CS214716B2

CS214716B2 - Method of making the acids of 2-amino-3-alcylthiobenzoyl/+p/phenylacetic

Info

Publication number: CS214716B2
Application number: CS805349A
Authority: CS
Inventors: David A Walsh; Dwight A Shamblee
Original assignee: Robins Co Inc A H
Priority date: 1979-08-01
Filing date: 1980-07-30
Publication date: 1982-05-28
Also published as: IT8023840A0; HK49084A; NO802306L; FI74457C; ES8106702A1; HK37584A; GB2055820B; GB2055820A; ES493880A0; PL225990A1; PH18030A; KE3390A; GB2105708A; NO150080C; DE3026964A1; AU532247B2; IE801537L; GR69714B; NO150080B; NZ194515A

Description

Vynález se týká způsobu výroby některých nových kyselin 2-amino-3-benzoylfe.nyloctových substituovaných na benzoylovém zbytku alkylthioskupinou a. jejich alkylesterů a solí s kovy.

Některé kyseliny 2-amino-3-(5 a 6)-benzoylfenyloctové substituované na benzoylovém zbytku nižší alkylovou skupinou, atomem halogenu, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou a způsoby jejich výroby a použití jsou popsány v USA patentu č. 4 045 576. Sloučeniny podle tohoto vynálezu se nedají připravovat způsoby uvedenými ve zmíněném patentu.

Vynález se zvláště týká způsobu výroby kyselin 2-amino-3- (alkylthiobenzoyl)fenyloctových, jejich alkylesterů a solí s farmaceuticky vhodnými kovy obecného vzorce I

ve kterém

R značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R1 značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo· kation farmaceuticky vhodného kovu,

R² značí atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyškupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Am představuje primární amincskupinu, methylamino- nebo dimethylaminoskupin-u a

X značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

Nové sloučeniny obecného· vzorce I mají cenné farmakologické vlastnosti a lze jich používat jako· účinnou součást farmaceutických prostředků. Uvedené sloučeniny vykazují protizánětlivou a analgetickou účinnost a inhibují agregaci krevních destiček u teplokrevných živočichů.

Mezi produkty pro výrobu sloučenin obecného· vzorce I jsou 7-8-(alkyl s 1 až 6· atomy uhlíku) thiobenzoylindolin-2.-ony obecného vzorce II

Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce· I dají vyrábět tím způsobem, že se · 7-alkylthlobenzoyl)indoÍin-2-on obecného vzorce II ve kterém

R, R² a X mají shora uvedený význam.

Protizánětlivá účinnost sloučenin podle vynálezu byla prokázána u experimentálních zvířat za použití Sanciliova testu s Evansovou modří a s vyvoláním pleurální exsudace karageninem, viz I,. F. Sancilio, J. Pharmacol. Exp. Ther. · 168, 199—204 (1969).

Sloučeniny obecného· vzorce I vykázaly inhibiční účinek na agregaci krevních destiček v testu na snižování agregace destiček popsaném Bornem v časopisu J. of Phys. 162, 67—68 (1962) a Evansem se společníky v časopisu J. Of Expt. Med. 128, 877-894 (1968). Krysám byly orálně podány testované látky a po 2 hodinách byla zvířata podříznutím vykrvácena a odebírána plasma bohatá na krevní destičky. K plasmě obsahující destičky byl přidán kolagen za účelem, vyvolání agregace destiček a vzorky získané od léčených zvířat byly porovnány s kontrolami.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž účinné jako analgetika, jak bylo stanoveno· Dickersonovou testovací metodou pro· analgetika za použití bradykininu viz Dickerson a spol., Life · Sci. 4, 2063—2069 (1965), modifikovanou Sanciliou a Cheungem /viz. Fed. Proč. 35, 774 (1976)/.

Účelem vynálezu je tedy zajistit způsob výroby nových sloučenin obecného vzorce I. Dále je účelem vynálezu ukázat možnosti použitelnosti těchto· nových sloučenin k léčení živočichů, zvláště · savců, hlavně ke zmírňování zánětlivých a bolestivých stavů a· k inhibici agregace krevních destiček při minimálních nežádoucích vedlejších účincích.

Účel a podstata vynálezu vyplynou dále z následujícího popisu.

Ve sho-ra uvedených obecných vzorcích I a · II jsou pod pojmem „alkylová skupina s 1 až 0 atomy uhlíku“ zahrnuty skupiny s přímo probíhajícím nebo· rozvětveným řetězcem, s výhodou maximálně se 4 atomy uhlíku, například methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, sekundární butylová, · terciální butylová, amylová, isoamylová a hexylová skupina.

Pod pojmem „atom halogenu“ jsou zahrnuty atomy chloru, fluoru, bromu a jodu.

Jako· farmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I lze používat například sodných, draselných, vápenatých, horečnatých, zinečnatých a měďnatých solí a jejich hydrátů.

ve kterém

R, R2 a X mají shora uvedený význam, hydrolysuje hydroxidem alkalického kovu, přičemž se získá sůl kyseliny 2;-amino-(3-alkylthiobenzoyl)fenyloctové s alkalickým kovem obecného vzorce Ia

ve kterém

R, R2, Arn a X mají shora uvedený význam. Za účelem získání volné kyseliny obecného· vzorce I (Rii-H) ze soli s alkalickým kovem obecného vzorce Ia se k vodnému roztoku, zmíněné soli opatrně přidá kyselina octová, přičemž se vyloučí volná kyselina. Vyloučená kyselina se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší. Ester obecného vzorce I (R¹— alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku) se dá získat ze soli s alkalickým kovem obecného vzorce Ia působením alkyljodidu. s 1 až 6 atomy uhlíku v prostředí vhodného rozpouštědla, jako· bezvodého· dimethylformamidu. Po skončení reakce se k reakční směsi přidá voda a ester se vyjme do· vhodného rozpouštědla, například do diethyletheru, roztok se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje.

Sloučeniny obecného· vzvorce I, ve kterém Am značí dimethylaminovou skupinu, se připraví tak, že se ester kyseliny 2-am.inofenyloctové obecného vzorce I, ve kterém· Am značí aminoskupinu (— NH2), uvede do reakce s formaldehydem a kyanoborohydridem sodným ve vhodném rozpouštědle, například v acetonitrilu, v kyselém prostředí na příklad v přítomnosti ledové kyseliny octové.

Výchozí 7-(alkylthiohenzoyl)indo«lin-2-cny obecného vzorce II se dají připravit z flu-orbenzoylindolin-2-onů jedním ze způsobů ' popsaných v USA patentu č. 4 045 575. Při jedné ze zmíněných metod se 2-amino-4‘-halogenbenzoylbenzofenon uvede do reakce s ethyl-me-thylthioacetátem a terč, butylhypochloritem v přítomnosti triethylaminu a získaný 7- (halogenbenzoyl) -3-methylthioindo lin-2-on se zredukuje Raneyovým niklem^ na 7- (halogenbenzoyl ]-3-indolin-2-on.

Při modifikaci tohoto· postupu se místo Raneyova niklu k redukci používá práškovitého cínu v prostředí alkoholu s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. V následujícím typickém reakčním schématu je znázorněna příprava 7-(fluorbenzoyl]indolin-2-onů, používaných při výrobě sloučenin obecného vzorce II, které jsou výchozími látkami při způsobu podle vynálezu.

c=o

Uvedeným způsobem získané 7-(fluor’benzoylli’ndolin-2-ony se dají převést na výchozí 7-(alkylthiobenzoyl]indolin-2-ony obecného vzorce II reakcí s alkylsulfidy alkalických kovů a následující kyselou hydrolysou, jak je znázorněno v níže uvedeném reakčním schématu:

Reakční podmínky používané pro přípravu výchozích fluorbenzoylindolin-2-onů jsou specificky objasněny v následujících prepa,ručních příkladech.

Preparace 1

7- (4-Fluorbenzoyi) -3-methylthioindo1 in-2-on

K roztoku 42,2 g (0,196 •mol] 2.-ami'no-4‘-íluorbenzofenonu ve 2 litrech methylenchloridu se za chlazení na —65 °C přidá 26,5 g (0,198 · mol] ethyl-methylthioacetátu a pak se, při teplotě nižší než —65 °C, přikape roztok 23,0 g (0,21 mol] 95% terc.butoxychloridu v 50· ml methylenchloridu. Za hodinu po· přidání této komponenty se přikape· 22,2 g (0,22 mol] triethylaminu a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Roztok se zahustí na 700· ml, promyje vodou, z organického podílu se cddestiluje rozpouštědlo* a odparek se rozpustí ve směsi 40^0 ml methanoíu s 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se zahřívá jednu hodinu k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí

214 718 a nechá se stát přes noc. Vyloučená krystalická látka se odfiltruje, promyje methanolem a vysuší; získá se 31,4 g (výtěžek 53 %) světležlutě zbarvené látky os teplotě tání 165 až 167,5 °C.

Elementární analysa:

Pro C16H12NO2FS vypočteno:

•63,77 % C, 4,01 % H, 4,65 % N, nalezeno-:

63,58 % C, 4,11 % H, 4,67 % N.

Preparace 2

Způsobem popsaným v preparaci 1, ale za použití ekvimolárních množství následujících fluorbenz-ofenonů místo 2-amino-4‘-fluorbenzofenonu:

2-amino-4‘-fluGr-4-metbylbenzo- fenonu,

2-amino-4‘-fluor-5-methylbenzo- fenonu,

2-amino-4^í-fluor-6-methylbenzofenonu,

2-amino'-4‘-fluor-4-chlorbenzo- fenonu,

2-amino-4‘-fluor-5-chlorbenzo·fenonu,

2-aimino-4^ť-fiuor-6-chlorbenzofenonu,

2-aminO“4‘-fluor-5-methoxybenzofenonu, se získají

7- (4-f luor benzoyl) -4-methy 1-3-methylthioindolin-2-on,

7- (4-fluorbenzoyl )-5-methyl-3-methylthioindolin-2-cin,

7- (4-fluorbenzoyl) -6-methyl-3-methylthioindolin-ž-on,

7- (4-fluorbenzoyl) -4-chlor-3-methylthtoindolin-2-on,

7-(4-chlorbenzoyl )-5-chlor-3-methylthioindolin-2-c<n,

7-(4-fluorbenzoyl )-6-chlor-3-mcthylthioindolin-2-oin,

7- (4-f luor benzoyl) -5-methoxy-3-methylthioindolin-2-on.

Preparace 3

7- (2-Fluorbenzoyl) -3-methylthioindolin-2-o-n

К roztoku 86 g (0,4 mol) 2-amino-2‘-fluorbenzofenonu ve 3 litrech methylenchloridu se za chlazení na —65 °C přidá 54 g (0,4 mol) ethyl-methylthioacetátu, a pak při teplotě pod —-65 °C, se přikape roztok 46 g (0,42' mol) 95% terc.butoxychloridu ve 100 ml methylenchloridu. Za jednu hodinu po přidání posléze uvedené složky se přikape 41 g (0,4 mol) triethylaminu a směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Roztok se zahustí asi na objem 1400 ml, promyje se vodou a z organického podílu se oddestiluje rozpouštědlo. Odparek se rozpustí ve směsi 800 ml methanolu s 60 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, směs se zahřívá jednu hodinu к varu pod zpětným chladičem a pak se ochladí. Reakční směs se nechá stát přes noc, vyloučená krystalická látka se odfiltruje a překrysitalisuje z 20'% vodného ethanolu. Získá se 66 g (výtěžek 55%) produktu ve formě světležlutých jehličkovitých krystalků o teplotě tání 147,0 až 148,5 °C.

Elementární analysa:

Pro C16H1-2NO2FS vypočteno:

63,77 % C, 4,01 % H, 4,65 % N, nalezeno:

63,97 % C, 4,19 % H, 4,66 % N.

Preparace 4

Způsobem popsaným v preparaci 3, ale za použití ekvimolárního množství 2-amino-3‘-fluorbenzofenonu místo 2-amino-2^<-fluorbenzofenohu se získá 7-(3-fluorbenzoyl)-3-methylthiG<indoli^ln-2-on.

Preparace 5

7- (4-Fluor benzoyl) indolin-2-on

Ke směsi 40,0 g (0,133 mol) -7-(4-fluorЬепгоу1)-3-теШуИ1пот0о1ш-2-опи a 40,0 g (0,34 mol) práškového cínu v jednom litru 95% ethanolu se za varu přidá 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs -se zahřívá 6 hodin к varu pod zpětným chladičem, pak se za horka zfiltruje, filtrát se ochladí a vyloučená látka se odfiltruje. Po překrystalisování z isoproopylalkoholu se získá 24,5 g (výtěžek 72 % 1 produktu ve formě téměř bezbarvých jehličkovitých krystalků c< teplotě tání 185 až 187,0 °Ό.

Elementární analysa:

Pro C15H10NO2F

14 71 В vypočteno:

70,58 % C, 3,95 % H, 5,49 % N, nalezeno:

70,80· % C, 4,12 % H, 5,51 % N.

Preparace 6

Způsobem popsaným v preparaci 5, ale za použití ekvlmolárních množství následujících indolinonů místo 7- (4-f luorbenzoyl )-3-metbylthi omdol i n- 2 -onu:

7- (4-i'lu orbě· nztr^l)-4-me thyJ^thylthioindolin-2-onu,

7- (4-fluorbenzoyl) -5-methyl-3-me thylthloind ol in - 2-onu,

7- (4-f· luorbenzoyl) -6-methyl-3-metbylth’o'lndolln-2-onu,

7- [ 4-f luorbenzoyl) -4-chlor-3-methylt ho oi n d ciln-2-onu,

7-(4-f luorbenzoyl )-5-chlor-3-methyltliioind ol in - 2-onu,

7- (4-f luorbenzoyl ) -6-chlor-3-methylthloindoiin^-onu,

7-(4-f luorbenzoyl )-5-methoxy-3-methylthíolndolrn-^-onu, se získají

7- (4-f luorbenzoyl) -4-methylindolin-2-on,

7- (4-f luorbenzoyl) -5-mothylindolin-2-cn,

7-(4-f luorbenzoyl) -6-methyliiidolin-2-on,

7- (4-f luorbenzoyl )

-2-on,

7- (4-f luorbenzoyl j -5-ch lorindolin-2-on,

7- (4-f lucirbenzo-yol ] -6-chlorindolin-2-on a

7- (4-f luorbenzoyl) -5-methoxyindolin-2-on.

Preparace 7

7- (2-Fluorbenzoy 1) indolin-2-on

Ke směsi 60 g (0,2 mol) 7-(2-fluorbenzoyl )-3-met:hyl1hii^oindolm-2-onu a 60· g (0,5 mol) práškového cínu v jednom litru 95% ethanolu se za varu přidá 150 m.l koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po· dobu 18 hodin, pak se ochladí, suspense vyloučeného produktu se oddekantuje od zbývajícího cínu a vyloučená látka se odfiltruje. Surový produkt poskytne po dvojnásobném překrystalisování z absolutního ethanolu 31 gramů (výtěžek 60 %) žádané látky ve formě bezbarvých jehliček o teplotě tání 209 až 210· °C.

Elementární analýza:

Pro · CísHíoNCiF vypočteno:

7.0,58 % C, 3,95 % H, · 5,49 % N.

nalezeno:

70,31 · % C, 4,08 % H, 5,56 % N.

Preparace 8

Způsobem popsaným v preparaci 7, ale za použití ekvimolárního množství 7-(3-fluorbenzoyl )-3-methylthio-indolin-2-onu · místo 7(2-flusrbenzoy l]-3-methylthloindolin-2:onu se získá 7-(3-f l·uyrbe·nzyyt )indoini-2-on.

Preparace 9

Způsobem popsaným v preparaci · 1, ale za použití ekvimoIárníhy množství ethyl-a-(methylthiy · Jpropionátu místo ethyl-méthylthioacetátu se získá 7- (é-fluorbenzoyl )-3-methyl-3-methylthюindo·lin-2-yn.

Preparace 10·

Způsobem popsaným v preparaci 5, ale za použití ekvimolárníhy množství · 7- (4-fluorbenzoll ) -3-methyl-3-methylthiУindolin-2-ynu místo 7- (4-fluorbenzoyl) -3-methylthioindolin^-onu se získá 7-(4-f luorbe.nzoyl)-3-methylindolin-2-cn.

Způsob výroby kyselin 2-ami^:no-3-(alkylthloУenzooltfenyloctových · obecného vzorce I, jejich esterů a solí a meziproduktů obecného vzorce II postupem podle vynálezu jest blíže objasněn v následujících příkladech.

Přikladl

7- (4-Methy Ithíybe>nzyyl) indolin^-on

K roztoku methytmerkaptidu sodného, připraveného ze 400· ml 3 N hydroxidu sodného a 24 g (0,5 mol) methylmerkaptanu, se přidá 25,5 g (0,1 mol) 7-(4-f luorbenzoyl Jindotin-2-ynu. Směs se zahřívá 1,5 hodiny k varu pod zpětným chladičem, pak se · ochladí a okyselí (pozor: rychle se uvolní velké množství methylmerkaptanu]. Vyloučená látka se odfiltruje· a překrystalisuje dvakrát z benzenu. Získá se 17,8 g (výtěžek 70 %) produktu ve formě žlutě zbarvené krystalické látky o· teplotě tání 167,0 až 169,0 °C.

Elementární analysa:

л 4 7 i 6

Pro C16H13NO2S vypočteno:

67,82 % C, 4,63 % H, 4,94 % N. nalezeno:

67,65 % C, 4,63 % H, 4,91 % N.

Příklad 2

Způsobem v příkladu 1, ale za použití následujících substituovaných indolin-onů v ekvimolárních množstvích místo 7-(4-fluorbenzoyl) indoliin-2-omu:

7- (4-f luorbenzoyl ]-4-methylindo-lin-2-onu,

7- (4-f luorbenzoyl) -5-methyl-indolin-2-onu,

7ř (.4-f luorbenzoyl) -6-methylindolm-2-onu,

7- (4 -f luOrbenžoyl) -4-chlorindolin-2-onu,

7- (4-f luorbenzoyl ] -5-chlorindolin-2-onu,

7.- (4-f luorbenzoyl) -6-chlorindolin-2-onu,

7- (4-f luorbenzoyl) -5-mothoxyindolin-2-onu,

7- (2-f luorbenzoyl) indol.in-2onu,

7- (3-f luorbenzoyl) índolin-2-onu, se získají

7- (4-methylthiobenzoyl) -4-methylindolin-2-on,

7- (4-methylthiobenzoyl) -5-methy 1indolin-2-on,

7- (4-methylthiobenzoyl) -6-methylindolin-2-oh,

7- (4-methylthiobenzoyl) -4-chlorindolin-2-on,

7- (4-methylthiobenzoyl) -5-chlorindolin-2-on,

7- (4-methylthiobenzoyl) -6-chlorindolin-2-on,

- (4-methylthiobenzoyl) -5-methoxyindolin-2-on,

7- (2-methylthiobenzoyl)indolin-2-on a

7- (3-methylthiobenzoyl) indolin-2-on.

Příklad 3

Způsobem popsaným v příkladu 1, ale za použití ekvimolárních množství merkaptidů místo methylmerkaptidu:

ethylmerkaptidu sodného, isopropylmerkaptidu sodného', n -butylmerkaptidu sodného, se získají

7- (4-ethy lthiobenzoyl] indolin-2-on,

7- (4-isopropylthiobe-nzyl) indolin-2-on a

7- (4-n-buty lthiobenzoyl} indolin-2-o'n.

Příklad 4

Mciiiohydrát sodné soli kyseliny 2-amIno-3- (4-methylthiobenzoyl)fenyloctové

Směs 5,2 g (0,0.18 mol) 7-(4-inethylthiobenzoyl]indolin-2-onu a 75 ml 3 N roztoku hydroxidu sodného se zahřívá к varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Vzniklý červený roztok se ochladí, vyloučená žlutě zbarvená sraženina se odfiltruje, promyje malým množstvím studené vody a rozetře s tetrahydrofuranem. Produkt se odfiltruje, vysuší a překrystalisuje z 95% ethanolu. Získá se 4,9 g (výtěžek 83 % ] světle žlutě zbarvených jehličkovitých krystalků o teplotě tání 244 až 247 °C.

Elementární analysa:

Pro CiiHioNOiSNa vypočteno:

56,30 % C, 4,72 % II, 4,10 % N, nalezeno:

56,38·% C, 4,62% H, 4,17% N.

Příklad 5

Způsobem popsaným v příkladu 4, ale z<a použití ekvimolárních množství následujících substituovaných indolinohů místo

- (4-methylthiobenzoyl) indolin-2-onu:

7- (4-methylthiobenzoyl) -4-me thy 1indolin-2-onu,

7- (4-methylthiobenzoyl) -5-methylindolin-2-onu,

14 7 J 6

7- (4-methylthiobenzoyl ]-6-me thy 1indolrn-2-onu,

7- (4-methylthiobenzoyl) -4-chlorindolin-2-onu,

7- (4-methylthiobenzoyl) -5-chlormdO'lin-2-cnu,

7- (4-methylthiobenzoyl ]-5-chlorindolin-2-onu,

7- (4-methylth:i'ObeTizoyl ]-5-methoxyindolin-2-onu,

7- (2-methyltliio'benzoyl) indolin-2-onu,

7-( 3-meÍhylth^:onenzoyl]indolin-2-cnu,

7- (4-ethy lthiobenzoyl) indolin-2-onu,

Ί (4 - is op r o p у Ш i i ob e n z о у 1 ] ΐ n d o lin-2-onu a

7- (4-n-buty lthiobenzoyl] i'ndolin-2-onu se získají sodná sůl kyseliny 2-amino-3-(4-methylthiobenzoyl)-6-methylfenyloctové, sodná sůl kyseliny 2-amino~3-(4-methylthiobenzoyl] 5-methylfenyloctové, sodná sůl kyseliny 2-amino-3-(4-methylthlobenzoyl) -4-methylfenyloctové, sodná sůl kyseliny 2-amino-3-(4-rnethylthiobenzoyl) -6-chl=orfenyloctové, sodné! sůl kyseliny 2-amino-3-(4-methylthiobenzoyl)-5-chlorfenyloctové, sodná sůl kyseliny 2-amino-3-(4-methylthiobeinzoy 1) -4-chlorfenyloctové, sodná sůl kyseliny 2-amino-3-(4- rnethylthiobenzoyl] -5-methoxyfenyloctové, sodná sůl kyseliny 2.-amino-3-(2-methy lthiobenzoyl) f eny 1octo-vé, sodná sůl kyseliny 2-amino-3-(3-methy lthiobenzoyl) f enyloctové, sodná sůl kyseliny 2-amino-3-(4-ethy lthiobenzoyl] f eny 1octové, sodná sůl kyseliny 2-amino-3-(4-i sopropylthiobenzoyl) f eny 1octové a sodná sůl kyseliny 2-amino-3-(4-n-butylthiobeícoyljfenylo-ctové.

Příklad 0

7- (4-Methyl thiObenzoyl J -3-metiiy ΙΓη dolin-2 on

Způsobem popsaným v příkladu 1, ale za použití ekvimolárního množství 7- (4-f luorbenzoyl-3-methy 1 ) indolin-2-onu místo 7- (4-flucrbenzoyl] indol jn-2-onu se získá v nadpisu uvedená sloučenina.

Příklad 7

Sodná sůl kyseliny 2-ainino~3-(4-methylthiobenzoyl) -α-methy If enyloctové

Suspense 7-(4-methylthiobenzoyl)-3-methylindoiin-2-onu ve 3 N roztoku hydroxidu sodného se zahřívá v atmosféře dusíku к varu pod zpětným chladičem. Pak se oddestiluje voda za sníženého· tlaku a produkt se trituruje s organickým rozpouštědlem.

Příklad 8

Ethylester kyseliny 2-amino-3-(4-methylthiobenzoyljfenyloctové

К roztoku 17 g (0,05 mol] monohydrátu sodné soli kyseliny 2-amino-3-(4-methylthiobenzoyljfeinylootové asi ve 150 ml dimethylformamidu se přidá 33 g ethyljodidu a směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje see několikrát benzenem. Spojené organické extrakty se promyjí zředěnou basí a vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje; získá se v nadpisu uvedená sloučenina.

Vynález zahrnuje rovněž nové terapeutické přípravky obsahující sloučeniny obecného vzorce I jako- účinné látky a způsob jejich podávání nemocným. Obecně lze živočichům podávat účinná množství kterékoliv ze shora uvedených farmakologicky účinných látek různými obvyklými způsoby, například orálně ve formě tobolek nebo tablet, parenterálně ve formě sterilních roztoků nebo suspensí, a v některých případech intravenosně ve formě sterilních roztoků. Při formulování nových terapeutických přípravků se účinná sloučenina obecného vzorce I smísí s farmaceuticky vhodným nosičem, například se škrobem, želatinou, glukosou, uhličitanem

2147 16 horečnatým, laktosu, sladem a podobnými. Při výrobě kapalných -terapeutických přípravků se jako vhodných farmaceutických nosičů -dá používat ethylalkoholu, propylenglykolu, glycerinu, glukosového· sirupu a podobných.

Farmakologicky účinné sloučeniny obecného vzorce I lze podávat s - výhodou v jednotkových dávkách v rozmezí -od 0,1 do 150 mg. Uvedená dávka může být aplikována- jednou denně nebo v několikanásobné nebo- v rozdělené denní dávce. Denní -dávka se obvykle pohybuje v rozmezí od od - 0,3 - do 450' mg; jako optimální denní dávka -se jeví pět dávek po 25 mg.

Je pouze nutné, aby účinná látka byla aplikována v účinném množství, tj. aby -s použitou lékovou formou bylo dosaženo účinné dávky. Přesné individuální -dávkování -a rovněž výši -denní -dávky je samozřejmě třeba stanovit podle standardních lékařských zásad a pod vedením lékaře nebo veterináře.

Účinné sloučeniny -obecného- vzorce I lze rovněž kombinovat s jinými farmakologicky účinnými látkami nebo- s pufry, -antacidy a podobnými pomocnými látkami, -a poměr účinné sloučeniny v terapeutickém přípravku se může měnit v širokých mezích.

Způsob formulování terapeutických přípravků jest blíže opjasněn v -následujících příkladech.

1. Tobolky

Tobolky se připravují -s - obsahem 5, 25 a 50 miligramů účinné sloučeniny obecného- vzorce I v jedné tobolce; vyšší obsah účinné látky v tobolce se kompensuje množstvím laktcsy.

Typická směs pro přípravu tobolek

Ú činná sloučenina laktosa škrob stearan horečnatý

Množství na 1 tobolku (v mg)

5,0

296,7

129,0 ____4,3 celkem - - 435,0 mg

Jiná směs pro přípravu tobolek, výhodně -s vyšším - obsahem účinné sloučeniny, má -složení:

Složky

Množství c . . na 1 tobolku ' (v mg)

V každém případě se zvolená účinná složka stejnoměrně promísí -s laktosou, škrobem a stearanem hořečnatým a homogenní směs se plní do tobolek.

2. Tablety

Typická směs pro- přípravu tablet s obsahem 5,0- mg účinné sloučeniny v jedné tabletě má dále uvedené složení. Stejné směsi lze použít i pro přípravu tablet s jiným obsahem účinné látky, přičemž se celková hmotnost tablety - kompensuje dikalciumfosfátem.

Složky

Množství na tabletu (mg)

1) účinná sloučenina5,0

2) kukuřičný škrob13,6

3) pasta z kukuřičného škrobu3,4

4) laktosa79,2

5) kalciumhydrogenfosfát58,0

6) stearan vápenatý0,9 celkem 170,1 mg

Složky 1, 2, 4 a 5 se stejnoměrně promísí. Ze složky 3 se připraví 10% pasta ve vodě. Prvně uvedená směs se granuluje se škrobovou pastou -a vlhký -materiál se prošije přes síto s 3,15 oky na cm (6 mesh). Vlhký granulát se vysuší -a prošije sítem se 4,72 oky na- cm (12 mesh). Suchý granulát se smísí se stearanem vápenatým a tabletuje.

3. Injekce — 2% sterilní roztok

Složky

Množství na 1 ml účinná sloučenina konzervační prostředek (na př. chlorbutanol) voda- pro injekce mg

0,5 % (limotncst/ob jem) ad 1 ml

Jednotlivé složky se rozpustí ve vodě pro injekce, roztok se zfiltruje, naplní -do ampulek, zataví a sterilizuje v autoklávu.

Odborníkům je zřejmé, že se mohou provádět různé -modifikace způsobu podle - vynálezu, aniž by se porušily jeho, podstata a rozsah, -a je proto zřejmé, že rozsah vynálezu není -omezen pouze na následující definici předmětu vynálezu.

účinná sloučenina25,0 laktosa306,5 škrob99,2 stearan horečnatý 4,3 celkem435,0

21471B

Claims

pRedmět vynálezu

Způsob výroby kyselin 2-amino-3-(alkylthiobenzoyljfenyloctových, jejich alkylesterů a solí s farmaceuticky vhodnými kovy, · obecného· vzorce ve kterém

R značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R1 značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo kation farmaceuticky vhodného kovu,

R² značí atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s ·1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Am představuje primární aminoskupinu, methylamino- nebo· dimethylaminoskupinu a

X značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se 7-(alkylthiobenzoyljindoiin-2-on obecného vzorce II ve kterém

R, R2 a X mají shora uvedený význam, hydrolysuje hydroxidem alkalického kovu a získaná sůl kyseliny s alkalickým kovem obecného vzorce Ia ve kterém

R, R², Am a X mají shora uvedený význam, se popřípadě okyselí kyselinou za vzniku volné kyseliny obecného vzorce I, ve kterém R1 značí atom vodíku, R, R2, Am а X mají shora uvedený význam, popřípadě se sloučenina obecného- vzorce Ia esterifikuje na ester obecného vzorce I, ve kterém R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R, R2, Am a X mají shora uvedený význam, popřípadě se sloučenina obecného·· vzorce I, ve ktekterém Am· značí primární aminoskupinu, R, R¹, R2 a X mají význam uvedený u obecného vzorce I, uvede do reakce s formaldehydem a kyanoborohydridem sodným v acetonitrilu v kyselém prostředí za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Am· značí .dimethylaminoskupinu, R, R¹, R2 a X mají význam uvedený u obecného vzorce I.

Severografia, n. p., závod 7, Most