Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasu 2-amino-3-(alkilo- tiobenzoilo/fenylooctowego, ich estrów alkilowych i soli z metalem.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 4 045:51716 ujawniono pewne pochodne kwasu ^ami- no-3-i/5 i 6/lbenzoilofenylooctowego zawierajace u- grupowanie benzoilowe podstawione nizszym alki- lem, chlorowcem, grupa nitrowa i trójfluoromety- lowa, oraz siposoby wytwarzania i stosowania tych zwiazków. Zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug niniejszego wynalazku nie mozna wytwarzac metodami ujawnionymi we wspomnianym opisie patentowym.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania po¬ chodnych kwasu 2-am.ino-^-/al|kilotioibenzoilo/feny- looctowego, ich estrów alkilowych i soli z meta¬ lem o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, R1 oznacza atom wodoru, nizsizy alkil lub farmaceutycznie dopusz¬ czalny kation metalu, R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, nizszy alkil lulb nizszy alkokisyl, Am oznacza pierwszorzejdowa grupe aminowa (_NH2).Nowe zwiazki o wzorze 1 maja cenne wlasciwo¬ sci farmakologiczne i sa uzyteczne jako srodki far¬ maceutyczne. Zwiazki te wykazuja dzialanie prze¬ ciwzapalne i znieczulajace, a takze hamuja agre¬ gacje plytek krwi u zwierzat cieplokrwistych.Niektóre nowe zwiazki posrednie, 7- 15 20 25 30 lotio^benzoilo/inidolmonyH2, przedstawia wzór ogól¬ ny 2, w którym R, R1 i R* maja wyzej podane znaczenie.Dzialanie przeciwzapalne zwiazków o wzorze 1 wykazano u zwierzat laboratoryjnych za pomoca zmodyfikowanej metody badania wysiejku opluc- nowego (karagenina — blekit Evansa) podanej przez L. F. Sancillo w J. Pharmacel. Exp. Tttier., 168, H9I9—2I04 (J19G9).Zwiazki o wzorze ogólnym 1, jako inhibitory agregacji plytek krwi badane w sposób opisany przez Borna w J. of Fhys., 162, 67^-68 (1962) i Evansa i wsp. w J. of Expt. Med., 128 8(77hh894 (196I81) wykazuja swe dzialanie zmniejszajac agre¬ gacje plytek krwi. Szczurom podawano badane le¬ ki doustnie, po uplywie 2 godzin zwierzeta skrwa¬ wiono i otrzymywano osocze bogate w plytki. Na- stejpnie dodawano do niego kaiogen w celu zaini¬ cjowania agregacji plytek, po czym porównywano próbki pochodzace od zwierzat kontrolnych i otrzy¬ mujacych leki.Zwiazki o wzorze 1 dzialaja takze znieczulajaco, co stwierdzono metoda znieczulania na bradykini- ne opisana przez Dickersona i wsp. w Life Sci., 4, 2003^2069 (1*9185) w modyfikacji Sancilio i Che- ung'a, Fed. Proc. 35, 7T74 (|197i6).Jak wspomniano powyzej wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych zwiazków i nowych srodków farmaceutycznych, a takze nowego sposo¬ bu leczenia zwierzat, a zwlaszcza ssaków, majace- 127 122127122 k go na celu zlagodzenie iapaienia, bólu i zahamo¬ wanie agregacji plytek ;krwi przy sprowadzeniu do minimum niepozadanych_ohjawó_w ukgcznychWw Inne zastosowania wynalazku sa oczywiste dla znawców, a jeszcze inne stana sie oczywiste na podstawie ponizszego opisu.Niniejszy wynalazek obejmuje swym zakresem sposoby wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1 i sposoby ich uzycia d<^ leczenia zwierzat z uwa¬ gi na 4'ch dzialanie farmakologiczne jak to przed¬ stawiono w^powyziszej i ponizszej czesci opisu.W niniejiazymj opisie, tak w przypadku definio¬ wania wzorów, jak i w innych czesciach opisu, termin ,,nizszy alki!" oznacza rodnik o lancuchu prostym lub rozgalezionym,, o nie wiecej niz 6 ato¬ mach wegla wlacznie, korzystnie nie wiecej niz 4 atomach wegla, i oznacza grupe taka jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, li-rzed. butyl, III- -rzed. butyl, amyl, izoamyl i heksyl. Termin ,,niz¬ szy alkoksyl" oznacza grupe o wzorze -O-niziszy alkil. Termin „chlorowiec" oznacza atom Cl, F, Br i J.Przykladami farmaceutycznie dozwolonych soli sa sole takie jak sodowa;- potasowa, wapniowa, magnezowa,, cynkowa, miedziowa i ich wodziany; Pochodne fluorobenzoiloindolinonu-2, uzywane do otrzymywania zwiazków wytwarzanych "sposobem wedlug wynalazku mozna otrzymac jedna lub kil¬ koma metodami ujawnionymi w opisie patento¬ wym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 045 576.Jedna z ujawnionych tam metod rozpoczynacie od poddania 2-am,kio-4/-chlorowcobenzoiloibenzofe- nonu reakcji z metylotiooctanem etylu, chlorkiem Ill-rzed. butoksylu i otrzymuje sie pochodne ''7H(chlorowcobenzoiilo)-3^ -metyiótiomdolinoriu-i2,'¦ ;które; nastepnie redukuje sie przy uzyciu niklu Raneya z otrzymaniem 7-¦" ^(chlorowcobenzoilo)-3-indolinonu-Q. Modyfikacja tej metody '-'jest-" sposób z^uzyciem zamiast niklu Raneya pylu' cynowego w ¦ alkoholu i stezonego kwasu' solnego. Poni&szy: schemat 1 przedstawia wytwarzanie 7-(fluo.rotoenzodllo)indóliinonu-j2, stoso¬ wanego do otrzymywania zwiazków wytwarzanych wedlug wynalazku.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o Wzorze Ogólnym 1 polega na tym, ze pod¬ daje sie: pochodne fluorobenzbiloiodolinonuH2 re¬ akcji z siarczkiem alkilowym' metalu alkalicznego, po czymjó^rzymahe zwiazki poddaje sie hydrolizie kwasowej w wyniku czego otrzymuje sie pochod¬ ne ¦%(alknotiobenzoilo)inidolmonu a nastepnie przeprowadza sie hydrolize z uzyciem wodórokien¬ ku metalu alkalicznego, w wyniku czego otrzymuje sie sole metali alkalicznych pochodnyoh kwasu 2- -amino-J3-i(alikilotiobenzoilo)fenylóoctowego. Poniz¬ szy schemat 2 przedstawia wytwarzanie tych soli metali alkalicznych o wzorze ogólnym 3, pochod¬ nych zwiazków o wzorze ogólnym 1.W celu wytworzenia z soli metalu alkalicznego wolnego kwasu (R1=H), do wodnego roztworu sodi wprowadza sie ostroznie kwas octowy, co powo¬ duje wytracanie sie wolnego kwasu, który nastep¬ nie wydziela sie przez odsaczenie, przemywa i su¬ szy. W celu otrzymania estru (R^niziszy alkil), sól metalu alkalicznego poddaje sie w srodowisku 10 15 20 25 35 40 45 55 odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak suchy dwumetyloformamid, reakcji V jodkiem nizszego alkilu. Nastepnie dodaje sie wode i z mieszaniny ekstrahuje sie ester odpowiednim rozpuszczalni¬ kiem, takim jak eter etylowy. Otrzymany ek'trakt suszy sie siarczanem sodowym i usuwa sie roz¬ puszczalnik za pomoca odparowania. .Sposób wedlug wynalazku wytwarzania pochod¬ nych zwiazku wyjsciowego fluoro&enzpiiloindolino- nu-fi oraz zwiazków posrednich i zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 1, ilustruja nastepujace przyklady.Przyklad I. 7i/4-Fluorobenzoilo/-3-metylotio- indolinon^2. Roztwór 42,2 g (0,1196 mola) 2hamino- -4'-fluorobenzofenonu w 2 litrach chlorku metyle¬ nu oziebia sie do temperatury —&J°C, po czym dodaje 26,5 g (0/1198 mola) metylotiooctanu etylu.Nastepnie wkrapla sie roztwór 23,0 g (0,21 mola) 915^/a chlorku UJ-rzed. butoksylu w 60 md chlorku metylenu, utrzymujac temperature ponizej —6t5^C.Po uplywie. 1 godziny od zakonczenia dodawania dodaje sie kroplami 22,a g (0,22 mola) trójetylo- aminy i otrzymana mieszanine pozostawia sie do ogrzania do temperatury pokojowej. f Nastepnie otrzymany roztwór zatejza sie do obje¬ tosci 700 ml, po czym przemywa woda. Nastepnie roztwór organiczny zateza sie i pozostalosc roz¬ puszcza w 400 ml metanolu zawierajacego 30 ml stezonego kwasu solnego. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 go¬ dziny,, a nastepnie oziebia, po czym odstawia na noc. Wydzielone krysztaly wyodrebnia sie i prze¬ mywa metanolem,, w wyniku czego otrzymuje sie 31,4 g ciala stalego o barwie jaskrawozóltej. Wy¬ dajnosc 5i3tyo. Temperatura topnienia 165t—167,5°C.Analiza elementarna dla CisH^OaFS. obliczono: C 613,77; H 4,01; N 4,65 znaleziono: C 66,58; H 4,11; N 4,07.Przyklad II. Proces prowadzi sie w sposób jak wyzej opisano w przykladzie I, z ta róznica, ze zamiast 2ramino-4'Hfiluorobenzofenonu stosuje sie w równomlolowej ilosci nastepujace zwiazki: 2-amdno^'^iluoro-^metyloibenzofenon, 2-amino-4/Hfluoro^5JmetylO!benzofenon,| 2-amino-4'-ifluoroj6Hmetylobenzofenon, 2-amino-4/-(fluoro-4-Jcihlorobenzofenon, 2-amdno-4/Hfauoro-5^hlorobenzofenon, 2^amino-4'-!fluoro^6^chloroibenzofenon, (2-iamino-4/-ifluoro-l5HmetokSyibenzofenon,i w wyniku czego otrzymuje sie: 7J(4HfluorobenzoilQ)-l4Hmetyilo^metylotioindolinon-2, 7^(4HfluorobenzoilO)-5Hnetylo-3-metylotioindolinon-2, 7-i(4-fluoTobenzoilo)-6i-metylo-3-metylotiioinidolinon-2, 7-'(4-ifiluorobenzoilo)-4^chloroJ3-metylotioinidolinon-2, 7^4jchloroibenzo-ilo)-5-C(liloro-'3ymetylotioindolinon-2, 7-<4Hfluorobenzloilo)H6^hloro-3Hmetylotioindolinon-fi, 7-(4-(fluo -2. .• Przyklad III. 7- indolinon-E.Roztwór 86 :g <0,4 mola) 2-amdno-2'-fluorobenzo- fenonu w 3 litrach chlorku metylenu oziebia sie do temperatury ^65^, po czyim dodaje 54 g (0,4 mola) metylotiooctanu etylu. Nastepnie wkrapla sie roztwór 46 g d0,42 mola) *95tyo chlorku III-rzed. butoksylu w 10O ml chlorku metylenu, utrzymujac127122 5 6 temperature ponizej —6J50C. Po uplywie 1 godziny od zakonczenia dodawania, wkrapla sie 41 g (0,4 mola) trójetyloaniiny i otrzymana mieszanine po¬ zostawia sie do ogrzania do temperatury pokojo¬ wej. ' Otrzymany roztwór zateza sie do objetosci okolo 1400 ml, po czym przemywa wOda; Nastepnie roz¬ twór organiczny zateza sie i pozostalosc rozpuszcza sie w 80(0 ml metanolu zawierajacego 60 ml stezo¬ nego kwasu solnego.Otrzymana mieszanine ogrzewa sie pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 1 godziny, a nastepnie ozie¬ bia, po czym odstawia na noc. Wydzielone krysz¬ taly wyodrebnia sie i refcryistalizuje z 20P/o wod¬ nego etanolu,, w wyniku czego otrzymuje sie 66 g igiel o barwie bladozóltej. Wydajnosc 55P/o. Tem¬ peratura topnienia 1)47,0—a^8,5^C.Analiza elementarna dla CirfHiBJNOaElS: obliczono: C 63,77; H 4J0T1; N 4,66 znaleziono: C 83#7; H 4,19; SN 4,06.[Przyklad IV. Proces prowaldzi sie-w sposób jak wyzej opisano w przykladzie III, z ta róznica, ze zamiast 2-amdnoH2r-£fluorobenzofenonu stosuje sie w równomolowej ilosci 2-amincH3'-(Eluorobenzo!fe- non, w wyniku czego Otrzymuje sie 7-"(3-d:iluoro- benzoilo)J3-metylotioinidolinon-2.(Przyklad V. 7n(|4-(fluorobenzoilo)indolinon-2.Mieszanine 40/0 g (0,jll3l3 mola) 7^(4-tfluorobenzoilo)- -3nmetylotioindolinonu-2 i 40,0 g (0,34 mola) pylu cynowego w 1 litrze 9I5P/© etanolu ogrzewa sie do temperatury wrzenia, po czym dodaje sie li00 ml stezonego kwasu solnego i mieszanine ogirzewa sie w ciagu 6 godzin, po czym saczy na goraco.Przesacz oziejbia sie, wydzielony osad wyodreb¬ nia sie i rekrylstalizuje z alkoholu izopropylowego, w wyniku czego otrzymuje sie 24,5 g iigiel o bar¬ wie bialawej. Wydajnosc 72f/t. Temperatura topnie¬ nia 18S-Hl8r7^0C.Analiza elementarna dla CiaHitfNOaF: obliczono: C 710,58-; H 3,95; (N 5/49 znaleziono: JC 70,8)0; H 4,lfl; IN 5,511.Przyklad VI. Proces prowadzi sie w sposób jak wyzej opisano w przykladzie V, z ta róznica,, ze zamiast 7-((4nfluorobenzoilo)-l3^metylotioindólino- nu-f2 stosuje sie w równomolowej ilosci nastepu¬ jace zwiazki: 7-<4-fluorobenzoilo)-4-metylo-9^metylotWndoiin 7-<^luorobeiizoilo)-i5r-metylo^ 7^!4rifluorobenzoilo)-'6-imetylo^-metylotioindolinon-2, 7-(4HfluorobenzoiloM^hloro-3MmetyloMoJmdolmon-^, 7^4-ifluorobenzc41o)^Hchloro-H3Mmetylotioindolinon-2, 7^4-(fluorobenzoilo)^Hchloro-3^metylotóoindolinon-2, 7^(!4Hfluorobenzoilo)H5Hme1o]^^ -&, w wyniku czego otrzymuje sie: 7-<4-ifluorolbenzoiilo)-4jmetyloindolinon^2, 7-i(4-(fluorobenz6Uo-5-imetyloin!dolinon-l2, "" 7-<(4HfluorObenzoilo^Hmetyloind01inon-2, 7-(4-ifluorobenzoilo)-4Jchloroindolinon-B, 7-<(4Hfluorobenzoiil!0)-5-chloroiindolinon-a, 7^4-ifliuorobenzoilo)J^chloroindolinon-2, 7H(4nfluorolbenzoilo)^5Hmetoksyindolinon-£.Przyklad VII. 7n(l2-FluorobenzoUoi!ndolinon-(2.Mieszanine 60 g (0,2 mola) 7-(2-fluoTObenzoilo)-Q- -metylotioindolinonu^2 i 60 g (0,5 mola) pylu cy¬ nowego w 1 litrze 95P/* etanolu ogrzewa sie do temperatury wrzenia, po czym dodaje sie 150 md stezonego kwasu solnego i ogrzewanie kontynuuje isie w ciagu 18 godzin. 6 Nastepnie mieszanine oziejbia sie i wytracony osad wyodrebnia sie za pomoca zdekantowania papki z nad pozostalego pylu cynowego i przesa¬ czenia tej papki. Osad na saczku przekrystalizo- wuje sie dwukrotnie z alkoholu bezwodnego, w io wyniku czego otrzymuje sie 3(1 g igiel o barwie bialej. Wydajnosc 60P/t. Temperatura topnienia apO^lHOPC.Analiza elementarna dla CisHkuNOmF: obliczono: €70,58; H 3,915,, N 5,49 W znaleziono: C 70^31; H 4,0®; N 6,56.(Przyklad VIII. Proces prowadzi sie w spo¬ sób jak wyzej opisano w przykladzie VII, z ta róznica,, ze zamialst 7-{2-fhiorobenzoilo)-8-metylo- tioindolinonu-fi stosuje sie w równomolowej ilosci 20 7-(3-ifluorobenzoilo)-3-metylotioindolinon-2, w wy¬ niku czego otrzymuje sie 7HC3Hfluorotoenzoilo)indo- linon-12.Przyklad IX. Proces prowadzi sie w sposób jak wyzej opisano w przykladzie I, z ta róznica, 25 ze zamiast metylotiooctanu etylu stosuje sie w równomolowej ilosci a-{metylotio)propionian etylu, w wyniku czego otrzymuje sie 7H(|4Hfluorobenzoilo)- -i3-m^tylo-3Hmetylotiomdolinon^2.(Przyklad X. Proces prowadzi sie w sposób 30 jak wyatej opisano w przykladzie V, z ta róznica, ze stosuje sie w równomolowej ilosci 7-<4-tfliuoro- benzoiflo)-.3Hmetylo-3-metylotk)inidolinon-a, w wyni¬ ku czego otrzymuje sie 7^(4-fluorobenzoilo)-3HmeJy-,, loindolinonJ2. 35 Przyklad XI. 7-i(4^MetylotWbenzoilo)indoli- non-^2. Roztwór metylosiarczku sodowego, sporza¬ dzony z 400 ml 3 N wodorotlenku sodowego i 24 g (0,5 mola) siarczku metylu,, miesza sie z 25,5 g (0;j: mola) 7-<4Hfluorobenzoilo)indolinonui-2. Otrzy- 40 mana mieszanine ogirzewa sie pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 1 1/2 godz., po czym oziebia i zakwasza (uwaga: gwaltownie wydziela sie siarczek metylu w dulzej ilosci). Wytracony osad wyodrebnia sie i dwukrotnie przekryistalizowuje z benzenu, w wy- 45 niku czego otrzymuje sie 17,8 g krysizitaiów o bar¬ wie zóltej. Wydajnosc TOP/t. Temperatura topnie¬ nia 107,OHie9,p°e.Analiza elementarna dla CieHi^NQsS: obliczono: C 107,82; H 4,63; IN 4jft4 50 znaleziono: C 67J95; H 4,63; N.401.Przyklad XII. Proces prowadzi sie w sposób jak wyzej opisano w przykladzie I, z ta róznica, ze zamiast 7^4-fluorobenzoiloindolinonu-2 stosuje sie w równomolowej ilosci naistepujace zwiazki: 65 7^4nfiluorobenzoi]o)J4-imtetyk)iiiKto 7^4-fluorobenzodlo)-5^metyloindolinon-i2, 7-(|4Hflluorobenzoilo)^-imetylodno^linon-i2l 7^Hfluorobenzoilo)J4K:hloroindolinon-2, 7-K4-fluorobenzoilo)j5Jchloroindolmon-B, 60 7^(4Hfluorc^nzoilo)-e^hloix)indolinon-<2, 7-(4-fluoixbenzo;Uo)-l5-meitokByTndolinon-2, 7-<2-iflu6robenzoilo)indolinon-2, 7- w wyniku czego otrzymuje sie, 65 Y^^metylotic^jenzoiloJ-l-metyloindolinon^,9 127122 10 cznych naleza: alkohol etylowy, glikol propyleno¬ wy, gliceryna, syrop glukozowy itp.Farmakologicznie czynne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku korzystnie podaje sie w dawkach jednostkowych wynoszacych od 0,1 do 100 miligramów. Przy dawkowaniu jednostkowym lek mozna podawac 1 raz dziennie w 1 dawce, lub wielokrotnie, to znaczy w podzielonych daw¬ kach dziennych. Dawkowanie dzienne moze sie wahac w zakresie od 0,3 do 450 miligramów. Opty¬ malna dawka jednostkowa okazuje sie dawka wy¬ noszaca od 5 do 25 miligramów. jNietobedne jest jedynie to, aby dawka substancji czynnej stanowila dawke skuteczna, to znaczy, by uzyskac wlasciwy skuteczny poziom dozowania, odlpowiedni do zastosowanej postaci leku. Konkret¬ ne dozowanie w indywidualnym przyipadku, jak równiez dozowanie dzienne, zostaje oczywiscie okreslone w zgodnosci ze zwyklymi zasadami me¬ dycyny, pod kierunkiem lekarza medycyny lub le¬ karza weterynarii.Zwiazki czynne wytworzone sposobem wedlug wynalazku mozna przy podawaniu laczyc z inny¬ mi, farmakologicznie aktywnymi czynnikami, lub 10 15 20 buforami, czynnikami zobojetniajacymi kwas lub podobnymi, przy czym proporcjonalna ilosc sub¬ stancji czynnej w srodku moze wahac sie w sze¬ rokich granicach.¦Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 2v-amino^3^/ailkilotiobenzoilo/fenylooctowego o wzo¬ rze 1. w którym R oznacza atom wodoru lub niz¬ szy alkil, R1 oznacza atom wodoru, nizszy alkil lub farmaceutycznie dopuszczalny kation metalu, R2 oznacza atom wodoru, chlorowca, nizsza alkil luib nizszy alkoksyl, Am oznacza pierwiszorzedowa grupe aminowa /nNHa/, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie hydrolizie za. pomoca wo¬ dorotlenku metalu alkalicznego, po czyjn, w przy¬ padku wytwarzania zwiazku' o wzorze 1 w postaci wolnego kwasu, otrzymana sól metalu o wzorze 1 poddaje sie zobojetnieniu za pomoca kwasu w celu przeksztalcenia grupy R1 w atom wodoru, albo ewentualnie, przeksztalca sie grupe R1, która ozna¬ cza atom wodoru w wytworzonym zwiazku w niz¬ szy alkil za pomoca estryfikacji.Am + CHR(SCH0)COOR1 • ' • O 1) t-BuOCl SCH, SCHEMAT 1127 122 CHRCOOR Am C=0 [j^-S-nizszy alkil WZÓR 1 H R' c=oH S-nizszy alkil WZÓR 2 R C=0 H R [ 1) Na siarczek alkilowy H H •R C=0 ^0 H S-nizszy alkil NaOH Rv CHRCOONa Am C=0 •S-nizszy alkil WZÓR 3 SCHEMAT 2 Drukarnia Narodowa, Zaklad nr 6, 402/85 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL