ES2529443T3 - Composición farmacéutica para tratar infecciones del HCV - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica granulada que contiene un compuesto de la fórmula (I)**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y por lo menos un poloxámero en donde el por lo menos un poloxámero es poloxámero 188.

Description

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I (también llamada “compuesto I”) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y por lo menos un poloxámero, en donde el por lo menos un poloxámero es poloxámero 188. El compuesto I puede estar presente en estado cristalino o amorfo.
En una forma alternativa de ejecución, por lo menos un poloxámero es el poloxámero 188. La composición farmacéutica granulada según la presente invención contiene con preferencia del 20 al 50% p/p del compuesto I y del 20 al 40 % p/p del poloxámero 188.
En otra forma alternativa de ejecución, la composición farmacéutica granulada según la presente invención contiene además una carga de relleno intragranular, por ejemplo el fosfato dicálcico, sulfato cálcico, lactosa, celulosa, caolín, manita, cloruro sódico, almidón y azúcar en polvo. Con preferencia se añade la manita como carga de relleno intragranular en una cantidad de hasta el 80 % p/p e incluso con mayor preferencia en una cantidad hasta el 40 % p/p. Una forma preferida de ejecución de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica granulada que contiene el 40% p/p del compuesto I, un 23% p/p del poloxámero 188 y un 37% p/p de manita.
En otra forma alternativa adicional de ejecución, la composición farmacéutica granulada según la presente invención es una composición binaria, que contiene un compuesto de la fórmula (I) en una cantidad del 20 al 80% p/p y un poloxámero en una cantidad del 20 al 80% p/p. Con preferencia, dicha composición binaria contiene un compuesto de la fórmula (I) en una cantidad del 40 al 60% p/p y un poloxámero en una cantidad del 40 al 60% p/p.
La composición farmacéutica granulada según la presente invención puede fabricarse por un proceso de extrusión de masa fundida caliente (HME). Por lo tanto, la presente invención proporciona también un método para la fabricación de una composición farmacéutica granulada que contiene el compuesto I y por lo menos un poloxámero por HME. Para la extrusión de masa fundida caliente se emplea normalmente extrusoras monohusillo o de doble husillo, de varios tamaños y con una o varias zonas de temperatura. La energía aportada al sistema de extrusión, ya sea en forma de calor externo suministrado a diferentes zonas de temperatura, ya sea en forma de energía mecánica de los husillos en rotación, debería ser suficiente para mantener fundido el polímero. Sin embargo, la energía aplicada al sistema de extrusión no debería ser tan grande que provocara la degradación del polímero o de los demás componentes de la formulación. El diámetro y la forma del macarrón extruido se gobierna fundamentalmente con el diámetro y la geometría del orificio de la boquilla, pero puede influirse también en ellos mediante las propiedades viscoelásticas del polímero fundido. Son apropiadas las boquillas circulares, de diámetro comprendido entre 500 y 4000 micras. Los macarrones extruidos pueden cortarse formando lentejas (pellets) cilíndricas en estado caliente o bien, después de enfriarse a temperatura ambiente, pueden seguir esferonizándose. Se han desarrollado diversas tecnologías para la posterior conversión en lentejas y en esferas en métodos continuo
o semicontinuo, que son bien conocidos en la técnica.
Mediante ensayos “in vitro” se ha demostrado que la composición farmacéutica granulada según la presente invención aumenta la dispersabilidad del compuesto I en un entorno acuoso, debido a la interacción específica entre las partículas de fármaco y por lo menos un poloxámero. Se ha encontrado que la dispersabilidad y la disolución del compuesto I de esta composición son independientes del tamaño de partícula del fármaco. Finalmente se ha encontrado que la composición intensifica la absorción oral del compuesto I en los humanos con respecto al modelo de formulación basado en la solución.
En la composición farmacéutica granulada según la presente invención se impide la aglomeración de las partículas en medio acuoso, lo cual se traduce en una mejor biodisponibilidad. Además se reduce al mínimo el efecto de los alimentos en la eficacia farmacocinética del producto. La forma física preferida del poloxámero 188, es la de material finamente dividido en partículas con el fin de permitir un mezclado íntimo. Aparte del poloxámero 188 hay otros poloxámeros idóneos, que incluyen el poloxámero 407 y el poloxámero 338. Pueden añadirse también otros tensioactivos no iónicos, por ejemplo la TPGS de vitamina E (Eastman Kodak), el Gelucire 44/14, Gelucire 50/13 (Gattefosse, NJ), Solutol HS15, Lutrol F77, Cremophor RH40 (BASF, NJ), dipalmitato de sucrosa y diestearato de sucrosa (Croda, NJ).
En otra forma de ejecución, la presente invención se refiere también a una forma de dosificación oral, formada por la composición farmacéutica granulada descrita previamente. La forma de dosificación oral es con preferencia una tableta o una cápsula y puede contener excipientes adicionales, por ejemplo cargas de relleno, aglutinantes,
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Claims (12)

  1. E11779654
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    REIVINDICACIONES
    1. Una composición farmacéutica granulada que contiene un compuesto de la fórmula (I) O
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    O
    I 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y por lo menos un poloxámero en donde el por lo menos un poloxámero es poloxámero 188.
  2. 2. La composición según la reivindicación 1 que contiene además una carga de relleno intragranular, elegida con
    preferencia entre el grupo formado por el fosfato dicálcico, sulfato cálcico, lactosa, celulosa, caolín, manita, almidón10 cloruro sódico y azúcar en polvo.
  3. 3. La composición según la reivindicación 2, en la que la carga de relleno intragranular es la manita, con preferencia en una cantidad de hasta el 80 % p/p y con mayor preferencia en una cantidad de hasta el 40 % p/p.
    15 4. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 que contiene del 20 al 50% p/p del compuesto de la fórmula (I) y del 20 al 40 % p/p del poloxámero 188.
  4. 5. La composición según la reivindicación 4, que contiene un 40% p/p del compuesto de la fórmula (I) y un 23% p/p
    del poloxámero 188. 20
  5. 6.
    La composición según la reivindicación 5, que contiene un 40% p/p del compuesto de la fórmula (I), un 23% p/p del poloxámero 188 y un 37% p/p de manita.
  6. 7.
    La composición según la reivindicación 1 ó 2, que es una composición binaria formada por un compuesto de la
    25 fórmula (I) en una cantidad del 20 al 80% p/p y un poloxámero en una cantidad del 20 al 80% p/p y con preferencia formada por un compuesto de la fórmula (I) en una cantidad del 40 al 60% p/p y un poloxámero en una cantidad del 40 al 60% p/p.
  7. 8. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, obtenida por extrusión de masa fundida 30 caliente.
  8. 9. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en la que el compuesto de la fórmula (I) está presente en forma cristalina.
    35 10. Una forma de dosificación oral que contiene la composición de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9.
  9. 11. La forma de dosificación oral de la reivindicación 10 que además contiene por lo menos un excipiente elegido entre el grupo formado por cargas de relleno, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, antiadherentes, deslizantes, colorantes, recubrimientos poliméricos y plastificantes.
    40
  10. 12. La forma de dosificación oral de la reivindicación 10 ú 11, que es una tableta o una cápsula, que contiene con preferencia un recubrimiento de tipo película de liberación inmediata.
  11. 13. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9 para uso en el tratamiento de 45 infecciones del HCV.
  12. 14. Una forma de dosificación oral según una cualquiera de las reivindicaciones de 10 a 12 para uso en el tratamiento de infecciones del HCV.
    - 11
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