NO150080B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-3-(alkylthiobenzoyl)-fenyleddiksyrederivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-3-(alkylthiobenzoyl)-fenyleddiksyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO150080B NO150080B NO802306A NO802306A NO150080B NO 150080 B NO150080 B NO 150080B NO 802306 A NO802306 A NO 802306A NO 802306 A NO802306 A NO 802306A NO 150080 B NO150080 B NO 150080B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amino
- preparation
- alkylthiobenzoyl
- compounds
- phenyledoic
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QFASGUFYVCTZCQ-UHFFFAOYSA-N 7-(4-methylbenzenecarbothioyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=S)C1=CC=CC2=C1NC(=O)C2 QFASGUFYVCTZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- XJDQUPFWVIUWNZ-UHFFFAOYSA-N o-ethyl propanethioate Chemical compound CCOC(=S)CC XJDQUPFWVIUWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RFCZOOGIQZASOR-UHFFFAOYSA-N 7-(2-fluorobenzoyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical class FC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC2=C1NC(=O)C2 RFCZOOGIQZASOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQYMXFREJOWXPO-UHFFFAOYSA-N 7-(2-fluorobenzoyl)-3-methylsulfanyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound CSC1C(=O)NC2=C1C=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1F XQYMXFREJOWXPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLKCEZPDFADHPT-UHFFFAOYSA-N 7-(4-fluorobenzoyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC2=C1NC(=O)C2 GLKCEZPDFADHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEJGTXTYYIPXPQ-UHFFFAOYSA-N 7-(4-fluorobenzoyl)-3-methylsulfanyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound CSC1C(=O)NC2=C1C=CC=C2C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 VEJGTXTYYIPXPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 2
- 210000004910 pleural fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- NRAJMXHXQHCBHO-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-(2-fluorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F NRAJMXHXQHCBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFFXIQFESQNINT-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FFFXIQFESQNINT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCLPCHCECDCBCN-UHFFFAOYSA-N 1-benzoyl-3-fluoro-3H-indol-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(F)C(=O)N1C(=O)C1=CC=CC=C1 HCLPCHCECDCBCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUMBKDBBKNVDBW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-amino-3-(4-methylbenzenecarbothioyl)phenyl]acetic acid;sodium;hydrate Chemical compound O.[Na].C1=CC(C)=CC=C1C(=S)C1=CC=CC(CC(O)=O)=C1N HUMBKDBBKNVDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZTMICIGGQKSAN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-7-(4-methylbenzenecarbothioyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=S)C1=CC(Cl)=CC2=C1NC(=O)C2 OZTMICIGGQKSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXFFVZAVHADEEK-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-7-(4-methylbenzenecarbothioyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=S)C1=CC(F)=CC2=C1NC(=O)C2 BXFFVZAVHADEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBLUHDAPBOUESL-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-7-(4-methylbenzenecarbothioyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound CC1=CC=C(C(=S)C=2C=C(C=C3CC(NC23)=O)C)C=C1 PBLUHDAPBOUESL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYALHHPTNNBFME-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=C(C=C1C(C1=CC=C(C=C1)C)=S)C)CC(=O)O.[Na] Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1C(C1=CC=C(C=C1)C)=S)C)CC(=O)O.[Na] RYALHHPTNNBFME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNGBKHQGWKPGMZ-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=C(C=C1C(C1=CC=C(C=C1)C)=S)Cl)CC(=O)O.[Na] Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1C(C1=CC=C(C=C1)C)=S)Cl)CC(=O)O.[Na] BNGBKHQGWKPGMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSCGQPMDKWJSCV-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=C(C=C1C(C1=CC=C(C=C1)C)=S)F)CC(=O)O.[Na] Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1C(C1=CC=C(C=C1)C)=S)F)CC(=O)O.[Na] VSCGQPMDKWJSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- SOYCMDCMZDHQFP-UHFFFAOYSA-N amfenac Chemical class NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SOYCMDCMZDHQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000067 mild irritant Toxicity 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-OUBTZVSYSA-N sodium-24 Chemical compound [24Na] KEAYESYHFKHZAL-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/02—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C321/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C321/28—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av visse nye terapeutisk aktive 2-amino-3-benzoylfenyleddiksyrer med alkylthiosubstitusjon på benzoyl-gruppen, og deres metallsalter, som er egnet for anvendelse i farmasøytiske preparater.
Visse 2-amino-3-(5- og 6-)-benzoylfenyleddiksyrer hvis benzoylgruppe er substituert med lavere alkyl, halogen, nitro og trifluormethyl og fremgangsmåter for fremstilling og anvendelse av disse, er angitt i U.S. patent 4 045 576. Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, kan ikke fremstilles ved de der angitte metoder.
Foreliggende oppfinnelse angår mere spesielt fremstill-. ingen av 2-amino-3- (alkylthiobenzoyl)-fenyleddiksyrer
og metallsalter derav, med formelen:
hvor
R er hydrogen eller et farmasøytisk godtagbart metallkation, og
R 2er hydrogen, halogen eller lavere alkyl.
De nye fremgangsmåteforbindelser med formel I har verdi-fulle farmakologiske egenskaper og er nyttige som farmasøytiske midler. Forbindelsene oppviser anti-inflammatorisk og analgetisk aktivitet og inhiberer blodplateaggregering i varm-blodige dyr.
Visse nye mellomprodukter, 7-(S-laverealkylthiobenzoyl)-indolin-2-onene, har formelen:
hvor R 2er som ovenfor angitt.
Den anti-inflammatoriske aktivitet ble demonstrert i laboratoriedyr under anvendelse av en modifikasjon av Evans Blue Carrageenan Pleural Effusion Assay of Sancilio,
L. F., J. Pharmacol. Exp. Ther. 168, 199-204 (1969). Forbindelsene med formel I som inhibitorer for blodplateaggregering viser denne egenskap ved reduksjon av plateaggregering som beskrevet av Born, J. of Phys. 162, 67-68 (1962) og Evans et al, J. of Expt. Med. 128, 877-894 (1968). Rotter ble administrert oralt med forsøksdroger, og efter 2 timer ble rottene blodlatt, og et platerikt plasma ble er-holdt. Collagen ble tilsatt til det platerike plasma for å indusere plateaggregering, og sammenligninger ble gjort mellom kontrollprøver og behandlede prøver.
Forbindelsene med formel I virker også som analgetika bestemt ved Bradykinin Analgetic Test-metode ifølge Dickerson et al, Life Sei. 4, 2063-2069 (1965) som modifisert av Sancilio og Cheung, Fed. Proe. 35, 774 (1976).
Det er derfor et mål ved foreliggende oppfinnelse å frem-skaffe nye terapeutisk aktive forbindelser for behandling av levende dyrelegemer, og særlig pattedyrlegemer for å lindre inflammasjon og smerte, og inhibere blodplateaggregering med et minimum av uønskede bivirkninger.
Fremgangsmåteforbindelsene omfatter forbindelsene med formel I.
I definisjonen av symbolene i formlene har uttrykkene følgende betydning.
Uttrykket "lavere alkyl" er anvendt for å omfatte rett-kjedede og forgrenede grupper med inntil 6 carbonatomer, for-trinnsvis ikke mere enn 4 carbonatomer, og eksemplifisert ved slike grupper som methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, t-butyl, amyl, isoamyl og hexyl.
Uttrykket "halogen" er brukt for å betegne klor, fluor, brom og jod.
Eksempler på farmasøytisk godtagbare salter er natrium-, kalium-, calcium-, magnesium-, zink- og kobber-saltene, og hydratene derav.
Fluorbenzoylindolin-2-onene anvendt som utgangsmaterialer ved foreliggende fremgangsmåte, kan fremstilles ved én eller flere av fremgangsmåtene beskrevet i US patent 4 045 576. En fremgangsmåte angitt der, begynner med omsetning av 2-amino-4'-halogenbenzoylbenzofenon med ethyl-methylthioacetat, t-BuOCl og Et^N for å få 7-(halogenbenzoyl)-3-methylthioindolin-2-oner som så reduseres med Raney-nikkel for å danne 7- (halogenbenzoyl)-3-indolin-2-onene. En modifikasjon av denne fremgangsmåte ble anvendt hvori Raney-nikkel ble er-stattet med tinnpulver i alkohol og konsentrert saltsyre. Den følgende ligning illustrerer fremstillingen av 7-(fluorbenzoyl)-indolin-2-oner anvendt for fremstilling av fremgangsmåteforbindelsene:
Fremstillingen av fremgangsmåteforbindelsene skjer ved å omsette fluorbenzoyl-indolin-2-oner med alkalimetall-alkylsulfid, fulgt av syrehydrolyse for å få 7-(alkylthio-benzoyl)-indolin-2-onene som hydrolyseres med alkalimetall-base for å få alkalimetallsaltene av 2-amino-3-(alkylthio-benzoyl)-fenyleddiksyrene. Det følgende reaksjonsskjerna illustrerer fremstillingen av alkalimetallsaltene av forbindelsene med formel I:
For å få den frie syre (R<1> = H) fra alkalimetallsaltet, tilsettes eddiksyre forsiktig til en vandig oppløsning av saltet, hvilket bringer den frie syre til å felles. Den frie syre fraskilles så ved filtrering, vaskes med vann og tørres. Eksempel 1 Natrium-2-amino-3- (4-methylthiobenzoyl)-fenyleddiksyre-monohydrat
En blanding av 5,2 g (0,018 mol) 7-(4-methylthiobenzoyl)-indolin-2-on i 75 ml 3N natriumhydroxyd ble oppvarmet under til-bakeløp i 20 timer. Den røde oppløsning ble avkjølt, og et gult bunnfall ble dannet. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med en liten mengde koldt vann og derpå tri-turert med tetrahydrofuran. Bunnfallet ble igjen fraskilt ved filtrering, tørret og omkrystallisert fra 95%-ig ethanol, hvorved man fikk 4,9 g (83%) skarpt gule nåler med smp. 244-247 C. Analyse: Beregnet for C16<H1>6N04SNa: C 56,30; H 4,72; N 4,10
Funnet: C 56,38; H 4,62; N 4,17
Eksempel 2
Ved å anvende fremgangsmåten i eksempel 1 , men ved å erstatte 7-(4-methylthiobenzoyl)-indolin-2-on med en ekvimolar mengde av de følgende forbindelser: 7- (4-methylthiobenzoyl)-5-methylindolin-2-on/ 7-(4-methylthiobenzoyl)-5-klorindolin-2-on,
7-(4-methylthiobenzoyl)-5-fluorindolin-2-on,
fåes henholdsvis: natrium-2-amino-3-(4-methylthiobenzoyl)-5-methylfenyl-eddiksyre, smp. 225-260°C,
natrium-2-amino-3-(4-methylthiobenzoyl)-5-klorfenyl-eddiksyre, smp. 259-260°C,
natrium-2-amino-3-(4-methylthiobenzoyl)-5-fluorfenyl-eddiksyre, smp. 241-244°C.
Reaksjonsbetingelsene anvendt for fremstilling av fluor-benzoylindolin-2-on-utgangsmaterialene, illustreres mere spesielt i de følgende fremstillingsmetoder.
Fremstilling av utgangsmaterialer
Metode 1
7-( 4- methylthiobenzoyl)- indolin- 2- on
En oppløsning av natrium-methylmercaptid, fremstilt fra 400 ml 3N natriumhydroxyd og 24 g (0,5 mol) methylsulfid, ble blandet med 25,5 g (0,1 mol) 7-(4-fluorbenzoyl)-indolin-2-on. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 1,5 timer, avkjølt og surgjort (forsiktighet, meget methylsulfid utvikles hurtig). Det dannede bunnfall ble oppsamlet og omkrystallisert to ganger fra benzen, hvorved man fikk 17,8 g (70%) som gule krystaller med smp. 167,0-169,0°C.
Analyse: Beregnet for C16H13<N>02S: C 67,82; H 4,63; N 4,94
Funnet: C 67,65; H 4,63; N 4,91.
Metode 2
7-( 4- fluorbenzoyl)- 3- methylthioindolin- 2- on
En oppløsning av 42,2 g (0,196 mol) 2-amino-4'-fluor-benzofenon i 2 1 methylenklorid ble avkjølt til -65°C, og
26,5 g (0,198 mol) ethyl-methylthioacetat ble tilsatt. En opp-løsning av 23,0 g (0,21 mol) 95%-ig t-butoxyklorid i 50 ml methylenklorid ble tilsatt dråpevis idet temperaturen ble holdt under -65°C. 1 time efter at tilsetningen var avsluttet, ble 22,2 g (0,22 mol) triethylamin tilsatt dråpevis, og blandingen fikk lov til å oppvarmes til værelsetemperatur. Oppløsningen ble inndampet til 700 ml og derpå vasket med vann. Den organiske oppløsning ble konsentrert og residuet oppløst i 400 ml methanol inneholdende 30 ml konsentrert saltsyre. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time fulgt av avkjøling. Blandingen ble hensatt over natten, krystallene ble oppsamlet og vasket med methanol, hvorved man fikk 31,4. g (53%) som et skarpt gult, fast stoff med smp. 165-167,5°C.
Analyse: Beregnet for C^H N02FS: C 63,77; H 4,01; N 4,65
Funnet: C 63,58; H 4,11; N 4,67
Metode 3
7-( 2- fluorbenzoyl)- 3- methylthioindolin- 2- on
En oppløsning av 86 g (0,4 mol) 2-amino-2'-fluorbenzo-fenon i 3 1 methylenklorid ble avkjølt til -65°C, og 54. g (0,4 mol) ethyl-methylthioacetat ble tilsatt. En oppløsning av 46 g (0,42 mol) 95%-ig t-butoxyklorid i 100 ml methylenklorid ble tilsatt dråpevis idet temperaturen ble holdt under
-65°C. 1 time efter at tilsetningen var avsluttet, ble 41 g (0,4 mol) triethylamin tilsatt dråpevis, og blandingen fikk lov til å oppvarmes til værelsetemperatur. Oppløsningen ble
inndampet til ca. 1400 ml og derpå vasket med vann. Den organiske oppløsning ble inndampet, og residuet ble oppløst i 800 ml methanol inneholdende 60 ml konsentrert saltsyre. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time fulgt av avkjøling. Blandingen hensto over natten, derpå ble krystallene oppsamlet og omkrystallisert fra 20%-ig vandig ethanol, hvorved man fikk 66 g (55%) blekt gule nåler med smp. 147,0-148,5°C.
Analyse: Beregnet for C16<H>12<N0>2FS: C 63,77; H 4,01; N 4,65
Funnet: C 63,97; H 4,19; N 4,66
Metode 4
7- ( 4- fluorbenzoyl)- indolin- 2- on
En blanding av 40,0 g (0,133 mol) 7-(4-fluorbenzoyl)-3-methylthioindolin-2-on og 40,0 g (0,34 mol) tinnpulver i 1 liter 95%-ig ethanol ble oppvarmet under tilbakeløp, og 100 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet i 6 timer og derpå filtrert mens varm. Filtratet ble avkjølt, og bunnfallet ble oppsamlet og omkrystallisert fra isopropylalkohol, hvorved man fikk 24,5 g (72%) av gråhvite nåler med smp. 185-187,0°C.
Analyse: Beregnet for C15<H>10N02F: C 70,58; H 3,95; N 5,49
Funnet: C 70,80; H 4,12; N 5,51
Metode 5 7- ( 2- fluorbenzoyl)- indolin- 2- on
En blanding av 60 g (0,2 mol) 7-(2-fluorbenzoyl)-3-methylthioindolin-2-on pg 60 g (0,5 mol) tinnpulver i 1 liter 95%-ig ethanol, ble oppvarmet under tilbakeløp, og 150 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt. Oppvarmningen ble fortsatt i 18 timer, og derpå ble blandingen avkjølt, og bunnfallet ble oppsamlet ved å dekantere oppslemningen fra det gjenværende tinn og filtrere oppslemningen. Filterkaken ble omkrystallisert to ganger fra absolutt ethanol, hvorved man fikk 31 g (60%) hvite nåler med smp. 209-210°C.
Analyse: Beregnet for C15H10N02F: C 70,58; H 3,95; N 5,49
Funnet: C 70,31; H 4,08; N 5,56
Charles River albino hannrotter som hadde fastet og veide over 250 g, ble anvendt. Hver kontroll- og forsøks-gruppe besto av 6 dyr. Gruppene og dyrene ble valgt ved til-feldige metoder. Forbindelsene ble administrert ved intra-gastrisk intubasjon (10 ml/kg) som en oppløsning eller en suspensjon i 0,5% Tween^80. Kontrollgruppen fikk mediet. 1 time efter administrasjon av forbindelsene ble rottene be-handlet med ether og 5 ml av en mild irriterende oppløsning (0,075% Evans Blue og 0,5% carageenan) ble administrert intra-pleuralt. 5 timer senere ble dyrene avlivet med kloroform eller carbondioxyd. Pleuralvæskene ble oppsamlet og målt i kalibrerte sentrifugerør.
Resultatene er vist i den følgende tabell og er uttrykt som den gjennomsnittlige prosentvise nedsettelse i volumet av pleuralvæske i forhold til den i kontrollgruppen. "Pleural Effusion Tests" (anti-inflammatoriske) ved metoden angitt på side 2, linjer 10-13 i beskrivelsen, ga følgende resultater:
Effektive mengder av de farmakologisk aktive fremgangsmåteforbindelser kan administreres til et levende dyrelegeme på en rekke forskjellige måter, f.eks. oralt som i kapsler eller tabletter, parenteralt i form av sterile oppløsninger eller suspensjoner, og i noen tilfelle intravenøst i form av sterile oppløsninger. Ved fremstilling av preparater inkor-poreres den aktive bestanddel i en passende bærer, f.eks. en farmasøytisk bærer. Passende farmasøytiske bærere som er nyttige ved fremstilling av preparatene inneholdende fremgangsmåteforbindelsene, omfatter stivelse, gelatin, glucose, magnesiumcarbonat, lactose, malt og lignende. For flytende preparater anvendes passende flytende, farmasøytiske bærere innbefattende ethylalkohol, propylenglycol, glycerol, glucose-sirup og lignende.
De farmakologisk aktive forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, kan med fordel anvendes i en enhetsdose på fra 0,1 til 150 mg. Enhetsdosen kan administreres en gang daglig eller i flere eller oppdelte daglige doser. Den daglige dose kan variere fra 0,3 til 450 mg. 5 - 25 mg synes å
være optimum pr. enhetsdose.
Det er bare nødvendig at den aktive bestanddel utgjør en effektiv mengde, dvs. slik at en passende effektiv dose fåes jevnt ved den anvendte doseform. Den nøyaktige individuelle dose såvel som dagsdosene vil selvsagt måtte bestemmes i hen-hold til vanlige medisinske prinsipper under rettledning av en lege eller veterinær.
De aktive fremgangsmåteforbindelser kan kombineres med andre farmakologisk aktive midler, eller med puffere, antisyrer og lignende, for administrasjon, og mengden av det aktive middel i preparatet kan variere sterkt.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel:hvor R"<*>" er hydrogen eller et farmasøytisk godtagbart metallkation, ogR 2 er hydrogen, halogen eller lavere alkyl, karakterisert ved at en forbindelse med formelen:hvor R 2 er som ovenfor angitt, hydrolyseres med en alkali-metallbase, og hvis den frie syre ønskes, nøytraliseres det erholdte metallsalt med formel I med en syre for å overføre R"*" til hydrogen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6302979A | 1979-08-01 | 1979-08-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO802306L NO802306L (no) | 1981-02-02 |
| NO150080B true NO150080B (no) | 1984-05-07 |
| NO150080C NO150080C (no) | 1984-08-15 |
Family
ID=22046443
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO802306A NO150080C (no) | 1979-08-01 | 1980-07-31 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-3-(alkylthiobenzoyl)-fenyleddiksyrederivater |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5629568A (no) |
| KR (1) | KR840000605B1 (no) |
| AR (1) | AR226855A1 (no) |
| AT (1) | AT369648B (no) |
| AU (1) | AU532247B2 (no) |
| BE (1) | BE884556A (no) |
| BR (1) | BR8004546A (no) |
| CA (1) | CA1147746A (no) |
| CH (1) | CH648295A5 (no) |
| CS (1) | CS214716B2 (no) |
| DE (1) | DE3026964A1 (no) |
| DK (1) | DK330380A (no) |
| EG (1) | EG14771A (no) |
| ES (1) | ES493880A0 (no) |
| FI (1) | FI74457C (no) |
| FR (1) | FR2463124A1 (no) |
| GB (2) | GB2055820B (no) |
| GR (1) | GR69714B (no) |
| HK (2) | HK37584A (no) |
| HU (1) | HU181728B (no) |
| IE (1) | IE50293B1 (no) |
| IL (1) | IL60444A (no) |
| IN (1) | IN151542B (no) |
| IT (1) | IT1132273B (no) |
| KE (2) | KE3368A (no) |
| LU (1) | LU82672A1 (no) |
| MX (1) | MX6175E (no) |
| NL (1) | NL8004397A (no) |
| NO (1) | NO150080C (no) |
| NZ (1) | NZ194515A (no) |
| PH (1) | PH18030A (no) |
| PL (1) | PL127122B1 (no) |
| PT (1) | PT71632B (no) |
| SE (1) | SE447247B (no) |
| SG (1) | SG19884G (no) |
| YU (1) | YU41725B (no) |
| ZA (1) | ZA804703B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0723478U (ja) * | 1993-10-08 | 1995-05-02 | 有限会社伊藤商店 | 衿カバー |
| FR2711076B1 (fr) * | 1993-10-13 | 1995-12-08 | Robatel Slpi | Dispositif étanche et déformable élastiquement pour le débatissage de la couche résiduelle. |
| JP2004529110A (ja) | 2001-03-06 | 2004-09-24 | アストラゼネカ アクチボラグ | 脈管損傷活性を有するインドール誘導体 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE400966B (sv) * | 1975-08-13 | 1978-04-17 | Robins Co Inc A H | Forfarande for framstellning av 2-amino-3-(eller 5-)bensoyl-fenylettiksyror |
-
1980
- 1980-06-30 IL IL60444A patent/IL60444A/xx unknown
- 1980-07-02 IN IN761/CAL/80A patent/IN151542B/en unknown
- 1980-07-11 AR AR281743A patent/AR226855A1/es active
- 1980-07-14 GB GB8022968A patent/GB2055820B/en not_active Expired
- 1980-07-14 EG EG420/80A patent/EG14771A/xx active
- 1980-07-16 DE DE19803026964 patent/DE3026964A1/de active Granted
- 1980-07-18 FI FI802282A patent/FI74457C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-19 GR GR62503A patent/GR69714B/el unknown
- 1980-07-22 BR BR8004546A patent/BR8004546A/pt unknown
- 1980-07-23 PH PH24330A patent/PH18030A/en unknown
- 1980-07-23 YU YU1870/80A patent/YU41725B/xx unknown
- 1980-07-24 IE IE1537/80A patent/IE50293B1/en unknown
- 1980-07-24 CA CA000356926A patent/CA1147746A/en not_active Expired
- 1980-07-28 SE SE8005425A patent/SE447247B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-28 AU AU60840/80A patent/AU532247B2/en not_active Ceased
- 1980-07-29 JP JP10423980A patent/JPS5629568A/ja active Granted
- 1980-07-30 CS CS805349A patent/CS214716B2/cs unknown
- 1980-07-30 BE BE0/201593A patent/BE884556A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-30 LU LU82672A patent/LU82672A1/fr unknown
- 1980-07-30 KR KR1019800003043A patent/KR840000605B1/ko active
- 1980-07-31 PT PT71632A patent/PT71632B/pt unknown
- 1980-07-31 ES ES493880A patent/ES493880A0/es active Granted
- 1980-07-31 DK DK330380A patent/DK330380A/da unknown
- 1980-07-31 MX MX808949U patent/MX6175E/es unknown
- 1980-07-31 HU HU801919A patent/HU181728B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-07-31 CH CH5844/80A patent/CH648295A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-31 IT IT23840/80A patent/IT1132273B/it active
- 1980-07-31 FR FR8016939A patent/FR2463124A1/fr active Granted
- 1980-07-31 NO NO802306A patent/NO150080C/no unknown
- 1980-07-31 NL NL8004397A patent/NL8004397A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-07-31 NZ NZ194515A patent/NZ194515A/en unknown
- 1980-07-31 PL PL1980225990A patent/PL127122B1/pl unknown
- 1980-08-01 ZA ZA00804703A patent/ZA804703B/xx unknown
- 1980-08-04 AT AT0403580A patent/AT369648B/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-05-21 GB GB08214848A patent/GB2105708B/en not_active Expired
-
1984
- 1984-01-18 KE KE3368A patent/KE3368A/xx unknown
- 1984-03-03 SG SG198/84A patent/SG19884G/en unknown
- 1984-03-30 KE KE3390A patent/KE3390A/xx unknown
- 1984-05-03 HK HK375/84A patent/HK37584A/xx unknown
- 1984-06-14 HK HK490/84A patent/HK49084A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US2910488A (en) | Aniline derivatives | |
| US4126635A (en) | 2-amino-3-(5- and 6-)benzoylphenylacetic acids, esters and metal salts thereof | |
| US4670566A (en) | 3-methyl-hio-4-(5-, 6-, or 7-)phenylindolindolin-2-ones | |
| US4440785A (en) | Methods of using 2-aminobiphenylacetic acids, esters, and metal salts thereof to treat inflammation | |
| JPS63119469A (ja) | 糖尿病合併症用組成物 | |
| US4503073A (en) | 2-Amino-3-(alkylthiobenzoyl)-phenylacetic acids | |
| JPH03128343A (ja) | 改良治療特性を有する抗炎症薬の新規亜鉛誘導体 | |
| PL125321B1 (en) | Process for preparing novel,condensed derivatives of pyrimidines | |
| EP0101330B1 (en) | 2-quinolone derivatives | |
| WO1998022442A2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising diaryl-cyclomethylenpyrazole compounds and their use as cyclooxygenase i (cox 1) inhibitors | |
| US3903095A (en) | Certain substituted-thieno{8 3,2-c{9 -pyridines | |
| US4249021A (en) | Indanacetic acid compounds | |
| PL184860B1 (pl) | Chinoksaliny o własnościach leczniczychĆ zwłaszcza antywirusowychĆ sposób ich wytwarzania i środki lecznicze zawierające chinoksaliny jako substancje czynne | |
| GB2071086A (en) | 2-Amino-3-[Hydroxy(phenyl)- methyl]phenylacetic acids, esters and amides | |
| NO150080B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-3-(alkylthiobenzoyl)-fenyleddiksyrederivater | |
| EP0055068B1 (en) | Quinolone derivatives and their use as pharmaceuticals | |
| US2935514A (en) | Benzimidazoles | |
| PL139815B1 (en) | Method of obtaining novel 2-amino-3-/halogenobenzoilo/-methylphenylacetic acids in the form of salts | |
| JPS5888314A (ja) | 強心剤 | |
| US3674875A (en) | The treatment of inflammation | |
| US3714232A (en) | 5-arylphenyl sulfonic acids | |
| US3164517A (en) | Process of effecting diuresis with lower alkyl disulfamylaniline compounds | |
| US3466281A (en) | As-triazino(5,6-b)indoles | |
| US3133933A (en) | Certain | |
| Benington et al. | Mescaline analogs. IV. Substituted 4, 5, 6-trimethoxyindoles |