CN109311209A - 分数叶式加工机 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种分数叶式加工机。所述分数叶式加工机包括：筒，具有加热及冷却构件，加热及冷却构件具有两个平行的交叉的开孔，所述两个开孔的直径相等，其中所述两个开孔之间的中心距离小于开孔的直径；轴，与多个螺旋元件耦合以在每一个开孔内形成螺旋，其中螺旋是相互啮合的，且其中螺旋在筒内形成至少三个区，这些区包括：进入区，在相互啮合的螺旋中的每一个螺旋上包括至少一个深的带螺纹的铲元件以接收包括活性物质和/或赋形剂的进料，熔化区，只由分数叶元件组成，用于将活性物质和/或赋形剂熔化以形成粘性浆状体或熔体，以及排出区，其中熔化区位于排出区之前及进入区之后；且其中熔化区在每一个轴上具有多个分数叶元件。

Description

分数叶式加工机
技术领域
本发明涉及分数叶加工机及其应用。
背景技术
根据产品规格而定，连续制造存在若干固有的技术挑战。在制药领域，存在例如粉末特性确定及处理、载药量低的剂型、过程建模等挑战。其他挑战包括材料在加工容器中的长期堆积、粘着材料的进料、通过系统进行的材料跟踪、对输出的粒度分布的控制等。
在制药领域，连续制造符合食品与药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)的质量源于设计(Quality by Design，QbD)努力。这是一种现代化的制造方式，其具有提高品质保证及剂型一致性的潜力。显然，迫切需要将医药产品的制造从目前的批次加工转移到更好的连续加工。
双螺旋加工机是多功能装置，其使得能够以连续方式对材料高效地进行处理。对材料进行的处理是应用剪切力、使材料延长或展宽的延伸力、引起材料的压力堆积及挤压的压缩力以及使纤维及层能够折叠并相互作用的弯曲力的结果。然而，目前具有完全由整数叶元件构成的螺旋构造的整数叶双螺旋加工机不能防止使所加工的材料受到所有这些类型的处理组合造成的影响。举例来说，在某些情形中，可能不期望使材料经受延伸力或经受压缩力。在除了几个径向平面之外还由每个螺旋的轴向平面及纵向平面界定的加工机内部的三维空间中会发生拉伸力或压缩力。材料在不同的径向平面中在各个元件之间的流动会在所加工的材料中生成横向剪切。一般来说，径向剪切速率及横向剪切速率的量值比轴向剪切应力或纵向剪切应力大10倍到100倍。所加工的材料中的所有微粒未均匀地经受径向剪切及横向剪切。另一个实例是：在例如热熔挤出等工艺的情形中，有时施加到所加工的材料的剪切不均匀。在双螺旋加工机中在加工期间材料的滞存是双叶元件的另一个问题。为进行混合，当螺旋几何形状从输送过渡到捏合时，会在筒的这一部分中引起材料累积并发生滞存。这会不利地影响材料的热传递及物理移动并最终会不利地影响材料的降解。
编号为PCT/IN2014/000358的PCT申请公开了在双螺旋加工机中实施的用于制备固体剂型的连续一锅工艺(continuous one-pot process)。另外，编号为6,318,650、7,910,030及8,231,375的美国专利也公开了连续工艺。然而，所述公开中所公开的工艺需要进行改善。
另外，如所属领域中众所周知，双螺旋加工机及工艺由于几个独立的及相依的变量(例如，螺旋速度、进料速率、筒的温度、力矩、产品温度、驻留时间等)而非常不可预测，且仍需要开发准确的解决方案来预测最佳工艺参数或输出的产品属性。US 6,783,270、US2014/0036614 A1及US2016/0279828 A1论述了螺旋元件的分数几何形状。然而，在以下公开内容中详细论述了这些元件在开发或设计用于获得期望产品属性的优化工艺的各种应用中的最佳潜力利用。
附图说明
图1A及图1B示出各种类型的分数叶元件的设计设计。
图2到图4示出根据本公开各种实施例的分数叶式加工机(Fractional LobeProcessor，FLP)的螺旋构造。
发明内容
本发明公开一种分数叶式加工机。所述分数叶式加工机包括：
筒，具有加热及冷却构件，所述加热及冷却构件具有两个平行的交叉的开孔，所述两个开孔的直径相等，其中所述两个开孔之间的中心距离小于所述开孔的所述直径；
轴，与多个螺旋元件耦合以在每一个开孔内形成螺旋，其中所述螺旋是相互啮合的，且其中所述螺旋在所述筒内形成至少三个区，所述区包括：
i.进入区，在相互啮合的所述螺旋中的每一个螺旋上包括至少一个深的带螺纹的铲元件以接收包括活性物质和/或赋形剂的进料；
ii熔化区，只由分数叶元件组成，用于将所述活性物质和/或赋形剂熔化以形成粘性浆状体或熔体；以及
iii.排出区；
其中所述熔化区位于所述排出区之前及所述进入区之后；且
其中所述熔化区在每一个轴上具有多个分数叶元件。
具体实施方式
本公开涉及一种分数叶式加工机。分数叶式加工机是下一代共同旋转双螺旋加工机，其主要由熔化区中的螺旋构造中的分数几何形状表征。
在主要实施例中，本公开涉及一种分数叶式加工机，所述分数叶式加工机包括
a.筒，具有加热及冷却构件，所述加热及冷却构件具有两个平行的交叉的开孔，所述两个开孔的直径相等，其中所述两个开孔之间的中心距离小于开孔的直径；
b.轴，与多个螺旋元件耦合以在每一个开孔内形成螺旋，其中螺旋是相互啮合的，且其中螺旋在筒内形成至少三个区，区包括
i.进入区，在相互啮合的螺旋中的每一个螺旋上包括至少一个深的带螺纹的铲元件以接收包括活性物质和/或赋形剂的进料，
ii熔化区，只由分数叶元件组成，用于将活性物质和/或赋形剂熔化以形成粘性浆状体或熔体；以及
iii.排出区；
其中熔化区位于排出区之前及进入区之后；且
其中熔化区在每一个轴上具有多个分数叶元件。
进入区具有一对或多对深的带螺纹的铲元件，所述铲元件有助于连续进料。用语“深的带螺纹的铲(deep flighted shovel)”可参照依据US2008/0056058 A1中的公开内容的元件来理解。
这种元件的螺旋螺纹被设计成犁过材料，此类似于扫雪机的工作。在具有分数叶元件的螺旋构造中的进入区中需要铲元件，所述分数叶元件具有较大的正向输送能力。尤其在粉末的情形中，铲元件会增大加工机的进入容量。这种铲元件的实例是：常规螺纹铲元件(Regular Flight Shovel Element，RFV)、单螺纹铲元件(Single Flight ShovelElement，SFV)、右手铲元件(Right Handed Shovel Element，RFV)、特殊铲型元件(SpecialShovel Type Element，SSV)及特殊铲三叶式右手螺旋元件(3Lobe Right hand ScrewElement，3RSE)过渡元件(Special Shovel-3RSE Transition Element，SSV3RSE)。另外，还有一些过渡元件可与铲元件一起使用，例如RFN：右手过渡元件(RightHanded TransitionElement)。SSV是用于高容量输送的三叶型铲元件。SSV-3RSE是过渡元件，其通常在元件总成中用作SSV元件与3RSE元件之间的桥以提供材料的平滑流动。
分数叶式加工机用于例如熔化造粒、热熔粉碎及热熔挤出等连续的工艺。分数叶式加工机具有筒及螺旋的模块化设计。FLP具有可互换的元件，因此，每个单独的螺旋部分可被设计成执行例如以下特定功能：输送、混合、剪切或积压(pressure building)，从而允许沿螺旋长度对状况进行精确控制。通过在维持无缝工艺连续性的同时去除热点及死区，FLP为在设计工艺时构建时间控制及空间控制二者提供了明显改善。对于时间控制及空间控制而言，分数叶式加工机的特征是由不同的区构成，进料或材料通过这些不同的区依序传输。各个区代表螺旋构造的被设计成执行例如输送、熔化、混合、粉碎、造粒等特定功能的部分。这些特定功能的有效性很大程度上取决于螺旋元件的几何形状及区的长度。通过在FLP的加工区中单独地或组合地适当放置分数叶元件(Fractional Lobe Element(s)[FLE(s)])，可使材料仅经受特定类型的处理。通过由FLP加工区的精心制作的螺旋构造控制材料的移动，同时一起操纵螺旋速度、筒的温度及筒长度，也可控制对材料的处理量。
所使用的FLE(s)的类型取决于所需的加工材料的属性。依据本公开的FLE包括：分数捏合块(Fractional Kneading Block，FKB)、右手分数捏合块(Right handedFractional Kneading Block，RFKB)、偏心分数捏合块(Eccentric Fractional KneadingBlock，EKB)、连续混合元件(Continuous Mixing Element，CME)、三叶式右手螺旋元件(3Lobe Right hand Screw Element，3RSE)、三叶式动态搅拌元件(3Lobe Dynamic StirElement，3DSA)及熔体形成元件(Melt Formation Element，MFE)。
FKB是一个90°左手回旋捏合块元件，其在中间具有分数分段、在两端中的任一端上具有双叶式分段以易于组装。FKB提供用于熔化的高涂抹动作(high smearing action)。FKB提供高熔化效率、诱发熔体混合(induced melt-mixing)以及均匀的及强烈的剪切。RFKB是一个90°右手回旋捏合块元件，其在中间具有分数分段、在两端中的任一端上具有双叶式分段以易于组装。RFKB提供用于熔化的高涂抹动作。EKB是90°右手回旋捏合块元件，其在两端中的任一端上具有双叶式分段以易于组装、且在中间具有偏心分数三叶式分段。EKB提供最高水平的剪切均匀性及低的剪切强度。CME是樱花型分数五叶元件。CME常常用作组装在一起的一组正向(右手)元件与反向(左手)元件以形成完美组合来用于高效混合。所述元件在一侧上具有双叶式轮廓台阶。CME提供高的剪切强度及均匀性。CME用于分散混合。3RSE是专门设计的(1.3.80比率)三叶型正向输送元件。3DSA是专门设计的(1.3.80比率)三叶动态搅拌元件，其促进正向混合及输送。MFE是其3DSA分段沿较长螺距的长度平滑回旋的特殊类型元件。MFE有助于促进应力自由高效熔化，同时避免各分段90°地暴露于固体(如在常规捏合元件的情形中一样)。MFE生成对熔体流的扰动而使得不存在滞存及材料复凝聚(re-agglomeration)。
本公开还涉及用于制备挤出物或多颗粒的工艺。
本文所用用语“活性物质”意指活性制药配料或工艺产品的主要配料且不包括苯乙烯及聚苯醚。
本文所用用语“赋形剂”意指可与活性物质一起在加工机中加工的物质且不包括苯乙烯及聚苯醚。
本公开涉及以下主要实施例：
在主要实施例中，本公开涉及一种分数叶式加工机，所述分数叶式加工机包括：
a.筒，具有加热及冷却构件，所述加热及冷却构件具有两个平行的交叉的开孔，所述两个开孔的直径相等，其中所述两个开孔之间的中心距离小于开孔的直径；
b.轴，与多个螺旋元件耦合以在每一个开孔内形成螺旋，其中螺旋是相互啮合的，且其中螺旋在筒内形成至少三个区，所述区包括：
i.进入区，在相互啮合的所述螺旋中的每一个螺旋上包括至少一个深的带螺纹的铲元件以接收包括活性物质和/或赋形剂的进料；
ii熔化区，只由分数叶元件组成，用于将活性物质和/或赋形剂熔化以形成粘性浆状体或熔体；以及
iii.排出区；
其中熔化区位于排出区之前及进入区之后；且
其中熔化区在每一个轴上具有多个分数叶元件。
在一方面，本公开涉及依据上述实施例的分数叶式加工机，其中熔化区在相互啮合的螺旋中的每一个螺旋上由至少两个不同的分数叶元件构成。
在一方面，本公开涉及依据主要实施例的分数叶式加工机，其中在熔化区与排出区之间，螺旋形成在相互啮合的螺旋中的每一个螺旋上由多个三叶右手螺旋元件构成的区。
在一方面，本公开涉及依据主要实施例的分数叶式加工机，其中相互啮合的螺旋中的每一个螺旋的至少三分之一从进入区到排出区由分数叶元件构成。
在一方面，本公开涉及依据主要实施例的分数叶式加工机，其中熔化区中的分数元件中的至少一个具有第一叶、第二叶及第三叶，第一叶界定第一顶尖角，第二叶界定第二顶尖角，第三叶界定与第一顶尖角及第二顶尖角不同的第三顶尖角。
在一方面，本公开涉及依据主要实施例的分数叶式加工机，其中熔化区中的分数元件中的至少一者上以螺旋方式形成有连续的螺纹，螺纹具有螺距‘L’，其中螺纹以螺距‘L’的分数从整数叶螺纹转变为非整数叶螺纹至少一次并以螺距‘L’的分数转变回整数叶螺纹，或者螺纹以螺距‘L’的分数从非整数叶螺纹转变为整数叶螺纹至少一次并以螺距‘L’的分数转变回非整数叶螺纹。
在一方面，本公开涉及依据主要实施例的分数叶式加工机，其中熔化区中分数元件中的至少一者具有螺距‘L’及以螺旋方式形成在所述至少一者上的至少一个连续的螺纹，且其中螺纹以螺距‘L’的分数从第一非整数叶螺纹转变为第二非整数叶螺纹至少一次并以螺距‘L’的分数转变回第一非整数叶螺纹。
在另一个实施例中，本公开涉及一种热熔挤出方法，所述方法包括以下步骤：
a)将包含活性物质和/或赋形剂的进料引入根据权利要求1所述的分数叶式加工机的进入区中，
b)使进料通过只由分数元件组成的熔化区，所述熔化区被设定成处于高于活性物质和/或赋形剂的熔化或软化温度的温度以用于将活性物质和/或赋形剂熔化来形成粘性浆状体或熔体；
c)使粘性浆状体或熔体朝位于排出区的端部处的模头通过排出区；
d)通过模头挤出粘性浆状体或熔体。
在一方面，本公开涉及根据上述实施例的热熔挤出方法，其中所述分数叶式加工机具有螺旋构造，使得进入区包括选自由SSV元件及SSV-3RSE元件组成的群组的一个或多个元件，且熔化区包括选自由3DSA、MFE及FKB组成的群组的一个或多个元件。
在另一个实施例中，本公开涉及一种热熔粉碎方法，所述热熔粉碎方法包括以下步骤：
a)将包含活性物质和/或赋形剂的进料引入根据权利要求1所述的分数叶式加工机的进入区中，
b)使进料通过只由分数元件组成的熔化区，所述熔化区被设定成处于高于活性物质和/或赋形剂的熔化或软化温度的温度以用于将活性物质和/或赋形剂熔化来形成粘性浆状体；
c)使粘性浆状体通过粉碎区以用于同时对筒内的粘性浆状体进行冷却及粉碎来形成冷却的多颗粒；
d)使冷却的多颗粒朝位于排出区的端部处的出口通过排出区；以及
e)收集冷却的多颗粒。
在一方面，本公开涉及根据上述实施例的热熔挤出方法，其中分数叶式加工机具有螺旋构造，使得进入区包括选自由SSV元件及SSV-3RSE元件组成的群组的一个或多个元件，且熔化区包括选自由3DSA、MFE及FKB组成的群组的一个或多个元件。
在一方面，本公开涉及一种通过热熔粉碎方法通过根据上述实施例的热熔粉碎工艺制备多颗粒群的工艺，所述多颗粒群具有粒度分布，所述粒度分布使得超过75％的微粒处于150μ到850μ的大小范围内、少于约10％的微粒具有大于850μ的大小且少于15％的微粒具有小于150μ的大小。
热熔粉碎
热熔粉碎是在共同旋转双螺旋加工机内形成碎片的方法，所述方法包括：将一种或多种赋形剂馈送到挤出机中；软化或熔化至少一种赋形剂以形成粘性浆状体或熔体；以及同时粉碎并冷却粘性浆状体或熔体以获得冷却的碎片，接着收集来自挤出机的冷却的碎片。
所述热熔粉碎工艺使得形成碎片，所述碎片作为呈多颗粒形式的输出被收集。非常期望输出具有受控的粒度分布，以使得可不再需要进一步加工或减小大小以及筛分。一般来说，微粒群的粒度分布决定了微粒如何堆积在一起，且因此将影响微粒群的性质，例如可流动性、可压缩性及内容物均匀性。期望在微粒群中不超过10％、优选地不超过5％的微粒应具有大于850μ的粒度；且不超过20％、优选地不超过15％的微粒应具有小于150μ的粒度。这种微粒群一般来说具有良好的可流动性及内容物均匀性。用于热熔粉碎的分数叶式加工机可提供符合这些要求的产品而无需任何进一步筛分或大小减小。
在实施例中，本公开涉及在分数叶式加工机内形成碎片的方法，所述方法包括：将活性物质以及一种或多种赋形剂馈送到分数叶式加工机的筒中；软化或熔化至少一种赋形剂和/或活性物质以形成粘性浆状体或熔体；以及同时粉碎并冷却粘性浆状体或熔化以获得冷却的微粒，接着收集来自加工机的冷却的微粒；其中所收集的微粒群具有粒度分布，使得不超过10％的微粒具有大于850μ的大小且不超过15％的微粒具有小于150μ的粒度。
用于热熔粉碎的分数叶式加工机包括：进入区，接收适合于口服剂量的一种或多种赋形剂以及一种或多种活性制药配料(active pharmaceutical ingredient(s)，API)，熔化区，软化至少一种赋形剂和/或API以形成粘性浆状体或熔体，粉碎区，将粘性浆状体同时粉碎及冷却成冷却的碎片；以及出口，从加工机回收冷却的碎片。
用于热熔粉碎的所述分数叶式加工机在用于热熔粉碎的分数叶式加工机的筒上设置有适合的加热及冷却构件以视需要来对筒进行加热或冷却。可使用所属领域中的技术人员所知晓的任何适合的冷却构件。这种冷却构件的实例包括但不限于环绕所述筒的流体冷却夹套(fluid cooling jacket)、液氮(liquid nitrogen)及干冰(dry ice)。
熔化区包括一个或多个上述FLE(s)。根据实施例，将一个或多个FLE(s)放置在粉碎区的起始处。将一个或多个输送元件朝粉碎区的端部放置。将FLE(s)放置在熔化区中能够以较低的筒的温度来加工API和/或可熔赋形剂。另外，由熔化区中的FLE(s)施加的剪切有助于防止或减少所加工的材料的劣化或不想要的副产物。另外，与熔化区中的整数叶捏合元件相比，熔化区中的FLE(s)有利于加工低粘度的熔化材料。FLE(s)也使在分数叶式加工机的熔化区及粉碎区中的任何表面上的残留物或膜的形成显著地最小化。输送元件有助于将冷却的及粉碎的微粒输送到加工机的出口。
用于热熔粉碎的分数叶式加工机提供对材料处理进行空间控制及时间控制的选项。通过选择如上所述的适合的FLE(s)、或者例如螺旋速度及筒的温度等工艺参数、或FLE(s)在螺旋构造中的位置，可对所加工的材料的处理进行定性控制及定量控制。如在实例中所示，可使用FLE(s)来操纵加工机的长度对直径比。
在实施例中，所述分数叶式加工机具有螺旋构造，使得进入区包括选自由SSV元件及SSV-3RSE元件组成的群组的元件，且熔化区包括选自由3DSA、MFE及FKB组成的群组的元件。
用于热熔粉碎的分数叶式加工机的螺旋构造使得在熔化区中分数元件中的至少一个具有第一叶、第二叶及第三叶，第一叶界定第一顶尖角，第二叶界定第二顶尖角，第三叶界定与第一顶尖角及第二顶尖角不同的第三顶尖角。
作为另外一种选择，用于热熔粉碎的分数叶式加工机的螺旋构造使得熔化区中的分数元件中的至少一者上以螺旋方式形成有连续的螺纹，所述螺纹具有螺距‘L’，其中螺纹以螺距‘L’的分数从整数叶螺纹转变为非整数叶螺纹至少一次并以螺距‘L’的分数转变回整数叶螺纹，或者螺纹以螺距‘L’的分数从非整数叶螺纹转变为整数叶螺纹至少一次并以螺距‘L’的分数转变回非整数叶螺纹。
作为另外一种选择，用于热熔粉碎的分数叶式加工机的螺旋构造使得熔化区中分数元件中的至少一者具有螺距‘L’及以螺旋方式形成在所述至少一者上的至少一个连续的螺纹，且其中螺纹以螺距‘L’的分数从第一非整数叶螺纹转变为第二非整数叶螺纹至少一次并以螺距‘L’的分数转变回第一非整数叶螺纹。
在实施例中，粉碎区包括一个或多个混合元件。混合元件可为完全自动擦拭元件(self-wiping element)。至少一个混合元件的使用再加上同时进行冷却使得所述工艺能够应用于所有赋形剂，包括脂肪酸、山嵛酸甘油酯及蜡类；且特别是硬脂酸。混合元件的实例包括具有小于250微米的低螺旋-筒间隙及螺旋-螺旋间隙的元件。
赋形剂包括用作API组分的载体、填充剂或粘合剂的一种或多种赋形剂。赋形剂可为呈固体形式、半固体形式或液体形式的任何制药级材料。赋形剂可为晶体性质、非晶体性质或半晶体性质。赋形剂可为亲水的、两亲的或亲脂的。赋形剂可为离子的或非离子的。赋形剂可为纤维素，例如乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素。赋形剂也可为聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙酸乙烯酯或聚甲基丙烯酸酯。赋形剂可包括增塑剂和/或加工助剂，例如柠檬酸三乙酯、乙酸甘油酯、丙二醇、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、单硬脂酸甘油酯。具体来说，赋形剂也可为脂肪酸，例如硬脂酸、山嵛酸甘油酯及蜡类。赋形剂也可为添加剂，例如药物释放改性剂、崩解剂及超级崩解剂、增稠剂、膨胀剂、粘合剂、流动助剂、甜味剂及抗氧化剂。赋形剂的选择可由所属领域中的技术人员基于API的性质、制药组合物的期望性质以及粉碎顺从性来确定。熔体或粘性浆状体的形成涉及将API组分与赋形剂组分的混合物加热到高于赋形剂的软化温度或玻璃转变温度Tg或熔点。
熔体或粘性浆状体的形成涉及将API组分与赋形剂组分的混合物加热到高于赋形剂的软化或玻璃转变温度Tg或熔点。
熔化区中的温度及螺旋构造使得仅赋形剂或赋形剂与API二者软化或熔化以形成粘性浆状体或熔体。所使用的赋形剂或API可为具有明确的熔点的晶体、或具有Tg或软化温度的非晶体形式、或者具有宽泛的熔点及Tg的半晶体。根据应用及加工温度而定，赋形剂或赋形剂与API二者在用于热熔粉碎的分数叶式加工机内可呈连续粘性浆状体或熔体形式，接着在加工机内冷却的同时进行粉碎。
所述分数叶式加工机对于热熔粉碎的应用包括形成具有所需性质中的一种或多种性质(不限于生物可利用率增强、受控释放及掩味)的制药微粒。不同于其中挤出热的粘性浆状体且在挤出后接着进行冷却及粒度减小的传统热熔挤出(Hot Melt Extrusion)，(也普遍被称为HME)在本热熔粉碎工艺中，粘性浆状体或熔体的冷却是在用于热熔粉碎的分数叶式加工机内完成直至温度处于或低于赋形剂的软化温度或Tg或者熔点以起始粘性浆状体或熔体的同时凝固及粉碎。这使得从分数叶式加工机直接获得冷却的固体碎片。粉碎区中的螺旋元件从筒的表面将凝固的浆状体刮下并粉碎。在介于Tg或熔点到低于Tg或熔点的范围内的温度下对粘性浆状体或熔体进行的冷却及同时粉碎使得能够生产出显著小的碎片。优选的是继续进行冷却直至充分低于载体的Tg或熔点以促进凝固工艺，从而使得进一步筛选及粉碎并实现所要求的粒度分布。
在最简单的工艺中，混合物通常是粉末或颗粒的固体混合物。这种混合物在熔化区中被转换成熔体或粘性浆状体。接着在粉碎区中在冷却的同时将粘性浆状体或熔体粉碎以获得API组分与赋形剂组分的同质分散体的冷却的固体碎片。
根据实施例，粉碎区中熔体的温度应保持低于赋形剂的软化温度或Tg或者熔点。粉碎区中的冷却程度越小，得到的碎片便越大。粉碎区中的冷却程度越大，形成的碎片便越精细。根据实施例，可维持熔体朝用于热熔粉碎的分数叶式加工机的出口的冷却梯度。
根据实施例，用于热熔粉碎的分数叶式加工机是共同旋转双螺旋挤出机(co-rotating twin screw extruder)。在实例中，加工机具有小于60的长度对直径比。在特定实例中，所述长度对直径比是40。
用于热熔粉碎的分数叶式加工机及工艺使得能够根据所期望应用来制造具有受控粒度的制药组合物。根据所期望的药物剂型而定，可获得各种大小范围的碎片。举例来说-可获得用于形成口服混悬剂的精细的碎片、用于形成片剂或填充到胶囊中的中等到粗的碎片。
根据实施例，通过热熔粉碎工艺可一致地获得多颗粒群，所述多颗粒群具有粒度分布，所述粒度分布使得超过75％的微粒处于150-850μ的大小范围内、少于约10％的微粒具有大于850μ的大小且少于15％的微粒具有小于150μ的大小。对于实现良好的流动特性及内容物均匀性而言，这种粒度分布是人们非常期望的。
另外，用于热熔粉碎的分数叶式加工机及工艺能够直接制造碎片或颗粒而无需任何额外的下游处理。因此，可获得用于片剂压缩、胶囊填充以及用于制备口服给药的碎屑或混悬剂的碎片而不涉及复杂的下游辅助设备。
热熔挤出
热熔挤出(hotmelt extrusion，HME)是施加热量及压力来使材料(聚合物)熔化并迫使材料通过孔口以获得挤出物的工艺。FLP可用于HME以生产具有均匀形状及密度的聚合物产品。为根据需要对挤出物进行塑形，可在出口处使用不同类型的模头，例如狭缝或膜及片材模头、环形模头、开口轮廓模头、中空轮廓模头或其组合。
在制药应用的情形中，用于热熔挤出的分数叶式加工机包括：进入区，接收适合于口服剂量的一种或多种赋形剂以及一种或多种活性制药配料(Active PharmaceuticalIngredient(s)，API)；熔化区，熔化至少一种赋形剂以形成粘性浆状体或熔体；以及具有模头的出口，从用于热熔挤出的分数叶式加工机回收粘性浆状体或熔体(挤出物)。
这些区代表螺旋构造的被设计成执行特定功能(例如，输送、熔化及混合等)的区段。因此，对应的筒区段在本文中被称为区。举例来说，在进入区中，螺旋构造具有例如SSV或SSV-3RSE等适用于进料及输送的特殊元件。
用于热熔挤出的分数叶式加工机在分数叶式加工机的筒上设置有适合的加热及冷却构件以视需要来对筒进行加热或冷却。作为另外一种选择，可使用所属领域中的技术人员所知晓的任何适合的冷却构件。这种冷却构件的实例包括但不限于环绕所述筒的流体冷却夹套、液氮及干冰。
熔化区包括一个或多个FLE(s)。对FLE(s)的选择取决于例如输出的期望属性等因素。纳入考虑的其他因素将为API(活性配料)或赋形剂的Tg、要对材料完成的工作的量等。例如3DSA、MFE等FLE可适用于要加工的制药级材料。
根据实施例，用于热熔挤出的分数叶式加工机在熔化区与出口之间还包括混合区。混合区也可包括一个或多个FLE(s)。
赋形剂包括用作API组分的载体、填充剂或粘合剂的一种或多种赋形剂。赋形剂可为呈固体形式、半固体形式或液体形式的任何制药级材料。赋形剂可为晶体性质、非晶体性质或半晶体性质。赋形剂可为亲水的、两亲的或亲脂的。赋形剂可为离子的或非离子的。赋形剂可为纤维素，例如乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素。赋形剂也可为聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙酸乙烯酯或聚甲基丙烯酸酯。赋形剂可包括增塑剂和/或加工助剂，例如柠檬酸三乙酯、乙酸甘油酯、丙二醇、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、单硬脂酸甘油酯。具体来说，赋形剂也可为脂肪酸，例如硬脂酸、山嵛酸甘油酯及蜡类。赋形剂也可为添加剂，例如药物释放改性剂、崩解剂及超级崩解剂、增稠剂、膨胀剂、粘合剂、流动助剂、甜味剂及抗氧化剂。赋形剂的选择可由所属领域中的技术人员基于API的性质、制药组合物的期望性质以及粉碎顺从性来确定。熔体或粘性浆状体的形成涉及将API组分与赋形剂组分的混合物加热到高于赋形剂的软化温度或玻璃转变温度Tg或熔点。
熔化区中的温度及螺旋构造使得仅赋形剂或赋形剂与API二者熔化以形成粘性浆状体或熔体。所使用的赋形剂或API(s)可为具有明确的熔点的晶体、或具有Tg或软化温度的非晶体形式、或者具有宽泛的熔点及Tg的半晶体。
根据实施例，用于热熔挤出的分数叶式加工机是共同旋转双螺旋挤出机。用于热熔挤出的分数叶式加工机可为完全擦拭加工机(fully wiping processor)。在实例中，用于热熔挤出的分数叶式加工机具有小于60的长度对直径比。在特定实例中，所述长度对直径比是40。还可与用于热熔挤出的分数叶式加工机一起使用额外的下游辅助组件。这些组件的实例包括水浴、气刀、输送带、绞线切割器及收线机(spooler)。另外，可使用切粒机(pelletizer)来将挤出物切成适用于胶囊填充的较小的大小。
用于热熔挤出的分数叶式加工机适用于加工具有窄的加工温度范围的半晶体聚合物，从而确保在工艺期间不会发生结晶。在加工机中，可通过分别小心地控制分数叶式加工机的每个筒的处理温度来避免这种结晶。所述加工机特别适用于通过使用铲元件SSV及SSV-3RSE来解决可能太大或形状不对称的团粒(pellets)的进料问题。
对于制药应用而言，聚合物是热塑性的，在加工温度下是稳定的，并且在挤出期间可与活性配料或药物化学相容。水溶性聚合物通常选自例如聚乙二醇及聚乙烯吡咯烷酮等聚合物。
将FLE(s)放置在熔化区中能够以较低的筒温度来加工API和/或可熔赋形剂。另外，在熔化区中由FLE(s)施加的剪切是最佳的，这有助于防止或减少所加工的材料的劣化或不想要的副产物。可在输出中的杂质最少的条件下加工的这种剪切敏感性API的一个适合的实例是利托那韦(Ritonavir)。在熔化区中使用FLE(s)会消除剪切峰值(shear peak)并确保能量均匀地转移到所加工的聚合物，从而能够加工这种敏感材料并对所述加工进行控制。另外，与整数叶捏合元件相比，熔化区中的FLE(s)有利于加工低粘度的熔化材料。FLE(s)也使在熔化区中的任何表面上的残留物或膜的形成最小化。
用于热熔挤出的分数叶式加工机提供对材料处理进行空间控制及时间控制的选项。通过适合地选择如上所述的FLE、或者例如螺旋速度及筒的温度等工艺参数、或FLE在螺旋构造中的位置，可对所加工的材料的处理进行定性控制及定量控制。如在实例中所示，可使用FLE来操纵长度对直径比。
在实例中，分数叶式加工机具有螺旋构造，所述螺旋构造使得进入区包括选自由SSV元件及SSV-3RSE元件组成的群组的元件，且熔化区包括选自由3DSA、MFE及FKB组成的群组的元件。
用于热熔挤出的分数叶式加工机的螺旋构造使得在熔化区中分数元件中的至少一个具有第一叶、第二叶及第三叶，第一叶界定第一顶尖角，第二叶界定第二顶尖角，第三叶界定与第一顶尖角及第二顶尖角不同的第三顶尖角。
作为另外一种选择，用于热熔挤出的分数叶式加工机的螺旋构造使得熔化区中的分数元件中的至少一者上以螺旋方式形成有连续的螺纹，所述螺纹具有螺距‘L’，其中螺纹以螺距‘L’的分数从整数叶螺纹转变为非整数叶螺纹至少一次并以螺距‘L’的分数转变回整数叶螺纹，或者螺纹以螺距‘L’的分数从非整数叶螺纹转变为整数叶螺纹至少一次并以螺距‘L’的分数转变回非整数叶螺纹。
作为另外一种选择，用于热熔挤出的分数叶式加工机的螺旋构造使得熔化区中分数元件中的至少一者具有螺距‘L’及以螺旋方式形成在所述至少一者上的至少一个连续的螺纹，且其中螺纹以螺距‘L’的分数从第一非整数叶螺纹转变为第二非整数叶螺纹至少一次并以螺距‘L’的分数转变回第一非整数叶螺纹。
所公开的工艺可广泛应用于塑料行业、橡胶行业及食品行业。所公开的工艺也可用于制造医疗装置或制备医疗装置的前体，例如皮下植入物及眼内植入物、隐形眼镜(contact lenses)及阴道内环(intravaginal ring)。另外，所公开的用于热熔挤出的分数叶式加工机及所述工艺可用于将活性制药配料与聚合物复合以增强生物可利用率。用于热熔挤出的分数叶式加工机显著减少了材料在加工区中的驻留时间，且有利于挤出对热及水分敏感及对时间敏感的材料，例如聚氨酯。用于热熔挤出的分数叶式加工机专门用于加工各种材料，包括固体(粉末、颗粒、面粉)、液体、浆料及可能包括气体。所挤出的产品通常是塑料化合物、化学改性聚合物、组织化食品(textured food)及饲料产品、纤维素纸浆等。在制药应用中，所述加工机适用于制备由药品监管机构批准用于治疗AIDS的固定剂量组合(Fixed dose combination，FDC)。在食品加工方面，所述加工机提供几个优点，例如在短时间内连续高温烹饪、通过减少停机时间(downtime)及材料损耗实现高生产率。所述工艺可被适合地调整成对各种原材料进行加工以生产各种各样的食品产品。
本发明还通过以下非限制性实例来加以解释。
实例
实例A；阿奇霉素(Azithromycin)持续释放碎片的热熔粉碎
定量组成
流程：使所述配料通过#40目筛孔，在具有图2所示螺旋构造的用于热熔粉碎的分数叶式加工机中对所述配料进行混合及加工。
加工参数：
L/D 40
进料速率 1.0kg/h
螺旋速度 250rpm
力矩 21Nm
熔化区中FLE(s)的长度 FKB 90/7/30-60mm＝螺旋构造的7.5％
粉碎元件的长度 RKB 45/5/10-30mm：NKB 90/5/10-70mm
筒的温度：
*从第五筒进料
注：在进行实验时，只使用标准共同旋转双螺旋加工机Omega 20P(斯提尔工程私人有限公司(Steer Engineering Private Limited))的B5到B12。
结果：
碎片的特性：
衍生性质：
体密度(g/cc)＝0.40；堆积密度(g/cc)＝0.56；压缩指数(％)＝28.0；豪斯纳(Hausner’s)比率＝1.38
观察结果
与编号为PCT/IN2014/000358的PCT申请的实例相比，可利用分数叶式加工机以较短的L/D实施HMF工艺。另外，在熔化区的起始处放置FLE(s)实现了对所加工的材料的高效的熔化及混合。
热熔粉碎的实例
组成：
流程：
将氯化钾(小于90μm)、(小于250μm)手动混合并在不同的工艺参数下使用具有不含分数叶元件的螺旋构造的双螺旋加工机以及分数叶式加工机对所述混合物进行加工。
加工参数：
机器-Omega 20P，驶蒂工程私人有限公司；长度/直径＝60；进料速率＝9.6kg/h；螺旋速度(rpm)250，500及1000
双螺旋加工机及分数叶式加工机的筒的温度概况：
B1 B2 B3 B4 B5 B6 B7 B8 B9 B10
23 30 80 80 10 10 10 10 10 10
比较例-利用不具有分数元件的双螺旋加工机进行的热熔粉碎
比较例1：
螺旋构造
NKB＝中性捏合块(Neutral Kneading Block)，RKB＝右手捏合块(Right handedkneading block)，RSE＝右手螺旋元件(Right handed screw element)，RFV＝右手铲元件(Right handed Shovel element)，RFN＝右手过渡元件(Right handed transitionelement)，NKB＝中性捏合块(Neutral Kneading Block)
比较例2
螺旋构造
比较例3
螺旋构造
实例-使用分数叶式加工机进行的热熔粉碎
实例1
实例2
实例3
结果-
观察结果：
使用分数叶式加工机进行的粉碎会得到其中大部分微粒处于期望粒度范围内(即，150μ到850μ)的粒度分布。在分数叶式加工机中，增大粉碎区中FLE的数目或者改变螺旋速度不会明显改变粒度分布。而在具有NKB元件的双螺旋加工机的情形中，增大元件的数目会对粒度分布造成显著影响。在具有RKB元件的双螺旋加工机的情形中，改变螺旋速度时粒度分布会发生显著变化。
实例4.盐酸二甲双胍双基质多颗粒
配方：
配料 ％重量比(％w/w)
盐酸二甲双胍 77.0
羟丙基甲基纤维素K100M 8.461
卢比瑞特布(氢化植物油) 13.846
对所有配料进行称重及分配。将盐酸二甲双胍解块。使所有其他赋形剂通过#40目筛孔并与盐酸二甲双胍混合及共混。
Omega 20P(斯提尔工程私人有限公司)的螺旋构造：
**排出区
筒的温度概况(℃)：
加工参数：进料速率-12.0Kg/小时，螺旋速度-500rpm
结果：粒度分布筛目数(所保留累积重量％)：
#20(10.85)；#40(30.38)；#60(56.79)；#80(79.30)；#100(92.96)；中值直径＝300μ
颗粒的参数：体密度(g/cc)＝0.412，堆积密度(g/cc)＝0.544，压缩指数(％)＝24.324，豪斯纳比率＝1.321
使用分数叶式加工机获得了自由流动的可直接压缩的多颗粒二甲双胍群，其中少于11％的微粒＞850μ且少于8％的微粒＜150μ。
实例5.布洛芬(Ibuprofen)多颗粒
配方：
配料 ％重量比(％w/w)
布洛芬 100
对布洛芬API进行称重及分配并使布洛芬API通过#10以移除任何结块。
Omega 20P(斯提尔工程私人有限公司)的螺旋构造：
**排出区
筒的温度(℃)：
加工参数：进料速率-20.0kg/小时，螺旋速度-800rpm
结果：粒度分布筛目数(所保留累积重量％)：
#20(5.33)；#30(10.76)；#40(18.40)；#60(42.44)；#80(70.22)；#100(81.27)；中值直径＝240μ
颗粒的参数：体密度(g/cc)＝0.508；堆积密度(g/cc)-0.620；压缩指数(％)-18.182；豪斯纳比率-1.222
使用分数叶式加工机在不具有任何所添加赋形剂的条件下获得了自由流动的可直接压缩的布洛芬颗粒。
热熔挤出的实例
实例6：洛匹那韦(Lopinavir)及利托那韦(Ritonavir)的热熔挤出
定量组成：
流程：使洛匹那韦、利托那韦及共聚维酮通过#40目筛网并且手动地将它们与通过#60目筛网的二氧化硅胶体混合。使用山梨醇酐月桂酸酯对这种共混物进行造粒并在加工机中进行加工。
加工参数：
双螺旋加工机-Omega 20P驶蒂工程私人有限公司；L/D-40；进料速率-12Kg/h；螺旋速度-500rpm；力矩-192Nm；真空-100mm Hg；熔化区中混合元件的长度-FKB 30/7/30-30mm；FLE(s)的百分比3.75％
关于本实例所使用的用于热熔挤出的分数叶式加工机的螺旋构造，请参照图3。
筒的温度：
#B11处的真空
比较例4：不具有FLE(s)：
组成、流程及筒的温度概况与实例4相同。
在图4中提及了本实例所使用的加工机的螺旋构造。
加工参数：双螺旋加工机-Omega 20P；L/D＝40；进料速率＝12kg/h；螺旋速度＝500rpm；力矩＝60％-65％；真空-未应用
观察结果：在这两个实例中均获得了输出高达每小时12kg的透明的挤出物。一般来说，透明的挤出物可被视为药物均匀分散的指标，具有低杂质含量。然而，观察发现，熔化及混合区中仅一个长度为30mm的分数捏合块便可提供与长度为50mm的整数叶元件的组合可提供的结果相同的结果。此表明，可探索使用FLE(s)来进一步缩短所加工材料在加工机中的驻留时间。
实例7：利托那韦的分数叶式加工机热熔挤出
组成：
配料 ％重量比(％w/w)
利托那韦 18.62
共聚维酮 73.98
山梨醇酐月桂酸酯 5.60
二氧化硅胶体 1.80
总计 100.00
流程：
将利托那韦、共聚维酮、二氧化硅胶体混合并通过30目筛孔进行共同筛选。利用山梨醇酐月桂酸酯对这种混合物进行造粒并接着在20mm直径共同旋转分数叶式加工机(Omega 20P，斯提尔工程私人有限公司，班加罗尔(Bengaluru))中挤出。在所有实例中，加工机长度/直径(L/D)是60。通过使用表A中所规定的螺旋配置在进料或进入区(加工L/D-40)处进行进料来完成所述加工且在工艺期间应用了400mm/Hg的真空。每一个区的功能在表B中加以规定。进料速率及螺旋速度如表C中所规定进行变化。
表A：60L/D的螺旋构造：
表B：筒的温度轮廓
*应用了真空
表C：利托那韦的分数叶式加工的参数
参数 实例-I 实例-II 实例-III 实例-IV 实例-V
螺旋速度(rpm) 500 700 700 900 900
进料速率(Kg/hr) 12 12 18 20 20
真空压力(mm/Hg) 400 400 400 400 400
加工期间的力矩(％) 47 66 55 76 76
表D：经筛选的热熔挤出物的有机杂质
BQL-低于定量限值(0.05％)；NMT-不超过；
USP：美国药典；ND-未检测到
试验中的杂质完全低于USP限值且总杂质也不超过1.31。这可归因于在分数叶式加工机的加工区中不存在材料滞存。
实验例1：几何形状的效果
在每30秒测量一次力矩的条件下在双螺旋加工机中执行试验。校准进料机以得到宽广范围的进料速率。另外，使用转子量计(rotameter)对加工机螺旋速度进行了校准。使用非诺贝特(Fenofibrate)作为药物且使用科利当VA64(Kollidon VA64)作为聚合物，药物：聚合物比率为1∶3。
使用非诺贝特：科利当VA64(1∶3)的共混物根据不同进料速率下的力矩要求在右手捏合元件(RKB 30/7/30)与三叶分数叶式元件(3DSA 30/30)之间进行了实时比较。使用人机接口每30秒捕捉一次力矩。每一次试验均保持了2分钟的运行时间且所获得的力矩值以曲线图方式表示并进行比较。
加工机细节：L/D＝9；Do/Di＝1.80；斯提尔工程私人有限公司
螺旋构造A；
元件 RSE-20/60 RKB-30/7/30 RSE-20/30 RSE-20/60
数目 1 1 1 1
RKB＝右手捏合块
螺旋构造B：
元件 RSE-20/60 3DSA 30/30 RSE-20/30 RSE-20/60
数目 1 1 1 1
所执行的实验的设定如下：
观察结果：
将所捕捉的力矩读数以曲线图方式表示如下：
曲线图1.螺旋速度：600；进料速率：30g/分钟
曲线图2.螺旋速度：600；进料速率：45g/分钟
结论：
基于力矩概况，观察到在较低的进料速率〔30g/分钟及45g/分钟)下，FLE〔即，3DSA)具有较低的力矩要求且所加工的材料完全熔化。这表明分数叶元件可在较低的力矩要求条件下以较高的进料速率对材料进行加工。将进料速率进一步增大到55g/分钟，这两个元件都不能使材料熔化，这说明机械能输入饱和且对于每单位时间的材料量可能需要较高的热能。因此，基于具有变化的进料速率的研究设计，与RKB〔双叶元件)相比，3DSA〔分数叶元件)得到较好的产品及更高的产出量以及较低的力矩概况。

Claims (12)

1.一种分数叶式加工机，包括
a.筒，具有加热及冷却构件，所述加热及冷却构件具有两个平行的交叉的开孔，所述两个开孔的直径相等，其中所述两个开孔之间的中心距离小于所述开孔的所述直径；
b.轴，与多个螺旋元件耦合以在每一个开孔内形成螺旋，其中所述螺旋是相互啮合的，且其中所述螺旋在所述筒内形成至少三个区，所述区包括
i.进入区，在相互啮合的所述螺旋中的每一个螺旋上包括至少一个深的带螺纹的铲元件以接收包括活性物质和/或赋形剂的进料；
ii熔化区，只由分数叶元件组成，用于将所述活性物质和/或赋形剂熔化以形成粘性浆状体或熔体；以及
iii.排出区；
其中所述熔化区位于所述排出区之前及所述进入区之后；且
其中所述熔化区在每一个轴上具有多个分数叶元件。
2.根据权利要求1所述的分数叶式加工机，其中所述熔化区在相互啮合的所述螺旋中的每一个螺旋上由至少两个不同的分数叶元件构成。
3.根据权利要求1所述的分数叶式加工机，其中在所述熔化区与所述排出区之间，所述螺旋形成在相互啮合的所述螺旋中的每一个螺旋上由多个三叶右手螺旋元件构成的区。
4.根据权利要求1所述的分数叶式加工机，其中相互啮合的所述螺旋中的每一个螺旋的至少三分之一从进入区到所述排出区由分数叶元件构成。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述熔化区中的所述分数元件中的至少一个具有第一叶、第二叶及第三叶，所述第一叶界定第一顶尖角，所述第二叶界定第二顶尖角，所述第三叶界定与所述第一顶尖角及所述第二顶尖角不同的第三顶尖角。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述熔化区中的所述分数元件中的至少一者上以螺旋方式形成有连续的螺纹，所述螺纹具有螺距‘L’，其中所述螺纹以所述螺距‘L’的分数从整数叶螺纹转变为非整数叶螺纹至少一次并以所述螺距‘L’的分数转变回整数叶螺纹，或者所述螺纹以所述螺距‘L’的分数从非整数叶螺纹转变为整数叶螺纹至少一次并以所述螺距‘L’的分数转变回非整数叶螺纹。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述熔化区中所述分数元件中的至少一者具有螺距‘L’及以螺旋方式形成在所述至少一者上的至少一个连续的螺纹，且其中所述螺纹以所述螺距‘L’的分数从第一非整数叶螺纹转变为第二非整数叶螺纹至少一次并以所述螺距‘L’的分数转变回所述第一非整数叶螺纹。
8.一种热熔挤出方法，包括以下步骤：
a)将包含活性物质和/或赋形剂的进料引入根据权利要求1所述的分数叶式加工机的所述进入区中，
b)使所述进料通过只由分数元件组成的熔化区，所述熔化区被设定成处于高于所述活性物质和/或所述赋形剂的熔化或软化温度的温度以用于将所述活性物质和/或赋形剂熔化来形成粘性浆状体或熔体；
c)使所述粘性浆状体或熔体朝位于排出区的端部处的模头通过所述排出区；
d)通过所述模头挤出所述粘性浆状体或熔体。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述分数叶式加工机具有螺旋构造，使得所述进入区包括选自由SSV元件及SSV-3RSE元件组成的群组的一个或多个元件，且所述熔化区包括选自由3DSA、MFE及FKB组成的群组的一个或多个元件。
10.一种热熔粉碎方法，包括以下步骤：
a)将包含活性物质和/或赋形剂的进料引入根据权利要求1所述的分数叶式加工机的所述进入区中，
b)使所述进料通过只由分数元件组成的熔化区，所述熔化区被设定成处于高于所述活性物质和/或所述赋形剂的熔化或软化温度的温度以用于将所述活性物质和/或赋形剂熔化来形成粘性浆状体；
c)使所述粘性浆状体通过粉碎区以用于同时对所述筒内的所述粘性浆状体进行冷却及粉碎来形成冷却的多颗粒；
d)使所述冷却的多颗粒朝位于所述排出区的端部处的出口通过所述排出区；以及
e)收集所述冷却的多颗粒。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述分数叶式加工机具有螺旋构造，使得所述进入区包括选自由SSV元件及SSV-3RSE元件组成的群组的一个或多个元件，且所述熔化区包括选自由3DSA、MFE及FKB组成的群组的一个或多个元件。
12.一种通过如权利要求10所述的热熔粉碎方法制备多颗粒群的工艺，所述多颗粒群具有粒度分布，所述粒度分布使得超过75％的微粒处于150μ到850μ的大小范围内、少于约10％的微粒具有大于850μ的大小且少于15％的微粒具有小于150μ的大小。
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