetaan kalsiumhydraatti ja se puristetaan.
3. Ruiskutettavat 2 %:set steriilit liuokset 3
Per cm
Aktiivista aineosaa 20 mg Säilytysainetta, esim. klooributanolia 0,5 % paino/tilavuus
Ruskeeseen tarkoitettua vettä q.s.
Valmistetaan liuos, selkeytetään suodattamalla, täytetään lasi-pulloihin, suljetaan ja käsitellään autoklaavissa.
Erilaiset muunnokset ja vastaavuudet käyvät alaan perehtyneille ilmi ja niitä voidaan tehdä tämän keksinnön yhdisteisiin, valmisteisiin ja menetelmiin poikkeamatta sen hengestä tai suojapiiristä ja näin ollen on ymmärrettävä, että keksintöä rajoittaa ainoastaan liitteenä olevien patenttivaatimusten suo-japiiri.
Claims (6)
1. Menetelmä lääkeaineena käytettävän 2-amino-3-(aikyy- 11 tiobentsoyy1i)-fenyylietikkahapon valmistamiseksi, jolla on kaava 2 ^^X^-ch^oor1 nh2 i c=o |^—(---S-alempi a 1 kyy 1 i jossa R on vetyatomi, alempi alkyyli tai farmaseuttisesti hyväksyttävä metal 1ikationi ja R on vetyatomi, halogeeni tai alempi alkyyli, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava 2 R . H i n H 11 c=o H ___-S-alempi alkyyli 2 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, hydrolysoidaan alka-1imetalliemäksel1ä, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen ai kaiimetal1isuola vapaaksi hapoksi, haluttaessa al-kyloidaan kaavan I mukainen ai kaiimetal1isuola sellaiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on alempi alkyyli. 744 5 7
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-amino-3-(4-metyy1itiobentsoyy1i)-fenyy1ietikkahappoa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan natrium-2-amino-3-(4-metyylitiobent-soyy1i)- fenyy1ietikkahapon monohydraattia.
4. Välituote 2-amino-3-(aikyylitiobentsoyy1i)-fenyyli-etikkahapon valmistamiseksi, jolla on kaava ^ CH COOR rZ—Oc —nh2 I c=o I"--S-ai empi ai kyyl i jossa R on vetyatomi, alempi aikyyli tai farmaseuttisesti hyväksyttävä metallikationi ja R on vetyatomi, halogeeni tai alempi aikyyli, tunnettu siitä, että välituote on yhdiste, jolla on kaava 2 R \ ^ H >or-f-H ° C=0 H 11 f ---S-al empi ai kyyl i 2 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä. 23 7 4 4 5 7
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen välituote, tunnettu siitä, että se on 7-(4-metyylitiobentsoyyli)-indolin-2-oni.
6. Menetelmä 7-(ai kyy!itiobentsoyyli)-indolin-2-onin valmistamiseksi, jolla on kaava
2 H "foff·" ΝΛ I h ° C=0 M II ---—S-alempi ai kyy li jossa 2 R on vetyatomi, halogeeni tai alempi alkyyli, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava
2. H c=o H — F 2 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan ai kaiimetalliai kyy 1isulfidi n kanssa, mitä seuraa hapan hydrolyysi. 74457 24
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6302979A | 1979-08-01 | 1979-08-01 | |
| US6302979 | 1979-08-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI802282A FI802282A (fi) | 1981-02-02 |
| FI74457B FI74457B (fi) | 1987-10-30 |
| FI74457C true FI74457C (fi) | 1988-02-08 |
Family
ID=22046443
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI802282A FI74457C (fi) | 1979-08-01 | 1980-07-18 | Foerfarande foer framstaellning av 2-amino-3-(alkyltiobenzoyl)-fenylaettiksyror. |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5629568A (fi) |
| KR (1) | KR840000605B1 (fi) |
| AR (1) | AR226855A1 (fi) |
| AT (1) | AT369648B (fi) |
| AU (1) | AU532247B2 (fi) |
| BE (1) | BE884556A (fi) |
| BR (1) | BR8004546A (fi) |
| CA (1) | CA1147746A (fi) |
| CH (1) | CH648295A5 (fi) |
| CS (1) | CS214716B2 (fi) |
| DE (1) | DE3026964A1 (fi) |
| DK (1) | DK330380A (fi) |
| EG (1) | EG14771A (fi) |
| ES (1) | ES8106702A1 (fi) |
| FI (1) | FI74457C (fi) |
| FR (1) | FR2463124A1 (fi) |
| GB (2) | GB2055820B (fi) |
| GR (1) | GR69714B (fi) |
| HK (2) | HK37584A (fi) |
| HU (1) | HU181728B (fi) |
| IE (1) | IE50293B1 (fi) |
| IL (1) | IL60444A (fi) |
| IN (1) | IN151542B (fi) |
| IT (1) | IT1132273B (fi) |
| KE (2) | KE3368A (fi) |
| LU (1) | LU82672A1 (fi) |
| MX (1) | MX6175E (fi) |
| NL (1) | NL8004397A (fi) |
| NO (1) | NO150080C (fi) |
| NZ (1) | NZ194515A (fi) |
| PH (1) | PH18030A (fi) |
| PL (1) | PL127122B1 (fi) |
| PT (1) | PT71632B (fi) |
| SE (1) | SE447247B (fi) |
| SG (1) | SG19884G (fi) |
| YU (1) | YU41725B (fi) |
| ZA (1) | ZA804703B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0723478U (ja) * | 1993-10-08 | 1995-05-02 | 有限会社伊藤商店 | 衿カバー |
| FR2711076B1 (fr) * | 1993-10-13 | 1995-12-08 | Robatel Slpi | Dispositif étanche et déformable élastiquement pour le débatissage de la couche résiduelle. |
| US7186745B2 (en) | 2001-03-06 | 2007-03-06 | Astrazeneca Ab | Indolone derivatives having vascular damaging activity |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE400966B (sv) * | 1975-08-13 | 1978-04-17 | Robins Co Inc A H | Forfarande for framstellning av 2-amino-3-(eller 5-)bensoyl-fenylettiksyror |
-
1980
- 1980-06-30 IL IL60444A patent/IL60444A/xx unknown
- 1980-07-02 IN IN761/CAL/80A patent/IN151542B/en unknown
- 1980-07-11 AR AR281743A patent/AR226855A1/es active
- 1980-07-14 GB GB8022968A patent/GB2055820B/en not_active Expired
- 1980-07-14 EG EG420/80A patent/EG14771A/xx active
- 1980-07-16 DE DE19803026964 patent/DE3026964A1/de active Granted
- 1980-07-18 FI FI802282A patent/FI74457C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-19 GR GR62503A patent/GR69714B/el unknown
- 1980-07-22 BR BR8004546A patent/BR8004546A/pt unknown
- 1980-07-23 PH PH24330A patent/PH18030A/en unknown
- 1980-07-23 YU YU1870/80A patent/YU41725B/xx unknown
- 1980-07-24 IE IE1537/80A patent/IE50293B1/en unknown
- 1980-07-24 CA CA000356926A patent/CA1147746A/en not_active Expired
- 1980-07-28 SE SE8005425A patent/SE447247B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-28 AU AU60840/80A patent/AU532247B2/en not_active Ceased
- 1980-07-29 JP JP10423980A patent/JPS5629568A/ja active Granted
- 1980-07-30 CS CS805349A patent/CS214716B2/cs unknown
- 1980-07-30 BE BE0/201593A patent/BE884556A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-30 KR KR1019800003043A patent/KR840000605B1/ko active
- 1980-07-30 LU LU82672A patent/LU82672A1/fr unknown
- 1980-07-31 CH CH5844/80A patent/CH648295A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-31 MX MX808949U patent/MX6175E/es unknown
- 1980-07-31 PT PT71632A patent/PT71632B/pt unknown
- 1980-07-31 DK DK330380A patent/DK330380A/da unknown
- 1980-07-31 NZ NZ194515A patent/NZ194515A/en unknown
- 1980-07-31 FR FR8016939A patent/FR2463124A1/fr active Granted
- 1980-07-31 HU HU801919A patent/HU181728B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-07-31 NL NL8004397A patent/NL8004397A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-07-31 ES ES493880A patent/ES8106702A1/es not_active Expired
- 1980-07-31 PL PL1980225990A patent/PL127122B1/pl unknown
- 1980-07-31 IT IT23840/80A patent/IT1132273B/it active
- 1980-07-31 NO NO802306A patent/NO150080C/no unknown
- 1980-08-01 ZA ZA00804703A patent/ZA804703B/xx unknown
- 1980-08-04 AT AT0403580A patent/AT369648B/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-05-21 GB GB08214848A patent/GB2105708B/en not_active Expired
-
1984
- 1984-01-18 KE KE3368A patent/KE3368A/xx unknown
- 1984-03-03 SG SG198/84A patent/SG19884G/en unknown
- 1984-03-30 KE KE3390A patent/KE3390A/xx unknown
- 1984-05-03 HK HK375/84A patent/HK37584A/xx unknown
- 1984-06-14 HK HK490/84A patent/HK49084A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4182774A (en) | Method of inhibiting blood platelet aggregation with 2-amino-3-(5- and 6-)benzoylphenylacetic acids, esters and metal salts thereof | |
| US4670566A (en) | 3-methyl-hio-4-(5-, 6-, or 7-)phenylindolindolin-2-ones | |
| Bell et al. | 3-Substituted 1, 4-benzodiazepin-2-ones | |
| US4503073A (en) | 2-Amino-3-(alkylthiobenzoyl)-phenylacetic acids | |
| PT85294B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de indolina | |
| US4188486A (en) | 2-Substituted benzimidazole compounds | |
| US3960911A (en) | Ferrocene compounds and preparation | |
| PL125321B1 (en) | Process for preparing novel,condensed derivatives of pyrimidines | |
| US3560566A (en) | Diphenyl-ureas,-thioureas,-guanidines and -parabanic acids | |
| FI74457C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-amino-3-(alkyltiobenzoyl)-fenylaettiksyror. | |
| US3600393A (en) | Dialkylamino alkylamino pyrazolo (3,4b) quinolines | |
| US3772319A (en) | 5-amino-4-carboxamido-2-arylimidazoles | |
| FI72967B (fi) | Foerfarande foer framtaellning av farmaceutiskt aktiva 2-amino-3-bensoylfenylacetamidderivat. | |
| US4192880A (en) | 2-Substituted benzimidazole compounds | |
| EP0035868A1 (en) | Bicyclic compounds, their production and use | |
| CS202082B2 (en) | Method of producing novel derivatives of benzopyran | |
| US5681958A (en) | Cryptolepine analogs with hypoglycemic activity | |
| JPS6229585A (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| US4777181A (en) | Alpha-2-antagonistic substituted 4-fluoro-isoindolines | |
| US3821415A (en) | Heterocyclic compounds in pharmaceutical compositions and methods | |
| EP0454060A1 (de) | 3-(Mercaptoalkyl)-chinazolin-2,4(1H,3H)-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen | |
| CA1164862A (en) | Indol acetic derivates, process for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| US4322431A (en) | Pharmaceutical preparations containing benzimidazole 2-derivatives | |
| KR850000062B1 (ko) | 아미딘의 제조방법 | |
| US3325360A (en) | Pyrimidine-di-one pharmaceutical compositions having anti-inflammatory activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: A.H. ROBINS CO INCORPORATED |