JPS5811414B2 - 置換アセトフエノンの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、下記一般式Ｉで示される置換アセトフェノン
の製造方法に関する。

（式中、Ｒは低級アルコキシ基である） 一般式Ｉで示される置換アセトフェノンは、消炎・鎮痛
剤として重要な一連の公知フェニル酢酸誘導体の前駆体
である（Ｃｏｍｐｔｅｓ ＲｅｎａｕｓＨｅｂｄｏｍａ
ｄａｉｒｅｓ ｄｅｓ ５ｅａｎｃｅｓｄｅ Ｌａｃａ
ｄ ｅｍｉｅｓ２６１，２２５９頁（１９６５）〕。

従来、一般式■で示される置換アセトフエノンは次のよ
うにして合成されていた。

（１）フェノール及びアルコキシベンゼンを前駆体とす
る方法 （ａ） フリーデルクラフッ反応 （Ｒはアルキル基、Ｘはハロゲン原子を示す） （ｂ） フリース転位 （Ｒはアルキル基、父はハロゲン原子を示す） （２）安息香酸誘導体を前駆体とする方法〔（Ａ）はグ
リニヤール試薬又はメチルリチウム、Ｒはアルコキシ基
、Ｒ′は低級アルキル基を示す〕 （Ｒはアルコキシ基を示す） しかし、これらの反応は、 （１）（ａ））、（ｂ）の場合、パラの位置にだけ選択
的に置換基が結合せず、オルトの位置に結合した副生成
物ができる。

そして、オルト置換体とパラ置換体の分離はたいへん困
難である。

また（２）（ａ）の場合、グリニヤール試薬を使用すれ
ば目的化合物の他に第３アルコールが副生する。

メチルリチウムを使用する場合はこの化合物の反応性が
高いために、低温にしなければ副生物ができる。

また、原料が高価な点もあり、経済的ではない。

（２）（ｂ）の場合には、たとえばアルミニウムアマル
ガムで処理げるＣＥ、Ｊ、Ｃｏｒｅｙ、Ｍ、Ｃｈ、ａｙ
ｋｏｖｓｋｙ共著ｕＪ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、５ｏｃｎ
８６．１６３９頁（１９６４年）及び同着“Ｊ、Ａｍ、
Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ。

、、８７，１３４５頁（１９６５年）〕か、〕〕〕亜鉛
−エタノールで処理して〔Ｇ、Ａ、Ｒｕ５ｓｅｌｌ。

Ｇ、Ｊ、Ｍｉｋｏｌ共著ｕＪ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ
、＋＋ ８．８ 。

５４９８頁（１９６６年）〕生成物を得ていた。

しかし、Ｇｏｒｅｙ等の方法では水銀合金を使うので、
商業生産の場合には公害予防措置を構する必要がある。

又、Ｒｕ５ｓｅ１１等の方法は酸に弱い化合物には適さ
ず、又、高温等の激しい条件下では目的化合物の転位生
成物が副生するおそれがある等の問題をかかえていた。

本発明は、かかる従来技術の欠点のない方法を提供する
ものであり、本発明の方法は、一般式■： （式中、Ｒはアルコキシ基、Ｒ′は低級アルキル基を表
わす） で示される、経済的で大量生産されている置換安息香酸
エステルとジムシルナトリウムとを反応させて一般式■ （式中、Ｒは前記と同じ意味をもつ） で示されるβ−ケトスルホキサイドを生成させ、この生
成物を、単離して不均一溶媒系中で、又は、単離せずに
、反応混合物に不均一溶媒を加えて得られる不均一溶媒
系中で、アルカリ条件下、亜鉛又はスズと共に加熱して
、前記一般式■で示される置換アセトフェノンを実質上
定量的に得ることからなる。

本発明において、ジムシルナトリウム （ＣＨ３ＳＯＣＨ２Ｎａ）は水素化ナトリウムを乾燥ジ
ノチルスルホキサイドと共に窒素気流下、６０〜７０℃
で水素ガスの発泡がおさまるまで加熱することによりそ
の場で形成してもよい。

「アルカリ条件」とは反応混合物のｐＨが７〜１４にな
る条件をいい、ジムシルナトリウムのその場形成で必要
とされる水素化ナトリウムの量も含め反応系の水層のア
ルカリ濃度が２規定以上になるほうが好ましい。

この条件を達成するために反応系に添加できるアルカリ
は、アルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム
及び水酸化カリウムである。

亜鉛又はスズの量は、出発物質である前記一般式■で示
される置換安息香酸エステル１モル当たり１グラム原子
以上必要であり、２グラム原子以上であることが好まし
い。

また、金属は粉末状・粒状・華状等いずれでもよいが粉
末状のものが好ましい。

亜鉛、スズのかわりにアルミニウムも使用できる。

本発明の方法は不均一溶媒系中で実施される。

ここで不均一溶媒とは、反応生成物が溶解し、水とは混
和しない有機溶媒（例えばベンゼン）と水との混合溶媒
をいう。

前者と後者との容量比は絶対条件ではないが、後者１に
対し前者１〜５．６にすることが好ましい。

生成物である前記一般式■で示される置換アセトフェノ
ンは有機溶媒に溶解し、水には溶解しない。

一方、反応中間体であるβ−ケトスルホキサイドアニオ
ンはその逆なので反応は水層のみで行なわれ、反応が完
結ゴれば生成物は有機層へ移行し、反応はそれ以上進行
せず、従って副生成物のできる懸念はない。

後処理は、水層と有機層を分離し、有機層から溶媒を除
去することだけである。

本発明の方法の実施において不均一溶媒系を便用する利
点はここにある。

又、この理由から、有機溶媒の量は理論的には生成する
置換アセトフェノンを溶解づるのに十分な量あればよく
、実際には置換アセトフェノンの生成量１モル当たり、
従って出発物質である置換安息香酸エステル１モル当た
り５１以上使用するのが好ましい。

一般に、アルカリ水溶液と前記有機溶媒、たとえばベン
ゼンの混合物は激しい攪拌や振とうにより乳化すること
か多いが、本発明の方法では系中の金属塩の存在により
、その乳化現象が起こらない。

これが本発明の別の利点である。本発明の方法で、一般
式１■で示される置換安息香酸エステルから一般式■で
示されるβ−ケトスルホキサイドを得る場合の反応温度
は周囲温度であり、反応完了に３〜４時間を要し、又、
一般式■で示されるβ−ケトスルホキサイドから一般式
■で示される置換アセトフェノンを得る反応は周囲温度
でも実施できるが、この場合には反応完了までに１０時
間以上かかるので、反応時間を短縮するためには還流温
度で実施するのが好ましい。

この場合の反応時間は約１〜１．５時間である。

圧力は両反応において常圧である。

なお、本発明においては、反応系中に他の溶媒、たとえ
ばジメチルスルホキサイド、テトラヒドロフランのよう
な有機溶媒が含まれている場合でも反応にはさしつかえ
ない。

生成物（Ｉ）の単離、精製は常法により達成できる。

例えば、溶媒の減圧蒸留により行なうことができる。

以下、本発明を下記実施例により更に具体的に説明する
。

実施例 １ パラ−１−ブトキシアセトフェノン （ａ）パラ−ｎ−ブトキシ−ω−（メチルスルフィニル
）−アセトフェノン３００”９を１５ｍ１のベンゼンに
溶解した。

亜鉛末２００ηと２０係水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌ
をこの溶液に加えて激しく攪拌しながら１時間加熱還流
した。

生じた固体をデカンテーションにより除いた後に有。

接層を分取し、希塩酸及び水で十分洗浄してから無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。

減圧下に溶媒を留去すると無色の油状物２２５〜（収率
９９．２係）が得られた。

（ｂ、ｐ、ｉ７９〜１８０℃／ ２５ ｍｍＨ，９） （ｂ） パラ−ｎ−ブトキシ−ω−（メチルスルフィ
ニル）−アセトフェノン５００ｍｇを１０ｍ１のベンゼ
ンに溶解した。

スズ３６０■と２０係水酸化ナトリウム水溶液１０ｍ１
をこの溶液に加えて激しく攪拌しながら１時間加熱還流
した。

生じり固体をデカンテーションにより除いた後に有機層
を分取し、希塩酸及び水で十分洗浄してから無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。

減圧下に溶媒を留去すると無水の油状物３７０７πグ（
収率９７．９％）が得られた。

（ｔ）、ｐ、１７９〜ｂ（ｃ）６０％油性の水素化すｌ
−ＩＪウム２．’１０．９を石油エーテルで十分洗浄し
た後、１７ｍ１の乾燥したジメチルスルホキサイドを加
えて窒素気流下攪拌しながら６０〜７０℃で加熱した。

水素ガスの発泡がおさまるまで加熱を続けた。

１．５時間を要した。

次にこの混合物を水浴で冷しながら４．４（ｌのパラ−
ｎ−ブトキシ安息香酸エチルをゆっくり滴下し、さらに
１時間室温で攪拌してパラ−ローブトキシ−ω−（メチ
ルスルフィニル）−アセトフェノン（ｍ、ｐ、７４℃）
を得たのちに１００Ｍのベンゼンついで２０ｍ１の水を
加えた。

この混合物に３．００ｇの亜鉛末を加えた後、攪拌しな
がら１．２５時間加熱還流した。

得られた溶液を分液ロートで分液した後、有機層を希塩
酸、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒を留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ベンゼンで展開）にて精製すると３．７
８ｇ（収率９９．３％）の題記化合物が無色油状物とし
て得られた。

（ｂ、ｐ、１７９〜ｂ（ｄ）６０％油性の水素化ナトリ
ウム１．００ｇを石油エーテルで十分洗浄した後、８ｍ
ｌの乾燥したジメチルスルホキサイドを加えて窒素気流
下攪拌しながら６５〜７０℃で加熱した。

水素ガスの発泡がおさまるまで加熱を続けた。

１，５時間を要した。

次にこの混合物を水浴で１５〜２０℃に冷却しながら２
．２０ｇのパラ−ｎ−ブトキシ安息香酸エチルをゆっく
り（約３０分間かけて）滴下し、さらに２時間室温で攪
拌してパラ−ｎ−ブトキシ−ω−（メチルスルフィニル
）−アセトフェノンを得たのち、５０ｍ１のベンゼンつ
いで１０ｍ１の水を加えた。

この混合物に１、２（Ｈ９のスズを加えた後、攪拌しな
がら２時間加熱還流した。

得られた溶液を分液ロートで分液した後、有機層を水つ
いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。

溶媒を留去し、残査をシリカゲルクロマトグラフィー（
ベンゼンで展開）にて精製ブると１．８３．ｉｉｉ（収
率９６．２％）の題記化合物が無色油状物として得られ
た。

１ｒ（ｎｅａｔ）； １６７０ｒｙｔｔ ’ｎｒｎｒ
（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）；δ＝０．８０ １．１３（ｒｎ
、３Ｈ）７１、１３ ２−００ （ｒｎｔ４Ｈ）、２．
５２（ｓ、３Ｈ）４、０９ （ｔ、２Ｈ，６Ｈｚ）、７
００（ｄ、２Ｈ，９Ｈ２）。

８、００ ｐｐｍ（ｄ 、２Ｈ，９Ｈｚ）ＭＳ ｍ／
ｅ 二 １９２ （Ｍ ＋。

実施例 ２ ）々ラーメトキシアセトフエノン （ａ） 実施例１（ａ）の方法でパラ−ｎ−ブトキシ
−ω−（メチルスルフィニル）−アセトフェノンのかわ
りにパラ−メトキシ−ω−（メチルスルフィニル）−ア
セトフェノン４００７ｎｆＩを使用してパラ−メトキシ
アセトフェノンを２３０ｍ’ｉ（収率８１．３％）、結
晶として得た。

（ｍ、ｐ。３４、５〜３６．５℃） （ｂ） 実施例１（ｂ）の方法でパラ−ｎ−ブトキシ−
ω−（メチルスルフィニル）−アセトフェノンのかわり
にパラ−メトキシ−ω−（メチルスルフィニル）−アセ
トフェノン２１０？’２９を使用して題記化合物を１４
０７ｎグ（収率９４，２％）、結晶として得た。

（ｍ、ｐ、３４．５〜３６５℃）（ｃ） 実施例１（ｃ
）の方法でパラ−ｎ−ブトキシ安息香酸エチルのかわり
にパラ−メトキシ安息香酸メチル３．３（ｌを使用して
題記化合物を２．５８ｇ（収率８６．５％）、結晶とし
て得た。

（ｍ。ｐ、３４．５〜３６．５℃） （ｄ）実施例１（ｄ）の方法でパラ−ｎ−ブトキシ安息
香酸エチルのかわりにパラ−メトキシ安息香酸メチル３
．３０．！７を使用して題記化合物を２．６０ｇ（収率
８７．２％）、結晶として得た。

（ｍ。匹３４．５〜３６．５℃） 参考例 均−溶媒を使用した場合 （１）パラ−ｎ−ブトキシ−ω−（メチルスルフィニル
）−アセトフェノン５００〜に１０ｍ１のメタノールを
加え溶解した。

亜鉛末４００■と２０％水酸化ナトリウム０、５ｍｌ！
を加え、激しく攪拌しながら３０℃以下で１時間反応さ
せた。

さらに１時間攪拌後生じた固体をデカンテーションによ
り除いた後、反応液を１規定塩酸で中和しＴＬＣに付し
たがパラ−１−ブトキシアセトフェノンは検知できなか
った。

（ｉｉ） （ｉ）の反応を加熱還流条件下行ないＴＬ
Ｃに付したが、パラ−ｎ−ブトキシアセトフェノンは検
知できなかった。

（ｉｉｉ） ２０％−水酸化ナトリウムの代わりに次
の（ａ）。

（ｂ）を使って同様の反応を行ないＴＬＣに付したが（
ａ）ｒ（ｂ）いずれにおいてもパラ−ｎ−ブトキシアセ
トフェノンは検知できなかった。

（ａ） アンモニア水 （ｂ） エタノールアミン

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式Ｉ （式中、Ｒは低級アルコキシ基である） で示される置換アセトフェノンの製造方法において、 一般式■ （式中、Ｒは前記と同じ意味をもつ） で示されるβ−ケトスルホキサイドを反応生成物を溶解
   し水とは混和しない有機溶媒と水との混合溶媒中でアル
   カリ条件下、亜鉛又はスズと共に加熱することを特徴と
   する方法。 ２ 一般式■ （式中、Ｒは低級アルコキシ基である） で示される置換アセトフェノンの製造方法において、 一般式■ （式中、Ｒは前記と同じ意味をもち、Ｒ′は低級アルキ
   ル基である） で示される置換安息香酸エステルとジムシルナトリウム
   とを反応させて 一般式■ （式中、Ｒは前記と同じ意味をもつ） で示されるβ−ケトスルホキサイドを生成させ、反応生
   成物を溶解し、水とは混和しない有機溶媒と水との混合
   溶媒を加えてアルカリ条件下、亜鉛又はスズと共に加熱
   することを特徴とする方法。