MXPA05004992A

MXPA05004992A - Metodo para rebajar crp y reducir la inflamacion sistemica.

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Publication number: MXPA05004992A
Application number: MXPA05004992A
Authority: MX
Inventors: Elaine Macdougall Diane
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 2002-11-15
Filing date: 2003-11-05
Publication date: 2005-08-02
Also published as: JP2006508973A; EP1572189A1; CA2505915A1; AU2003274572A1; US20040167229A1; WO2004045596A1; TW200424167A; BR0315629A

Abstract

Se describen metodos para rebajar los niveles de CRP en plasma, reducir la inflamacion sistemica e inhibir la produccion de CRP inducida por citoquinas proinflamatorias administrando una cantidad eficaz de un dialquil-eter sustituido, compuesto aril-alquilico sustituido, dialquil-tioeter sustituido, dialquil-cetona sustituida, compuesto alquilico sustituido o una sal farmaceuticamente aceptable del dialquil-eter sustituido, compuesto aril-alquilico sustituido, dialquil-tioeter sustituido, dialquil-cetona sustituida, compuesto alquilico sustituido o una composicion farmaceutica que comprende un dialquil-eter sustituido, compuesto aril-alquilico sustituido, dialquil-tioeter sustituido, dialquil-cetona sustituida o compuesto alquilico sustituido.

Description

METODO PARA REBAJAR CRP Y REDUCIR LA INFLAMACION S STEMICA CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a métodos para rebajar la proteína reactiva C (CRP), reducir la inflamación sistémica e inhibir la producción de CRP inducida por citoquinas proinflamatorias, que comprende administrar una cantidad eficaz de uno o más de un dialquil-éter sustituido, compuesto aril-alquílico sustituido, dialquil-tioéter sustituido, dialquil-cetona sustituida, compuesto alquílico sustituido o una sal farmacéuticamente aceptable del un dialquil-éter sustituido, compuesto aril-alquílico sustituido, dialquil-tioéter sustituido, dialquil-cetona sustituida, compuesto alquílico sustituido o una composición farmacéutica del un dialquil-éter sustituido, compuesto aril-alquílico sustituido, dialquil-tioéter sustituido, dialquil-cetona sustituida, compuesto alquílico sustituido o una composición farmacéutica de la sal farmacéuticamente aceptable del un dialquil-éter sustituido, compuesto aril-alquílico sustituido, dialquil-tioéter sustituido, dialquil-cetona sustituida o compuesto alquílico sustituido. ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las enfermedades vasculares como la enfermedad cardíaca coronaria, apoplejía, restenosis y enfermedad vascular periféricas, permanecen siendo la principal causa de muerte e incapacidad en todo el mundo. Por encima de 700.000 personas mueren cada año en los EE.UU. solamente por enfermedades del corazón y 166.000 más mueren de enfermedades cerebrovasculares, especialmente apoplejía. Muchas de las muertes se producen entre las aproximadamente 1 ,5 millones de personas que anualmente sufren un infarto de miocardio y/o desarrollan un fallo cardíaco congestivo. El infarto de miocardio se precipita lo más comúnmente por la rotura de la placa aterosclerótica en las arterias coronarias, lo que conduce a su vez a la formación de un coágulo (trombo) en el sitio de la rotura. El infarto de miocardio tiene lugar cuando el coágulo ocluye el vaso (es decir, la arteria coronaria) y el flujo sanguíneo al miocardio es suficientemente impedido o interrumpido durante bastante tiempo para dar lugar a la muerte del tejido. La prevención de la rotura de la placa y/o la disminución de la probabilidad de rotura de la placa es la forma racional científica de tratar los factores de riesgo coronarios comunes como el colesterol elevado en suero, tabaquismo, hipertensión y diabetes mellitus. El procedimiento inflamatorio ha estado fuertemente implicado en el inicio y progreso de la aterosclerosis. La investigación básica y epidemiológica sugiere que la inflamación en la placa aterosclerótica afecta a su estabilidad. Por tanto, la identificación de un método que reduzca la inflamación podría ser un medio importante de tratamiento preventivo de las enfermedades vasculares coronarias y otras incluida la apoplejía, enfermedad arterial periférica y otros tipos de insuficiencias vasculares como ataques isquémicos transitorios (TIA); insuficiencia vertebro-basilar; claudicación; gangrena de extremidades, enfermedad de Raynaud; impotencia relacionada con la enfermedad aorto-ilíaca; insuficiencia mesentérica y otras formas de angina abdominal y angina pectoris.

La CRP es un marcador de inflamación sistémica (es decir, los niveles de CRP se correlacionan con el nivel de inflamación sistémica en un individuo). La CRP es producida principalmente en el hígado como una respuesta a las citoquinas proinflamatorias, como una parte de una respuesta de fase aguda. Los niveles aumentados de CRP han estado independientemente asociados con el riesgo aumentado de enfermedad cardíaca coronaria. Además de su asociación con el riesgo aumentado de enfermedad cardíaca coronaria, los niveles elevados de CRP se han encontrado en otras poblaciones que incluyen, pero sin limitación, a personas que fuman, tienen el síndrome metabólico, diabetes mellitus de tipo II, intolerancia a la glucosa, osteoartrítis o enfermedad inflamatoria sistémica como artritis reumatoide, artritis psoriática, espondiloartropatía o vasculitis. Algunos fármacos, incluidos los fármacos que alteran los lípidos, se ha mostrado que reducen la CRP. Por ejemplo, algunos estudios sobre el efecto de las estatinas sobre la CRP han mostrado reducciones significativas de CRP que no se correlacionan con los cambios en LDL-C. Aunque la opinión generalizada es que las estatinas rebajan la CRP, algunos estudios han mostrado que las estatinas solo tienen un efecto modesto o ningún efecto sobre los niveles de CRP. Además, unos estudios de los efectos de fibratos de reducción de lípidos sobre CRP no han llegado a ninguna conclusión, y algunos estudios muestran reducciones significativas y otros no consiguen encontrar un nivel reducido de CRP. Por tanto, no es posible en este momento predecir por adelantado los fármacos reductores de lípidos que rebajarán también los niveles de CRP. Como la disminución de CRP está asociada con un riesgo disminuido de acontecimientos coronarios adversos, son necesarios fármacos adicionales que rebajen la CRP. Además, como la inflamación sistémica es un componente de muchas enfermedades, son necesarios fármacos adicionales que reduzcan la inflamación sistémica. Se ha encontrado previamente que ciertos carboxialquil-éteres son eficaces para rebajar las concentraciones en plasma de Lp(a), triglicéridos y elevar el HDL-colesterol, y estos compuestos se describen en la patente de Estados Unidos 5.648.387, incorporada como referencia a la presente memoria descriptiva en su totalidad. SUMARIO DE LA INVENCION De forma general, la presente invención comprende un método para rebajar los niveles de CRP en plasma que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad eficaz de un un dialquil-éter sustituido, compuesto aril-alquílico sustituido, dialquil-tioéter sustituido, dialquil-cetona sustituida, compuesto alquílico sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del un dialquil-éter sustituido, compuesto aril-alquílico sustituido, dialquil-tioéter sustituido, dialquil-cetona sustituida o compuesto alquílico sustituido. Una modalidad de la invención es un método para rebajar los niveles de CRP en plasma que comprende administrar a aun mamífero que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I: en la que n y m son independientemente números enteros de 2 a 9; R-i. R2, R3 y R son independientemente alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C6 y R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos, y R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden completar independientemente un anillo carbocíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; Yi e Y2 son independientemente COOH, CHO, tetrazol y COOR5 en donde R5 es alquilo C-|-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y en donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos con uno o dos grupos seleccionados entre halo, hidroxi, alcoxi C1-C6 y fenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la invención es un método para rebajar los niveles de CRP en plasma que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad eficaz de 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico). Otra modalidad de la invención es un método para rebajar los niveles de CRP en plasma que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende un dialquil-éter sustituido, compuesto aril-alquílico sustituido, dialquil-tioéter sustituido, dialquil-cetona sustituida, compuesto alquílico sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del un dialquil-éter sustituido, compuesto alquílico sustituido, compuesto aril-alquílico sustituido, dialquil-tioéter sustituido, dialquil-cetona sustituida, y un diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Una modalidad de la invención es un método para rebajar los niveles de CRP en plasma que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de la invención es un método para rebajar los niveles de CRP en plasma que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico). Modalidades más específicas de la invención incluyen los métodos de rebajar los niveles de CRP en plasma anteriormente descritos, en los que el compuesto Inhibe la producción de CRP inducida por citoquinas proinflamatorias. Modalidades adicionales de la invención incluyen métodos para rebajar los niveles de CRP en plasma anteriormente descritos en los que el mamífero es un ser humano. Otra modalidad de la invención es un método para reducir la inflamación sistémica en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un dialquil-éter sustituido, compuesto aril-alquílico sustituido, dialquil-tioéter sustituido, dialquil-cetona sustituida, compuesto alquílico sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del dialquil-éter sustituido, compuesto aril-alquílico sustituido, dialquil-tioéter sustituido, dialquil-cetona sustituida o compuesto alquílico sustituido. Otra modalidad de la invención es un método para reducir la inflamación sistémica en una mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la invención es un método para reducir la inflamación sistémica en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico). Otra modalidad de la invención es un método para reducir la inflamación sistémica en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende un dialquil-éter sustituido, compuesto aril-alquílico sustituido, dialquil-tioéter sustituido, dialquil-cetona sustituida, compuesto alquílico sustituido o una sal farmacéuticamente aceptable del dialquil-éter sustituido, compuesto aril-alquílico sustituido, dialquil-tioéter sustituido, dialquil-cetona sustituida, compuesto alquílico sustituido, y un diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de la invención es un método para reducir la inflamación sistémica en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de la invención es un método para reducir la inflamación sistémica en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende 6,6'-oxibis(ácido 2,2,-dimetilhexanoico).

Modalidades más específicas de la invención incluyen los métodos para reducir la inflamación sistémica anteriormente descritos, en los que el compuesto inhibe la producción de CRP inducida por citoquinas proinflamatorias. Modalidades adicionales de la invención incluyen métodos para reducir la inflamación sistémica descritos anteriormente en los que el mamífero es un ser humano. Otra modalidad de la invención es un método para inhibir la producción de CRP inducida por citoquinas proinflamatorias en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un dialquil-éter sustituido, compuesto aril-alquílico sustituido, dialquil-tioéter sustituido, dialquil-cetona sustituida, compuesto alquílico sustituido o una sal farmacéuticamente aceptable del dialquil-éter sustituido, compuesto aril-alquílico sustituido, dialquil-tioéter sustituido, dialquil-cetona sustituida o compuesto alquílico sustituido. Otra modalidad de la invención es un método para inhibir la producción de CRP inducida por citoquinas proinflamatorias en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la invención es un método para inhibir la producción de CRP inducida por citoquinas proinflamatorias en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico). Otra modalidad de la invención es un método para inhibir la producción de CRP inducida por citoquinas proinflamatorias en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende dialquil-éter sustituido, compuesto aril-alquílico sustituido, dialquil-tioéter sustituido, dialquil-cetona sustituida, compuesto aiquílico sustituido o una sal farmacéuticamente aceptable del dialquil-éter sustituido, compuesto aril-alquílico sustituido, dialquil-tioéter sustituido, dialquil-cetona sustituida o compuesto aiquílico sustituido y un diiuyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de la invención es un método para inhibir la producción de CRP inducida por citoquinas proinflamatorias en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un diiuyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de la invención es un método para inhibir la producción de CRP inducida por citoquinas proinflamatorias en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico). Modalidades adicionales de la invención incluyen métodos para inhibir la producción de CRP inducida por citoquinas proinflamatorias anteriormente descritos en los que el mamífero es un ser humano. Uno o más de los dialquil-éter sustituido, compuesto aril-alquílico sustituido, dialquil-tioéter sustituido, dialquil-cetona sustituida, compuesto aiquílico sustituido o una sal farmacéuticamente aceptable de los dialquil-éter sustituido, compuesto aril-alquílico sustituido, dialquil-tioéter sustituido, diaiquil-cetona sustituida, compuesto alquílico sustituido descritos en la presente memoria descriptiva pueden ser usados en la preparación de un medicamento para rebajar los niveles de CRP en plasma en un mamífero, para reducir la inflamación sistémica en un mamífero o para inhibir la producción de CRP inducida por citoquinas proinflamatorias en un mamífero. BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS Figura 1 (FIG. 1). Céulas de hepatoma humano PLC/PRF/5 fueron tratadas, como se describe en el Ejemplo 16, con o sin 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico) a las dosis indicadas y se determinaron los niveles de CRP en los medios celulares. Las barras representan la media ± SEM de cada grupo de tratamiento. Figura 2 (FIG. 2). Los pacientes fueron tratados, como se describe en el Ejemplo 17, con las dosis indicados en el eje X (mg/día). El cambio porcentual de CRP mediano, calculado como se describió en el Ejemplo 17, es indicado en el eje Y. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Abreviaturas La siguiente lista contiene las abreviaturas usadas en los esquemas y texto: ANCOVA Análisis de la covarianza ce Centímetro cúbico CRP Proteína reactiva C COOEt Etoxicarbonilo Et Etilo EP Farmacopea europe HDL Upoproteína de alta densidad HDL-C Lipoproteína-colesterol de alta densidad i-Bu Isobutilo i-Pr Isopropilo IL-6 lnterleucina-6 LDL Lipoproteína de baja densidad LDL-C Lipoproteína-colesterol de baja densidad p.f. Punto de fusión NCEP Programa Nacional de Educación sobre Colesterol NF Formulario Nacional n-Bu Normal-butilo n-Hexilo Normal-hexilo n-Pr Normal-propilo cs Cantidad suficiente TG Triglicérido Definiciones y uso de términos "Alquilo" significa un radical hidrocarbonado lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, tere-butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-hexilo y 2-metilpentilo. Los grupos alquilo sustituidos normales son clorometiio, 3-hidroxihexilo, 4-fenilbutilo, 2- yodopentilo, isopropoximetilo y similares. "Alcoxi" significa un alquilo o alquenilo unido a través de un átomo de oxígeno (es decir, -O-alquilo o -O-alquenilo), que incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y aliloxi. "Alquenilo" es un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, sustituida o sin sustituir, con uno o más enlaces dobles carbono-carbono que incluye, por ejemplo, vinilo, alilo, butenilo, 3-cloro-4-hexenilo y 2-fenil-3-pentenilo. "Alquinilo" es un radical de cadena hidrocarbonada sustituido o sin sustituir con al menos un enlace triple carbono-carbono. Los grupos normales incluyen, por ejemplo, etinilo, 2-metoxietinilo, 2-bromoetinilo o 6-fenil-3-hexinilo. "Halo" incluye cloro, bromo y yodo. Ri y R2 se pueden combinar con el átomo de carbono al que están unidos para completar un anillo carbocíclico como ciclopropilo, ciclobutiio, ciclopentilo y ciclohexilo. Análogamente, R3 y R4 se pueden tomar conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos para completar un anillo carbocíclico C3-C6 como ciclopropilo, ciclohexilo y similares. Como se usa en la presente memoria descriptiva "producción de CRP inducida por citoquinas proinflamatorias" significa que los niveles de CRP fuera del hígado o hepatocitos son aumentados en respuesta a una o más citoquinas proinflamatorias. "Producción" incluye todos los aumentos de niveles de CRP independientemente del mecanismo mediante el que el nivel es aumentado.

Los mecanismos mediante los que son aumentados los niveles de CRP incluye, pero sin limitación, la secreción de CRP desde el hígado, transcripción y/o traducción aumentada de CRP y estabilidad de proteína CRP y/o mRNA. Un experto en la técnica puede determinar si un compuesto inhibe la producción de CRP inducida por citoquinas proinflamatorias usando método bien conocidos en la técnica, por ejemplo, como se describe en el Ejemplo 16. Como se usa en la presente memoria descriptiva, "cantidad eficaz" de un compuesto o composición farmacéutica significa una cantidad del compuesto o composición farmacéutica que consigue el efecto deseado para el que es administrado. Por ejemplo, en el contexto de un método para rebajar los niveles de CRP en plasma que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad eficaz de un dialquil-éter, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una "cantidad eficaz" es una cantidad del dialquil-éter que rebaja los niveles de CRP en plasma en el mamífero al que es administrado el compuesto. Los niveles de CRP pueden ser medidos mediante métodos conocidos en la técnica. En el contexto de un método para reducir la inflamación sistémica que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, una "cantidad eficaz" es una cantidad de un compuesto de fórmula I que reduce la inflamación sistémica en el mamífero al que es administrado el compuesto. La reducción de la inflamación sistémica puede ser medida comparando el nivel de un marcador de inflamación sistémica en el mamífero antes y después de la administración del compuesto. Los marcadores de inflamación sistémica incluyen, pero sin limitación a CRP, citoquinas como IL-6 y moléculas de adhesión celular como sICAM. En el contexto de un método para inhibir la producción de CRP inducida por citoquinas proinflamatorias en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, una "cantidad eficaz" es una cantidad de compuesto de fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable que inhibe la producción de CRP inducida por citoquinas proinflamatorias en un mamífero. La inhibición de la producción de CRP inducida por citoquinas proinflamatorias puede ser medida mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, el método descrito en el Ejemplo 16. En una modalidad de la invención, la cantidad eficaz es entre aproximadamente 150 mg/día y aproximadamente 1500 mg/día; en otra modalidad la cantidad eficaz es entre aproximadamente 150 mg/día y aproximadamente 900 mg/día, en otra modalidad la cantidad eficaz es entre aproximadamente 300 mg/día y aproximadamente 900 mg/día; y en otra modalidad la cantidad eficaz es entre aproximadamente 600 mg/día y aproximadamente 900 mg/día. Un experto en la técnica reconocería que la cantidad eficaz puede depender de las características de línea de base de la población de pacientes escogida, así como del método que se use. Como se usa en la presente memoria descriptiva, "citoquinas proinflamatorias" incluyen, pero sin limitación, IL-6 e IL-1 ß. Los dialquil-éter sustituido, aril-alquil-éter sustituido, dialquil-tioéter sustituido, dialquil-cetona sustituida o compuesto alquílico sustituido útiles en un método de la invención incluyen cualquier aspecto o modalidad de los compuestos terapéuticos descritos en las patentes de los Estados Unidos números 3.773.946, 3.930.024, 4.287.200, 4.689.344, 4.711.896, 5.648.387, 5.750.569, 5.756.544, .783.600, 6.410.802, 6.459.003 y 6.506.799, números de solicitudes de patentes de Estados Unidos 09/976.867, 09/976.938, 09/976.898, 09/976.899 y 10/205.939; números de publicaciones de solicitudes de patentes de Estados Unidos números US 2002/0077316, US 2003/00180 3, US 2003/0022865, US 2003/0065195 y US 2003/0078239 y publicaciones de solicitudes internacionales PCT números WO 96/30328, WO 98/30530, WO 00/59855, WO 01/55078, WO 02/30860, WO 02/30863, WO 02/30882 y WO 02/30884, que se incorporan cada una de ellas a la presente memoria descriptiva. Ejemplos de dialquiléteres sustituidos útiles en la presente invención incluyen los de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en las cuales: n y m son independientemente números enteros de 2 a 9; R1, R2, R3 y R4 son independientemente alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6; o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos, o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos, o R y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos y R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden completar un anillo carbocíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; Y1 e Y2 son independientemente COOH, CHO, tetrazol o COOR5, en donde R5 es alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6; y en los que los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos con uno o dos grupos seleccionados entre halo, hidroxi, alcoxi ?-?-?ß y fenilo; en donde halo incluye cloro, bromo o yodo, alcoxi Ci-C6 es un grupo alquilo Ci-Ce unido a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos adicionales de dialquil-éteres sustituidos útiles en la presente invención incluyen los de fórmula I en la que n y m son independientemente números enteros de 2 a 9; R-i, R2, F¾ y R son independientemente alquilo C-i-Ce; e Y1 e Y2 son independientemente COOH o COOR5, en donde R5 es alquilo Ci-C6. Otros ejemplos de dialquil-éteres sustituidos útiles en la presente invención incluyen los denominados 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico), representados por la estructura expuesta a continuación: y sus sales farmacéuticas.

Un ejemplo de una sal útil de la denominación 6,6'-oxibis(ácído 2,2-dimetilhexanoico) se denomina 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico), sal de calcio, representada por la estructura expuesta a continuación: El dialquil-éter sustituido denominado "6,6? oxibis(ácido 2,2-dimetiíhexanoico), sal de calcio" es conocido por otros nombres que incluye, sin limitación, "ácido 6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetil-hexanoico, sal de monocalcio", "ácido 6-(5-carboxi-5-metil-hexlloxi)-2,2-dimetil-hexanoico, sal de mono-calcio", "ácido 6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetil-hexanoico, sal de calcio", "CI-1027" y Gemcabeno-calcio. El nombre "6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico), sal de calcio" se usa en la presente memoria descriptiva de forma intercambiable con "ácido 6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetil-hexanoico, sal de calcio". Debe apreciarse que el dialquil-éter sustituido denominado 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico), sal de calcio puede existir en un cierto número de formas físicas diferentes, incluidas la forma cristalina 1 y la forma cristalina 2. La forma cristalina 1 y la forma cristalina 2 del dialquil-éter sustituido denominado ácido 6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetil-hexanoico, sal de calcio, han sido descritas en la publicación de solicitud de patente internacional PCT n° WO 01/55078. El uso de cada una de estas formas cristalinas está dentro del alcance de los métodos de esta invención. Debe apreciarse que el dialquil-éter sustituido denominado ácido 6-(5-carboxi-5-metiI-hexiloxi)-2,2-dimet¡l-hexanoico, sal de calcio, puede existir adicionalmente como un hidrato, conocido por el nombre de ácido 6-(5-carbox¡-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetil-hexanoico, hidrato de sal de monocalcio en la publicación de solicitud de patente internacional PCT n° WO 01/55078. El uso de esta u otra forma de hidrato están dentro del alcance de los métodos de esta invención. Debe apreciarse que el dialquil-éter sustituido denominado 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico), sal de alcio, puede existir adicionalmente como un solvato de alcohol C1-C12, que incluye un alcohol etílico, metanol, alcohol 1-propílico, alcohol 2-propílico o solvato de alcohol 1-butílico, conocidos por los nombres de ácido 6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetil-hexanoico, solvato de alcohol etílico de sal de mono-calcio, ácido 6-(5-carboxi-5-metil-hexilo)-2,2-dimet¡l-hexanoico, solvato de metanol de sal de mono-calcio, ácido 6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetil-hexanoico, solvato de alcohol 1-propílico de sal de monocalcio, ácido 6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetil-hexanoico, solvato de alcohol 2-propílico de sal de monocalcio, ácido 6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetil-hexanoico, solvato de alcohol 1-butílico de sal de monocalcio, en la publicación de solicitud de patente internacional PCT n° WO 01/55078. El uso de estas y otras formas de solvatos de alcoholes están dentro del alcance de los métodos de esta invención.

Ejemplos adicionales de dialquil-éteres de fórmula I incluyen 7,7'-oxibis(ácido 2,2-dimetilheptanoico); 5,5'-oxibis(ácido 2,2-dimetilpentanoico); 4,4'-oxibis(ácido 2,2-dimetilbutanoico); 8,8'-oxibis(ácido 2,2-dimetiloctanoico); 2,2-dimetil-5-(4-metil-4-etoxicarbonilpentiloxi)pentanoato de etilo; 2,2-dimetil-6-(5-metil-5-etoxicarbonilhexiloxi)hexanoato de etilo; 2,2-dimetil-8-(7-metil-7-metoxicarboniloctiloxi)octanoato de metilo; ácido 7-(4-metil-4-hidroxicarbonilpentiloxi)-2,2-d¡metilheptano¡co; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Todavía, ejemplos adicionales de dialquil-éteres de fórmula I incluyen ácido 5-(3-carboxi-3-metil-butoxi)-2,2-dimetil-pentanoico; ácido 2,2-dietil-5-(4-metoxicarbonil-4-metil-pentiloxi)-pentanoico; éster metílico de ácido 6-(3-carboxi-3-etil-4-metil-pentiloxi)-2,2-dietil-hexanoico; ácido 2-(3-cloro-propil)-5-(5-formil-7-hidroxi-5-metil-hept¡Ioxi)-2-metil-pentanoico; ácido 6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetil-hexanoico; sal de bis-sodio de ácido 6-(5-carboxi-5-etil-heptiloxi)-2,2-dietil-hexanoico; ácido 6-(5-butil-5-metoxicarbonil-noniloxi)-2-etil-2-metil-hexanoico; éster etílico de ácido 6-(5-etoxicarbonil-6-hidroxi-5-hidroximetil-hexiloxi)-2,2-bis-hidroximetil-hexanoico; 2,2-dipropil-6-[5-propil-5-(1 H-tetrazol-5-il)-octiloxi]-hexanal; ácido 1 -{4-[4-(1-carboxiciclopropan-1-il)-butiloxi]-butil}-ciclopropanocarboxílico; 1- [4-(5,5-dimetil-6-oxo-hexiloxi)-butil]-ciclopentanocarbaldehído; 2- bencil-6-(5,5-dimetil-6-oxo-hexiloxi)-2-metil-hexanal; ácido 6-(6-et¡l-6-formil-octiloxi)-2,2-dimetil-hexanoico; ácido 7-(5-carboxi-5-etil-6-metil-heptiloxi)-2-etil-2-ixobutil-heptanoico; ácido 2-[2-(6-carboxi-6-hexil-dodeciloxi)-etil]-2-hexil-octano¡co; sai de bis-potasio de ácido 8-(3-carboxi-3-isobutil-5-metil-hexiloxi)-2,2-dipropil-octanoico; ácido 8-(4-carboxi-4-metil-pentiloxi)-2,2-dietil-octanoico; ácido 2-bromometil-9-(4-carboxi-4-clorometii-5-hidroxi-pentiloxi)-2-yodometil-nonanoico; ácido 9-(5-carboxi-5-pentil-deciloxi)-2,2-bis-metoximetiI-nonanoico, sal 1 :1 con trietilamina; ácido 10-(5,5-dimetil-6-oxo-hexiloxi)-2,2-dimetiI-decanoico; áster etílico de ácido 11-(5-hexiloxicarbonil-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetil-undecanoico; 5-{3-etil-11 -[6-etil-6-(1 H-tetrazol-5-il)octan-1 -iloxi]-undecan-3-il}-tetrazol; y ácido -(10-bencil-10-carboxi- 1-cloro-undeciloxi)-2,2-dietil-undeca-noico; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Los dialquil-éteres sustituidos de fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, que incluyen el compuesto denominado sal de calcio de ácido 6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetil-hexanoico, se describen en la patente de Estados Unidos n° 5.648.387 y sus divisionales n° 5.750.569, 5.756.544 y 5.783.600 y en las publicaciones de solicitudes internacionales PCT n° WO 96/30328; WO 01/55078. Ejemplos de compuestos alquílicos sustituidos útiles en la presente invención incluyen los de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que n es 6, 7, 8, 9 ó 10; y R y R1 se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^-C3. Ejemplos de compuestos de fórmula II incluyen ácido 2,29,9-tetrametildecanodioico; ácido 2,2,12,12-tetrametiltridecanodioico; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos alquílicos sustituidos de fórmula II, y sus sales farmacéuticamente aceptables, se describen en la patente de Estados Unidos n° 3.773.946.

Ejemplos de compuestos alquílicos sustituidos útiles en la presente invención incluyen los de fórmula III o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que n es 6, 7, 8, 9 ó 10; R y R1 se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, (alquilo C1-C12)-C(=0=-, H02C(CH2)m-CH2-C(=0)-, fenil-CH2C(H)(NH2)-C(=0)- y (HO)2-P(=0)-; y m es un número entero de 1 a 3; en donde el alquilo es lineal o ramificado. Ejemplos de compuestos de fórmula III incluyen 2,2,9,9-tetrametil-1,10-decanodiol; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos alquílicos sustituidos de fórmula III y sus sales farmacéuticamente aceptables se describen en la patente de Estados Unidos n° 3.930.024. Ejemplos de compuestos de alquil-éter sustituidos con arilo útiles en la presente invención incluyen los de fórmula IV o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la cual R1 es alquilo C C10) cicloalquilo C3-C7, fenil-(alquilo C1-C5)-, fenilo, tieniio, furanilo, tiazolilo, piridinilo o R3R4N-; R3 y R4 son alquilo CrC4 iguales o diferentes, o R3 y R4 se combinan uno con otro directamente, o de forma interrumpida por un heteroátomo seleccionado entre N, O y S, con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos para formar un anillo de 5 ó 6 miembros, en donde el anillo de 5 ó 6 miembros es piperidinilo, morfolinilo, perrolidinilo o piperazinilo; R2 es un enlace o -(CH2)m-; L1 y L2 son alquilo C-1-C4 igual o diferente, o L1 y L2 se combinan uno con otro para formar -(CH2)P-; p es un número entero de 2 a 6; y cuando R1 es cicloalquilo C3-C7, fenil-(alquilo C C5)-, fenilo, tieniio, furanilo, tiazolilo, piridinilo o R3R4N-, L1 y L2 pueden ser adicionalmente hidrógeno; en donde los grupos cicloalquilo C3-C7, fenil-(alquilo C1-C5)-, fenilo, tieniio, furanilo, tiazolilo, piridinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo y piperazinilo pueden tener opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1-C4, (alquil Ci-C4)-0-, F, Cl, Br, I, OH y un grupo metilendioxi de fórmula -0(CH2)mO- en el que los átomos de oxígeno del grupo metilendioxi están unidos a átomos de carbono contiguos para formar un anillo de 5 a 7 miembros; y cada m es independientemente un número entero de 1 a 3.

Ejemplos de compuestos de fórmula IV incluyen 5-[4-(1-metilciclohexilmetiloxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona; un compuesto de uno cualquiera de los Ejemplos 1 a 8, 10 y 11 del documento US 4.287.200; uno cualquiera de los compuestos n° 1 a 54 del Ejemplo 10 del documento US 4.287.200, y uno cualquiera de los compuestos n° 1 a 7 del Ejemplo 12 del documento US 4.287.200; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los aril-alquil-éteres sustituidos de fórmula IV, y sus sales farmacéuticamente aceptables, se describen en la patente de Estados Unidos 4.287.200. Ejemplos de compuestos de dialquil-éter sustituido, aril-alquil-éter sustituido, dialquil-tioéter sustituido, dialquil-cetona sustituida o compuesto alquílico sustituido útiles en la presente invención incluyen los de fórmula V o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un derivado funcional hidrolizable in vivo seleccionado entre un éster, amida o anhídrido con (alquil Ci-C5)-COOH; en la cual R y R2 representan cada uno independientemente un grupo fiidrocarbilo sin sustituir o sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con fenilo, OH, (alquil Ci-CeJ-O-, F, Cl o Br, alquenilo C2- C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, fenilo opcionalmente sustituido con OH, (alquil Ci-C3)-0-, alquilo CrC6, F, Cl o Br, o heterociclilo; X e Y representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C6, F, Cl, Br, COOH, (alquilo CrC6)-0-C(=0)- o (alquil C C6)-N(H)-C(=0)-, y adicionalmente uno de X e Y puede ser también (alquil Ci-C6)-0-, HO o NC; Q representa un radical que consiste en un dirradical alquilenilo de 8 a 14 átomos de carbono o un dirradical heteroalquenilo de 8 a 14 miembros que tiene átomos de carbono y un heteroátomo seleccionado entre S, S(O), S(0)2, N(H), N(alquilo C-pCe), N(CH2)fenilo) y O, en donde el grupo alquilenilo o heteroalquilenilo puede estar opcionalmente sustituido con oxo (=0), F, Cl, Br, OH o (alquilo C C6)-0-, y en donde cualquiera de los 1 a 4 átomos contiguos en el grupo alquilenilo o heteroalquilenilo puede comprender un grupo cicloalquilo C3-C7 y en donde cualquiera de los 2 a 4 átomos contiguos en el grupo alquilenilo o heteroalquilenilo pueden comprender un grupo fenilo. Ejemplos de compuestos de fórmula V incluyen ácido 2,3,3, 14,14,15-hexametil-hexadecano-1 ,16-dioico; ácido 2,15-di-carbamoil-3,14,14-tetrametil-hexadecano-1 ,16-dioico; ácido 3,14-dietil-3,14-dimetil-hexadecano- ,16-dioico; ácido 3,3,14,14-tetra-(2-propenil)-hexadecano-1 ,16-dioico; ácido 3,3, 4,14-tetra-ciclohexil-hexadecano-1 ,16-dioico; ácido 2,15-dibromo-3,3,14,14-tetrafenil-hexadecano-1 ,16-dioico; 1 ,2-ciclopropilidino-bis(ácido 3,3-dimetil-7-il-heptanoico); ácido 9,9-pentametileno-3,3,15,15-tetrametil-heptadecano-1 ,17-dioi-co: 1 ,2-diclo exilideno-bis-(ácido 3,3-dimetil-7-il-heptanoico); 1 ,2-fenileno-(ácido 3,3-dimetil-7-il-hepíanoico); ácido 3,3,15,15-tetrametil-9-tia-heptadecano-1 , 17-dioico; ácido 9-0X0-3,3,15,15-tetrametil-heptadecano-1 ,17-dioico; ácido 9-aza-3,3,15,15-tetrametil-heptadecano-1 ,17-dioico; ácido 3,3,14,14-tetrametil-6, 11 -ditiahexadecano-1 , 6-dioico; ácido 2,15-difluoro-3,3,14,14-tetrametil-hexadecano-1 ,16-dioico; ácido 2,2,15, 15-tetrafluoro-3,3,14, 14-tetrametil-hexadecano-1 ,16-dioi co; ácido 2 ,2 , 5 , 5-tetracloro-3 ,3, 4, 4-tetrametil-hexad ecano- , 16-dioi-co; ácido 3,3,14,14-tetrahidroximetil-hexadecano-1 ,16-dioico; ácido 2,15-dicloro-3,14-di(clorometil)-3,14-dimetii-hexadecano-1 ,16 dioico; ácido 2,15-dicloro-3,3,14,14-tetra(clorometil)-hexadecano-1,16-dioi-co; ácido 3,3,14,14-tetra-(4-h¡drox¡fen¡l)-hexadecano-1,16-dio¡co; ácido 3,3, 14, 14-tetra-(4-clorofenil)-hexadecano- ,16-dioico; ácido 3,3,14,14-tetra-(4-metil-fenil)-hexadecano-1 , 6-dioico; 3,3,14,14-tetra-(4-metoxi-fenil)-hexadecano-1 , 16-dioico; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Ejemplos adicionales de compuestos de fórmula V incluyen 1 , 1 ,14,14-tetra(etoxicarbonil)-2,2, 13, 13-tetrametil-tetradecano; ,1 ,16, 6-tetra(etoxicarbonil)-2,2, 5,15-tetrametil-hexadecano; 1 ,1 ,12,12-tetra(etoxicarbonil)-2,2,1 ,1 -tetrametil-dodecano; ácido 3,3,14,14-tetrametil-hexadecano-1 ,16-dioico; ácido 3,3,16,16-tetrametil-octadecano-1,18-dioico; ácido 3,3,12,12-tetrametil-tetradecano-1 , 4-dioico; 1 , 14-di-(etoxicarbonil)-1 , 4-diciano-2,2, 3, 3-tetrametil-tetradecano; ácido 2,15-diciano-3,3,14,14-tetrametil-hexadecano-1 ,16-dioico; ácido 2,15-dibromo-3,3,14,14-tetrametil-hexadecano-1 ,16-dioico; ácido 2,3,3,14,14,15-hexametil-hexadecano- ,16-dioico; 1 ,14-dietoxicarbonil-2,2, 13,13-tetrametil-tetradecano; 1 , 14-di(etoxicarbonil)-1 , 14-dibromo-2,2, 13,13-tetrametil-tetradecano; 1 ,14-bis-carbamoil-2,2, 13,13-tetrametil-tetradecano; ácido 2, 5-dicloro-3,3,14,14-tetrametiIhexadecano-1 , 6-dioico; ácido 2, 5-dibromo-3,3, 4, 4-tetrametilhexadecano-1 ,16-dioico; ácido 2,15-dihidroxi-3,3,14,14-tetrametilhexadecano-1 ,16-dioico; 1 ,14-di-(carbometoxi)-1 ,14-dibromo-2,2,13,13-tetrametiltetradecano; 1 ,14-di(carbometoxi)-1 ,14-dicloro-2,2, 13,13-tetrametiltetradecano; ácido 2,15-dimetoxi-3,3,14,14-tetrarnetilhexadecano-1 ,16-dioico; l . .ie e-tetraícarboetoxi^^.lZ.IZ-tetrametiloctadecano; ácido 3,3,18,18-tetrametileicosano-1 ,20-dioico; ácido 3,3,14,14-tetrametil-8-hexadeceno- ,16-dioico; ácido 3,3,14,14-tetrafenil-6, 11 -dicetohexadecano-1 , 16-dioico; ácido 3,3,14,14-tetrafenilhexadecano-l ,16-dioico; 1 ,4-fenileno-bis-[éster dimetílico de ácido (1 ,1 -dimetiI-but-4-?)-dipropiónico] 1 ,4-feniieno-bis-[ácido (1,1-dimetil-but-4-il)-dipropiónico]; 1 ,4-fenileno-bis-(éster metílico de ácido 3,3-dimetil-6-il-5-hexenoico); 1.3- fenileno-bis(éster metílico de ácido 3,3-dimetil-6-il-5-hexenoico); 1.4- fenileno-bis(éster metílico de ácido 3,3-dimetil-6-il-hexanoico); 1 ,3-fenileno-b¡s(éster metílico de ácido 3,3-dimetil-6-il-hexanoico); 1 ,4-fenileno-bis(ácido 3,3-dimetil-6-il-hexanoico); 1.3- fenileno-bis(ácido 3,3-dimetil-6-il-hexanoico); 1.4- ciclohexileno-bis-(éster metílico de ácido 3,3-dimetil-6-il-he-xanoico); .3- ciclohexilideno-bis-(éster metílico de ácido 3,3-dimetil-6-il-hexanoico); 1.4- diclohexilideno-bis(ácido 3,3-dimetil-6-il- exanoico); 1.3- diclohexilideno-bis(ácido 3,3-dimetil-6-il-hexanoico); 1.4- fenileno-bis(ácido 3,3-dimetil-7-il-5-heptenoico); 1 ,3-fenileno-bis(ácido 3,3-dimetil-7-il-5-heptenoico); 1 ,4-feníleno-bis(ácido 3,3-dimetil-7-il-heptanoico); 1.3- fenileno-bis(ácido 3,3-dimetil-7-il-heptanoico); 1.4- ciclohexilideno-bis(ácido 3,3-dimetil-7-il-heptanoico); 1 ,3-ciclohexilideno-bis-(ácido 3,3-dimetil-7-il-heptano¡co); 1 ,4-ciclohexilideno-bis(ácido 3,3-dimetil-5-oxo-7-il-heptanoico); y sus sales farmacéuticamente aceptables. El dialquil-éter sustituido, aril-alquil-éter sustituido, dialquil-tioéter sustituido, dialquil-cetona sustituida o compuestos alquílicos sustituidos de fórmula V y sus sales farmacéuticamente aceptables se describen en la patente de Estados Unidos n° 4.689.344. Ejemplos de dialquil-éter sustituido, aril-alquil-éter sustituido, dialquil-tioéter susituido, dialquil-cetona sustituida o compuestos alquílicos sustituidos útiles en la presente invención incluyen los de formula VI o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un derivado funcional hidrolizable in vivo seleccionado entre un éster, amida o anhídrido con (alquil Ci-C5)-COOH; en la cual R1 y R2 representan cada uno independientemente un grupo alquilo CrC6 sin sustituir o sustituido, opcionalmente sustituido con OH, (alquil CrC6)-0-, F, CI, Br o fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido una o más veces con OH, (alquil CrC6)-0-, alquilo Ci-C6, F, CI o Br, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, fenilo opcionalmente sustituido con OH, (alquil C C6)-0-, alquilo C1-C6, F, CI o Br, o un heterociclo; X e Y representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C C6, (alquil Ci-C6)-0-, HO, NC-, F, Cl, Br, COOH, (alquil C C6)-0-C(=0)- o (alquil Q representa un radical que consiste en un dirradical alquiienilo de 8 a 14 átomos de carbono o un dirradical heteroalquilenilo de 8 a 14 miembros que tiene átomos de carbono y un heteroátomo seleccionado entre S, S(O), S(0)2, N(H), N(alquilo CrC6), N(CH2-fenilo) y O, en donde el alquiienilo o heteroalquilenilo puede estar opcionalmente sustituido con oxo (=0), F, Cl, Br, OH o (alquil C-i-C6)-0-, y en donde cualquiera de 1 a 4 átomos contiguos en el grupo alquiienilo o heteroalquilenilo pueden comprender un grupo cicloalquilo C3-C7 y en donde cualquiera de los 2 a 4 átomos contiguos en el grupo alquiienilo o heteroalquilenilo pueden comprender un grupo fenilo. Ejemplos de compuestos de fórmula VI incluyen ácido 2, 15-difluoro-3,3, 14,14-tetrametil-1 ,16-hexadecanodioico; éster diisopropílico de ácido 2,15-dicloro-3,3,14,14-tetrametil-hexadecano-1 , 6-dioico; ácido 2,2,15, 5-tetracloro-3,3,14, 4-tetrametil-hexadecano- ,16-dioi-co; y sus sales farmacéuticamente aceptables. El dialquil-éter sustituido, aril-alquil-éter sustituido, dialquil-tioéter sustituido, dialquil-cetona sustituida o compuestos alquílicos sustituidos de fórmula VI, y sus sales farmacéuticamente aceptables, se describen en la patente de Estados Unidos n° 4.711.896.

Ejemplos de dialquil-éter sustituido, aril-alquil-éter sustituido, dialquil-tioéter sustituido, dialquil-cetona sustituida o compuestos alquílicos sustituidos útiles en la presente invención incluyen los de fórmula VII Rf R? R' rí vil l i l i vn ???G— C— CH2— C— Q— C— CH2— C— COOH o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o derivados funcionales hidrolizables in vivo de sus grupos carboxílicos seleccionados entre éster alquílico C1-C6, amida sin sustituir, amida de alquilo C1-C6, bis(alquil Cr C6)amida, anhídrido con un ácido carboxílico C1-C6 y lactona formada por medio del cierre de un anillo deshidratante entre un grupo COOH y cualquier grupo OH de R5 o R6; en donde R1, R2, R3 y R4 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un radical hidrocarbilo sin sustituir o sustituido seleccionado entre alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, fenilo y fenil- (alquilenilo C1-C3), o un radical heterociclilo. R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo d-Ce, cloro, bromo, ciano, nitro, alcoxi C1-C6 o CF3; Q representa un radical que consiste en una cadena lineal sin sustituir o sustituida de 2 a 14 átomos de carbono, de los que uno o más puede estar sustituido con heteroátomos seleccionados entre O, S, S(O), S(0)2, N(H), N(alquilo C C6) y N(CH2-fenilo); en donde los sustituyentes se seleccionan entre oxo (=0), S, Cl, Br, OH o (alquil CrC6)-0-, y en donde cualquiera de 1 a 4 átomos contiguos en la cadena lineal puede comprender un grupo cicloalquilo C3-C7 y donde cualquiera de 2 a 4 átomos contiguos en la cadena lineal puede comprender un grupo fenilo. Ejemplos adicionales de compuestos de fórmula VII incluyen aquellos en los que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 no son cada uno hidrógeno. Otros ejemplos de compuestos de fórmula Vil incluyen ácido 4,4,11 ,11-tetrametiltetradecanodioico; 4,4,13,13-tetrametilhexadecadion-2,5,11 ,14-tetraenodionato de dieti-lo; ácido 4,4,13,13-tetrametilhexadecanodioico; ácido 4,4,15,15-tetrametiloctadecanodioico; ácido 2,2,15, 5-tetrametilhexadecanodioico; ácido 2,2,17,17-tetrametiloctadecanodioico; y sus sales farmacéuticamente aceptables. El dialquil-éter sustituido, aril-alquil-éter sustituido, dialquil-tioéter sustituido, dialquil-cetona sustituida o compuestos alquílicos sustituidos de fórmula VII, y sus sales farmacéuticamente aceptables, se describen en la publicación de la solicitud de patente internacional PCT n° WO 98/30530. El dialquil-éter sustituido, aril-alquil-éter sustituido, dialquil-diéter sustituido, dialquil-cetona sustituida o compuestos alquílicos sustituidos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, se describen en la solicitud de patente de Estados Unidos n° 10/205939; patentes de Estados Unidos n° 6.410.802; 6.459.003 y 6.506.799; y en la publicación de la solicitud de patente de Estados Unidos n° US 2.003/0065195; y en la publicación de la solicitud de patente internacional PCT n° WO 00/59855. El dialquil-éter sustituido, aril-alquii-éter sustituido, diaiquil-diéter sustituido, dialquil-cetona sustituida o compuestos alquílicos sustituidos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, se describen en la solicitud de patente de Estados Unidos n° 09/976.867; publicación de solicitud de patente de Estados Unidos n° US 2003/0018013 y en la publicación de la solicitud de patente internacional PCT n° WO 02/30863. Los dialquil-tioéteres sustituidos se describen en la solicitud de patente de Estados Unidos n° 09/976.8989, y 09/976899, en la publicación de la solicitud de patente de Estados Unidos n° US 2002/0077316 y US 2003/0022865; y en la publicación de solicitud de patente internacional PCT n° WO 02/30882 y WO 02/30884. Las dialquil-cetonas sustituidas se describen en la solicitud de patente de Estados Unidos n° 09/976938; publicación de solicitud de patente de Estados Unidos n° US 2003/0078239 y publicación de solicitud de patente internacional PCT n° WO 02/30860. Debe apreciarse que los compuestos publicados en un método de la invención pueden ser generalmente preparados llevando a cabo los procedimientos descritos en las referencias anteriores, que se incorporan como referencia a la presente memoria descriptiva.

Debe apreciarse que los compuestos utilizados en un método de la invención son capaces de formar adicionalmente sales farmacéuticamente aceptables que incluyen, pero sin limitación, sales por adición de ácidos y/o bases. Las sales por adición de ácidos se forman a partir de compuestos básicos, mientras que las sales por adición de bases se forman a partir de compuestos ácidos. Todas estas formas están dentro del alcance de los compuestos útiles en un método, composición o combinación de la invención. Las sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de dialquil-éter sustituido, aril-alquil-éter sustituido, dialquil-tioéter sustituido, dialquil-cetona sustituida o compuesto alquílico sustituido incluyen sales no tóxicas derivadas de ácidos inorgánicos como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, fosforoso y similares, así como sales no tóxicas derivadas de ácidos orgánicos como ácidos aicanoicos alifáticos mono- y di-carboxilicos, sustituidos con fenilo, ácidos hidroxi-alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Estas sales incluyen por tanto sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, malato, tartrato, metanosulfonato y similares. También están contempladas las sales no tóxicas de aminoácidos como arginato y similares y gluconatos, galacturonato (véase, por ejemplo, Berge, S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", J. of Pharma. Sci., 1977; 66:1). Una sal por adición de ácidos de un dialquil-éter sustituido, aril-alquil-éter sustituido, dialquil-tioéter sustituido, dialquil-cetona sustituida o compuesto alquílico sustituido es preparada poniendo en contacto la forma de base libre del compuesto con una cantidad suficiente de un ácido deseado para producir una sal no tóxica de una manera convencional. La forma de base libre del compuesto puede ser regenerada poniendo en contacto la sal por adición de ácidos así formada con una base y aislando la forma de base libre del compuesto de una manera convencional. Las formas de bases libres de los compuestos difieren de sus respectivas formas de sales por adición de ácidos en alguna medida en ciertas propiedades físicas como la solubilidad, estructura cristalina, higroscopicidad y similares, pero por lo demás las formas de bases libres de los compuestos y sus respectivas formas de sales por adición de ácidos pueden ser igualmente utilizadas en un método, composición o combinación de la invención. Una sal por adición de bases farmacéuticamente aceptable de un dialquil-éter sustituido, aril-alquil-éter sustituido, dialquil-tioéter sustituido, dialquil-cetona sustituida o compuesto alquílico sustituido puede ser preparada poniendo en contacto la forma de ácido libre del compuesto con un catión metálico como un catión de metal alcalino o alcalino-térreo, o una amina, especialmente una amina orgánica. Ejemplos de cationes metálicos adecuados incluyen el catión de sodio (Na+), catión de potasio (K+), catión de magnesio (Mg2+), catión de calcio (Ca2+) y similares. Ejemplos de aminas adecuadas son N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina, N-metilglucamina y procaína (véase, por ejemplo, Berge, supra, 1977). Una sal por adición de bases de un dialquil-éter sustituido, aril-alquil-éter sustituido, dialquil-tioéter sustituido, dialquil-cetona sustituida o compuesto alquílico sustituido puede ser preparada poniendo en contacto la forma de ácido libre del compuesto con una cantidad suficiente de una base deseada para producir la sal de una manera convencional. La forma de ácido libre del compuesto puede ser regenerada poniendo en contacto la forma de sal así formada con un ácido y aislando el ácido libre del compuesto de una manera convencional. Las formas de ácidos libres en los compuestos difieren de sus respectivas formas de sales en alguna medida en ciertas propiedades físicas como la solubilidad, estructura cristalina, higroscopicidad y similares, pero por lo demás las sales pueden ser utilizadas igualmente en un método, composición o combinación de la invención. Los compuestos útiles en un método de la invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, que incluyen las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluidas las formas hidratadas, son equivalentes a las formas no solvatadas. Un método de la invención puede utilizar cualquier forma solvatada, incluida la forma hidratada, del compuesto, así como sus mezclas. Los compuestos útiles en un método de la invención pueden poseer uno o más centros quirales, y cada centro puede existir en la configuración R o S. Un método de la invención puede utilizar cualquier forma diastereómera, enantiómera o epímera de un dialquil-éter sustituido, aril-alquil-éter sustituido, dialquil-tioéter sustituido, dialquil-cetona sustituida o compuesto alquílico sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, así como sus mezclas. Ciertos compuestos útiles en un método de la invención pueden existir en forma de dos o más formas tautómeras. Las formas tautómeras del dialquil-éter sustituido, aril-alquil-éter sustituido, dialquil-tioéter sustituido, dialquil-cetona sustituido o compuestos alquílicos sustituidos pueden ser intercambiadas, por ejemplo, a través de una enolización/desenolización, desplazamientos de 1 ,2-hidruro, 1 ,3-hidruro o 1,4-hidruro y similares. Un método de la invención puede utilizar cualquier forma tautómera del compuesto, así como sus mezclas. Algunos compuestos útiles en un método de la invención tienen grupos alquenilo, que pueden existir en las conformaciones entgegen o zusammen (E o Z), en cuyo caso todas sus formas geométricas, tanto entgegen como zusammen, cis y trans, y sus mezclas, pueden ser utilizadas en un método, composición o combinación de la invención. Algunos compuestos útiles en un método de la invención pueden tener grupos cicloalquilo, que pueden estar sustituidos en más de un átomo de carbono, en cuyo caso todas sus formas geométricas, tanto cis como trans, y sus mezclas, pueden ser usadas en un método, composición o combinación de la invención. Algunos compuestos útiles en un método de la invención pueden existir como sólidos amorfos o cristalinos, en cuyo caso todas sus formas físicas, incluidos sus clatratos y sus mezclas, pueden ser usados en un método, composición o combinación de la invención. Un método de la invención puede usar compuestos que no estén isotópicamente marcados que sean iguales a los anteriormente citados, con la excepción de que uno o más átomos están sustituidos con un átomo que tiene un peso atómico o número másico habitual mente encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados en los compuestos utilizados en un método de la invención incluyen, pero sin limitación, isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro como H2, H3, C13, C14, N15, O18, O17, P31, P32, S35, F18 y Cl36, respectivamente. Algunos compuestos que están isotópicamente marcados, como con H3 y C14, son útiles en los ensayos de distribución de tejidos de fármacos y/o sustratos. Los isótopos tritiados, es decir, de H3 y de carbono 14, es decir, C14, son conocidos por su facilidad de preparación y capacidad de detección. Adicionalmente, la sustitución con isótopos más pesados como el deuterio, es decir, H2, puede suministrar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semi-vida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos y, por tanto, pueden ser utilizados en algunas circunstancias. Los compuestos que están isotópicamente marcados de los anteriormente descritos en un método de la invención pueden ser generalmente preparados llevando a cabo los procedimientos incorporados como referencia anteriormente y con posterioridad, o procedimientos descritos en los Esquemas y/o Ejemplos y Preparaciones, si los hay, descritos en la presente memoria descriptiva, sustituyendo un reactivo que no esté isotópicamente marcado con un reactivo que esté isotópicamente marcado y fácilmente disponible. Algunos de los compuestos útiles en la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como formas solvatadas, que incluyen formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, que incluyen las formas hidratadas, son equivalentes a las formas no solvatadas y está previsto que estén incluidas en el alcance de la presente invención. Los compuestos usados en los métodos de esta invención se denominarán como ácidos y ésteres alcanoicos. Por ejemplo, el compuesto de fórmula se denominará ácido pentanoico, específicamente ácido 2-metil-2-n-propil-5-(3-metil-3-hidroxi-carbonil)pentoxi-pentano¡co. Para los compuestos en los que n y m en la fórmula I son iguales, y R-i, R2, R3 y R4 son todos grupos alquilo iguales e Y1 e Y2 son ambos grupos carboxi, los compuestos se denominarán ácidos oxibis-alcanoicos. Por ejemplo, un compuesto de fórmula HO OH 0^( Wa) -0H C^a) J^^¾0 en la que n y m son ambos 4 puede ser denominado 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetihexanoico).

Los compuestos normales útiles en los métodos de la invención se exponen a continuación en la Tabla 1 : Tabla 1 n ta «i Ra R3 ¾ *2 2 3 CH3 CH3 CH3 CH3 COOH COOH 3 3 CH3 CH3 Et Et COQCH3 COOH 2 4 El i-Pr Et Et COOH COOCH3 3 4 3- cloropropilo CH3 CH3 2-hidroxietilo COOH CHO 4 4 CH3 CH3 CH3 CH3 COOH COOH 4 4 Et Et El Et COO-N-t*- COO-Na+ 4 4 El CH3 a-Bu a-Bu COOH COOCH3 4 4 HOCH2 HOC¾ HOCH2 HOCH2 COOEt COOEt 4 4 n-Pr n-Pr n-Pr n-Pr tetrazolilo CHO 4 4 /\ COOH COOH 4 4 fenilmetilo CH3 CH3 CH3 CHO CHO 4 5 C¾ CH3 Et Et COOH CHO 4 5 Et í-Pr i-Pr Et COOH COOH 2 5 n-hexilo n-hexilo n-hexilo n-hexilo COOH COOH 2 6 i-Bu i-Bu n-Pr n-Pl O0O-K+ CCO-K+ 3 6 CH3 CRj Et Et COOH COOH 3 7 HOC¾ acH2 BICHJ ICH2 COOH COOH 4 7 n-pentilo a-pentilo CH3OCr!2- CH3OCH2- COO-EtaN4- COOH 4 8 <¾ CH3 CH3 CH3 CHO COOH 4 9 CH3 CH3 CH3 CH3 OOOn-Lexilo COOEt 5 8 El Et Et tetrazolilo tetrazolilo 9 9 Et Et acH2 fenilmetilo COOH COOH Los compuestos de esta invención se preparan utilizando metodología bien conocida en el campo de la química orgánica. En una síntesis normal, un haluro de alquilo sustituido con carboxi se hace reaccionar con un aicanol sustituido con carboxi en presencia de una base para efectuar una condensación que proporcione el compuesto de la invención. Se utilizan carboxi-ésteres normales, proporcionando así compuestos de la invención en los que Y-i e Y2 son ambos COOR5. Una saponificación sencilla convierte uno o ambos de los grupos éster en el ácido libre cuenco se desee. La reacción de condensación que antecede se expone como sigue: en la que halo es bromo, cloro, yodo o similar. La reacción se lleva a cabo generalmente haciendo reaccionar en primer lugar el alcanol con una cantidad aproximadamente equimolar de una base como hidróxido de sodio o sodio metálico, generalmente en un disolvente orgánico no reactivo como benceno, tolueno, xileno, tetrahidrofurano o similar. Esto produce la forma de óxido del alcanol, que a continuación reaccionar fácilmente con una cantidad equimolar de un haluro de alquilo para producir un compuesto de la invención. La reacción generalmente está sustancialmente completa en aproximadamente 2 a aproximadamente 0 horas cuando se lleva a cabo a una temperatura elevada de aproximadamente 50°C a aproximadamente 120°C. El compuesto de la invención es fácilmente aislado separando simplemente el disolvente de la reacción, por ejemplo, por evaporación. El producto puede ser purificado, si es necesario, por métodos comunes como cristalización en disolventes como acetato de etilo, benceno, hexano y similares, o por cromatografía, por ejemplo, sobre soportes sólidos como gel de sílice.

Un método alternativo para preparar los compuestos de la invención entraña la reacción de un dialquil-éter sustituido con di-halo con un ácido acético ,a-disustituido o éster, etanal o un metiltetrazol. Esta reacción se expone como sigue: hato-(CH2)n- 0-(CH2)m -hak. + El procedimiento anterior es preferentemente utilizado para preparar compuestos de la invención en los que Ri y R2 son iguales que R3 y R4, respectivamente, y en donde Yi e Y2 son iguales. En este caso, el dialquil-éter sustituido con halo se hace reaccionar con dos equivalentes o más del derivado de ácido acético o tetrazol, por ejemplo, un compuesto como La reacción se lleva a cabo generalmente en un disolvente como tetrahidrofurano, dioxano, dietil-éter o similar, y en presencia de una base como hidruro de sodio, sodio metálico, butil-litio o similar. La reacción está completa generalmente en aproximadamente 2 a aproximadamente 10 horas cuando se realiza a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C. El producto, un compuesto de la invención, es fácilmente aislado separando el disolvente de la reacción, y se puede realizar una purificación adicional por métodos rutinarios si se desea que incluyen cromatografía, cristalización y similares. A veces puede ser deseable proteger algunos grupos reactivos con radicales orgánicos suprimióles con el fin de evitar reacciones secundarias no deseadas. Por ejemplo, los grupos hidroxi y carboxi libre pueden hacerse derivar con radicales que eliminen su capacidad de entrar en reacciones químicas que se lleven a cabo, o en los que el radical puede ser fácilmente suprimido cuando se desee para regenerar el grupo hidroxi o carboxi libre. Los grupos protectores de hidroxi y carboxi normales, y los métodos para su unión y posterior supresión, están descritos en detalle por Greene y Wuts en "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a ed., John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, NY, 1991. Por ejemplo, los grupos hidroxi son fácilmente protegidos mediante la conversión a un grupo o-bencilo, que puede ser fácilmente escindido cuando se desee por hidrogenolisis. Los grupos carboxi generalmente son convertidos en ásteres, por ejemplo, esteres para-nitrobencílicos o ásteres 2,2,2-tricloroetílicos. Estos grupos éster son fácilmente hidrolizados cuando se desee para proporcionar el grupo carboxi libre. Como se indicó anteriormente, los ácidos carboxílicos de esta invención forman fácilmente sales mediante reacción con una base inorgánica o una base orgánica. Ejemplos de estas sales incluyen, pero sin limitación, sales inorgánicas preparadas con bases como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio y similares. Las bases orgánicas normales incluyen trietilamina, piridina, metilamina y similares. EJEMPLO Los siguientes ejemplos detallados ¡lustran adicionalmente la síntesis y el uso de compuestos de esta invención. Los ejemplos son solamente ilustrativos y no deben concebirse como una limitación en ningún aspecto. EJEMPLO 1 6.6'-Oxibis(ácido 2.2-dimetilhexanoico) A una solución agitada de hidruro de sodio (28 g de 60% dispersado en aceite mineral, 700 mmol) en 600 mi de tetrahidrofurano seco que contenía 61 g (600 mmol) de diisopropilamina se añadieron 52,9 g (600 mmol) de ácido isobutírico. La mezcla de reacción se agitó a 24°C durante 30 minutos y seguidamente se enfrió a 0°C en un baño de hielo/acetona. A la solución fría se añadieron 286 mi de una solución 2,1 M de n-butil-litio (600 mmol), y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. A la mezcla de reacción agitada fría se añadieron 59,7 g (297 mmol) de 4,4'-diclorobutil-éter gota a gota durante 15 minutos. La mezcla se calentó a 24°C y se agitó durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó mediante la adición de 600 mi de agua. La capa acuosa se separó, se lavó con 200 mi de dietil-éter y seguidamente se acidificó a pH 5,0 (rojo Congo) con aproximadamente 150 mi de ácido clorhídrico 6 N. La solución ácida acuosa se extrajo tres veces con partes de 300 mi de dietil-éter. Los extractos etéreos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y el disolvente se separó por evaporación bajo presión reducida para proporcionar el producto en forma de un aceite. El aceite se destiló a 160°C a 3 mm de Hg para proporcionar 66,7 g de 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetílhexanoico), p.f. 49-51°C. Análisis calculado para 016?3?05:0, 63,47; H, 9,88. Encontrado: C, 63,75; H, 10,00. EJEMPLOS 2 a 9 Mediante el procedimiento general del Ejemplo 1 , se prepararon los siguientes compuestos: 7,7'-Oxibis(ácido 2,2-dimetilheptanoico), 5,5'-Oxibis(ácido 2,2-dimetilpentanoico), 4,4'-Oxibis(ácido 2,2-dimetilbutanoico), 8,8'-Oxibis(ácido 2,2-dimetiloctanoico), 2,2-Dimetil-5-(4-metil-4-etoxicarbonilpentiloxi)pentanoato de etilo, 2,2-Dimetil-6-(5-metil-5-etoxicarbonilhexiloxi)hexanoato de etilo, 2,2-Dimetil-8-(7-metil-7-metoxicarbon¡loctiloxi)octanoatode metilo, y Ácido 7-(4-metil-4-hiroxicarbonilpentiloxi)-2,2-dimetilheptanoico. Modalidades adicionales de esta invención incluyen método para rebajar los niveles de CRP en plasma, reducir la inflamación sistémica e inhibir la producción de CRP inducida por citoquinas proinflamatorias, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos pueden ser formulados para una administración oral o parenteral conveniente. Los vehículos y excipientes farmacéuticos normales utilizados en las formulaciones orales incluyen lactosa; sacarosa; almidones como almidón de maíz y almidón de patata; derivados de celulosa como metil- y etil-celulosa; gelatinas; talcos, aceites como aceites vegetales, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón; y glicoles como polietilenglicol. Las preparaciones orales normalmente estarán en la forma de comprimidos, cápsulas, emulsiones, soluciones y similares. Se pueden utilizar también formulaciones de liberación controlada, por ejemplo, que usan una matriz polímera o una bomba osmótica, o similar. Las formulaciones normales contendrán de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% en peso del dialquil-éter activo administrado con el excipiente o vehículo. Las preparaciones farmacéuticas están preferentemente en forma de dosificación unitaria. En esta forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, en las que el envase contiene cantidades discretas de preparación como comprimidos envasados, cápsulas y polvos en viales o ampollas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, sello o pastilla en sí misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas en forma envasada. Pueden ser incorporados agentes para proporcionar un sabor como un sabor de cereza y un sabor de naranja. Si se desea, la composición puede contener también otros agentes terapéuticos compatibles. Para una administración parenteral, los compuestos pueden ser formulados con diluyentes como solución salina isotónica, glucosa acuosa al 5% y similares, para un suministro intramuscular e intravenoso conveniente. Los compuestos pueden ser formulados también con ceras y geles en la forma de supositorios. Los compuestos son también adecuados para un suministro transdermal, y pueden ser formulados con penetrantes y similares en la forma de parches. El ejemplo siguiente ilustra adicionalmente formulaciones normales útiles en los métodos de esta invención. EJEMPLO 10 Ingrediente Cantidad ácido 2,2-dimetil-6-(3-metil-3-hidroxicarbonilbutiloxi)hexanoico 1000 g Lactosa 960 g Estearato de magnesio 40 g Los ingredientes se mezclan hasta lograr una uniformidad introducen en cápsulas de gelatina dura n° 4. Cada cápsula es rellenada con 200 mg de la mezcla combinada y contiene 100 mg de dialquil-éter activo. Las cápsulas son administradas a un ser humano adulto a una relación de una a tres cada día para rebajar la CRP en plasma. EJEMPLO 11 Ingrediente Cantidad ácido 2,2-dimetil-6-(6-metil-6-etoxicarbonilhetpiloxi)hexanoico 3000 g Lactosa 750 g Almidón de maíz 300 g Gelatina 120 g Agua 1000 ce Estearato de magnesio 20 g El dialquil-éter, lactosa y 150 g del almidón de maíz se mezclan con una solución de la gelatina en el agua. La granulación seca es tamizada, secada y vuelta a tamizar. Los granulos secos se mezclan con el estearato de magnesio y el almidón de maíz restante, y la mezcla es comprimida en forma de comprimidos de 698 mg usando punzones cóncavos estándar de 1 ,19 cm. Cada comprimido contiene 500 mg de dialquil-éter activo.

EJEMPLO 12 Ingrediente Cantidad 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico) 4,0 g Monoestearato de polioxietileno-sorbitán 0,1 ce Carboximetil-celulosa de sodio 0,3 g Complejo de silicato de magnesio-aluminio 0,5 g Azúcar 10 g Glicerina 2 ce Benzoato de sodio 0,5 g Citrato de sodio 0,2 g Colorante rojo aprobado 1 mg Sabor de cereza 0,02 ce Agua destilada, es. 00 ce El monestearato de polioxietileno-sorbitan puede ser un producto como polisorbato 60 ó Tween 60. El complejo de silicato de magnesio-aluminio es un agente formador de geles. Puede ser usado un producto como Veegum H.V. Esta sustancia es hidratada durante una noche en 10 ce de agua destilada. Se prepara una mezcla a partir del monoestearato de polioxietileno-sorbitan, sabor imitación de cereza, 30 ce de agua destilada y el dialquil-éter y se hace pasar a través de un homogeneizador. Con agitación vigorosa, se añaden el azúcar, glicerina, citrato de sodio, benzoato de sodio y carboxi-metil-celulosa de sodio, seguidos del complejo hidratado de silicato de magnesio-aluminio y una solución del colorante rojo en 2 ce de agua. La suspensión resultante es homogeneizada, se ajusta a pH 5,0 con ácido cítrico y se diluye hasta un volumen final de 100 ce con agua destilada. Una unidad de dosificación oral de 55 ce de esta suspensión contiene 200 mg del dialquil-éter activo. Si se desea, el colorante rojo y el sabor de imitación de cereza pueden ser omitidos o sustituidos con otros agentes colorantes y para proporcionar sabor.

EJEMPLO 13 Comprimido de 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico) Comprimido de 50 mg de 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico) % p/p INGREDIENTES FORMULA POR 1000 comprimidos 71 ,88 Sal de calcio de 6,6'-oxibis(ácido 2,2- 168,92 g dimetilhexanoico) 15,32 Monohidrato de lactosa NF 36,00 g 8,00 Hidroxipropil-celulosa 18,80 g 4,00 Croscarmelosa de sodio 9,40 g 0,80 Estearato de magnesio 1 ,88 g 100,00 PARA CONSTITUIR 235,00 g Película de revestimiento Se preparó una solución acuosa de aglutinante de hidroxipropil-celulosa en un mezclador de bajo cizallamiento. Se introdujeron 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico) y monohidrato de lactosa modificado en un granulador de lecho fluidizado. Se realizó un procedimiento de granulación por pulverización superior en el granulador de lecho fluidizado pulverizando la solución de aglutinante. Los gránulos secos se hicieron pasar a través de un molino Cornil y los gránulos tamizados se mezclaron con croscarmelosa de sodio en un mezclador adecuado hasta conseguir la uniformidad. Se añadió estearato de magnesio tamizado al mezclador y se mezcló hasta conseguir la uniformidad. La mezcla final se comprimió en forma de comprimidos redondeados con una prensa adecuada para comprimidos. Los comprimidos fueron revestidos con películas en una bandeja de revestimiento adecuada hasta una ganancia de peso de aproximadamente 3%.

EJEMPLO 14 Cápsulas de 150 mg de 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico) 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico), monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina y croscarmelosa de sodio se tamizaron y los ingredientes se introdujeron en un mezclador y se mezclaron hasta conseguir la uniformidad. Se añadió el estearato de magnesio tamizado y se mezcló hasta conseguir la uniformidad. Se encapsularon 340 mg de la mezcla en polvo en envolturas de cápsulas Coni-Snap tamaño n° 0 usando una máquina de relleno de cápsulas adecuada. EJEMPLO 15 Como se indicó anteriormente, los dialquil-éteres de esta invención son útiles para rebajar los niveles de CRP en plasma. La capacidad de un dialquil- éter para rebajar niveles de CRP en plasma se determinó usando estudios in vivo rutinariamente utilizados por los expertos en la técnica. Se realizó un estudio en múltiples centros, de respuesta a la dosis, en grupos paralelos, controlados por placebo, doblemente ciegos y al azar, en 11 centros de los Estados Unidos y un centro de Canadá. Los pacientes elegibles con un nivel de HDL-C < 35 mg/dl (0,9 mmol/l) fueron seleccionados después de un período dirigido de dieta, placebo -ciego único de 6 semanas según el Programa Nacional de Educación sobre Colesterol (NCEP) dieta de la etapa 1. Las normas generales de la dieta de la etapa 1 del NCEP son como sigue: GRASAS: Menos de 30% de calorías totales Grasas saturadas: Menos de 10% de calorías totales Grasas poliinsaturadas: Hasta 10% de calorías totales Grasas monoinsaturadas: 10% a 15% de calorías totales HIDRATOS DE CARBONO: 50% a 60% de calorías totales PROTEÍNAS: 10% a 20% de calorías totales COLESTEROL: Menos de 300 mg/día CALORÍAS TOTALES: Hasta conseguir y mantener un peso deseable Los paciente elegibles con un nivel de HDL-C < 35 mg/dl (0,9 mmol/l) fueron estratificados según que el nivel de TG en suero medio medido 2 y 4 semanas antes de una elección al azar fuera < 200 mg/dl (2,3 mmol/l) o > 200 mg/dl (2,3 mmol/l). En cada estrato de TG, los pacientes fueron escogidos al azar para que recibieran 150, 300, 600 ó 900 mg de 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico) o placebo diariamente (QD) durante 12 semanas. Pacientes Los pacientes elegibles fueron mujeres sin capacidad potencial para quedar embarazadas (post-menopáusicas de forma natural o quirúrgicamente esterilizadas) u hombres de 18 a 80 años de edad con una línea de base HDL-C < 35 mg/dl. Los pacientes fueron excluidos sin tenían tiempos de cratina-fosfoquinasa (CTK) > 3 veces el límite superior de la normalidad (ULN), un índice de masa corporal > 35 kg/m2, hipertensión incontrolada definida como una presión sanguínea diastólica ajustada > 95 mm de Hg, tanto si estaban tomando una medicación antihipertensora aceptable como si no, diabetes mellitus incontrolada (HbAic > 10%), disfunción hepática incluida asparato-aminotransferasa (AST) o alanina-aminotransferasa (ALT) > 2 veces ULN, disfunción renal definida por el nitrógeno de urea en sangre (BUN) o creatina > 2 veces ULN o hipertiroidismo incontrolado (hormona estimuladora de tiroides > 1,5 veces ULN). También se excluyeron los que tenían un historial de enfermedad de la vesícula biliar o pancreatitis, un historial de consumo de > 14 bebidas alcohólicas por semana, o los que tienen una hipersensibilidad conocida a fármacos de alteración de lípidos. Los pacientes que tuvieron infarto de miocardio, angina de pecho grave o inestable, injerto de bypass de las arterias coronarias o cualquier otro acontecimiento cardiovascular que requiriera hospitalización en los últimos 3 meses fueron también excluidos del estudio. A los pacientes no se le permitió ningún otro fármaco de alteración de lípidos durante el transcurso del estudio y si estaban en estudio previo de terapia de fármacos de alteración de lípidos, se les requirió que experimentaran un período de lavado adicional de 4 semanas. Estuvo prohibido también el uso de isotretinoina, insulina, warfarina, agentes inmunosupresores y esteroides sistémicos intermitentes. Análisis de las muestras Todas las muestras de sangre se recogieron a continuación de un ayuno de 12 horas y se analizaron usando métodos bien conocidos por un experto en la técnica; estos métodos se describen brevemente como sigue. Las concentraciones en suero de colesterol y triglicéridos se midieron usando un ensayo enzimático y colorimétrico en un analizador Hitachi 747. Las muestras de HDL-C se obtuvieron a partir de la materia sobrenadante después de la precipitación de las lipoproteínas no-HDL usando heparina y cloruro de manganeso. Las concentraciones de CRP se midieron usando inmunonefelometría en un nefelómetro (Dade Behring, Marburg, Alemania). SE usó el ensayo de sensibilidad elevada para medir CRP (Dade Behring, Marburg, Alemania). Análisis estadísticos Se planificó un tamaño de muestras de 15 pacientes por grupo de tratamiento para proporcionar una potencia > 90% para detectar una diferencia del 30% en el cambio porcentual de HDL-C a partir de la línea de base hasta la semana 12 entre el grupo de placebo y al menos un grupo de dosis de 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico) en cada estrato trigliceridémico. Este cálculo supuso un alfa de dos lados ajustado por Dunnet de 0,05 y una desviación típica común de 18%. En cada estrato de TG, se usó un tratamiento y sitio modelo (ANCOVA con los efectos de valor de CRP de línea de base para analizar el cambio porcentual de línea de base en la última visita para CRP produciendo medias cuadradas mínimas (LD) y valores de p. Los valores de p se ajustaron para la multiplicidad. Se usó el ensayo de Shapiro-Wilk para la normalidad y un análisis visual de los valores residuales para determinar si la suposición de normalidad era razonable. Como los niveles de CRP en todos los pacientes no estaban normalmente distribuidos, se presentan los cambios porcentuales medianos y se usó un modelo ANCOVA no paramétrico de Conover para analizar los datos ordenados. Valores demográficos de línea de base Se escogió al azar un total de 161 pacientes. De estos pacientes, 67 tenían niveles de TG < 200 mg/dl (200 al azar para placebo y 53 para tratamiento activo) y 94 tenían niveles de TG > 200 mg/ml (18 al azar para placebo y 76 para el tratamiento activo). Las características de los pacientes fueron generalmente similares a través de los estratos de TG, con la excepción obvia de los parámetros de lípidos (Tabla 2). En los pacientes con TG > 200 o TG < 200 mg/dl, otros valores medios de línea de base fueron como sigue: CRP 2,6 y 2,6 mg/l. El estudio se completó por medio de 152 pacientes. Seis se retiraron debido a acontecimientos adversos y 3 no consiguieron completar el estudio por razones administrativas o personales. El cumplimiento del régimen de medicación del estudio se valoró en visitas clínicas mediante el recuento de comprimidos y se encontró que era similar entre los grupos de tratamiento. Al final del estudio, un 97% del tratamiento con placebo y un 96% de los pacientes con tratamiento activo tuvieron un cumplimiento de al menos 80%. El cambio porcentual de línea de base en los niveles de CRP debido a la administración de 150, 300, 600 ó 900 mg de 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico) placebo se muestra en la tabla 3. A la dosis diaria de 900 mg/día, tanto en el estrato de TG > 200 mg/dl como en el estrato de TG < 200 mg/dl, los niveles de CRP se redujeron en 57% (p < 0,001 frente a placebo) y 54% (p < 0,05 frente a placebo) respectivamente. A la dosis de 600 mg/día en el estrato de TG > 200 mg/dl el nivel de CRP se redujo en 29% (p < 0,05 frente a placebo). Aunque el estrato de TG de < 200 mg/dl a la dosis de 600 mg/día mostró una reducción del nivel de CRP de 58%, esta reducción no fue estadísticamente significativa debido al grado de variación entre los niveles de los sujetos individuales.

Tabla 2. Sumario de características de línea de base por estrato de TGa TG < 200 mg/dl TG > 200 mq/dí 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico) 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico) Característica Placebo 150 mg 300 mg 600 mg 900 mg Placebo 150 mg 300 mg 600 mg 900 mg N=14 N=14 N=11 N=14 N=14 N=18 N=20 N=21 N=17 N=18 Hombres, % 100 100 91 86 100 94 90 91 82 94 Edad 50±3 55+3 64+3 51+4 50±3,0 53+3 53+2 54+2 56±3 58±2 Circunferencia de 100+3 99+3 108+3 98+4 100+2 03+3 103+2 100+3 98±3 102+2 cintura (cm) Diabetes, % 7 14 18 14 21 28 15 10 24 22 HDL-C (mg/dl) 31+1 32+1 33+1 33+1 31+1 29+1 30+1 28+1 29+1 29+1 LDL-C (mg/dl) 116+10 107+10 139+11 108+8 127+9 101+8 120+9 108±8 102+9 110+9 TG (mg/dl) 181+12 170±13 183+1 151±10 166+17 367±32 368140 428±47 580±133 382±31 a Media + SE Tabla 3 6,6'-Oxib¡s(ácido 2,2-dímetilhexanoico) * p < 0,05 frente a placebo ** p < 0,001 frente a placebo Ejemplo 16 Como se indicó anteriormente, los dialquil-éteres son útiles para inhibir la producción de CRP inducida por citoquinas proinflamatorias. Unos estudios han mostrado que la respuesta en fase aguda puede ser recapitulada en células de hepatomas humanos cultivadas estimuladas con citoquinas pro-inflamatorias IL-6 e IL-1 en presencia de dexametasona corticoesteroide (Lozanski G. Berthier F. y Kushner I, 1997); Biochem J. 328:271-275). Usando un sistema de células de hepatomas similar se evaluó el efecto del 6,6'-ox¡bis(ácido 2,2-dimetilhexanoico) sobre la producción de CRP por células PLC/PRF/5 de hepatoma humano estimuladas con citoquinas.

Materiales v métodos La línea células de hepatoma humano PLC/PRF/5 (American Type Culture Collection, CRL-8024, Manassas, VA, EE.UU.) se mantuvo en medio esencial mínimo Eagle modificado por ATCC (Cat. n°. 30-2003 American Type Culture Collection, Manassas, VA, EE.UU.) complementado con 10% de suero bovino fetal (Cat. n° 16000-044 Gibco, Grand Island, NY EE.UU.). La dexametasona se adquirió de la empresa Sigma, St. Louis, Mo, EE.UU. (Cat. n° D-8893). Las IL-6 e IL-?ß se adquirieron de la empresa R&D System, Minneapolis, MN, EE.UU. (Cat. n° 206-IL-010, 201-LB005) y el estuche de ensayo CRP Elisa de la empresa Alpha Diagnostic International, Inc., San Antonio, TX, EE.UU. (Cat. n° 1000). El estuche de ensayo de la proteína DC era de la empresa Bio-Rad Labs. Hercules, CA EE.UU. (Cat. n° 500-0116). Cultivo de células v tratamientos con fármacos Monocapas confluentes de PLC/PRF/5 en placas de seis pocilios (6 días después de la división) fueron lavadas tres veces con medio previamente calentado. Las células fueron seguidamente tratadas con 1 mi de medio con o sin dosis diferentes de 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanodioico). Después de 1 hora el medio fue sustituido con medio de reciente aportación que contenía citoquinas (10 ng/ml de IL-6 y 1 ng/ml de IL-1), dexametosona 1 µ? y 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico) a las dosis indicadas. Después de 24 horas de incubación, los medios fueron recogidos y centrifugados durante 5 minutos a 100 rpm a temperatura ambiente. Las materias sobrenadantes fueron recogidas y congeladas para análisis de CRP y proteínas. Las células fueron usadas también para mediciones de proteínas celulares totales. Mediciones de CRP Las concentraciones de proteínas CRP fueron determinadas usando un estuche de ensayo CRP ELISA (Alpha Diagnostic Intgernational, Inc. San Antonio, TX EE.UU. (Cat. n° 1000)). El patrón de referencia de CRP (10 pl) o medio (10 pl) fueron pipeteados en los pocilios revestidos con anticuerpos, seguidamente se añadió conjugado de anticuerpo-enzima ( 0 pl) a cada pocilio y las mezclas se incubaron a temperatura ambiente durante 60 minutos. A continuación de esta incubación los pocilios fueron lavados cinco veces con agua corriente, complementada con 100 µ? de solución A de sustrato de HRP y 100 µ? de solución B de sustrato de HRP (las soluciones A y B fueron como se describió por el fabricante del estuche de ensayo CRP) y se incubaron a temperatura ambiente durante 60 minutos. Al final de esta indubación se añadieron 50 µ? de solución de interrupción (como se describe por el fabricante del estuche de ensayo CRP) a cada pocilio y la placa fue usada para medir la absorbencia a 450 nm en un espectrofotómetro Spectra Max Plus de Molecular Devices. Mediciones de proteínas celulares totales Después de la separación de los medios las células en las placas de seis pocilios fueron usadas para mediciones de proteínas celulares totales como sigue. A las células y en cada pocilio se añadió NaOH 0,1 N (1 mi) y la mezcla se congeló a -20°C durante una noche. Al día siguiente el lisado celular fue recogido y se determinaron las concentraciones de proteínas usando un estuche de ensayo DC Protein. Se pipetearon patrón de referencia de albúmina de suero bovino (10 µ?) o lisado celular (10 µ?) en la micropipieta, seguidamente se añadieron a cada pocilio reactivo A (25 µ?) y reactivo B (200 pl) (los reactivos A y B fueron como se describe por el fabricante del estuche del ensayo DC Protein) y se incubaron a temperatura ambiente durante 15 minutos. Al final de esta incubación la placa fue usada para medir la absorbancia a 690 nm en un espectrofotómetro Spectral Max Plus de Molecular Devices. Análisis de datos Se generó una curva estándar de CRP (en ng/ml) determinando los valores de la absorbancia a 450 nm para cantidades diferentes de solución CRP estándar, proporcionadas por el proveedor del estuche de ensayo CRP y corrigiendo estos valores sustrayendo la absorbancia a 450 nm de muestras testigos de CRP cero. Las determinaciones de CRP en las muestras experimentales se hicieron como sigue: se usaron muestras de medios celulares de 10 µ? por duplicado o triplicado para determinar la absorbancia a 450 nm. La absorbancia media fue seguidamente calculada y corregida sustrayendo la absorbancia a 450 nm obtenida a partir de testigos de CRP cero. Estos valores corregidos de la absorbancia fueron seguidamente usados para estimar los niveles de CRP en los medios celulares (en ng/ml) usando la curva estándar de CRP descrita con anterioridad. Las diferencias estadísticas entre los tratamientos fueron determinadas y evaluadas en cuanto al carácter significativo estadístico usando el programa estadístico de Prism. La validez del ensayo de determinó calculando el factor Z para ensayos de selección de producción elevada (véase Ji-Hu Zhan et al. 1999; J. Biomol. Screeninq, 4:67-73). Resultados Como se muestra en la Figura 1 (FIG. 1), las dosis de 500 µ? o mayores de 6,6'-ox¡bis(ácido 2,2-dimetilhexanoico) inhibieron eficazmente la producción de CRP inducida por citoquinas proinflamatorias por la línea celular de hepatoma humano PLC/PRF/5 (factor Z = 0,45). Aunque no se desean vinculaciones de carácter teórico, estos resultados sugieren que el 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico) interfiere con una o más etapas en la trayectoria de señalización de citoquinas responsable de la activación del gen de CRP y/o la secreción de la proteína. EJEMPLO 17 Se realizó un estudio multicentros, de respuesta a la dosis, en grupos paralelos, controlados con placebo, doblemente ciegos y al azar en pacientes hipercolesterolémicos. El estudio tuvo tres períodos: ( ) una visita de lavado de medicación de lípidos si es necesario; (2) un período de cualificación; y (3) un período de tratamiento doblemente ciego de 8 semanas. Los datos expuestos a continuación son de una parte de un estudio más largo. Población del estudio: Hombres y mujeres que estaban: 1 ) recibiendo una estatina como monoterapia y que tenían un nivel de LDL-C > 100 mg/dl en la visita inicial de lavado clínico; o 2) recibiendo fármacos que no alteran los lípidos desde la visita inicial de lavado clínico y que tenían un nivel medio de LDL-C como sigue en 2 visitas de cualificación: a. > 130 mg/dl si el riesgo de NCEP ATP III CHD > 10%; o b. > 160 mg/dl si el riesgo de NCEP ATP III CHD < 10%. Los pacientes con una enfermedad significativa cardíaca, renal (creatinina > 2,0 mg/dl) o de hígado (alanina-aminotransferasa [ALT] o aspartato-aminotransferasa [AST]> 1,5 x límite superior de [ULN]normal), niveles de CPK inexplicados > 3 x ULN, índice de masa corporal [BMI] > 38 kg/m2, triglicéridos [TG] > 400 mg/dl o edad > 70 años son excluidos, como lo son las mujeres que están en situación potencial de fertilidad, embarazo o lactancia. Un subconjunto de pacientes elegibles se dispuso al azar para recibir placebo, 300, 600 ó 900 mg/día de sal de calcio de 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico). Cada uno de estos grupos tenía 13 a 15 pacientes. Se recogieron muestras de sangre en las semanas -2, semana -1, se dispusieron al azar y cada dos semanas con posterioridad. Los niveles de CRP se determinaron usando un ensayo de alta sendibilidad como en el Ejemplo 15. Se calculó la media del nivel de CRP en las semanas 6 y 8 para cada paciente. Los valores > 10 no fueron incluidos en el análisis ya que estos valores son indicativos de inflamación aguda. Para cada grupo de dosificación se determinó la mediana de los valores medios. Estos números de la mediana fueron comparados con los valores medianos de CRP en la línea de base. El cambio porcentual de la línea de base en los niveles de CRP debidos a la administración de 300, 600, 900 mg/día de sal de calcio, 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico) o placebo se muestra en la Figura 2. A las dosis de 300, 600 y 900 mg, los niveles de CRP se redujeron en 26% (p = 0,16 frente a placebo), 42% (p < 0,01 frente a placebo) y 35% (p < 0,01 frente a placebo) respectivamente, en comparación con un aumento de 9,4% en el grupo de placebo.

Claims

REIVINDICACIONES 1 - El uso de un dialquil-éter, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para rebajar los niveles de CRP en plasma en un mamífero.
2.- El uso de un compuesto de fórmula en la que n y m son independientemente números enteros de 2 a 9; Ri> R2, 3 y R4 son independientemente alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y R-i y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos, y R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden completar independientemente un anillo carbocíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; Yi e Y2 son independientemente COOH, CHO, tetrazol y COOR5 en donde R5 es alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo CZ-CQ, alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido; y en donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos con uno o dos grupos seleccionados entre halo, hidroxi, alcoxi C Ce y fenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para rebajar los niveles de CRP en plasma en un mamífero.
3. - El uso de 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para rebajar los niveles de CRP en plasma en un mamífero.
4. - El uso de un dialquil-éter, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para reducir la inflamación sistémica en un mamífero.
5. - El uso de un compuesto de fórmula en la que n y m son independientemente números enteros de 2 a 9; i, F¾, 3 y f¾ son independientemente alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y R1 y F¾ junto con el átomo de carbono al que están unidos, y R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden completar independientemente un anillo carbocíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; Yi e Y2 son independientemente COOH, CHO, tetrazol y COOR5 en donde R5 es alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6l alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido; y en donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos con uno o dos grupos seleccionados entre halo, hidroxi, alcoxi Cr C6 y fenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para reducir la inflamación sistémica en un mamífero.
6. - El uso de 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para reducir la inflamación sistémica en un mamífero.
7. - El uso de un dialquil-éter, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para inhibir la producción de CRP inducida por citoquinas proinflamatorias en un mamífero.
8. - El uso de un compuesto de fórmula en la que n y m son independientemente números enteros de 2 a 9; Ri> 2, 3 y R son independientemente alquilo CrC6l alquenilo C2-C6, alquinilo C2-Ce y R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos, y R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden completar independientemente un anillo carbocíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; Yi e Y2 son independientemente COOH, CHO, tetrazol y COOR5 en donde R5 es alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido; y en donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos con uno o dos grupos seleccionados entre halo, hidroxi, alcoxi C C6 y fenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para inhibir la producción de CRP inducida por citoquinas proinflamatorias en un mamífero.
9. - El uso de 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para inhibir la producción de CRP inducida por citoquinas proinflamatorias en un mamífero.
10. - El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el mamífero es un ser humano.
11. - El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que dicho medicamento comprende adicionalmente un diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.