JPS6220175B2 - - Google Patents
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- JPS6220175B2 JPS6220175B2 JP9553485A JP9553485A JPS6220175B2 JP S6220175 B2 JPS6220175 B2 JP S6220175B2 JP 9553485 A JP9553485 A JP 9553485A JP 9553485 A JP9553485 A JP 9553485A JP S6220175 B2 JPS6220175 B2 JP S6220175B2
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は２−（２−フルオロ−４−ビフエニ
ル）−プロピオン酸及びその非毒性塩の新規な製
法に係る。 ２−（２−フルオロ−４−ビフエニル）−プロピ
オン酸は有用な薬理活性即ち抗炎症作用、鎮痛作
用及び解熱作用を有しており、既に医薬成分とし
て極めて重要な物質となつている。 従つて、本発明の目的は、この化合物を有利
に、即ち安価な原料や試薬を用いて容易に且つ高
収率で合成する新規な方法を提供することにあ
る。 本発明によれば、この目的は、グリニヤール試
薬の存在下に、２−フルオロ−４−ブロモビフエ
ニルと式 （式中R′は低級アルキル基を意味する）にて示さ
れるグリオキシル酸低級アルキルエスチルとを反
応せしめ、得たる式 （式中R′は前記の意味を有する）にて示される
（２−フルオロ−４−ビフエニル）−α−ハイドロ
キシ酢酸低級アルキルエステル化合物を加水分解
し且つ還元し、次いで得たる２−フルオロ−４−
ビフエニル酢酸を式 CH3X （式中Ｘはハロゲン原子を意味する）にて示され
るハロゲン化メチルと反応せしめ、必要に応じ得
たる化合物を塩に変ずることにより達成される。 本発明方法において、（２−フルオロ−４−ビ
フエニル）−α−ハイドロキシ酢酸低級アルキル
エステルを２−フルオロ−４−ビフエニル酢酸に
変ずる場合に、先ず加水分解してエステルを酸に
変じ、次いで還元して２−フルオロ−４−ビフエ
ニル酢酸となす２段階法も可能であるが、赤燐と
沃化水素酸との存在において加水分解と還元とを
同時に行なうのが有利である。 本発明方法を反応式で示せば下記の通りであ
り、本発明方法によれば何れの工程においても約
80％又はそれ以上の高収率を達成することができ
る。 （式中R′は前記の意味を有する） 尚、本発明方法における出発物質の一方である
グリオキシル酸低級アルキルエステルは式 （式中R′は前記の意味を有する）にて示されるｄ
−酒石酸のジエステルを四酢酸鉛と反応せしめる
ことにより得ることができる。 次に製造例に関連して本発明を更に詳細に説明
する。 参考例 ｎ−ブチル−グリオキシル酸エステル ベンゼン100mlとジ−ｎ−ブチル−ｄ−酒石酸
エステル25ｇとの撹拌混合物中に、30℃以下の温
度に於て約25分間の期間に亘り四酢酸鉛44.5ｇを
添加する。添加完了後、混合物を１時間撹拌する
が、その期間中にガム状塩が次第に結晶化する。
生成した塩を吸引別し、ベンゼン50mlにて洗浄
し、窒素雰囲気下に蒸溜すれば、沸点70〜80℃／
20mmHgの所望のエステル約20ｇが得られる。収
率約80％。 製造例 (1) （２−フルオロ−４−ビフエニル）−α−ハ
イドロオキシ酢酸ブチルエステルの合成 ３径コルベンにマグネシウム1.0ｇとヨード
の小片とを投入し、次いで無水テトラハイドロ
フラン20mlを添加する。得たる混合物に、２−
フルオロ−４−ブロモビフエニル10.0ｇの無水
テトラハイドロフラン溶液を先ず少量滴下して
放置し、反応が開始したならば更に滴下する。
滴下完了後、混合物を室温に於て、４時間撹拌
する。得たる反応混合物を、−10℃に冷却され
且つ撹拌されつつあるグリオキシル酸−ｎ−ブ
チルエステル（参考例記載の方法により得られ
たもの）6.2ｇの無水テトラハイドロフラン溶
液中に、滴下する。滴下完了後、得たる混合物
を室温に於て15時間撹拌しつつ反応せしめ、然
る後水及び塩化アンモニウム水溶液にて分解
し、エーテルを加えて有機層を分取し且つ水層
をエーテル抽出し、有機層及びエーテル抽出物
を合併し、乾燥し、溶媒を留去し、残留油状物
を蒸留すれば沸点140〜150℃／0.005mmHgの所
望のエステル7.15ｇ（収率59.4％）が得られ
る。このエステルは放置すれば固化し、これを
石油エーテルより再結晶せしめれば、融点75〜
78℃の結晶が得られる。 元素分析 C18H19FO3 計算 Ｃ 71.51 Ｈ 6.33 実測 Ｃ 71.40 Ｈ 6.60 IRスペクトル（cm-1）： 3430幅広（−OH）、1740（Ｃ＝Ｏ） NMRスペクトル（CDCl3中）δppm：0.65〜
1.9（7H、ｍ、−COOCH2−CH2CH2CH3 ）3.75
（1H、幅広ｓ、
ル）−プロピオン酸及びその非毒性塩の新規な製
法に係る。 ２−（２−フルオロ−４−ビフエニル）−プロピ
オン酸は有用な薬理活性即ち抗炎症作用、鎮痛作
用及び解熱作用を有しており、既に医薬成分とし
て極めて重要な物質となつている。 従つて、本発明の目的は、この化合物を有利
に、即ち安価な原料や試薬を用いて容易に且つ高
収率で合成する新規な方法を提供することにあ
る。 本発明によれば、この目的は、グリニヤール試
薬の存在下に、２−フルオロ−４−ブロモビフエ
ニルと式 （式中R′は低級アルキル基を意味する）にて示さ
れるグリオキシル酸低級アルキルエスチルとを反
応せしめ、得たる式 （式中R′は前記の意味を有する）にて示される
（２−フルオロ−４−ビフエニル）−α−ハイドロ
キシ酢酸低級アルキルエステル化合物を加水分解
し且つ還元し、次いで得たる２−フルオロ−４−
ビフエニル酢酸を式 CH3X （式中Ｘはハロゲン原子を意味する）にて示され
るハロゲン化メチルと反応せしめ、必要に応じ得
たる化合物を塩に変ずることにより達成される。 本発明方法において、（２−フルオロ−４−ビ
フエニル）−α−ハイドロキシ酢酸低級アルキル
エステルを２−フルオロ−４−ビフエニル酢酸に
変ずる場合に、先ず加水分解してエステルを酸に
変じ、次いで還元して２−フルオロ−４−ビフエ
ニル酢酸となす２段階法も可能であるが、赤燐と
沃化水素酸との存在において加水分解と還元とを
同時に行なうのが有利である。 本発明方法を反応式で示せば下記の通りであ
り、本発明方法によれば何れの工程においても約
80％又はそれ以上の高収率を達成することができ
る。 （式中R′は前記の意味を有する） 尚、本発明方法における出発物質の一方である
グリオキシル酸低級アルキルエステルは式 （式中R′は前記の意味を有する）にて示されるｄ
−酒石酸のジエステルを四酢酸鉛と反応せしめる
ことにより得ることができる。 次に製造例に関連して本発明を更に詳細に説明
する。 参考例 ｎ−ブチル−グリオキシル酸エステル ベンゼン100mlとジ−ｎ−ブチル−ｄ−酒石酸
エステル25ｇとの撹拌混合物中に、30℃以下の温
度に於て約25分間の期間に亘り四酢酸鉛44.5ｇを
添加する。添加完了後、混合物を１時間撹拌する
が、その期間中にガム状塩が次第に結晶化する。
生成した塩を吸引別し、ベンゼン50mlにて洗浄
し、窒素雰囲気下に蒸溜すれば、沸点70〜80℃／
20mmHgの所望のエステル約20ｇが得られる。収
率約80％。 製造例 (1) （２−フルオロ−４−ビフエニル）−α−ハ
イドロオキシ酢酸ブチルエステルの合成 ３径コルベンにマグネシウム1.0ｇとヨード
の小片とを投入し、次いで無水テトラハイドロ
フラン20mlを添加する。得たる混合物に、２−
フルオロ−４−ブロモビフエニル10.0ｇの無水
テトラハイドロフラン溶液を先ず少量滴下して
放置し、反応が開始したならば更に滴下する。
滴下完了後、混合物を室温に於て、４時間撹拌
する。得たる反応混合物を、−10℃に冷却され
且つ撹拌されつつあるグリオキシル酸−ｎ−ブ
チルエステル（参考例記載の方法により得られ
たもの）6.2ｇの無水テトラハイドロフラン溶
液中に、滴下する。滴下完了後、得たる混合物
を室温に於て15時間撹拌しつつ反応せしめ、然
る後水及び塩化アンモニウム水溶液にて分解
し、エーテルを加えて有機層を分取し且つ水層
をエーテル抽出し、有機層及びエーテル抽出物
を合併し、乾燥し、溶媒を留去し、残留油状物
を蒸留すれば沸点140〜150℃／0.005mmHgの所
望のエステル7.15ｇ（収率59.4％）が得られ
る。このエステルは放置すれば固化し、これを
石油エーテルより再結晶せしめれば、融点75〜
78℃の結晶が得られる。 元素分析 C18H19FO3 計算 Ｃ 71.51 Ｈ 6.33 実測 Ｃ 71.40 Ｈ 6.60 IRスペクトル（cm-1）： 3430幅広（−OH）、1740（Ｃ＝Ｏ） NMRスペクトル（CDCl3中）δppm：0.65〜
1.9（7H、ｍ、−COOCH2−CH2CH2CH3 ）3.75
（1H、幅広ｓ、
【式】）4.18
（2H、ｔ、Ｊ＝6.5Hz、−COOCH2 ）5.20（1H、
ｓ、
ｓ、
【式】）7.15〜7.7｛8H、ｍ、芳香
族）
(2) ２−フルオロ−４−ビフエニル酢酸の合成
上記第(1)項に記載の方法により得たる（２−
フルオロ−４−ビフエニル）−α−ハイドロキ
シ酢酸−ｎ−ブチルエステル4.4ｇに、赤燐4.4
ｇと57％沃化水素酸40mlとを添加し、120℃に
於て15時間撹拌処理する。然る後に反応混合物
を放冷し、冷却後に氷水100ml及びエーテル200
mlを添加して過し、液のエーテル層を分取
し且つ水層をエーテル抽出し、エーテル層及び
エーテル抽出物を合併し、５％水酸化ナトリウ
ム水溶液300mlを添加して振盪し、水層を分取
し、35％塩酸にて酸性となし、析出する油状物
をエーテル抽出し、エーテル抽出物を水洗し、
乾燥し、エーテルを留去する。残留油状物は放
置すれば固化し、これを石油エーテルより再結
晶せしめれば、融点143〜144℃の目的化合物
2.56ｇ（収率76.4％）が得られる。 元素分析 C14H11FO2 計算 Ｃ 73.03 Ｈ 4.82 実測 Ｃ 72.87 Ｈ 4.53 IRスペクトル（cm-1）： 1690（Ｃ＝Ｏ） NMRスペクトル（CD3OD中）δppm： 3.56（2H、ｓ、−CH2 −） 6.7〜7.8（8H、ｍ、芳香族） (3) （２−フルオロ−４−ビフエニル）−α−ハ
イドロキシ酢酸の合成 上記第(2)項と同様に、但し加熱撹拌処理を１
時間で打切り、次いで上記第(2)項に於けると同
様の処理を行ない且つカラム精製（シリカゲル
−エーテル−アセトン）すれば、融点169〜170
℃の目的化合物が得られる。 元素分析 C14H11FO3 計算 Ｃ 68.29 Ｈ 4.50 実測 Ｃ 68.23 Ｈ 4.67 IRスペクトル（cm-1）： 3465（−OH）、1735（Ｃ＝Ｏ） NMRスペクトル： 芳香族プロトンのみであつて、特記すべきス
ペクトルは現われない。 尚、この化合物を沃化水素酸と赤リンにて還
元処理すれば、２−フルオロ−４−ビフエニル
酢酸となり、この２−フルオロ−４−ビフエニ
ル酢酸の物理的性質は上記第(2)項に記載のもの
と同様であつた。 (4) ２−（２−フルオロ−４−ビフエニル）−プロ
ピオン酸の合成 無水テトラハイドロフラン５mlとジイソプロ
ピルアミン1.0ｇとの混合溶液を窒素気流下に
於て−20℃に冷却し、これに、ｎ−ヘキサンに
溶解せしめたｎ−ブチルリチウム溶液５ml（15
％溶液）を添加する。 得たる溶液に、上記第(2)又は(3)項に記載の方
法により得られる２−フルオロ−４−ビフエニ
ル酢酸1.0ｇの無水テトラハイドロフラン溶液
を０℃以下の温度に於て滴下し、次いでヘキサ
メチルホスホリツクトリアミド１mlを加えて反
応混合物を均一化する。得たる混合物を室温に
於て45分間撹拌し、次いで０℃以下の温度に於
て沃化メチル0.62ｇを添加し、更に室温に於て
２時間30分撹拌する。然る後に、反応混合物を
氷冷10％塩酸20mlに注加し、これを中和し、エ
ーテル抽出し、エーテル抽出物をアルカリ溶液
にて抽出し、稀塩酸にて酸性化し、析出物をエ
ーテル抽出し、抽出液のエーテル層を乾燥し、
エーテルを留去し、残渣を石油エーテルより再
結晶せしめれば、融点113.5〜114.5℃の目的化
合物895mg（収率84.4％）が得られる。
フルオロ−４−ビフエニル）−α−ハイドロキ
シ酢酸−ｎ−ブチルエステル4.4ｇに、赤燐4.4
ｇと57％沃化水素酸40mlとを添加し、120℃に
於て15時間撹拌処理する。然る後に反応混合物
を放冷し、冷却後に氷水100ml及びエーテル200
mlを添加して過し、液のエーテル層を分取
し且つ水層をエーテル抽出し、エーテル層及び
エーテル抽出物を合併し、５％水酸化ナトリウ
ム水溶液300mlを添加して振盪し、水層を分取
し、35％塩酸にて酸性となし、析出する油状物
をエーテル抽出し、エーテル抽出物を水洗し、
乾燥し、エーテルを留去する。残留油状物は放
置すれば固化し、これを石油エーテルより再結
晶せしめれば、融点143〜144℃の目的化合物
2.56ｇ（収率76.4％）が得られる。 元素分析 C14H11FO2 計算 Ｃ 73.03 Ｈ 4.82 実測 Ｃ 72.87 Ｈ 4.53 IRスペクトル（cm-1）： 1690（Ｃ＝Ｏ） NMRスペクトル（CD3OD中）δppm： 3.56（2H、ｓ、−CH2 −） 6.7〜7.8（8H、ｍ、芳香族） (3) （２−フルオロ−４−ビフエニル）−α−ハ
イドロキシ酢酸の合成 上記第(2)項と同様に、但し加熱撹拌処理を１
時間で打切り、次いで上記第(2)項に於けると同
様の処理を行ない且つカラム精製（シリカゲル
−エーテル−アセトン）すれば、融点169〜170
℃の目的化合物が得られる。 元素分析 C14H11FO3 計算 Ｃ 68.29 Ｈ 4.50 実測 Ｃ 68.23 Ｈ 4.67 IRスペクトル（cm-1）： 3465（−OH）、1735（Ｃ＝Ｏ） NMRスペクトル： 芳香族プロトンのみであつて、特記すべきス
ペクトルは現われない。 尚、この化合物を沃化水素酸と赤リンにて還
元処理すれば、２−フルオロ−４−ビフエニル
酢酸となり、この２−フルオロ−４−ビフエニ
ル酢酸の物理的性質は上記第(2)項に記載のもの
と同様であつた。 (4) ２−（２−フルオロ−４−ビフエニル）−プロ
ピオン酸の合成 無水テトラハイドロフラン５mlとジイソプロ
ピルアミン1.0ｇとの混合溶液を窒素気流下に
於て−20℃に冷却し、これに、ｎ−ヘキサンに
溶解せしめたｎ−ブチルリチウム溶液５ml（15
％溶液）を添加する。 得たる溶液に、上記第(2)又は(3)項に記載の方
法により得られる２−フルオロ−４−ビフエニ
ル酢酸1.0ｇの無水テトラハイドロフラン溶液
を０℃以下の温度に於て滴下し、次いでヘキサ
メチルホスホリツクトリアミド１mlを加えて反
応混合物を均一化する。得たる混合物を室温に
於て45分間撹拌し、次いで０℃以下の温度に於
て沃化メチル0.62ｇを添加し、更に室温に於て
２時間30分撹拌する。然る後に、反応混合物を
氷冷10％塩酸20mlに注加し、これを中和し、エ
ーテル抽出し、エーテル抽出物をアルカリ溶液
にて抽出し、稀塩酸にて酸性化し、析出物をエ
ーテル抽出し、抽出液のエーテル層を乾燥し、
エーテルを留去し、残渣を石油エーテルより再
結晶せしめれば、融点113.5〜114.5℃の目的化
合物895mg（収率84.4％）が得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ グリニヤール試薬の存在下に、２−フルオロ
−４−ブロモビフエニルと式 （式中R′は低級アルキル基を意味する）にて示さ
れるグリオキシル酸低級アルキルエステルとを反
応せしめ、得たる式 （式中R′は前記の意味を有する）にて示される
（２−フルオロ−４−ビフエニル）−α−ハイドロ
キシ酢酸低級アルキルエステルを加水分解し且つ
還元し、次いで得たる２−フルオロ−４−ビフエ
ニル酢酸を式 CH3X （式中Ｘはハロゲン原子を意味する）にて示され
るハロゲン化メチルと反応せしめ、必要に応じ得
たる化合物を塩に変ずることを特徴とする、２−
（２−フルオロ−４−ビフエニル）−プロピオン酸
及びその非毒性塩の製法。 ２ 特許請求の範囲第１項記載の製法に於て、赤
燐及び沃化水素酸の存在に於て、上記加水分解及
び還元を同時に行なうことを特徴とする製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9553485A JPS60243040A (ja) | 1985-05-07 | 1985-05-07 | ２‐（２‐フルオロ‐４‐ビフエニル）プロピオン酸及びその非毒性塩の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9553485A JPS60243040A (ja) | 1985-05-07 | 1985-05-07 | ２‐（２‐フルオロ‐４‐ビフエニル）プロピオン酸及びその非毒性塩の製法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7222477A Division JPS549249A (en) | 1977-06-20 | 1977-06-20 | Production of 22*22fluoroo 44biphenyl**propionic acid and intermediate for making said compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60243040A JPS60243040A (ja) | 1985-12-03 |
| JPS6220175B2 true JPS6220175B2 (ja) | 1987-05-06 |
Family
ID=14140220
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9553485A Granted JPS60243040A (ja) | 1985-05-07 | 1985-05-07 | ２‐（２‐フルオロ‐４‐ビフエニル）プロピオン酸及びその非毒性塩の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60243040A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100529157B1 (ko) * | 1999-01-28 | 2005-11-17 | 주식회사 코오롱 | 방향족 프로피온산의 제조방법 |
-
1985
- 1985-05-07 JP JP9553485A patent/JPS60243040A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60243040A (ja) | 1985-12-03 |
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