JPH02503315A - 機能的に活性な組成物の徐放性を有する固体形態物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 機能的に活性な組成物の徐放性を有する固体形態物の製造法 本発明は、活性成分をコントロール放出及び遅延化して放出する投与剤型、すな わち錠剤、ビーズ剤等のよ５な剤盤を製造する方法及びその方法によって製造さ れたコントロールされた放出性を持つ製剤に関する。

長期間に渡って活性成分を徐放的に放出することを保証し、こうして体内で活性 成分の濃度を一定に保つことを保証する固体医薬製剤あるいはその他の機能的に 活性な製剤を製造することは知られている。これらの遅延化された放出性を有す る剤型は、毎日投与されねばならない薬剤の投与数を減少せしめ、こうして顕著 に治療法を簡素化することができる。通常遅延化された放出性を有する錠剤又は カプセル剤は、活性成分の放出を制御するところのコーティングでもって与えら れる。遅延化された放出能をコーティングに求めることの一つの欠点は、いかな る不注意に基づくコーティングの傷も、錠剤の割れもそのコーティングの完全性 あるいは錠剤の表面１１に重大な影譬を与える、すなわちコーティングの障壁効 果のいくらかを失なわしめるということにある。結果として、活性成分の放出特 性が着しく変わり、多くの場合、徐放化された錠剤はもはや全熱活性成分の遅延 化され且つ連続した放出特性を有さなくなる。

加えて、割れ目の縁のある錠剤は、部分的な用量に錠剤を割って特定の治療上の １！請にあ５ようにすることができることが知られている。この種の分割可能な 錠剤は。

容易且つ安全に分割されそして正確な用量、小片に割れた時でさえ正確な用量を 保証するという！！求を満足せねばならない。

マイクロカプセル化された製剤は、そのフィルム形成剤がしばしば一定の期間の 後再現性のある放出速度を保つことを不可能にする連続的な相を形成するので完 全にはコントロールされた放出という問題を解決するものではない。Ｘｉ・デｓ ａｇｓ　＊１　ａｌ、に与えられた米１特許第４．７１６，０４１号には、第一 の内層のフィルム形成コーティングと第二の外層のフィルムコーティングからな るマイクロカプセル化製剤が教示されている。該被ａ製剤は既いてその後加熱さ れると、内層のフィルム形成コーティングが時間と共に均一な拡散特性を持つ連 続的な相を形成することを許容する。そのような多層コーティングプロセスは、 製剤を高価なものにし、錠剤、キャルツ）　（ｇａｐｉ＊ｔａ）及びその他の投 与形態のためのコーティングの完全性の問題を解決し【いない。

活性物質がポリマーまたはマトリックス中ＫＪＩめ込まれている経口投与するこ とのできる医薬製剤は知られている。該マトリックスは除々に溶解または崩壊さ れ、医薬とし【活性な成分を放出する。この棟の医薬製剤用原料ｗ４Ｊ１１！物 は、晋過活性成分をポリマーと共Ｋｍ媒に溶解し、次いで溶媒を蒸発させ、次に 固体混合物を造粒することにより製造される。しばしば、溶媒の除去及び造粒は 、スプレードライ法により単一操作で行なわれる。

このタイプの医薬製剤は、ポリマーを通して活性成分を微細な分散された形態で 分配し、そして溶解されるべき物質の表面積を大きくし、溶解プロセスを加速し 且つ遅延化させないことを意図したものである。

米国特許第４．５４７．３５９号には、分割することのできるポリアクリレート ペースの錠剤が、細かく砕かれたポリアクリレート物質中に加えられて分子的に 分散して活性成分を有し、そして通常の錠剤用補形剤を有するところの蚊アクリ レート物質から成る圧縮化された組成物から形成することができることが教示さ れている。しかしながら、この米国特許は、エマルジョンポリマー化法によりポ リマー化されそして約１４０５ｍの粒径な有する特定のアクリレートを用いるこ とが％Ｋ］１景である。

溶液法またはブロックポリマー化法によるようなその他の方法によって製造され たポリアクリレートは、該発明の目的には遇していない。活性成分の遅延化され た放出を保証するため、該ポリアクリレート物質中Ｋｍめ込んだ活性成分は、１ ０−’　〜Ｉ　Ｑ−’　ｏａ”／　ｈｒの拡散係数を持たなければならない。し かし、医薬として活性な化合物をそのような狭い範囲の拡散係数Ｋ１１ｊ限する ことは望ましくはない。

１１ｋｉｇａｙａ　ａｔ　ａＪ　Ｋ与えられた米国特許第４．６９２゜３３７号 には、水Ｋｉｌ解しないまたは僅かにしか水に溶解しないマトリックスをベース にした従来技術の製剤は、二種の欠点を有しており、それは該マトリックス物質 の重量百分率は全重量の５０％以上でなければならないこと及び薬剤の放出速度 が時間と共に急激に低下することであることが教示されている。その代わりに１ 該米国特許は、１００部の活性成分すなわちテオフィリンを５〜２００部のエチ ル七ルｐ−スと乾燥混合し、その混合物を錠剤に圧縮することを教示している。

ポリ乳酸（ＰＬＡ）は、医薬成分を徐放化するのに用いられる良く知られた生物 学的に許容される不溶性の高分子体である。米国特許第４．３５７．３１２号に は、医薬成分が、ポリ乳酸、溶媒及び水の混合物に溶解されているところの医薬 成分を供与するに適した移植することのできるマトリックスが教示されている。

該水分を凍結するとチャンネル（溝状の穴）を生じ、その後乾燥して溶媒及び水 分を除去する。核凍結条件は医薬成分を均一に放出させるために注意深くコント ロールされねばならな一ゝＯ 米国特許第４，６５９，５８８号には、ポリカルボン酸、ポリアミド、ポリ乳酸 、ポリグリコール酸等を含有するコーティングを形成するのに有用なバイオ崩壊 性のポリマーについての開示がある。

米国特許第４．６６６．７０２号には、中心部のコアＱ幻、及び熱可朦性のポリ マー、例えばポリ乳酸、ナイロン、ポリグリコール酸等であるところのコーティ ングをｔ有しているドラッグデリバリ−錠剤が教示されている。

米国特許第４，６５２．４４１号には、ポリ乳酸でもって濃厚化された油層を含 有する水に可溶性の医薬成分をコントロールして放出するために適したマイクロ カプセルまたはビーズが教示されている。

本発明は前行技術の方法が有する欠点を解消することである。本発明は、投与量 の機能的に活性な成分及び添加剤及び約り０℃〜約１５０℃のガラス転移の温度 を有するポリマーをブレンドして、原料製剤配合物としく但し、該ポリマーは該 機能的に活性な成分を含有するマトリックスを形成するに充分な量で存在する） 、該原料製剤配合物の少なくとも一部を、一定の形態物←＊ｋａｐａｄ／ａｒｍ ）とし、得られた投与剤を用いた時に該機能的に活性な成分の；ントｐ−ルされ 且つ徐放化された放出性を有する剤型な与えるに光分な時間該ポリマーのガラス 転移の温度でまたは該ガラス転移の温度より高い温度で該一定の形態物を保持す ることから成ることを特徴とする徐放性投与形態物または徐放性デリバリ−形態 物の製造法ＫｆＩａする。

ポリマー類は、マトリック−タイプの徐放性投与Ｉ＠型を形成するのに有用であ ることは知られている。添加剤及び機能的に活性な成分の存在下にガラス転移の 温度でまたはそれ以上の温度で保持された特約３０℃〜約１５０℃のガラス転移 温度を有するポリ−ｒ−は、それが５重量％より少ないものである時でさえ該活 性成分をコントロール化され且つ徐放化された放出をなしうるということを予想 外にも発見した。熱に安定性を有することから約り０℃〜約１００℃の−Ｊｊ− ）ス転移の温度を有するポリ！−が好ましく、熱帯性の気候のもとでの輸送や貯 蔵の間での冷蔵は必要でないところのコントロール化され且つ徐放化された特性 を持つ投与剤型を提供する。

本発明は、単一のマトリックス錠剤について開示されているけれども、本発明の 範囲は、機能的に活性な成分及び添加剤及び約り０℃〜約１５０℃のガラス転移 の温度を有するいかなるポリマーから成るところの錠剤、ビード、マイクロカプ セル、濃厚化ノンパレイル（Ｓ６％−ｐａデーｉ１）、ビル剤、顆粒剤等のよう などんなマトリックス形態のものも含むものである。該形態を与えられたものは 、その後に他の投与剤型に再度作り変えることもできる。例えば、顆粒剤あるい は小さな火剤はカプセル剤にすることもできるし、錠剤にすることもできる。

ポリ！−の例としては、低密度（分枝鎖ンまたは高密度（ｉＩ状）ポリエチレン 、ポリプロピレン、ポリ（プロピレン／エチレン）、ポリイソブチレンまたはそ のより高分子のホモ類縁体、ポリ（エチレン／イソブチレン）、ポリ（イソプレ ン／イソブチレン）、エチレン／プロピレン／ジエンのテルポリマー類、メチル メタクリレートポリマー胞またはアクリル酸、メタクリル識またはヒドロキシア ルキルアクリル酸またはヒドロキシアルキルメタクリル酸またはそれらのメチル 、エチルまたはラクリルエステル類からのポリマーａまたはコポリマー類；ポリ アクリロニトリル、ビニルアセテートホモポリマーまたはビニルステアレート、 ２−エチルへキクルアクリレートまたはニブルアクリレートのコポリマー、ポリ （ビニルブチラール）、　ポリ（植物油ａｌ／エチレンジアミン）、ポリオ午ジ メチレン、ポリ（エチレンオキサイド）、セルロースアセテート、アセテ−ドブ プレート、プロピオネート、アセテートプロピオネート、エチルセルロース、ポ リ（エデレンテレ７タレート）またはその他のポリヒドロキクアルコールとジカ ルボン酸とのポリエステル類、ポリエーテル、ポリエステルまたはポリエステル ／ポリアミドポリウレタン類、ポリジメチル−シロキサンまたは七の他のポリシ リコン類、アリルジグリコールカルボネートプレポリマ−ｇＩマたはフラン（ハ げ６％−）樹脂があげられる。さらなるポリマー類としては、メチルセルロース 、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドクキシプロピルメデルセルロース、ヒド ロキクエデルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテ ート７タレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート。ヒドロキシプ ロピルメチルセルロース７タレート、ポリヒトｃＩｄＰシブプレート、ポリヒド ロキシバレレート、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳 酸コ・グリコール酸、ポリグルタミン酸、ポリ識無水物（ｐｏｊｙａｓ＾νｄｒ ｉｄａａ）　、ポリエチレングリコール類またはポリプロピレングリコール類が あげられる。

該ポリマー類は、バイオ分解またはバイオ崩壊のいずれかのできるものであり、 医薬として活性を有する化合物の放出をコントロールするために用いられるなら 、医薬として許容されるものであることが望まれる。

％に￥ｎましいポリマー類としては、ポリイソブチレン、アクリル酸、メタクリ ル酸、ヒドロキシアルキルアクリル酸、ヒドロキシアルキルメタクリル酸または それらのメチル、エチルまたはラウリルエステル類のポリマー類またはコポリマ ー類があげられる。％にその他の望ましいポリマー類としては、ポリ（エチレン オキサイド）、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セル ロースアセテート、フロビオネート、エチルセルロース、ポリヒドロキシアルコ ール類とジカルボン酸類とのポリエステル類、ポリエーテル類、セルロースアセ テート７／レート、ｄ！−ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−ポリグリコ ール酸コポリマー類、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒ ドロキシバレレート及びポリエチレングリコール類があげられる。

本ＪｊＡ明においては、いかなる機能的に活性を有する成分も使用することがで き、医薬として活性な成分、フレーバー、香料（ｆデａｇｒａ＊ａａ）、殺虫剤 、除草剤、獣医用製品等のようなものが使用され５る。特に好ましいものとし【 は、医薬として活性を有する成分、好ましくはテオフィリン、キエジイン（ｑｓ ｉ＊１ｄｉｓａ　）サルフェート、プロプラノロール、クロロフエニラミン、テ ストステロン及びエチニル・エストラジオールから成る群から選ばれた医薬とし て活性を有する成分があげられる。

好適な市販のポリマー類としては、ポリグリコール酸、ポリ（ｊ、ｊ）乳酸及び ポリＣｄ、Ｉｌ）乳酸コ・グリコールａｌｌ（８５：１５及びｓｏ：ｓｏのコポ リ−−１１４）の名称のもとＫｆ３−ボン（Ｄ襲Ｐａ５ｔ）社から販売されてい るもの及び製品報告書「グリコリド　ニス・ジー・（Ｇｌｌａｍｌｉｄａ　Ｓ、 Ｇ、）　Ｊ　１９８８１５月及び「メデイソルブ　バイオリンルバブル　ポリｉ −ズ（ｊ（ｓｄｊａ・ｒ−Ｂｉａｒａａ＊ｒｈａｈｌａ　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ　） 　４　１９８８年８月に記載されたものがあげられ、共に本明細書に参考として 付は加えられる。該ポリマー類はまたそれぞれベーりンガーインゲルハイム（Ｂ ａａｈｒｉｖｈｇａｒ　Ｉ＊ｇａｌｈａｉｍ　）社の製品報告書「レソルバブル 　ポリエーテルズ（Ｒａａｏｒｋａｈｌａ１１１ｙａａ霧−ｒ）Ｊにおいてポリ （グリコリド）、ポリＣａ５ｔ−ラクチド）またはポリ（Ｄ、Ｌ−ラクテドーコ ーグリコリド）と呼ばれ、これもまた本明細書に参考として付は加えられる。誼 ポリマー類は一定の範囲の分子量及び固有粘度のもので得られる。

ｄ！−ポリ乳酸（ＰＬＡ）のようなポリ！−は、ドライミキシング法、湿式造粒 法のようないかなる有用な方法によってもあるいは溶媒系を用いて原料配合物中 に加えることができる。その後記した方法では、ポリｗ−はメチレンクロライド に溶解され、次に機能的に活性な成分及び添加剤中に混合（ブレンド）される。

潤滑剤または着色剤のようなその他の添加剤が任意に加えられてよい。

本発明の意図している範囲では約３０℃以上のガラス転移の温度を持ついかなる ポリマーも包含される。しかし、１５０℃をこえるガラス転移の温度を有するポ リマーは、機能的に活性な成分あるいは添加剤の分解を来たしうる。

１００℃以下のガラス転移の温度が、水和物のような多くの熱的に不安定な成分 においての使用にあた９好ましい。

医薬とし【活性を有する化合物の投与剤を加熱することは、製薬上の基礎的な方 法に全く反したことである。

製薬分野の専門寂は、絶対的に必要でないならそして明らかに必要でないなら投 与剤を熱くさらすことは避けるし、活性化合物にさらされる熱を最小にするため 冷却さえするのである。

別の方法としては、該混合（ブレンド）は、結合用溶液として用いられるところ の該ポリマーのラテックス性分散水性液を用いて湿式造粒することができる。次 に空気乾燥された造粒物は、潤滑剤と混合され、一定の形態にされる。

該ポリマーとしてポリ乳酸を用いてこれらの方法のいずれかＫより製造された錠 剤化された製剤の薬物の放出はきわめてすみやかなものである。３０分以内に該 果物は完全に溶解用媒質中に放出せられる。ポリマーの量を該配合物中で０％か ら増やした時には、何ら有意なその放出の遅延化は達成されない。

何らのポリマーも錠剤中にない場合には、錠剤の硬度は加熱時間が増えると低下 する。一方、ポリマーを含有している錠剤では加熱時間が増えるとその硬度は増 加する。少なくとも１５％のポリマーを含有する錠剤においてはその硬度は連続 的に増大する。５％〜ｌＯ％のポリマーを含有する錠剤においてはその硬さはプ ラトーまで増加する。本発明の目的のため、すべての％は、重量％で示される。

ポリマーの量は、機能的に活性を有する成分を含有するマトリックスを形成する に充分なものを使用されてよく、好ましくは１％〜９０％のポリマーで光分であ り、より好ましくは５％〜５０％のポリマーを使用することができる。不明細簀 におい【使用される用語「ガラス転移の温度でまたはガラス転移の温度をこえる 温度でその一定の形態を維持する」とは、投与の前に通常の方法で加熱すること を意図するが、圧縮単独で生ずる熱的な影響を含むものではない。

該原料配合物においてはいかなる通常の添加剤も使用することができる。該添加 剤は、希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、吸着剤のような率−の１ａ耗のためあ るいはそれらの４！Ｉ能を組合わせたもののために使用することができる。ラク トース、リン酸シカルシウム、硫酸カルシラＡ、＄１１類、微結ＪＩｋセルロー ス、ガム類、メチルセルロース、でん粉、ポリビニルピロリドン、粘土物質（ｃ ｌａｙ）等のような普通の添加剤が、投与剤型にそれらの通常の寄与を与えるた め当業者によって選択され５るものである。該添加剤は１重量％〜約９０重量％ の種々の量で用いることができる。

ＷＫ好ましい添加剤としては、アビセル（Ａｖｉｇａｌ＞のｉＩ品名でエフエム シー　コーポレーション（１ＭＣＣ６ｒｐｏｒａｔｉａ＊）から市販されている 微結晶セルロースがあげられる。微結晶セルロースは、結合剤、希釈剤としてそ して崩壊剤として用いるのに適している。微結晶セルロースのアビセル　ビーエ イチ　グレード（Ａｗ＋ｆｓｊＰＨｇｒａｄｅ　）のものは、圧縮成形に用いる のに適している。圧縮用原料配合物として作用するに遇した自由な流動性を持つ （１１０ｍ−ｆｌｏｖｉｓｇ）粉末を保つ−１、微結晶セルロースが液体の成分 を吸着するのを許容するところの製品は多孔性のものである。微結晶セルロース はまた溶解性の添加剤の迅速な崩ＩＩｋ速度と硫酸カルシウムのような不溶性の 添加剤の非常に：ｉ！！い崩壊速度との間の中間的な崩壊速度を与える。

ポリマー、すなわちポリ乳酸のようなポリマーは、そのガラス転移の温度以下で は砕は易い。ガラス転移の温度（ｒ　Ｔｔ　Ｊ　）または第２次（ａｓ＊＊ｓｄ 　ｏｒｄｅｒ）の転移温度とは、ポリマーが砕は易い物質（ガラス質状１ｍ）を 、ラバー状（ゴム状）物質に変えるところの温度である。

ポリマーのガラス転移の温度は分子量によって変わる。

ガラス転移は、不当の熱動動的な転移と異なり、二、三の温度範囲に渡っておこ り、−ｊ定に用いられる実験法及び時間の尺度によって異なる。ガラス転移の温 度はまた可塑剤、潤滑剤等のような使用される添加剤によっても変わる。転移温 度以下では、ポリマー鎮の大部分は固定された配置を有し、鎖の僅かな移動また は回転が起こっている。ｊｊ９ス転移の温度を測定するために用いられる方法及 び大部分のポリマーの報告されているその値は当業者に使用せられる像準的な参 考書から得ることができる。本発明の目的のためＫは、ガラス転移の温度とし【 はポリマーが砕は易く、またはガラス質のまたは結晶性の固体であるのを止める ところのそしてゴム状となるかあるいは流動し始めるところのポリｉ−の融点よ り下の温度があげられよう。

一定の形態になされ加熱されるがガラス転移の温度にまで加熱されていないとこ ろのＰＬＡ、機能的に活性な成分及び添加剤の形成された剤は普通溶解速度がで たらめである。さらに形成された剤の硬さは、ガラス転移の温度以下での加熱で 低下する。しかし、そのガラス転移の温度Ｋまたはガラス転移の温度以上に加熱 した場合には、形成された剤は、マトリックスを形成する。それはその溶解速度 に一致するととＫなり、その硬さは増加する。さらに％浴Ｓ速度は、ＰＬＡの凝 度が高くなると低下し、一定の形態にされた剤がガラス転移の温度でまたはそれ 以上で保たれたところの時間の長さにともなって低下する。

次なる実施例は、当業者に本発明を実施するにあたっての最良の形態を説明する ものである。

実施例１゜ 原料製剤配合物の製造 ０％、５％、１０％及び１５％のＰＬＡを含有する原料製剤配合物を製造した。

使用された機能的に活性な成分は、テオフィリンであり、使用された添加剤は、 Ａｖｉｇａｌ　ＰＥ　　１０１ブランド微結晶セルロースであった。

０．５％のマグネシウムステアレートを潤滑剤として加えた。７５Ｍ９のテオフ ィリンを含有する３００Ｍｇの投与単位量を、次なるものを含有する原料製剤配 合物から錠剤圧縮機中で圧縮した２２５％のテオフィリン、７４．５％・の潤滑 剤及び０．５％の潤滑剤（０％ＰＬＡ）；２５％テオフィリン、６９．５％添加 剤、０．５％潤滑剤及び５％ＰＬＡ”、２５％テオフィリン、６４．５％添加剤 、０．５％潤滑剤及びｌＯ％ＰＬＡ　；そして２５％テオフィリン、５９．５％ 添加剤、０．５％潤滑剤及び１５％ＰＬＡ。

本発明は、機能的に活性な成分としてテオフィリンを、添加剤として微結晶セル ロースをそして潤滑剤としてマグネシウムステアレートを用いて例示され【いる けれども、当業者にはいかなる過当な機能的に活性な成分も、添加剤も潤滑剤も 使用し５ることは明らかであろう。機能的に活性な成分の投与量はそれの活性及 び徐放化された時間によって広い範囲にわたって変えることができる。

一般的には５％〜約５０％の機能的に活性な成分が該マトリックス中和含有され ることができる。

原料製剤配合物は、二つの方法、すなわち該ＰＬＡをメチレンクロライドに溶解 し、その溶液を医薬として活性を有する成分及び添加剤の混合物（ブレンド）Ｋ 加える方法（「有機（Ｏｒｇａｎｉｃ　）　Ｊ法）または該ＰＬＡをラテックス 状分散性水性液として取り込ませる方法（「ラテックス（Ｌａｓｓｓ）Ｊ法）Ｋ よって製造された。ポリ！−の有機溶液をガラリン（Ｇａ％ｊｊｓ）ブランドの 笑験室用ホモジエナイザーで乳化するととによりラテックス様水溶液を製造した 。次に、有機溶媒を蒸発させて堆り除いた。顆粒を空気乾燥した後潤滑剤を原料 製剤配合物中に加え、３００ダの錠剤を約５．５４〜６却の直接圧縮により成形 した。ＰＬＡは５５℃〜５７℃のガラス転移の温度を有していた。

錠剤の硬さ、砕は易さ及び溶解速度（Ｕ、Ｓ、Ｐ０Ｍａｔｈｅｄ■）を測定した 。その硬さ及び′ｉ＃け易さは、表ＩＡ及びＩＢＫ結果を示した。溶解速度は、 試験例２Ａ〜６Ｃ１ＩＣついて示した。小数点の右側の数字は、種々のレベルの 変数を示し、０はコントロールを示している。

試験例１Ａ：　有機法で装造された錠剤について６０℃で２４時間までの加熱に よる硬度の変化の百分率を衆ＩｊＫ示した。

試験例１Ｂ：　有機法で製造された錠剤の砕れ易さを、ＰＬＡ含有量及び加熱時 間の関数として表ＩＢＫ示した。

溶解性試験−表■ 試験例２Ａ：　溶媒法により製造された１５％ＰＬＡ錠剤をガラス転移の温度よ り低い、４０℃で２４時間までの間加熱したもののテオフィリン溶出速度を比較 した。

試験例２Ｂ＝　溶媒法により製造された１５％ＰＬＡ錠剤をガラス転移の温度よ り僅かに高い、６０℃で２４時間までの間加熱したもののテオフィリン溶出速度 を比較した。

試験例２Ｃ：　溶媒法により製造された１５％ＰＬＡ錠剤をガラス転移の温度よ り僅かく高い、６０℃で２４時間までの間加熱したもののテオフィリン溶出速度 を比軟した。

試験例３Ａ：　溶媒法により製造された５％ＰＬＡ錠を６０℃で２４時間までの 間加熱したもののテオフィリン溶出速度を比較した。

試験例３Ｂ：　溶媒法により製造された５％ＰＬＡ錠剤を６０℃で２４時間まで の間加熱したもののテオフィリン溶出速度を比較した。

試験例４：　有機法により及びラテックス水溶液法により製造されたｌＯ％ＰＬ Ａ錠剤からのテオフィリンの浴出速度を、６０℃で１時間または１２時間加熱し た後に比較した。

試験例５Ａ：　５％ＰＬＡ、１０％ＰＬＡ及び１５％ＰＬＡを含有する錠剤（ラ テックス水浴液法）を６０℃で６時間加熱したもののテオフィリンの溶出速度を 比較した。

試験例６Ａ、６Ｂ及び６Ｃ：　５％ＰＬＡ、１０％ＰＬＡ及び１５％ＰＬＡを含 有する錠剤を６０℃で２４時間までの間加熱した後のもののテオフィリン溶出速 度を比較した。

これらのデータから、医薬として活性を有する成分の溶出速度は、原料製剤配合 物中に付与されたポリ乳酸またはその他のポリ！−の量、付与の方法、そして該 錠剤をガラス転移の温度でまたはガラス転移の温度以上で保持されるところの時 間によってコントロールしうろことは明らかである。

□　各種のバイオ分解性を有するポリマーを含有する錠剤からの薬物の溶出特性 への熱処理の及はす影譬を測定した。％Ｋ１１ｉｌ定のない限り、錠剤は、２５ ％の機能的に活性な成分、６０％Ａ＊ｉａｍｌ　ＰＨ１０１微結晶セルロース及 び１５％のポリマーを含有する代表的な配付物から製造された。いかなる１１４ 清剤も用いなかった。

機能的に活性な成分は、微結晶セルロースと５分間混合せしめられた。ポリマー 上メチレンクロライドに溶解し、該ポリｉ−をマトリックス中に均一に分散させ るととにより顆粒を製造した。該粗粒を２５℃で１晩空気乾燥し、Ｃａｒｅ−デ ５！験呈用圧縮機でもって７５０＃の圧力で５００■の重量に錠剤を圧縮した。

加熱処理された錠剤を６０℃で２４時間加熱した。

使用されたポリマー： ポリ−（ｄｊ−ラクチド）　［Ｐｍ１ｙ−（ｄｌ−Ｌａａｔｉｄｅ　）　］高分 子量（ＵＴ）　、　Ｔｆ　３５℃−４０℃、　〔ＰＬＡ−ＥＭｋｆ”Ｊ”。

ポリ−（ｄｌ−ラクチド）低分子量、７１４０℃−４５℃〔ＰＬＡ−１Ｍ１１’ 〕；ポリ−（！−ラクチド）、ｒｙｓｓ℃−６０℃、　〔Ｌ−ＰＬＡ〕”、ポリ カプロラクトン３００゜震ｐ６０℃−６２℃、［７’（ｊ、−３００）；　ポリ カプロラクトン７００．ｓ＆７６０℃−６２℃、（ＰＣＬ−７ｏＯ）。

本明細書で使用されたポリマー類の略号は〔〕内に示されている。

使用された機能的に活性を有する成分：テオフィリン、 クロロフエニラミンマレエート、 プロプラノロール塩酸塩、 キニジンサルフェート 実施例１の方法に従って熱処理されたマトリックス錠剤と熱処理されていないマ トリックス錠剤の溶出速度を比較した。結果を表ｍＫ示した。

試験例１及び７は、溶出速度は、ポリマーのみの関数ではなく、添加剤及び／又 はＭ＆能的に活性な成分もまた溶出速度をコントロールしている因子であること を示してｔ′−る。

試験例８では、光学活性ポリマーの場合、ラセミ体ポリマーでは効果があるとこ ろの活性成分のその同じ製剤配合物で効果がないということが驚くべきことにわ かった。この試験例は熱による処理の効果が予測のできないものであることを示 している。

前記したよ５Ｋして２５％テオフィリン、６０％Ａｗｉｇａｌ　ＰＥ　１０１ブ ランド微結晶セルロース及び１５％ポリマーを含有する錠剤を製造した。ポリマ ーは次のとおりである：試験例１％Ｉ）ｓ　Ｐｅ５ｔ　Ｍａｄｉａｍｒｋ　５０ ５０ブランドの５０　：　５０ポリ（Ｄ、Ｌ）乳酸コ・グリコールｆｌｉポリマ ー、〔ＰＬＡ：ＰＧＡ〕、Ｔｌ２Ｏ”Ｃ−６５℃：試験例２、ポリエチレングリ コールｊｆＩＦ２０，０００、〔ＰＥ０２０Ｍ〕：試験例３、ＲｉＮ　Ｃｋ＠ｖ ｍｉｃａｊポリイソブチレン、（ＰＩＢ）流動点（ｐｏｓｔ　ｐａｉｎｔ　）　 １１２．５℃。

時間（時間、　Ａｒ）と共に放出されるテオフィリン％：試験例１、何らの加熱 処理も加えないもの：ｌｏ％、０．７時間；１７％、１．３時間；２５％、２時 間；３９％、４時間：４９％、６時間：及び７１％、１２時間。

試験例１１６７℃で２４時間加熱したもの；１０％、０．７時間：１８％、１． ３時ｌ５ｌｅ：３２％、２時間；３９％、４時間；４７％、６時間：及び６０％ 、１２時間。

試験例２、何らの加熱処理も加えないもの；１０％、０．５時間；１７％、１時 間；２７％、２時間；８８％、４時間：及び１００％、６時間。

試験例２．５９℃で２４時間加熱：１０％、０．５時間；１９％、１時間：３９ ％、２時間；７３％、４時間：及び９４％、６時間。

ここで、５９℃で２４時間加ＩＩＩＩ％麩埋したＰＥ０錠剤のテオフィリンの放 出速度は、時間の一次ｇｌＩｌ数であることは驚くべきことである。

試験例３、何らの加熱処理も加えないもの：５０％、０．５時間ニア７％、１時 間：９８％、２時間：及び１００％、４時間。

試験例３．２４時間６０℃で加熱ニア９％、０．５時間：９２％、１時間：９６ ％、２時間；及び９７％：４時間。

ここで、放出速度は加熱処理にともない最初より大きなものとなるが、加熱処理 されていない錠剤では放出がなくなった後でも機能的に活性な成分が放出される 程度に光分にゆっくりしたものである。

表　夏Ａ ＰＬＡ錠剤の硬度に及ぼす６０℃加熱の影響０　　１００　　　Ｚｏｏ　　　　 １００　　　１００３　　　９４　　１０４　　　　ＮＡ”　　　　１０７６　 　　９０　　１０３　　　１０７　　　　ＮＡｌ２　　　８５　　１０４　　　 １０７　　　１０８２４　　　８７　　１０４　　　１０５　　　１１ＯＮＡ： データなしく以下の表について同じ）ＰＬＡ錠剤の砕れやすさに及ぼす６０℃加 熱の影響１　　　０．１０　　　０．０９　　　０．０５　　　　（１０４３０ ，１３０，０８ＮＡ　　　　　Ｑ、０３６　　　０．１２　　　　ＨＡ　　　　 　Ｏ，０５ｏ、０４１２　　　０．１３　　　０．０６　　　０．０４　　　　 Ｑ、０３２４　　　０．１２　　　０．０６　　　０．０４　　　０．０２手続 補正書 平成２年６月２１日 特許庁長官　吉　１）文　毅　殿 り事件の表示 ＰＣＴ／ＵＳ８８１０４２０８ ２、発明の名称 ３、補正をする者 事件との関係　　　特許出願人 名称　ボード　オブ　リージェンッ　オブ　ザ　ユニパーシティ　オブ　テキサ ス　システム ４、代理人 明細書、請求の範囲の翻訳文 ６、補正の内容 国際調査報告 □ｌ　Ａ＄＠Ｉ“”　”’　ＰＣＴ／ＵＳ郭１０４２０Ｂ国際調査報告 ＰＣＴ／Ｌ１５　ａ８１０４２０８ １−一−１−ｔｈｅ　１ｗ＋１１ｍ−リ−ｗｋｌＰｌ　押−一噌軸１１１１１　 ｐｅｓ−−６−■−ｍｙ　＝　＋ｗ　−豐呻祷曽−−ｉｍｍ撃堰{ａｍ　−紳Ａ 　ＰＰＰ”ｆｌ −０１−−１１ＰＩ　＃Ｉｇ＠ＩＩＩ−＝　〜ｒｓｗ−ｍ　ｌｅｍ−＋１１％＋ −＋　ｒｌｌｒ　鋤ａ＋＋　　　　　　、　　　　　ｌ　２^　０１　／８９ η−Ｆ＃や−＋　Ｐｗ１９ＩＯ−け関縛卿−５ｌ−−１ｍ＋−曽紳−−一１−− １１昭−利−怜−１−−−臂一−ｗｍｍ−１国際調査報告 ＰＣＴ／Ｌ１５　ＢＢ／ＤＬ２０Ｂ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．投与量の機能的に活性な成分及び添加剤及び３０℃〜１５０℃のガラス転移 の温度を有するポリマーをブレンドして、原料製剤配合物とし（但し、該ポリマ ーは、該機能的に活性な成分を有するマトリックスを形成するに充分な量で存在 する）、該原料製剤配合物の少なくとも一部を、一定の形態物とするところの徐 放性投与形態物の製造方法において、該投与形態物を投与した場合に該機能的に 活性な成分のコントロールされ且つ徐放化された放出性を有する剤型を与えるに 充分な時間の間該ポリマーのガラス転移の温度で又は該ガラス転移の温度よりも 高い温度で該一定の形態物を保持することを特徴とする方法。
2. ２．該原料製剤配合物中のポリマーが、ポリイソブチレン；アクリル酸、メタク リル酸、ヒドロキシアルキルアクリル酸、ヒドロキシアルキルメタクリル酸また はそれらのメチル、エチルまたはラウリルエステル類のポリマー類またはコポリ マー類；ポリ（エチレンオキサイド）、セルロースアセテート、セルロースアセ テートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、エチルセルロース； ポリヒドロキシアルコール類とジカルボン酸類とのポリエステル類；ポリエーテ ル類；セルロースアセテートフタレート；ｄｌ−ポリ乳酸、ポリグリコール酸、 ポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー類；ポリカプロラクトン、ポリヒドロキ シブチレート、ポリヒドロキシバレレート；及びポリエチレングリコール類；こ れらの混合物及びコポリマー類から選ばれたものであり、該投与形態物中１％〜 ９０％のポリマーを与えるものである請求の範囲第１項に記載の方法。
3. ３．該原料製剤配合物中のポリマーが、該投与形態物中５％〜５０％のポリマー 及び１％〜９０％の添加剤及び５％〜９０％の機能的に活性な成分を与えるとこ ろの量で存在している請求の範囲第１項または第２項に記載の方法。
4. ４．該一定の形態物を１〜１２時間該ガラス転移の温度で又は該カラス転移の温 度より高い温度で保持することからなる請求の範囲第３項に記載の方法。
5. ５．投与量の機能的に活性な成分及び添加剤及び該機能的に活性な成分を含有す るマトリックスを形成するに充分な量のポリマー（但し、該ポリマーは３０℃〜 １５０℃のガラス転移の温度を有する）を混合したブレンド物を含有する一定の 形態物からなる徐放性投与形態物において、該一定の形態物は、充分な時間の間 該ポリマーのガラス転移の温度で又は該ガラス転移の温度より高い温度で加熱さ れ、該一定の形態物を投与した場合に該機能的に活性な成分のコントロール化さ れた放出性を与える投与形態物を提供するものであることを特徴とする徐放性投 与形態物。
6. ６．該形態物が、１％〜９０％添加剤及び５％〜９０％の機能的に活性な成分及 び５％〜５０％のポリマーを含有し、該ポリマーはポリイソブチレン；アクリル 酸、メタクリル酸、ヒドロキシアルキルアクリル酸、ヒドロキシアルキルメタク リル酸またはそれらのメチル、エチルまたはラウリルエステル類のポリマー類ま たはコポリマー類；ポリ（エチレンオキサイド）、セルロースアセテート、セル ロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、エチルセ ルロース；ポリヒドロキシアルコール類とジカルボン酸類とのポリエステル類； ポリエーテル類、セルロースアセテートフタレート、ｄｌ−ポリ乳酸、ポリグリ コール酸、ポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー類；ポリカブロラクトン、ポ リヒドロキシブナレート；ポリヒドロキシバレレート；及びポリエナレングリコ ール；及びこれらの混合物及びコポリマー類から選ばれたものである請求の範囲 第５項に記載の徐放性投与形態物。
7. ７．該ポリマーは、４０℃〜１００℃のガラス転移の温度を有するものである請 求の範囲第５項に記載の徐放性投与形態物。
8. ８．該添加剤が、微結晶セルロース、ラクトース、リン酸ジカルシウム、硫酸カ ルシウム、糖、微結晶セルロース、ガム類、メチルセルロース、でん粉、ポリビ ニルピロリドン及び粘土物質から選ばれたものである請求の範囲第５項、第６項 または第７項のいずれか一つに記載の徐放性投与形態物。
9. ９．該投与形態物が、錠剤、ビーズ剤、マイクロカプセル剤、ピル剤または顆粒 剤である請求の範囲第８項に記載の徐放性投与形態物。
10. １０．該医薬として活性な成分がテオフイリン、キニジンサルフエート、プロプ ラノロール、クロロフエニラミン、テストステロン及びエテニルエストラジオー ルから選ばれたものである請求の範囲第８項に記載の徐放性投与形態物。