Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 4wSulfanilamidochinazolinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von Verbindungen, die bei der Verhütung und Behandlung von durch Mikroorganismen hervorgerufenen Infektionen thera-. peutisch wirksam sind. Diese Substanzen sind die 2-substituierten 4-Sulfanilamidochinazoline der folgenden Formel, die in die pharmazeutisch verträgliche Salze übergeführt werden können.
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In der Formel I enthält R bis zu 6 Kohlenstoffatome und ist eine Alkylmercapto-, Alkenoxy-, Alkoxy-, alkoxy-substituierte Alkoxy- oder eine einwertige aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die unsubstituiert ist oder einen Alkoxysubstituenten trägt. R4 ist t Wasserstoff oder eine bis zu 6 Kohlen- stoffatome enthaltende, aliphatische Kohlenwasserstoffacylgruppe. R5 ist Wasserstoff, Chlor oder eine Methyl oder Methoxygruppe, die in einer der Stellungen 5, 6, 7 oder 8 des Chinazolinringes gebunden ist. Die Stellungen am Chinazolinring sind in For mehl 1 angegeben.
Die erfindungsgemäss vorgeschlagenen Sulfanilamidochinazoline stellen eine brauchbare und wertvolle Ergänzung der Gruppe der schwefelhaltigen Arzneimittel dar. Sie besitzen jedoch gegenüber ähnlichen Vertretern dieser Arzneimittelklasse betracht liche Vorteile. Bei der oralen Verabreichung werden höhere und länger anhaltende Blutkonzentrationen in Säugetieren erreicht. Ferner besitzen sie eine geringe Giftigkeit. Sie werden in den verschiedenen Körpergeweben, das Gehirn ausgenommen, weitgehend verteilt und dort für eine beträchtliche Zeitdauer zurückgehalten. Sehr beschränkte Mengen dieser Arzneimittel diffundieren auch in das Gehirngewebe. Die nach der Verabreichung im Urin auftretenden Konzentrationen sind sehr gering, während die Gewebekonzentrationen in den Nieren und in andern Organen sehr gross sind.
Bei der Verabreichung dieser Substanzen erfolgt offenbar schnelle Zirkulation auf oder innerhalb der roten Blutkörperchen und auch im Blutserum, wobei beträchtliche Fäkalkonzentrationen erhalten werden. Als Folge dieser Kombination von pharmazeutischen Eigenschaften besitzen diese neuartigen schwefelhaltigen Arzneimittel bei der therapeutischen Verabreichung grosse Vorteile, die teilweise auf die geringere Häufigkeit von Nebenwirkungen, auf den grösseren Sicherheitsbereich und auf die geringeren, weniger häufigen Dosierungen bei der Verabreichung zurückzuführen sind. Eine Anzahl von Vertretern dieser Reihe sind sowohl therapeutisch als auch prophylak tisch stärker wirksam als die bisher ; r bekannten Pro- dukte.
Die. erfindungsgemäss vorgeschlagenen Sulfanil amidochinazoline werden in Dosierungen zwischen 5 und 250 mg je kg Körpergewicht je Tag oral oder parenteral verabreicht. Die Mittel können Tabletten oder Kapseln, die 50-500 mg des wirksamen Bestandteils enthalten, oder auch verschiedenartigen flüssigen Mitteln, wie Elixieren, Suspensionen, Lösungen und dergleichen, einverleibt werden, die für parenterale oder für die orale Verwendung in der Kinderheilkunde geeignet sind. Für den zuletzt angegebenen Zweck können sie Mitteln einverleibt werden, die 25-125 mg je cm3 enthalten. Sie können auch zusammen mit andern Arzneimitteln, z. B. mit Antibioticis, zu denen unter anderem die Penizilline und die Tetraziline gehören, mit entzündungshemmenden oder antipyretischen Arzneimitteln, zu denen die Salicylate und dergleichen gehören, verabreicht werden.
Zu den vorzugsweise verwendeten Verbindungen der vorliegenden Erfindung gehören Verbindungen mit der folgenden Formel und deren pharmazeutisch verträgliche Metalls alze:
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In der Formel II ist R2 entweder eine Methyloder eine Methoxygruppe und R4 entweder ein Wasserstoffatom, eine Acetylgruppe oder eine Propionylgruppe.
Zu den pharmazeutisch verträglichen Metallsalzen sowohl der allgemeinen Gruppe der erfindungsgemäss vorgeschlagenen Sulfanilamidochinazoline als auch der oben angegebenen bevorzugten Untergruppe gehören die Natrium, Kalium-, Calcium-, Zink-, Magnesium- und Aluminiumsalze. Der hier verwendete Ausdruck pharmazeutisch verträglich soll Metalle bezeichnen, die in den Dosierungen nicht giftig sind, die bei der Verabreichung der erfindungsgemäss vorgeschlagenen Produkte erforderlich sind. Die Verbindungen der Formel II stellen eine bevorzugte Untergruppe dar, weil sie eine stark antibakterielle Wirksamkeit besitzen, die bei Tier schutzversuchen gefunden worden ist, eine geringe Giftigkeit aufweisen und die oben angegebenen pharmakologischen Eigenschaften gewöhnlich in verstärktem Masse besitzen.
Zu bevorzugten Verbindungen gehören 2-Meth oxy-Ssulfanilamidochinazolin, dessen Natriumsalz und dessen N4-Acetylderivat. Die zuletzt angegebene Verbindung ist unter den N"acetylierten schwefelhaltigen Arzneimitteln einmalig, weil sie therapeutisch voll wirksam ist und sogar eine verstärkte Wirksamkeit besitzen kann. Diese Verbindung wird offenbar in vivo schnell entacetyliert und ist bei physiologischen pH-Werten wasserlöslich. Das Natriumsalz ist angesichts seiner hohen Wasserlöslichkeit bei einen pH-Wert von 8-9 ein sehr zweckmässiges Produkt, das für intravenöse Anwendung geeignet ist. Die N4-Acylderivate der bekannten schwefelhaltigen Arzneimittel sind biologisch inaktive Substanzen, die für eine therapeutische Verwendung vollkommen ungeeignet sind.
Die vorgeschlagenen N4-Acylderivate sind nicht mit den N1-Acetylderivaten von bestimmten, schwefelhaltigen Arzneimittel zu verwechseln, die eine gewisse Verwendung für therapeutische Zwecke erlangt haben.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin X eine Alkoxy-, Alkenoxy-, alkoxysubstituierte Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe ist, mit einem Alkalimetallsalz einer Verbindung der allgemeinen Formel H2NSO1--NHR4 in Gegenwart eines polaren organischen Verdünnungsmittels bei einer Temperatur von 80-155 C umsetzt. Das Verfahren wird durch die folgende Gleichung dargestellt:
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In den Formeln III und IV ist X eine Alkoxy-, eine Alkenoxy-, eine durch eine Alkoxygruppe substituierte Alkoxygruppe oder eine Alkylmercapto- gruppe und haben R2, R4 und R5 die bereits oben angegebenen Bedeutungen. Y ist ein Alkalimetallkation, z. B. ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumkation.
Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen 80 und 1550 C für eine Dauer von einer Stunde oder mehreren bis zu einigen Tagen. Die Verwendung von Verdünnungsmitteln, zu denen inerte organische Flüssigkeiten gehören, erleichtert die Handhabung des Umsetzungsgemisches. Für diesen Zweck werden vorzugsweise Verdünnungsmittel verwendet, die bei der Umsetzungstemperatur für die Umsetzungsteilnehmer Lösungsmittel sind.
Zu diesen gehören die polaren organischen Flüssigkeiten, wie die Alkanole, die Glykole und die mehrwertigen Alkohole und deren Äther. Methanol, äthanol und der Monomethyläther von Sithylen- glykol haben sich als besonders brauchbar erwiesen.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäss vorgeschlagenen Produkte, in denen R2 eine Alkoxygruppe oder eine durch eine Alkoxygruppe substituierte Alkoxygruppe ist, werden vorzugsweise die Verbindungen der Formel III als Ausgangsmaterial verwendet, in denen X eine Alkoxygruppe oder eine durch eine Alkoxygruppe substituierte Alkoxygruppe, z. B. eine Methoxy, Athoxy-, Propoxy-, ss-Methoxyäthoxygruppe oder dergleichen, ist.
Die erfindungsgemäss vorgeschlagenen alkoxysubstituierten Alkoxyverbindungen können auch durch eine Alkoholaustauschumsetzung hergestellt werden, wobei eine einfache 2-Alkoxyverbindung in Gegenwart einer Alkalimetallbase, wie Kaliumäthoxyd oder Natriummethoxyd, in einem Monoäther des Athylen- glykols, Propylenglykols und dergleichen erhitzt wird, so dass der 2-Alkoxysubstituent durch eine dem Lösungsmittel entsprechende alkoxysubstituierte Alkoxygruppe ersetzt wird. In einigen Fällen werden diese alkoxysubstituierten Alkoxyprodukte bei der Herstellung einfacher alkoxysubstituierter Verbindungen als Nebenprodukte erhalten, wenn ein Glykolmonoäther als Lösungsmittel verwendet worden ist.
Bei der Herstellung der 2-kohlenwasserstoffsubstituierten 4-Sulfanilamidochinazoline und der alkoxysubstituierten Kohlenwasserstoffanaloge dieser Verbindungen werden zwecks Erreichung der grössten Ausbeuten vorzugsweise die 4-alkylmercaptosubstituierten Chinazoline der Formel III als Ausgangsmaterial verwendet, in denen X eine Alkylmercaptogruppe ist. Die Umsetzung erfolgt praktisch unter den gleichen Bedingungen, die oben für die Herstellung der 2-Alkoxyverbindungen beschrieben worden sind. Die in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung substituierten Verbindungen werden aus einem entsprechenden Ausgangsmaterial hergestellt, das den geeigneten Substituenten am Benzolkern trägt. Diese und andere Zwischenprodukte werden nach den untenstehenden Verfahrensweisen und nach an sich bekannten Verfahren hergestellt.
Die N4-Acylderivate (Formel 1: R4 = Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl oder dergleichen) werden entweder nach den oben beschriebenen Verfahren, bei denen als Ausgangsmaterial ein geeignet substituiertes Sulfanilamidsalz verwendet wird, oder durch direkte Acylierung des in 2-Stellung geeignet substituierten 4-Sulfanilamidochinazolin- produktes der vorliegenden Erfindung hergestellt.
Wegen der dabei erhaltenen hohen Ausbeuten und des verhältnismässig einfachen Verfahrens wird das zuletzt angegebene Verfahren vorzugsweise verwendet. Die direkte Acylierung erfolgt durch Behandeln des Sulfanilamidochinazolins mit einem Acylierungsmittel, z. B. dem Anhydrid oder Säurechlorid, der gewünschten Säure oder mit einem gemischten Anhydrid derselben mit einem Carbonsäuremonoester.
Zwischenprodukte 2, SDichlorchinazolin.
Einem Gemisch aus 39,2 g 2,4-Dihydroxy- chinazolin und 80 g Tri-npropylamin (N,N-Dimethyl- anilin oder N,N-Diäthylanilin können auch verwendet werden) in einem 1 Liter fassenden Rundkolben, der durch ein Calciumchloridtrockenrohr gegen Luftfeuchtigkeit gewünscht ist, werden in einem Anteil 314 g Phosphoroxychlorid zugesetzt. Der Umsetzungskolben wird von Hand geschüttelt, wobei in Abständen in einem Eiswasserbad gekühlt wird, um eine Umsetzungstemperatur von etwa 3û-40 C aufrechtzuerhalten. Die Bestandteile sind innerhalb von 10 Minuten vollständig in Lösung gegangen. Nach dem Aufsetzen eines Rückflusskühlers wird das Umsetzungsgemisch unter Rühren 15 Minuten auf einem Wasserdampfbad am Rückfluss erhitzt.
Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird auf einem Wasserdampfbad in Vakuum entfernt, worauf zwecks vollständiger Entfernung von Phosphoroxychlorid aufeinanderfolgend je 250 cm3 Toluol von dem Rückstand abdestilliert werden.
Der dunkle Rückstand wird mit 6 Anteilen von je 250 cm3 eines heissen Gemisches aus Tri-n-propylamin, Benzol und n-Heptan (1:10 : 89) extrahiert.
Die abgekühlten und vereinigten Auszüge werden dann mit Benzol auf 2 Liter aufgefüllt, worauf die gesamte Lösung mit zwei Anteilen von je 250 cm3 0,1 normaler NaOH und dann einmal mit 250 cm3 destillierten Wassers gewaschen wird. Die organische Phase wird abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, bis der grösste Teil des Lösungsmittels entfernt worden ist. Der erhaltene Rückstand wird aus 250 cm3 eines Gemisches aus Tri-n-propylamin, Benzol und n-Heptan (1:10 : 89) umkristallisiert, wobei 40,7 g (84S) eines gelben, kristallinen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 117-1200 C erhalten werden.
2-Chlor-4-methoxychinazolin.
In eine frisch hergestellte Lösung von 9,45 g metallischem Natrium in 500 cm3 absolutem Methanol in einem 1 Liter fassenden Erlenmeyerkolben, der durch ein Calciumchloridtrockenrohr gegen Feuchtigkeit geschützt ist, werden 19,2 g Phenol gegeben. Nach dem Abkühlen des Gemisches auf Raumtemperatur werden 40,7 g 2,4-Dichlorchinazolin unter Schütteln zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wird gerade bis zum Sieden erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei sich Natriumchlorid (12,0 g) abscheidet, das dann abfiltriert wird. Das gelbbraun gefärbte Filtrat wird auf 2/3 des ursprünglichen Volumens im Vakuum konzentriert und dann in 2 Liter abgekühltes Wasser gegossen.
Beim Abfiltrieren werden 33,3 g des Produktes in Form einer weissen amorphen Festsubstanz mit einem Schmelzpunkt von 74-910 C erhalten.
2,4-Dimethoxychinazolin.
In eine frisch hergestellte Lösung von 4,92 g metallischen Natriums in 3001 cm3 absoluten Methanols in einem 1 Liter fassenden Erlenmeyerkolben, der durch ein Calciumchloridtrockenrohr gegen Feuchtigkeit geschützt ist, werden 36,2 g 2-Chlor4-methoxychinazolin gegeben. Das Gemisch wird bis zum Abscheiden von NaCl mässig und dann zum Sieden erhitzt. Nach mehrtägigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das abgeschiedene NaCl abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bis fast zur Trockne eingedampft. Der feuchte weisse Rückstand wird mit 150 cm3 destilliertem Wasser verrieben.
Das Rohprodukt hat die' Form einer weissen amorphen Festsubstanz mit einem Schmelzpunkt von 69 bis 740 C. Beim einmaligen Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 150 cm3 Äthanol (95 %) und 225 cm3 Wasser werden 32,5 g des kristallinen. Produktes in Form weisser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 72-750 C erhalten.
2,4-Di-(iso-propoxy)-chinazolin,
35,0 g (0,176 Mol) 2,4Dichlorchinazolin werden vorsichtig in eine Lösung von Natriumisopropoxyd eingetragen, die durch Lösen von 8,1 g (0,35 g-Atom) Natrium in absolutem Isopropylalkohol hergestellt worden ist. Die Lösung wird 15 Stunden am Rückfluss gekocht, worauf das abgeschiedene Natriumchlorid abfiltriert und das Filtrat zu einem dunkeln, viskosen Ö1 eingedampft wird. Das Öl wird mit 300 cm3 Ather behandelt, wobei sich eine gelbbraun gefärbte Abscheidung bildet, die abgetrennt und verworfen wird. Das Ätherfiltrat wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Trockenmittel abfiltriert und das Filtrat bis zu einem braunen, viskosen Ö1 eingedampft wird; 22,2 g (51 %).
Dieses Material kann ohne weitere Reinigung für weitere Umwandlungen zufriedenstellend verwendet werden.
Allylalkohol, Hexanol und andere niedere aliphatische Alkoxyalkohole, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten, können in gleicher Weise bei der Herstel- lung von 2,4-Di-(allyloxy) -chinazolin, 4-Di-(n- hexyloxy)-chinazolin und von andern Dialkoxy-, Dialkoxyalkoxy-und Dialkenoxychinazolinen verwendet werden.
2-MethyI*Smethylthiochinazolin.
Ein ausgezeichnetes Verfahren zur Herstellung des nächst niedrigen Homologen dieser Verbindung, und zwar von 4-Methylthiochinazolin, aus 4-Mercaptochinazolin und Dimethylsulfat ist von Leonard und Curtin in Journal of Organic Chemistry , 11, 349 (1946) beschrieben. Das dort beschriebene Ver fahren kann auch zur Herstellung von 2-Methyl-4- methylthiochinazolin verwendet werden, indem 2-Me thyl-4mercaptochinazolin als Ausgangsmaterial verwendet wird, dessen Herstellung von Tomisek und Christensen in J. Am. Chem. Soc., 70, 2423 (1948) beschrieben wird.
2Äthyl#merc aptochinazolin,
2-n-Propyl-4-mercaptochinazolin und
2-(ss-Methoxyäthyl)-4-mercaptochinazolin.
Ein Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-4chinazolinen ist von D. T. Zentmyer und Mitarb. in Journal of Organic Chemistry , 14, 967 (1949) beschrieben worden. Dort wird die Herstellung der 2-Äthyl- und 2-n-Propylderivate und anderer Derivate beschrieben. Dieses Verfahren ist in analoger Weise zur Herstellung von 2-(ss-Methoxyäthyl)-4- chinazolon geeignet, wenn bei dem beschriebenen Verfahren N-(ss-Methoxypropionyl)-anthranilsäure als Ausgangsmaterial verwendet wird.
Die 2-alkylsubstituierten 4-Chinazolone werden dann nach dem folgenden Verfahren in die 2-Alkyl4-mercaptocliinazoline umgewandelt, wobei besonders die Herstellung von 2-Athyl-4-mercaptochinazolin erläutert wird. Ein 1 Liter fassender Kolben, der mit einem Rückflusskühler mit Trockenrohr ausgerüstet worden ist, wird mit 400 cm3 wasserfreien Pyridins (über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet) beschickt, worauf 27,7 g (0,159 Mol) 2-Athyl-4- chinazolon und 42 g (0,190 Mol) Phosphorpenta- sulfid zugesetzt werden. Das Gemisch wird dann 1,5 Stunden auf RückflWsstemperatur erhitzt, abgekühlt und in die doppelte Volumenmenge eines Gemisches aus gestossenem Eis und Wasser gegossen.
Die wässrige Aufschlämmung wird dann bei Raumtemperatur mehrere Stunden gerührt, wobei sich eine braungelbe gefärbte Festsubstanz abscheidet. Diese wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 23,7 g des Rohproduktes (78 %) mit einem Schmelzpunkt von 190-192 C erhalten werden. Das Rohprodukt wird durch Lösen in 2 normalen Natriumhydroxyd, Behandeln der alkalischen Lösung mit entfärbender Aktivkohle bei Raumtemperatur, Abfiltrieren der Kohle und Einstellen des pH-Wertes auf 5, mit Essigsäure gereinigt. Das Produkt wird als schwach bernsteinfarbene amorphe Festsubstanz abgeschieden, die dann abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet wird, wobei 20,4 g (68 cd) 2-Athyl-4-mercaptochinazolin erhalten werden.
2-Äthyl-'4methyfthio chinazolin.
Das oben beschriebene Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-4-methylthiochinazolin ist auch zur Herstellung dieser Verbindung geeignet. Diese Verbindung wird als dunkel bernsteinfarbene ölige Festsubstanz mit einem Schmelzpuntk von 30-35 C erhalten. Dieses Material kann ohne weitere Reinigung für weitere Umwandlungen verwendet werden.
Dieses Verfahren ist auch zur Herstellung von 2-n-Propyl¯4-methylthiochinazolin und von 2-(, 8- Methoxyäthyl)-4.methylthio chinazolin geeignet.
2, 4-Dimethoxy-6-chlorchinazolin.
19,7 g (0,084 Mol) 2,4,6-Trichlorchinazolin (Curd et al., J. Chem. Soc. [1948], 1762) werden in eine Lösung von 0,20 Mol Natriummethoxyd in 310 cm3 absolutem Methanol gegeben, worauf das Gemisch 3,5 Stunden unter wasserfreien Bedingungen am Rückfluss gekocht wird. Die Lösung wird dann unter verringertem Druck konzentriert, bis die Hauptmenge des Methanols entfernt worden ist. Das zurückbleibende Gemisch kristallisiert, wenn es mit 1500 cm3 Wasser behandelt wird. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei 16,59 g (87,7 %) des gewünschten Zwischenproduktes mit einem Schmelzpunkt von l16120o C erhalten werden.
4-Methoxyanthranils äure.
Diese Verbindung wird bei der Herstellung der 7-Methoxychinazoline der vorliegenden Erfindung als Zwischenprodukt verwendet. Die Stufen eines gebräuchlichen Herstellungsverfahrens sind zusammen mit den verschiedenen Zwischenprodukten und den Literaturstellen, in denen die Herstellung beschrieben wird, unten angegeben.
2-Nitro-4-methoxyacetanilid (Fanta und Tarbell, Organic Synthesis, 25,
78 [1945]).
2-Nitro-4methoxyanilin (A. H. Cook et al., J. Chem. Soc. [1945],
861).
2-Nitro-4-methoxybenzoesäure (N. D. Chapman et al., J. Chem. Soc. [1947],
890).
4-Methoxyanthranilsäure (L. Katz et al., J. Org. Chem. 18, 1380 [1953]).
7-Methoxychinazolin-2,4-dion.
Eine Suspension aus 29 g (0,48 Mol) Eisessig und 65 g (0,39 Mol) 4Methoxyanthranilsäure in 1,6 Litern Wasser wird bei Raumtemperatur gerührt, während eine Lösung von 38 g (0,47 Mol) Kaliumcyanat in 380 cm3 Wasser tropfenweise zugesetzt wird. Unter Eiskühlung wird das Gemisch mit 530 g (13,25 Mol) Natriumhydroxydplätzchen in solcher Geschwindigkeit behandelt, dass die Umsetzungstemperatur 300 C nicht überschreitet. Für die Zugabe der Natriumhydroxydplätzchen werden etwa 2,5 Stunden benötigt. Dabei wird eine bernsteinfarbene Lösung erhalten, die 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann weitere 24 Stunden auf 40 C abgekühlt wird.
Dabei wird das Na Natriumsalz von 7-Methoxy-2, 4-chinazolindion abgeschieden, das dann abfiltriert, gewaschen und getrocknet wird, wobei 83 g erhalten werden. 7-Meth oxychinazolin-2,4-dion wird durch Lösen des Natriumsalzes in 750 cm3 siedenden Wassers, Abfiel trieren von unlöslichem Material und Ansäuern des klaren Filtrats mit verdünnter Schwefelsäure, bis zu einem pH-Wert von 4 erhalten. Das abgeschiedene Produkt wird abfiltriert, zuerst mit Wasser und dann mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei 46,5 g (62 %) der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 3'123200 C erhalten werden (angegebener Schmelzpunkt 300-3010 C; F. Curd et al., J. Chem. Soc. [1948], 1759).
2,4-Dichlor-7-methoxychinazolin.
Ein Gemisch aus 40 g (0,207 Mol) 7-Methoxychinazolin-2,4-dion, 89,5 g (0,625 Mol) TriWn-propyl- amin und 320 cm3 (2,07 Mol) Phosphoroxychlorid wird auf einem Wasserdampfbad 15 Minuten erhitzt.
Überschüssiges Phosphoroxychlorid wird dann auf einem Wasserbad durch Konzentrieren unter verringertem Druck entfernt, worauf mehrere kleine Anteile von Toluol zugesetzt und bei verringertem Druck zwecks Entfernung auch der letzten Spuren von Phosphoroxychlorid abdestilliert werden. Der Rückstand wird dann mit einem Lösungsmittel gemisch aus n-Heptan, Benzol und Tri-n-propylamin im Verhältnis von 8 : 2: 0,1 extrahiert, worauf die Auszüge mit Benzol verdünnt werden und das verdünnte Lösungsmittelgemisch mit lnormaler Natriumhydroxydlösung extrahiert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird.
Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels wird das Filtrat im Vakuum bis zur Trockne eingedampft, wobei 49,5 g (87%) des gewünschten Zwischenproduktes in Form kristalliner gelber Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 117-1200 C erhalten werden.
2,4,7-Trimethoxychinazolin.
Eine Lösung von 10i,0 g (0,44 g-Atom) Natrium in 650 cm3 absolutem Methanol wird unter Schütteln mit 41,5 g (0,182 Mol) 2,4Dichlor-7-methoxy- chinazolin vermischt. Die erhaltene Suspension wird dann 3 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt und in 2 Liter Wasser gegossen, worauf abgeschiedene Festsubstanz abfiltriert, gewaschen und getrocknet wird. Die getrocknete Festsubstanz wird einmal aus wässrigem Athanol umkristallisiert, wobei 34 g (85 S) des gewünschten Zwischenproduktes in Form weisser, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 102-104 C erhalten werden. öMethylchinazolir-2,4-dion.
6,1 g (0,405 Mol) 5-Methylanthranilsäure (B. R.
Baker et al., JournaI of Organic Chemistry, 17, 141 [1952]) werden in 1950 cm3 Wasser gegeben, das 30 cm3 (0,525 Mol) Eisessig enthält. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, worauf eine Lösung von 41,5 g (0,512 Mol) Kaliumcyanat in 138 cm3 Wasser im Verlauf von 3 Stunden tropfenweise zugegeben wird. Das Gemisch wird dann eine weitere halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Unter Kühlen werden dann 553,2 g (13,8 Mol) Natriumhydroxydflocken dem Gemisch im Verlauf von 1¸ Stunden anteilweise zugesetzt. Während der Zugabe wird die Temperatur unterhalb von 300 C gehalten. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 48 Stunden auf 40 C abgekühlt.
Dabei kristallisiert das Natriumsalz des gewünschten Zwischenproduktes aus der Lösung aus.
Das Salz wird abfiltriert und in 2770 cm3 heissen Wassers (85900 C) gelöst, worauf die unlöslichen Materialien abfiltriert werden und das Filtrat mit wässriger Schwefelsäure (1 :1) bis zu saurer Reaktion gegen Lackmuspapier angesäuert wird. Das sich abscheidende 6-Methylchinazolin-2, 4-dion wird abfiltriert, auf dem Filter gewaschen und getrocknet, wobei 63,7 g (89S) dieser Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 315-3400 C erhalten werden.
2,4-Dichlor-6-methylchinazolin.
70,0 g (0,456 Mol) Phosphoroxychlorid werden in einem Anteil mit 10,0 g (0,057 Mol) 6-Methyl- chinazolin-2,dion und 18,9 g (0,132 Mol) wasser freienTri-n-propyIamins vermischt. Beim Vermischen erfolgt eine exotherme Umsetzung. Nach dem Nachlassen dieser Umsetzung wird das Gemisch 1,5 Stunden auf 1000 C erhitzt. Überschüssiges Phosphoroxychlorid wird im Vakuum ab destilliert, worauf die letzten Spuren durch aufeinanderfolgendes Zugeben von 3 Anteilen zu je 100 cm3 Toluol und Abdestillieren entfernt werden. Der Rückstand wird dann mit einem Lösungsmittelgemisch aus Tri-npropylamin, Benzol und n-Heptan im Verhältnis 1 : 15 : 84 extrahiert.
Die vereinigten Lösungsmittel auszüge werden mit 150 cm3 Benzol verdünnt und mit einem Anteil von 200 cm3 einer 0,3normalen Natriumhydroxydlösung und dann mit zwei Anteilen von je 150 cm3 Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert und 11 g des gewünschten Zwischenproduktes in Form eines festen Rückstandes erhalten werden, das für die weitere Umwandlung nach dem unten beschriebenen Verfahren geeignet ist.
2, 4-Dimethoxy-imethylchinazolin.
Eine Lösung von 6,48 g (0,12 Mol) Natriummethoxyd in Methanol wird in einen Kolben mit geeigneter Grösse gebracht, der 11 g (0,05 Mol) 2,4 Dichlor-6-methylchinazolin enthält. Das Gemisch wird dann unter wasserfreien Bedingungen 3 Stunden am Rückfluss erhitzt, worauf die Lösung nahezu bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 350 cm3 Wasser vermischt wird. Das gewünschte Produkt scheidet sich als feste Abscheidung ab, worauf es abfiltriert, gewaschen und getrocknet wird; Ausbeute 10,4 g (92%), Schmelzpunkt 700 C. Es wird durch Umkristallisieren aus Methanol-Wasser gereinigt, wobei 8,78 g des gereinigten 2,4Dimethoxy- 6-methylchinazolins mit einem Schmelzpunkt von 73 bis 740 C erhalten werden.
Einige der Verbindungen, die bei dem erfindungsgemäss vorgeschlagenen Verfahren als Zwischenprodukte brauchbar sind, sind bereits bekannt.
Diese Verbindungen sind zusammen mit den Literaturstellen, in denen sie beschrieben werden, unten angegeben.
2,4-Diäthoxychinazolin (Lange et al., J. Am. Chem. Soc., 52, 3696 [1930]).
2, 4-Di-(n-propoxy)-chinazolin (Bogert und May, J. Am. Chem. Soc., 31,
513 [1909]).
2,4Bis-(methylthio) chinazolin (Meerwein et al., Chem. Ber., 89, 209 [1956]).
In den folgenden Beispielen werden verschiedenartige Ausführungsformen des erfindungsgemäss vorgeschlagene
Das oben beschriebene Verfahren kann auch in am Rückfluss kochendem Äthanol als Lösungsmittel durchgeführt werden. Zwecks Erzielung einer gleichen Ausbeute des Produktes ist hierbei eine etwas längere Umsetzungszeit erforderlich.
2- Methoxy -4- sulfanilamidochinazolin ist eine weisse kristalline und geschmacklose Festsubstanz.
Bei Raumtemperatur beträgt die Wasserlöslichkeit dieser Verbindung in einem wässrigen Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7,4 5,5 mg je 100cm .
In einem wässrigen Phosphatpuffer mit einem pH Wert von 5,5 beträgt die Löslichkeit 4,5 mg je 100 cm3. Ihre Löslichkeit in Chloroform ist drei- bis viermal so gross wie ihre Löslichkeit in Wasser.
In nichtgepufferten wässrigen Lösungen mit einem pH-Wert von 2,5-6,0, deren pH-Wert durch Zugeben von Salzsäure oder von Natriumhydroxyd eingestellt worden ist, besitzt diese Substanz eine Löslichkeit zwischen 1,5 und 2,0 mg je 100 cm3. Ihre Löslichkeit bei einem pH-Wert von 7,2 beträgt 3,9 mg je 1001 cm3 und bei einem pH-Wert von 7,7 9,3 mg je 100 cm3.
Beispiel 2 2-Methoxy4 (Ntacetylsulfanilamido)-chinazoXin
Zunächst wird eine' Suspension von 6,60 g (0,02 Mol) 2-Methoxy-4-sulfanilamidochinazolin in 30 cm3 75 % iger wässriger Essigsäure hergestellt.
Unter Rühren werden 6,15 g (0,06 Mol) Essigsäure anhydrid in einem Anteil zugesetzt. Dabei erfolgt eine schwach exotherme Umsetzung. Das Gemisch wird dann 45 Minuten bei Raumtemperatur gehalten und schliesslich unter Rühren 30 Minuten in einem Wasserbad auf 45-50 C erwärmt. Nach weiterem 30minutigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Kolben in Eis abgekühlt und die gebildete Festsubstanz abfiltriert. Der Filterkuchen wird in 50 cm3 Wasser suspendiert und erneut abfiltriert, worauf mit Wasser und dann mit Äther gewaschen wird. Die Verbindung wird aus einem Athanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt in Form des Monohydrats mit einem Schmelzpunkt von 240-2420 C erhalten wird.
2- Methoxy4-(Nacetylsulfanilamido)-chinazolin ist wesentlich besser wasserlöslich als 2-Methoxy-4 sulfanilamidochlnazolin. In Wasser, dessen pH-Wert mit Salzsäure auf 4,0 eingestellt worden ist, beträgt die Löslichkeit 7,1 mg je 100 cm3, und bei einem pH-Wert von 6,6 beträgt die Löslichkeit 8,9 mg je 100 cm3. In einer wässrigen Lösung, deren pH-Wert durch Natriumhydroxyd auf 7,35 eingestellt worden ist, beträgt die Löslichkeit 31 mg je 100 cm3. Der Verteilungskoeffizient dieser Verbindung zwischen Chloroform und Wasser hat bei einem pH-Wert von 1-2 und einem pH-Wert von 7,6 einen Wert von 1.
Beispiel 3 Natrium-2-methoxy-4-sulfanilamidochinazolin
Eine Lösung von Natriummethoxyd wird durch Lösen von 3, 165 g (0,1377 g-Atom) Natrium in 250 cm3 Methanol hergestellt. 45,5 g (0,1377 Mol) 2-Methoxy-4-sulfanilamidochinazolin werden zugesetzt, wobei sich eine hellbernsteinfarbene Lösung bildet, die 1 Stunde bei Raumtemperatur vermischt, zwecks Entfernung von unlöslichem Material filtriert und dann unter Rühren mit 1500 cm3 wasserfreien ethers verdünnt wird. Das gewünschte Natriumsalz wird dabei als bernsteinfarbene, körnige Festsubstanz abgeschieden. Dieses Material wird durch Lösen in 200 cm3 Methanol, Behandeln der Lösung mit entfärbender Aktivkohle, Abfiltrieren der Aktivkohle und Verdünnen des Methanolfiltrates mit wasserfreiem Äther gereinigt.
Dabei wird eine geringe Menge eines benisteinfarbenen Öls abgeschieden.
Nach dem Abdekantieren der überstehenden Flüssigkeit wird das Produkt auskristallisieren gelassen.
Das sich dabei abscheidende kristalline Mononatriumsalz wird abfiltriert und getrocknet, wobei 36,3 g (75 %) dieser Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 287-2890 C erhalten werden.
Andere Metallsalze werden in der gleichen Weise hergestellt, indem bei diesem Verfahren Natriummethoxyd durch geeignete Basen ersetzt wird.
Zu Beispielen für geeignete Basen gehören Kalium äthoxyd, Calciumhydrid, Aluminiumisopropoxyd und dergleichen. Nach einem andern Verfahren können diese und andere Salze, wie die Magnesium. und Zinksalze, durch Umlagerungsverfahren in Lösung aus dem Natriumsalz hergestellt werden, wobei ein Lösungsmittel, wie Wasser oder ein Alkanol, verwendet wird, in dem das gewünschte Salz unlöslich ist.
Beispiel 4 2-n-Propoxy-4-sulfanilamidochinazolin
In eine Lösung von 22,8 g (0,1174 Mol) Natriumsulfanilamid in 150 cm3 2-Methoxyäthanol werden 28,83 g (0,117 Mol) 2, 4-Di-n-propoxy- chinazolin gegeben. Die Lösung wird 27 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht, während sie gegen die Aussenluft geschützt wird. Die Lösung wird dann im Vakuum auf die Hälfte ihres Volumens konzentriert und dann mit 300 cm3 Wasser verdünnt. Das nichtumgesetzte 2, 4-Di-n-propoxy- chinazolin und andere Verunreinigungen werden dann durch Extrahieren der wässrigen Lösung mit 3 Anteilen von je 200 cm3 Äther entfernt.
Die wässrige gereinigte Lösung wird dann mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, worauf das in einer Menge von 16 g (38 %) abgeschiedene Produkt abfiltriert, gewaschen und getrocknet wird; Schmelzpunkt 204 bis 2080 C. Es wird aus einem Methanol-Wasser Gemisch umkristallisiert, wobei die reine kristalline Substanz mit einem Schmelzpunkt von 216-217 C erhalten wird.
Beispiel 5 2-Methoxy-4-(N4-butyrylsulf anil amido)-chinazolin
Eine Suspension von 13,2 g (0,04 Mol) 2-Methoxy-4-sulfanilamidochinazolin in 60 cm3 eines Ge misches aus Buttersäure und Wasser wird mit 19,0 g (0,12 Mol) Buttersäureanhydrid vermischt.
Dabei erfolgt eine schwach exotherme Umsetzung.
Das Gemisch wird 20 Minuten bei 45-500 C (13ad- temperatur) und dann 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die abgeschiedene Festsubstanz wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das dabei erhaltene Rohprodukt wird zweimal aus einem Di methylformamid -Wasser-Gemisch im Verhältnis
1:1 umkristallisiert, wobei das gereinigte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 248-2500 C erhalten wird.
Beispiel 6 2- (fl-Methoxyäthoxy)-4sulfanilamido chinazolin
Eine Lösung von 0,1 Mol 2,4Di-(p-methoxy- äthoxy)-chinazolin und 0,10 Mol des Natriumsalzes von Sulfanilamid in etwa 200 cm3 Methylcellosolve wird hergestellt und 96 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Lösung wird dann im Vakuum auf etwa
100 cm3 konzentriert und mit 500 cm3 Wasser verdünnt. Das verdünnte Konzentrat wird dann mit drei Anteilen von je 100 cm3 Äther extrahiert. Die wässrige gereinigte Lösung wird dann bis zu einem pH-Wert von 6 angesäuert, in einem Eisbad gekühlt, worauf die abgeschiedene hellbernsteinfarbene Festsubstanz abfiltriert wird.
Dieses Material wird aus einem 2-Methoxyäthanol-Wasser-Gemisch umkristal- lisiert, wobei das reine kristalline 2-(ss-Methoxy äthoxy) -4- sulfanilamidochinazoiin in Form des Monohydrats mit einem Schmelzpunkt von 182 bis
1850 C erhalten wird.
Beispiel 7 2-Methyl-4-sulfanilamidochinazolin
Ein Gemisch aus 14,1 g (0,074 Mol) 2-MethylS methyltbiochinazolin und 15,8 g (0,0815 Mol) Na triumsuffanilamid wird unter Rühren in 200 cm3 siedenden Dimethylformamids erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wird durch ein Calciumchloridtrockenrohr gegen Luftfeuchtigkeit geschützt. Das Erhitzen wird 6 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 3 Liter Wasser verdünnt, worauf das sich abscheidende dunkle gummiartige Material durch Filtrieren entfernt wird. Das Filtrat wird dann mit 4 Liter Wasser verdünnt, mit lnormaler Salzsäure neutralisiert und dann 1 Stunde zwecks Auskristallisierens des Produktes auf Raumtemperatur gehalten.
Das sich in Form einer gelben Festsubstanz abscheidende feste Produkt wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei 14,5 g (62 sie) 2-Methyl-4-sulfan1J- amidochinazolin mit einem Schmelzpunkt von 245. bis 2490 C erhalten werden. Dieses Produkt wird aus warmer Methylcellosolve, das bis zum beginnenden Kristallisieren Wasser enthält, und dann aus Dimethylformamid umkristallisiert, das bis zum beginnenden Kristallisieren Wasser enthält. Das reine kristalline Material wird nach dem Abkühlen aus der kristallisierenden Lösung abgetrennt, gewaschen und getrocknet, wobei 5,3 g (23So) des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 282-2840 C erhalten werden.
Beispiel 8 2-Methoxy-4-sulfanilamido-6-chlorchinazolin
16,58 g (0,074 Mol) 2,4-Dimethoxy-6-chlor- chinazolin werden in eine Lösung von 14,35 g (0,074 Mol) Natriumsulfanilamid in einem Lösungsmittelgemisch gebracht, das aus 64 cm3 2-Methoxy äthanol und 35 cm3 absolutem Methanol besteht.
Das gegen Luftzutritt geschützte Gemisch wird dann 47 Stunden am Rückfluss gekocht (Umsetzungstemperatur 850 C). Ein für die Destillation eingerichteter Kühler wird dann aufgesetzt, worauf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens abdestilliert wird. Das Konzentrat wird in einem Eisbad abgekühlt und in 250 cm3 Wasser gegossen. Die Verunreinigungen werden durch Extrahieren dieser Lösung mit zwei Anteilen von je 150 cm3 Äther entfernt, worauf die wässrige gereinigte Lösung mit verdünnter Salzsäure neutralisiert wird, wobei 21,4 g (79,5 5S) des Roh- produktes mit einem Schmelzpunkt von 210i2270 C erhalten werden.
Dieses Material wird aus heissem Dimethyiformamid, das eine zwecks Einleitung der Kristallisation ausreichende Menge Wassers enthält, umkristallisiert. Das gereinigte Produkt, das einen Schmelzpunkt von 259-2610 C besitzt, wird in einer Gesamtausbeute von 32% gewonnen.
Beispiel 9 2,7-Dimethoxy-4-sulfanilamidochinazolin
Eine Lösung von Natriummethoxyd wird durch Lösen von 3,56 g (0,155 g-Atom) Natrium in 95 cm3 absolutem Methanol hergestellt. 25,5 g (0,155 Mol) Sulfanilamid werden dann unter Rühren in die Lösung gebracht, wobei eine dicke Paste gebildet wird.
230 cm3 Methylcellosolve werden dann dem Gemisch zugesetzt, das bis zur Bildung einer klaren Lösung gerührt wird. 34,0 g (0,155 Mol) 2,4,7-Trimethoxy- chinazolin werden dann in die Lösung gebracht, die dann 72 Stunden unter Rühren zum Sieden (850 C) erhitzt wird. Ein zum Destillieren eingerichteter Kühler wird aufgesetzt, worauf das Lösungsmittel so lange abdestilliert wird, bis die Lösungstemperatur 1000 C erreicht. Das Gemisch wird dann weitere 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wird dann in einen grossen Becher gegossen, der 100 g gestossenes Eis enthält, worauf die erhaltene Masse mit 1 Liter kalten Wassers verdünnt wird. Die erhaltene Aufschlämmung wird mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5 gebracht.
Das Produkt wird dabei als Ö1 abgeschieden, das durch Abdekantieren der überstehenden Flüssigkeit abgetrennt wird. Das Ö1 wird dann zwecks Verfestigung mit 200 cm3 absoluten Methanols behandelt. Das Rohprodukt wird dann abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei 7,5 g (13,3 %) des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 225-2300 C erhalten werden. Das reine kristalline Material, das einen Schmelzpunkt von 230-2320 C besitzt, wird durch zweimaliges Umkristallisieren des Rohproduktes aus wässrigem Dimethylformamid erhalten.
Beispiel 10 2-Methoxy-6-methyl-4-sulfanilamidochinazolin
Eine Lösung von 8,78 g (0,042 Mol) 2,4-Di- methoxy-6-methylchinazolin und 8,37 g (0,043 Mol) Natriumsulfanilamid in einem Lösungsmittelgemisch aus 70 cm3 2-Methoxyäthanol und 40 cm3 Methanol wird 66 Stunden am Rückfluss (Umsetzungstemperatur 83-84 C) gekocht. Ein Anteil des Lösungsmittels wird dann zwecks Erzielung einer höheren Um setzungstemperatur (920 C) abdestilliert, worauf das Umsetzungsgemisch weitere 104 Stunden am Rückfluss gekocht wird. Die Hälfte des Lösungsmittels wird dann abdestilliert, worauf der Rückstand mit 100 cm Wasser verdünnt wird.
Die neutralen und sauren Produkte werden durch Extrahieren mit zwei Anteilen von je 100 cm3 Äther entfernt, worauf die wässrige Phase mit verdünnter wässriger Salzsäure neutralisiert wird. Nach gründlichem Kühlen der neutralisierten wässrigen Lösung wird das Rohprodukt abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei 7,32 g (49 S) des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 231-238 C erhalten werden. Das gereinigte Produkt, das einen Schmelzpunkt von 243-244,50 C besitzt, kann durch Umkristallisieren aus wässrigem Dimethylformamid erhalten werden.
Beispiel 11 2-Methylthio-4-sulf anilamidochin azolin
Eine Lösung von 0,031 Mol 2, 4-Bis-(methylthio)- chinazolin und 0,031 Mol Natriumsulfanilamid in 50 cm3 2-Methoxyäthanol und 30 cm3 Methanol wird 24 Stunden am Rückfluss (Umsetzungstemperatur 830 C) gekocht. Die Umsetzungstemperatur wird dann durch Abdestillieren eines Anteils des Lösungsmittels auf 1000 C erhöht, worauf weitere 96 Stunden am Rücklluss gekocht wird. Das Produkt wird dann durch Konzentrieren des Umsetzungsgemisches auf etwa 30 cm3, Verdünnen mit einem gleichen Volumen Wasser und Entfernen von neutralen und basischen Substanzen durch Extrahieren mit Äther gewonnen.
Die wässrige gereinigte Lösung wird dann mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, worauf das sich abscheidende Produkt abfiltriert und in einer Menge von 2,13 g (20S) gewonnen wird. Das Produkt wird aus wässrigem Dimethylformamid umkristallisiert, wobei das gereinigte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 219-221 C erhalten wird.
Beispiel 12 2-(n-Hexyloxy)-4-sulfanilamidochinazolin
Je 0,1 Mol 2,4-Di-(n-hexyloxy)-chlnazolin und Natriumsulfanilamid werden in 200 cm3 siedender Methylcellosolve nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren 120 Stunden bei Siedetemperatur umgesetzt. 2-(n-Heyloxy)4-suffarilamidochinazolin wird in der oben beschriebenen Weise aus dem Umsetzungsgemisch gewonnen, indem das Umsetzungsgemisch kondensiert, mit Wasser verdünnt, die unlöslichen Materialien entfernt werden und das Filtrat neutralisiert wird.
Zur weiteren Kennzeichnung der beschriebenen Substanzen sind für einige dieser Substanzen in der Tabelle die Löslichkeitswerte angegeben worden. In der Tabelle sind auch die durch Verteilungsversuche ermittelten Verteilungswerte dieser Substanzen zwischen Chloroform und Wasser angegeben worden.
Tabelle
Löslichkeitswerte
Beispiel i 1 Löslichkeit (mg/cm3) 1 Chloroform-Wasser-Verteilung2 Bezeichnung der Verbindung Nr. CHC13 Phosphatpuffer pH pH 5,5 pH 7,4 pH 3,6 pH 5,5 pH 7,4 pH 8,2 2-Methoxy-4-sulfanil- 1 0,19 0,045 0,055 78 89 58 36 amidochinazolin 2-Methyl-4-sulfanil- 7 0,118 0,023 0,024 84 78 3 78 23 amido chinazolin 2-Methoxy-6-chlor-4- 8 0,09 0,01 0,06 95 89 31 74 sulfanilamidochinazolin 2,7-Dimethoxy-4-sulfanil- 9 0,45 0,03 0,05 89 85 70 etwa 57 amidochinazolin 1 Durch 2stündiges Einstellenlassen des Gleichgewichts zwischen einem Überschuss der gelösten Substanz und dem
Lösungsmittel bei 250 C gemessen;
Menge der gelösten Substanz in der überstehenden Lösung bestimmt.
Durch Einstellenlassen des Gleichgewichts zwischen einerwässrigen Pufferlösung und Chloroform bestimmt; angegeben in der in der Chloroformphase in % gelösten Menge.
3 pH 4,7.
Process for the preparation of 2-substituted 4wsulfanilamidoquinazolines
The invention relates to a process for the preparation of a new class of compounds useful in the prevention and treatment of infections caused by microorganisms thera-. are therapeutically effective. These substances are the 2-substituted 4-sulfanilamidoquinazolines of the following formula, which can be converted into the pharmaceutically acceptable salts.
EMI1.1
In formula I, R contains up to 6 carbon atoms and is an alkyl mercapto, alkenoxy, alkoxy, alkoxy-substituted alkoxy or a monovalent aliphatic hydrocarbon group which is unsubstituted or bears an alkoxy substituent. R4 is hydrogen or an aliphatic hydrocarbon acyl group containing up to 6 carbon atoms. R5 is hydrogen, chlorine or a methyl or methoxy group which is bonded in one of the positions 5, 6, 7 or 8 of the quinazoline ring. The positions on the quinazoline ring are given in For flour 1.
The sulfanilamidoquinazolines proposed according to the invention represent a useful and valuable addition to the group of sulfur-containing drugs. However, they have considerable advantages over similar representatives of this class of drugs. When administered orally, higher and longer lasting blood concentrations are achieved in mammals. They also have a low toxicity. They are largely distributed in the various tissues of the body, with the exception of the brain, and retained there for a considerable period of time. Very limited amounts of these drugs also diffuse into the brain tissue. The concentrations occurring in the urine after administration are very low, while the tissue concentrations in the kidneys and other organs are very high.
When these substances are administered, there appears to be rapid circulation on or within the red blood cells and also in the blood serum, with considerable fecal concentrations being obtained. As a result of this combination of pharmaceutical properties, these novel sulfur-containing drugs have great advantages in therapeutic administration, some of which are due to the lower frequency of side effects, to the greater safety range and to the lower, less frequent dosages during administration. A number of representatives of this series are both therapeutically and prophylactically more effective than before; r well-known products.
The. Sulfanil amidoquinazolines proposed according to the invention are administered orally or parenterally in doses between 5 and 250 mg per kg of body weight per day. The agents can be incorporated into tablets or capsules containing 50-500 mg of the active ingredient or various liquid agents such as elixirs, suspensions, solutions and the like suitable for parenteral or oral use in pediatrics. For the last-mentioned purpose, they can be incorporated with agents that contain 25-125 mg per cm3. They can also be used together with other medicines, e.g. B. with antibiotics, which include the penicillins and the tetrazilines, with anti-inflammatory or antipyretic drugs, which include the salicylates and the like.
Preferred compounds of the present invention include compounds having the following formula and their pharmaceutically acceptable metal salts:
EMI2.1
In formula II, R2 is either a methyl or a methoxy group and R4 is either a hydrogen atom, an acetyl group or a propionyl group.
The pharmaceutically acceptable metal salts both of the general group of the sulfanilamidoquinazolines proposed according to the invention and of the preferred subgroup indicated above include the sodium, potassium, calcium, zinc, magnesium and aluminum salts. The term pharmaceutically acceptable as used here is intended to denote metals which are not toxic in the dosages which are required for the administration of the products proposed according to the invention. The compounds of formula II represent a preferred subgroup because they have a strong antibacterial activity, which has been found in animal protection experiments, have a low toxicity and usually have the above pharmacological properties to a greater extent.
Preferred compounds include 2-methoxy-sulfanilamidoquinazoline, its sodium salt and its N4-acetyl derivative. The compound mentioned last is unique among the N "acetylated sulfur-containing drugs because it is fully therapeutically effective and may even have an increased effectiveness. This compound is apparently rapidly deacetylated in vivo and is water-soluble at physiological pH values. The sodium salt is in view of its high solubility in water at a pH value of 8-9 a very useful product that is suitable for intravenous use The N4-acyl derivatives of the well-known sulfur-containing drugs are biologically inactive substances that are completely unsuitable for therapeutic use.
The proposed N4 acyl derivatives are not to be confused with the N1 acetyl derivatives of certain sulfur-containing drugs that have found some use for therapeutic purposes.
The inventive method is characterized in that one compound of the general formula
EMI2.2
wherein X is an alkoxy, alkenoxy, alkoxy-substituted alkoxy or alkyl mercapto group, with an alkali metal salt of a compound of the general formula H2NSO1 - NHR4 in the presence of a polar organic diluent at a temperature of 80-155 ° C. The procedure is represented by the following equation:
EMI2.3
In formulas III and IV, X is an alkoxy, an alkenoxy, an alkoxy group substituted by an alkoxy group or an alkyl mercapto group and R2, R4 and R5 have the meanings already given above. Y is an alkali metal cation, e.g. B. a sodium, potassium or lithium cation.
The reaction takes place at temperatures between 80 and 1550 C for a period of one hour or several up to a few days. The use of diluents, which include inert organic liquids, makes the reaction mixture easier to handle. For this purpose it is preferred to use diluents which are solvents for the reaction participants at the reaction temperature.
These include the polar organic liquids such as the alkanols, the glycols and the polyhydric alcohols and their ethers. Methanol, ethanol and the monomethyl ether of sithylene glycol have been found to be particularly useful.
In the preparation of the products proposed according to the invention in which R2 is an alkoxy group or an alkoxy group substituted by an alkoxy group, the compounds of formula III are preferably used as starting material in which X is an alkoxy group or an alkoxy group substituted by an alkoxy group, e.g. B. a methoxy, ethoxy, propoxy, ss-methoxyethoxy or the like is.
The alkoxy-substituted alkoxy compounds proposed according to the invention can also be prepared by an alcohol exchange reaction, a simple 2-alkoxy compound being heated in the presence of an alkali metal base such as potassium ethoxide or sodium methoxide in a monoether of ethylene glycol, propylene glycol and the like, so that the 2-alkoxy substituent is heated by an alkoxy-substituted alkoxy group corresponding to the solvent is replaced. In some cases, these alkoxy-substituted alkoxy products are obtained as by-products in the preparation of simple alkoxy-substituted compounds when a glycol monoether has been used as a solvent.
In the preparation of the 2-hydrocarbon-substituted 4-sulfanilamidoquinazolines and the alkoxy-substituted hydrocarbon analogues of these compounds, the 4-alkylmercapto-substituted quinazolines of the formula III, in which X is an alkyl mercapto group, are preferably used as starting material in order to achieve the highest yields. The reaction takes place under practically the same conditions that have been described above for the preparation of the 2-alkoxy compounds. The compounds substituted in the 5-, 6-, 7- or 8-position are prepared from an appropriate starting material which carries the appropriate substituent on the benzene nucleus. These and other intermediates are prepared by the procedures below and by methods known per se.
The N4 acyl derivatives (formula 1: R4 = acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl or the like) are either by the processes described above, in which a suitably substituted sulfanilamide salt is used as the starting material, or by direct acylation of the appropriately substituted 4-sulfanilamidoquinazoline product of the present invention.
Because of the high yields obtained and the relatively simple process, the process mentioned last is preferably used. Direct acylation is accomplished by treating the sulfanilamidoquinazoline with an acylating agent, e.g. B. the anhydride or acid chloride, the desired acid or with a mixed anhydride thereof with a carboxylic acid monoester.
Intermediates 2, S dichloroquinazoline.
A mixture of 39.2 g of 2,4-dihydroxyquinazoline and 80 g of tri-npropylamine (N, N-dimethylaniline or N, N-diethylaniline can also be used) in a 1 liter round bottom flask, which is fed through a calcium chloride drying tube against humidity is desired, 314 g of phosphorus oxychloride are added in one portion. The reaction flask is shaken by hand, cooling in an ice water bath at intervals to maintain a reaction temperature of about 3û-40 ° C. The constituents have completely dissolved within 10 minutes. After attaching a reflux condenser, the reaction mixture is refluxed on a steam bath with stirring for 15 minutes.
The excess phosphorus oxychloride is removed in vacuo on a steam bath, whereupon 250 cm3 of toluene are successively distilled off from the residue in order to completely remove phosphorus oxychloride.
The dark residue is extracted with 6 portions of 250 cm3 each of a hot mixture of tri-n-propylamine, benzene and n-heptane (1:10: 89).
The cooled and combined extracts are then made up to 2 liters with benzene, whereupon the entire solution is washed with two portions of 250 cm3 of 0.1 normal NaOH and then once with 250 cm3 of distilled water. The organic phase is separated off, dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo until most of the solvent has been removed. The residue obtained is recrystallized from 250 cm3 of a mixture of tri-n-propylamine, benzene and n-heptane (1:10: 89), whereby 40.7 g (84S) of a yellow, crystalline product with a melting point of 117-1200 C.
2-chloro-4-methoxyquinazoline.
19.2 g of phenol are placed in a freshly prepared solution of 9.45 g of metallic sodium in 500 cm3 of absolute methanol in a 1 liter Erlenmeyer flask, which is protected from moisture by a calcium chloride drying tube. After the mixture has cooled to room temperature, 40.7 g of 2,4-dichloroquinazoline are added with shaking. The reaction mixture is heated to just boiling and then allowed to stand overnight at room temperature during which time sodium chloride (12.0 g) separates out, which is then filtered off. The yellow-brown colored filtrate is concentrated to 2/3 of the original volume in vacuo and then poured into 2 liters of cooled water.
When filtering off, 33.3 g of the product are obtained in the form of a white amorphous solid substance with a melting point of 74-910 ° C.
2,4-dimethoxyquinazoline.
36.2 g of 2-chloro-4-methoxyquinazoline are added to a freshly prepared solution of 4.92 g of metallic sodium in 3001 cm3 of absolute methanol in a 1 liter Erlenmeyer flask, which is protected from moisture by a calcium chloride drying tube. The mixture is heated moderately until the NaCl separates and then heated to the boil. After standing for several days at room temperature, the deposited NaCl is filtered off and the filtrate is evaporated to almost dryness in vacuo. The moist white residue is triturated with 150 cm3 of distilled water.
The crude product is in the form of a white amorphous solid substance with a melting point of 69 to 740 C. When recrystallizing once from a mixture of 150 cm3 of ethanol (95%) and 225 cm3 of water, 32.5 g of the crystalline. Product obtained in the form of white needles with a melting point of 72-750 C.
2,4-di- (iso-propoxy) -quinazoline,
35.0 g (0.176 mol) of 2,4-dichloroquinazoline are carefully added to a solution of sodium isopropoxide which has been prepared by dissolving 8.1 g (0.35 g-atom) of sodium in absolute isopropyl alcohol. The solution is refluxed for 15 hours, whereupon the separated sodium chloride is filtered off and the filtrate is evaporated to a dark, viscous oil. The oil is treated with 300 cm3 of ether, a yellow-brown colored deposit being formed, which is separated off and discarded. The ether filtrate is dried over anhydrous magnesium sulphate, whereupon the desiccant is filtered off and the filtrate is evaporated to a brown, viscous oil; 22.2 g (51%).
This material can be used satisfactorily for further conversions without further purification.
Allyl alcohol, hexanol and other lower aliphatic alkoxy alcohols which contain up to 6 carbon atoms can be used in the same way in the production of 2,4-di- (allyloxy) -quinazoline, 4-di- (n-hexyloxy) -quinazoline and other dialkoxy, dialkoxyalkoxy and dialkenoxyquinazolines can be used.
2-MethyI * methylthioquinazoline.
An excellent process for preparing the next lowest homologue of this compound, namely 4-methylthioquinazoline, from 4-mercaptoquinazoline and dimethyl sulfate is described by Leonard and Curtin in Journal of Organic Chemistry, 11, 349 (1946). The process described there can also be used for the production of 2-methyl-4-methylthioquinazoline by using 2-methyl-4mercaptoquinazoline as the starting material, the preparation of which by Tomisek and Christensen in J. Am. Chem. Soc., 70, 2423 (1948).
2ethyl # merc aptochinazoline,
2-n-propyl-4-mercaptochinazoline and
2- (ss-methoxyethyl) -4-mercaptochinazoline.
A process for the preparation of 2-alkyl-4-quinazolines is by D. T. Zentmyer et al. in Journal of Organic Chemistry, 14, 967 (1949). There the preparation of the 2-ethyl and 2-n-propyl derivatives and other derivatives is described. This process is suitable in an analogous manner for the preparation of 2- (ss-methoxyethyl) -4-quinazolone if N- (ss-methoxypropionyl) anthranilic acid is used as the starting material in the process described.
The 2-alkyl-substituted 4-quinazolones are then converted into the 2-alkyl-4-mercapto-quinazolines by the following process, the preparation of 2-ethyl-4-mercapto-quinazoline being explained in particular. A 1 liter flask equipped with a reflux condenser with a drying tube is charged with 400 cm3 of anhydrous pyridine (dried over anhydrous calcium sulfate), whereupon 27.7 g (0.159 mol) of 2-ethyl-4-quinazolone and 42 g ( 0.190 mol) of phosphorus pentasulfide can be added. The mixture is then heated to reflux temperature for 1.5 hours, cooled and poured into twice the volume of a mixture of crushed ice and water.
The aqueous slurry is then stirred for several hours at room temperature, a brownish yellow solid substance separating out. This is filtered off, washed with water and dried, 23.7 g of the crude product (78%) having a melting point of 190-192 ° C. being obtained. The crude product is purified by dissolving it in 2 normal sodium hydroxide, treating the alkaline solution with decolorizing activated charcoal at room temperature, filtering off the charcoal and adjusting the pH to 5 with acetic acid. The product is deposited as a pale amorphous solid substance, which is then filtered off, washed well with water and dried, 20.4 g (68 cd) of 2-ethyl-4-mercaptochinazoline being obtained.
2-ethyl-4methyfthio quinazoline.
The process described above for the preparation of 2-methyl-4-methylthioquinazoline is also suitable for the preparation of this compound. This compound is obtained as a dark amber-colored oily solid substance with a melting point of 30-35 ° C. This material can be used for further conversions without further purification.
This process is also suitable for the preparation of 2-n-propyl¯4-methylthioquinazoline and 2- (, 8-methoxyethyl) -4.methylthioquinazoline.
2,4-Dimethoxy-6-chloroquinazoline.
19.7 g (0.084 mol) 2,4,6-trichloroquinazoline (Curd et al., J. Chem. Soc. [1948], 1762) are added to a solution of 0.20 mol of sodium methoxide in 310 cm3 of absolute methanol, whereupon the mixture is refluxed under anhydrous conditions for 3.5 hours. The solution is then concentrated under reduced pressure until most of the methanol has been removed. The remaining mixture crystallizes when it is treated with 1500 cm3 of water. The crystalline product is filtered off, washed and dried, 16.59 g (87.7%) of the desired intermediate product having a melting point of 116120 ° C. being obtained.
4-methoxyanthranilic acid.
This compound is used as an intermediate in the preparation of the 7-methoxyquinazolines of the present invention. The steps of a common manufacturing process are given below along with the various intermediates and the references describing the preparation.
2-nitro-4-methoxyacetanilide (Fanta and Tarbell, Organic Synthesis, 25,
78 [1945]).
2-nitro-4-methoxyaniline (A. H. Cook et al., J. Chem. Soc. [1945],
861).
2-nitro-4-methoxybenzoic acid (N. D. Chapman et al., J. Chem. Soc. [1947],
890).
4-methoxyanthranilic acid (L. Katz et al., J. Org. Chem. 18, 1380 [1953]).
7-methoxyquinazoline-2,4-dione.
A suspension of 29 g (0.48 mol) of glacial acetic acid and 65 g (0.39 mol) of 4-methoxyanthranilic acid in 1.6 liters of water is stirred at room temperature, while a solution of 38 g (0.47 mol) of potassium cyanate in 380 cm3 of water is added dropwise. While cooling with ice, the mixture is treated with 530 g (13.25 mol) of sodium hydroxide chips at such a rate that the reaction temperature does not exceed 300.degree. It takes about 2.5 hours to add the sodium hydroxide cookies. This gives an amber-colored solution which is stirred for 24 hours at room temperature and then cooled to 40 ° C. for a further 24 hours.
The sodium salt of 7-methoxy-2, 4-quinazolinedione is deposited, which is then filtered off, washed and dried, 83 g being obtained. 7-Meth oxychinazoline-2,4-dione is obtained by dissolving the sodium salt in 750 cm3 of boiling water, removing insoluble material and acidifying the clear filtrate with dilute sulfuric acid to a pH of 4. The deposited product is filtered off, washed first with water and then with acetone and dried, 46.5 g (62%) of the desired compound having a melting point of 3,123,200 ° C. (stated melting point 300-3010 ° C.; F. Curd et al., J. Chem. Soc. [1948], 1759).
2,4-dichloro-7-methoxyquinazoline.
A mixture of 40 g (0.207 mol) 7-methoxyquinazoline-2,4-dione, 89.5 g (0.625 mol) triWn-propylamine and 320 cm3 (2.07 mol) phosphorus oxychloride is heated on a steam bath for 15 minutes.
Excess phosphorus oxychloride is then removed by concentration under reduced pressure on a water bath, after which several small portions of toluene are added and distilled off under reduced pressure to remove even the last traces of phosphorus oxychloride. The residue is then extracted with a solvent mixture of n-heptane, benzene and tri-n-propylamine in the ratio of 8: 2: 0.1, whereupon the extracts are diluted with benzene and the diluted solvent mixture is extracted with normal sodium hydroxide solution, with water washed and dried over anhydrous magnesium sulfate.
After the drying agent has been filtered off, the filtrate is evaporated to dryness in vacuo, 49.5 g (87%) of the desired intermediate product in the form of crystalline yellow needles with a melting point of 117-1200 ° C. being obtained.
2,4,7-trimethoxyquinazoline.
A solution of 10.0 g (0.44 g atom) of sodium in 650 cm3 of absolute methanol is mixed with 41.5 g (0.182 mol) of 2,4-dichloro-7-methoxyquinazoline while shaking. The suspension obtained is then heated to reflux temperature for 3 hours and poured into 2 liters of water, whereupon the solid substance which has separated out is filtered off, washed and dried. The dried solid substance is recrystallized once from aqueous ethanol, 34 g (85 S) of the desired intermediate product being obtained in the form of white, needle-like crystals with a melting point of 102-104 ° C. ö methylquinazolir-2,4-dione.
6.1 g (0.405 moles) of 5-methylanthranilic acid (B. R.
Baker et al., Journal of Organic Chemistry, 17, 141 [1952]) are added to 1950 cm3 of water containing 30 cm3 (0.525 mol) of glacial acetic acid. The mixture is allowed to cool to room temperature and a solution of 41.5 g (0.512 mol) of potassium cyanate in 138 cm3 of water is added dropwise over 3 hours. The mixture is then stirred for a further half an hour at room temperature. 553.2 g (13.8 mol) of sodium hydroxide flakes are then added to the mixture in portions over the course of 1¸ hours with cooling. The temperature is kept below 300 ° C. during the addition. The mixture is stirred for 15 hours at room temperature and then cooled to 40 ° C. for 48 hours.
The sodium salt of the desired intermediate product crystallizes out of the solution.
The salt is filtered off and dissolved in 2770 cm3 of hot water (85900 C), whereupon the insoluble materials are filtered off and the filtrate is acidified with aqueous sulfuric acid (1: 1) to an acidic reaction against litmus paper. The 6-methylquinazoline-2,4-dione which separates out is filtered off, washed on the filter and dried, 63.7 g (89S) of this compound having a melting point of 315-3400 ° C. being obtained.
2,4-dichloro-6-methylquinazoline.
70.0 g (0.456 mol) of phosphorus oxychloride are mixed in one portion with 10.0 g (0.057 mol) of 6-methylquinazoline-2-dione and 18.9 g (0.132 mol) of anhydrous tri-n-propylene amine. An exothermic reaction takes place during mixing. After this reaction has subsided, the mixture is heated to 1000 ° C. for 1.5 hours. Excess phosphorus oxychloride is distilled off in vacuo, whereupon the last traces are removed by successively adding 3 portions of 100 cm3 toluene each time and distilling off. The residue is then extracted with a solvent mixture of tri-npropylamine, benzene and n-heptane in a ratio of 1:15:84.
The combined solvent extracts are diluted with 150 cm3 of benzene and washed with a portion of 200 cm3 of a 0.3 normal sodium hydroxide solution and then with two portions of 150 cm3 of water each. The organic layer is then dried over anhydrous magnesium sulfate, whereupon the solvent is distilled off and 11 g of the desired intermediate are obtained as a solid residue suitable for further conversion by the procedure described below.
2,4-dimethoxy-imethylquinazoline.
A solution of 6.48 g (0.12 mol) of sodium methoxide in methanol is placed in a suitably sized flask containing 11 g (0.05 mol) of 2,4 dichloro-6-methylquinazoline. The mixture is then refluxed for 3 hours under anhydrous conditions, after which the solution is evaporated to almost dryness and the residue is mixed with 350 cm3 of water. The desired product separates out as a solid deposit, whereupon it is filtered off, washed and dried; Yield 10.4 g (92%), melting point 700 ° C. It is purified by recrystallization from methanol-water, 8.78 g of the purified 2,4-dimethoxy-6-methylquinazoline having a melting point of 73 to 740 ° C. being obtained.
Some of the compounds which can be used as intermediates in the process proposed according to the invention are already known.
These compounds, along with the references in which they are described, are given below.
2,4-diethoxyquinazoline (Lange et al., J. Am. Chem. Soc., 52, 3696 [1930]).
2, 4-di (n-propoxy) quinazoline (Bogert and May, J. Am. Chem. Soc., 31,
513 [1909]).
2,4 bis (methylthio) quinazoline (Meerwein et al., Chem. Ber., 89, 209 [1956]).
In the following examples, various embodiments of the proposed according to the invention are proposed
The process described above can also be carried out in refluxing ethanol as the solvent. A somewhat longer reaction time is required in order to achieve the same yield of the product.
2- Methoxy -4- sulfanilamidoquinazoline is a white crystalline and tasteless solid substance.
At room temperature the solubility of this compound in water in an aqueous phosphate buffer with a pH of 7.4 is 5.5 mg per 100 cm.
In an aqueous phosphate buffer with a pH of 5.5, the solubility is 4.5 mg per 100 cm3. Their solubility in chloroform is three to four times as great as their solubility in water.
In non-buffered aqueous solutions with a pH of 2.5-6.0, the pH of which has been adjusted by adding hydrochloric acid or sodium hydroxide, this substance has a solubility between 1.5 and 2.0 mg per 100 cm3 . Their solubility at a pH value of 7.2 is 3.9 mg per 1001 cm3 and at a pH value of 7.7 9.3 mg per 100 cm3.
Example 2 2-Methoxy4 (N-acetylsulfanilamido) quinazoXine
First, a suspension of 6.60 g (0.02 mol) of 2-methoxy-4-sulfanilamidoquinazoline in 30 cm 3 of 75% aqueous acetic acid is prepared.
6.15 g (0.06 mol) of acetic anhydride are added in one portion with stirring. A weakly exothermic reaction takes place. The mixture is then kept at room temperature for 45 minutes and finally heated to 45-50 ° C. in a water bath for 30 minutes with stirring. After stirring for a further 30 minutes at room temperature, the flask is cooled in ice and the solid substance formed is filtered off. The filter cake is suspended in 50 cm3 of water and filtered off again, whereupon it is washed with water and then with ether. The compound is recrystallized from an ethanol-water mixture, the desired product being obtained in the form of the monohydrate with a melting point of 240-2420 ° C.
2- Methoxy-4- (Nacetylsulfanilamido) -quinazoline is much more soluble in water than 2-methoxy-4-sulfanilamidochlnazoline. In water, the pH of which has been adjusted to 4.0 with hydrochloric acid, the solubility is 7.1 mg per 100 cm3, and at a pH value of 6.6 the solubility is 8.9 mg per 100 cm3. In an aqueous solution, the pH of which has been adjusted to 7.35 with sodium hydroxide, the solubility is 31 mg per 100 cm3. The partition coefficient of this compound between chloroform and water has a value of 1 at pH 1-2 and pH 7.6.
Example 3 Sodium 2-methoxy-4-sulfanilamidoquinazoline
A solution of sodium methoxide is made by dissolving 3.165 g (0.1377 g-atom) sodium in 250 cm3 of methanol. 45.5 g (0.1377 mol) of 2-methoxy-4-sulfanilamidoquinazoline are added, a pale amber solution forming, which is mixed for 1 hour at room temperature, filtered to remove insoluble material and then diluted with 1500 cm3 of anhydrous ether with stirring becomes. The desired sodium salt is deposited as an amber-colored, granular solid substance. This material is purified by dissolving it in 200 cm3 of methanol, treating the solution with decolorizing activated carbon, filtering off the activated carbon and diluting the methanol filtrate with anhydrous ether.
A small amount of benistine colored oil will be deposited.
After the supernatant liquid has been decanted off, the product is allowed to crystallize out.
The crystalline monosodium salt which separates out is filtered off and dried, 36.3 g (75%) of this compound having a melting point of 287-2890 ° C. being obtained.
Other metal salts are prepared in the same way by replacing sodium methoxide with suitable bases in this process.
Examples of suitable bases include potassium ethoxide, calcium hydride, aluminum isopropoxide and the like. In another process, these and other salts, such as magnesium. and zinc salts, can be prepared from the sodium salt by rearrangement processes in solution using a solvent such as water or an alkanol in which the desired salt is insoluble.
Example 4 2-n-Propoxy-4-sulfanilamidoquinazoline
28.83 g (0.117 mol) of 2,4-di-n-propoxy-quinazoline are added to a solution of 22.8 g (0.1174 mol) of sodium sulfanilamide in 150 cm3 of 2-methoxyethanol. The solution is refluxed with stirring for 27 hours while it is protected from the outside air. The solution is then concentrated to half its volume in vacuo and then diluted with 300 cm3 of water. The unreacted 2,4-di-n-propoxy-quinazoline and other impurities are then removed by extracting the aqueous solution with 3 portions of 200 cm3 ether each.
The purified aqueous solution is then neutralized with dilute hydrochloric acid, whereupon the product deposited in an amount of 16 g (38%) is filtered off, washed and dried; Melting point 204 to 2080 C. It is recrystallized from a methanol-water mixture, the pure crystalline substance with a melting point of 216-217 ° C. being obtained.
Example 5 2-Methoxy-4- (N4-butyrylsulfanil amido) -quinazoline
A suspension of 13.2 g (0.04 mol) of 2-methoxy-4-sulfanilamidoquinazoline in 60 cm3 of a mixture of butyric acid and water is mixed with 19.0 g (0.12 mol) of butyric anhydride.
A weakly exothermic reaction takes place.
The mixture is stirred for 20 minutes at 45-500 ° C. (13ad temperature) and then for 1.5 hours at room temperature. The deposited solid is filtered off and washed with water. The crude product obtained is twice from a dimethylformamide-water mixture in the ratio
1: 1 recrystallized, the purified product having a melting point of 248-2500 ° C. being obtained.
Example 6 2- (fl-Methoxyethoxy) -4sulfanilamido quinazoline
A solution of 0.1 mol of 2,4-di (p-methoxy-ethoxy) -quinazoline and 0.10 mol of the sodium salt of sulfanilamide in about 200 cm3 of methyl cellosolve is prepared and refluxed for 96 hours. The solution is then in vacuo to about
100 cm3 concentrated and diluted with 500 cm3 water. The diluted concentrate is then extracted with three portions of 100 cm3 of ether each. The aqueous, purified solution is then acidified to a pH value of 6, cooled in an ice bath, whereupon the deposited light amber-colored solid substance is filtered off.
This material is recrystallized from a 2-methoxyethanol-water mixture, the pure crystalline 2- (ss-methoxy ethoxy) -4-sulfanilamidoquinazoiin in the form of the monohydrate with a melting point of 182 to
1850 C.
Example 7 2-methyl-4-sulfanilamidoquinazoline
A mixture of 14.1 g (0.074 mol) of 2-methylS methyltbiochinazoline and 15.8 g (0.0815 mol) of sodium suffanilamide is heated in 200 cm3 of boiling dimethylformamide with stirring. The reaction mixture is protected against humidity by a calcium chloride drying tube. Heating is continued for 6 hours. The mixture is then cooled to room temperature and diluted with 3 liters of water, whereupon the dark gummy material which separates is removed by filtration. The filtrate is then diluted with 4 liters of water, neutralized with normal hydrochloric acid and then kept at room temperature for 1 hour to allow the product to crystallize out.
The solid product which separates out in the form of a yellow solid is filtered off, washed and dried, 14.5 g (62 sie) of 2-methyl-4-sulfan1J-amidoquinazoline having a melting point of 245 ° to 2490 ° C. being obtained. This product is recrystallized from warm methyl cellosolve, which contains water until crystallization begins, and then recrystallized from dimethylformamide, which contains water until crystallization begins. After cooling, the pure crystalline material is separated from the crystallizing solution, washed and dried, 5.3 g (23%) of the product having a melting point of 282-2840 ° C. being obtained.
Example 8 2-Methoxy-4-sulfanilamido-6-chloroquinazoline
16.58 g (0.074 mol) of 2,4-dimethoxy-6-chloroquinazoline are brought into a solution of 14.35 g (0.074 mol) of sodium sulfanilamide in a solvent mixture consisting of 64 cm3 of 2-methoxy ethanol and 35 cm3 of absolute Methanol.
The mixture, protected against ingress of air, is then refluxed for 47 hours (reaction temperature 850 ° C.). A cooler set up for the distillation is then put on, whereupon about half of the original volume is distilled off. The concentrate is cooled in an ice bath and poured into 250 cm3 of water. The impurities are removed by extracting this solution with two portions of 150 cm3 ether each, whereupon the purified aqueous solution is neutralized with dilute hydrochloric acid, giving 21.4 g (79.5%) of the crude product with a melting point of 210 ° 2270 ° C will.
This material is recrystallized from hot dimethylformamide which contains sufficient water to initiate crystallization. The purified product, which has a melting point of 259-2610 C, is obtained in an overall yield of 32%.
Example 9 2,7-Dimethoxy-4-sulfanilamidoquinazoline
A solution of sodium methoxide is made by dissolving 3.56 g (0.155 g atom) of sodium in 95 cm3 of absolute methanol. 25.5 grams (0.155 moles) of sulfanilamide are then brought into the solution with stirring, forming a thick paste.
230 cc of methyl cellosolve is then added to the mixture, which is stirred until a clear solution is formed. 34.0 g (0.155 mol) of 2,4,7-trimethoxy-quinazoline are then brought into the solution, which is then heated to boiling (850 ° C.) for 72 hours with stirring. A cooler set up for distillation is attached, whereupon the solvent is distilled off until the solution temperature reaches 1000.degree. The mixture is then refluxed for an additional 24 hours. The reaction mixture is then poured into a large beaker containing 100 g of crushed ice and the resulting mass is diluted with 1 liter of cold water. The resulting slurry is brought to pH 5 with glacial acetic acid.
The product is deposited as oil, which is separated off by decanting off the supernatant liquid. The oil is then treated with 200 cm3 of absolute methanol for solidification. The crude product is then filtered off, washed and dried, 7.5 g (13.3%) of the product having a melting point of 225-2300 ° C. being obtained. The pure crystalline material, which has a melting point of 230-2320 ° C., is obtained by recrystallizing the crude product twice from aqueous dimethylformamide.
Example 10 2-Methoxy-6-methyl-4-sulfanilamidoquinazoline
A solution of 8.78 g (0.042 mol) of 2,4-dimethoxy-6-methylquinazoline and 8.37 g (0.043 mol) of sodium sulfanilamide in a solvent mixture of 70 cm 3 of 2-methoxyethanol and 40 cm 3 of methanol is refluxed for 66 hours (Reaction temperature 83-84 C) cooked. A portion of the solvent is then distilled off in order to achieve a higher reaction temperature (920 ° C.), whereupon the reaction mixture is refluxed for a further 104 hours. Half of the solvent is then distilled off, whereupon the residue is diluted with 100 cm of water.
The neutral and acidic products are removed by extraction with two portions of 100 cm3 ether each, after which the aqueous phase is neutralized with dilute aqueous hydrochloric acid. After the neutralized aqueous solution has been thoroughly cooled, the crude product is filtered off, washed and dried, 7.32 g (49 S) of the product having a melting point of 231-238 ° C. being obtained. The purified product, which has a melting point of 243-244.50 ° C., can be obtained by recrystallization from aqueous dimethylformamide.
Example 11 2-Methylthio-4-sulf anilamidoquin azoline
A solution of 0.031 mol of 2,4-bis (methylthio) quinazoline and 0.031 mol of sodium sulfanilamide in 50 cm3 of 2-methoxyethanol and 30 cm3 of methanol is refluxed for 24 hours (reaction temperature 830 ° C.). The reaction temperature is then increased to 1000 ° C. by distilling off a portion of the solvent, after which it is refluxed for a further 96 hours. The product is then obtained by concentrating the reaction mixture to about 30 cm3, diluting it with an equal volume of water and removing neutral and basic substances by extraction with ether.
The aqueous, purified solution is then neutralized with dilute hydrochloric acid, whereupon the product which separates out is filtered off and obtained in an amount of 2.13 g (20S). The product is recrystallized from aqueous dimethylformamide, the purified product having a melting point of 219-221 ° C. being obtained.
Example 12 2- (n-Hexyloxy) -4-sulfanilamidoquinazoline
0.1 mol each of 2,4-di- (n-hexyloxy) -chlnazoline and sodium sulfanilamide are reacted in 200 cm3 of boiling methyl cellosolve according to the process described in Example 5 for 120 hours at the boiling point. 2- (n-Heyloxy) 4-suffarilamidoquinazoline is recovered from the reaction mixture in the manner described above by condensing the reaction mixture, diluting it with water, removing the insoluble materials, and neutralizing the filtrate.
To further identify the substances described, the solubility values for some of these substances have been given in the table. The table also shows the distribution values of these substances between chloroform and water determined by distribution tests.
table
Solubility values
Example i 1 Solubility (mg / cm3) 1 Chloroform-water distribution2 Name of compound no. CHC13 Phosphate buffer pH pH 5.5 pH 7.4 pH 3.6 pH 5.5 pH 7.4 pH 8.2 2-methoxy -4-sulfanil- 1 0.19 0.045 0.055 78 89 58 36 amidoquinazoline 2-methyl-4-sulfanil- 7 0.118 0.023 0.024 84 78 3 78 23 amido quinazoline 2-methoxy-6-chloro-4- 8 0.09 0 , 01 0.06 95 89 31 74 sulfanilamidoquinazoline 2,7-dimethoxy-4-sulfanil- 9 0.45 0.03 0.05 89 85 70 about 57 amidoquinazoline 1 By allowing the equilibrium between an excess of the solute and the
Solvent measured at 250 C;
Determines the amount of dissolved substance in the supernatant solution.
Determined by allowing an aqueous buffer solution and chloroform to equilibrate; given in the amount dissolved in the chloroform phase in%.
3 pH 4.7.