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Diese Erfindung bezieht sich auf
ein verbessertes Verfahren zum Ausführen des letzten Schritts bei der
Herstellung des Herbizids Ethyl-α-2-dichlor-5-[4-(difluormethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-4-fluorbenzenpropanoat,
eine Meerwein-Diazotierungs- und Arylierungssreaktion.
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Das Herbizid, das folgende Struktur
aufweist,
wird im Vereinigte Staaten
Patent 5,126,958 offenbart und beansprucht.
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Bei üblicher Vorgehensweise wird
eine Meerwein-Diazotierungs- und Arylierungsreaktion in zwei Schritten
ausgeführt.
Zuerst wird ein Arylamin in einer wässrigen Lösung aus, zum Beispiel, Natriumnitrit
diazotiert und dann wird die Lösung
aus diazotiertem Amin zu einer Lösung
aus der Verbindung, die aryliert werden soll, zugegeben.
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In U.S. 5,125,958 umfasst der letzte
Schritt bei der Herstellung des Herbizids die Diazotierung des Amins
4-Difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1-(5-amino-2-fluor-4-chlorphenyl)-1H-1,2,4-triazol.
Es hat sich jedoch herausgestellt, dass der 2-Fluor-Substituent,
wenn das Amin in wässriger
Lösung
diazotiert werden sollte, durch Hydrolyse an das entsprechende Phenol
verloren ging. Demnach wurde die in diesem Patent beschriebene Diazotierung
in den herkömmlichen
zwei Schritten, aber in einem nicht wässrigen Mittel, mit t-Butylnitrit
als Quelle des Nitrits ausgeführt.
Das diazotierte Amin wurde dann dem Ethylacrylat zugegeben (die
Arylierung), um das gewünschte
Herbizid zu erbringen. Während
dieser Vorgang zur Laborproduktion in kleinem Maßstab ausreichend ist, ist
er zur kommerziellem Produktion in großem Maßstab unzureichend. Nicht nur
die Versorgung mit t-Butylnitrit ist zu begrenzt, sondern die Herstellung
in großem
Maßstab
würde das
Handhaben großer
Mengen der Diazo-Verbindung erfordern, was ein unerwünscht gefährlicher
Prozess ist.
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Erstaunlicherweise hat sich nun herausgestellt,
dass die Diazotierung und Arylierung unter den richtigen Bedingungen,
mit wässrigem
Natriumnitrit, gleichzeitig, ohne Verlust des 2-Fluor-Substituenten
und mit einem erstaunlich guten Ertrag ausgeführt werden können.
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Die Diazotierungs-/Arylierungsreaktionssequenz
ist wie folgt:
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Wie oben angeführt, wird das Diazoniumsalz
bei der üblichen
Vorgehensweise erst hergestellt und dann zu der Verbindung, die
aryliert werden soll, zugegeben. Beim Verfahren der Erfindung wird
das Chlorwasserstoffsalz des Amins A mit Natriumnitrit in der Gegenwart
von Ethylacrylat, dem zu arylierenden Material, diazotiert. Das
Diazoniumchlorid (D), das durch die Diazotierung des Amins Hydrochlorid
mit Natriumnitrit produziert wurde, reagiert mit Ethylacrylat in
der Gegenwart einer katalytischen Menge von Kupfer(I)-chlorid. Die Reaktion
wird bei niedriger Temperatur in Aceton ausgeführt. Die Verwendung von Aceton
als Lösungsmittel ermöglicht die
Verwendung von Natriumnitrit in einem Minimum an Wasser. Aceton
erleichtert auch die Wiederverwertung des Kupfer(1)-Chlorid-Katalysators.
Ein anderer Vorteil des Verfahrens ist, dass die Tatsache, dass
die Diazotierungs-/Arylierungsreaktionen gleichzeitig auftreten,
die Wahrscheinlichkeit minimiert, dass das Diazotierungsprodukt
mit sich selbst reagiert.
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Gemäß der vorliegenden Erfindung
wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
durch die gleichzeitige Diazotierung
von 4-Difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1(5-amino-2-fluor-4-chlorphenyl)-1H-1,2,4-triazol
(das Amin) und die Arylierung von Ethylacrylat mit dem diazotierten
Amin bereitgestellt, welches folgende Schritte beinhaltet, in denen
die Mengen aller Komponenten mit Ausnahme des Amins in molaren Äquivalenten
in Bezug auf ein molares Äquivalent
des Amins angegeben werden:
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- (a) Zugeben eines Meerwein-Arylierungskatalysators
zu einer umgerührten
Lösung
des Amins in 10 bis 30 Äquivalenten
Aceton;
- (b) Beibehalten der Temperatur im Bereich von –20 bis
30°C und
Zugeben einer Menge von Chlorwasserstoffsäure, um ein Salz des Amins
zu bilden;
- (c) Zugeben von 5 bis 20 Äquivalenten
Ethylacrylat; und
- (d) Bringen der Temperatur des umgerührten Reaktionsgemischs auf
0°C und
Zugeben von 1,0 bis 2,0 Äquivalenten
wässrigen
Natriumnitrits, während
die Temperatur unter 20°C
beibehalten wird, und anschließend
Fortsetzen des Umrührens
für 15
bis 90 Minuten.
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Auf Schritt (d) folgt vorzugsweise
mindestens ein Waschschritt bei einer Temperatur von –10 bis
20°C.
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Die Schritte (a) bis (d) werden vorzugsweise
in einer inerten Atmosphäre
ausgeführt;
wobei
in Schritt (a) 20 bis 25 Äquivalente
Aceton verwendet werden;
die Temperatur in Schritt (b) –10 bis
10°C beträgt, und
die Chlorwasserstoffsäure
wasserfrei ist;
10 bis 15 Äquivalente
Ethylacrylat in Schritt(c) zugegeben werden; in Schritt (d) 1,4
bis 1,7 Äquivalente
Natriumnitrit als wässrige
Lösung,
die 20 bis 40 Gewichtsprozent Natriumnitrit enthält, bei einer Temperatur von
unter 10°C
zugegeben werden; und
die Temperatur des mindestens einen Waschschritts
im Bereich von –10
bis 20°C
beibehalten wird.
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Das diazotierte Salzist vorzugsweise
ein Chlorwasserstoffsalz.
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Das Verfahren der Erfindung beginnt
mit der Herstellung einer Lösung
des Amins A in Aceton, vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, z. B.
Stickstoff. Ein zweckmäßiges Aceton-Amin-Verhältnis liegt
im Bereich von 10 bis 30 Äquivalenten
Aceton zu einem Äquivalent
Amin, vorzugsweise 20 bis 25 Äquivalente
Aceton zu einem Äquivalent
Amin. Die Lösung
kann gefiltert werden, um jedes nicht lösliche Material, das vorhanden
sein könnte,
zu entfernen. Zu der Aminlösung
wird unter Umrühren
ein Meerwein-Arylierungskatalysator, zum Beispiel Kupfer(I)-chlorid
oder Kupfer(II)-chlorid, vorzugsweise Kupfer(I)-chlorid zugegeben
und wieder wird eine inerte Atmosphäre bevorzugt. (Während des
Verlaufs der Reaktion wird durchgehend umgerührt.) Die Menge an Kupfer(I)-chlorid
ist im Verfahren der vorliegenden Erfindung wichtig. Wird zu wenig
verwendet, verläuft
die Reaktion langsamer und der Ertrag des Endprodukts ist niedriger.
Zu vier Kupfer(I)-chlorid im Reaktionsgemisch resultiert in einer
Entchlorung des Endprodukts. Deshalb liegt ein zweckmäßiges Kupfer(I)-chlorid-Amin-Verhältnis im
Bereich von 0,05 bis 0,1 Äquivalenten
Kupfer(I)-chlorid zu einem Äquivalent Amin,
vorzugsweise 0,1 bis 0,15 Äquivalente
zu einem Äquivalent.
Das Reaktionsgemisch wird darin auf unter 0°C gekühlt, vorzugsweise auf ungefähr –10°C, und das
Aminsalz wird durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure oder
wasserfreiem Chlorwasserstoff, vorzugsweise wasserfreiem Chlorwasserstoff,
der unter der Oberfläche
des Reaktionsgemisch zugegeben wird, hergestellt. Während der
Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von –20°C bis 30°C, vorzugsweise
-10°C bis
10°C, gehalten.
Die Herstellung des Aminsalzes erfordert ungefähr 30 bis 120 Minuten, vorzugsweise
45 bis 90 Minuten. Die Menge an Ethylacrylat, das als nächstes zu
der Aminsalzaufschlämmung
zugegeben wird, ist wichtig. Ein großer Überschuss an Ethylacrylat ist
erforderlich, um optimale Erträge
aus diesem Verfahren zu erhalten. Wird der Überschuss reduziert, reduziert
sich der Ertrag des Endprodukts. Als einzweckmäßiges Ethylacrylat-Amin-Verhältnis wurden
5 bis 20 Äquivalente
Ethylacrylat zu einem Äquivalent
Amin, bevorzugt 10 bis 15 Äquivalente
zu einem Äquivalent,
befunden. Die zur Zugabe des Ethylacrylats benötigte Zeit ist relativ unwichtig.
Jedoch wird die Reaktionsgemischtemperatur während der Zugabe bei unter
10°C gehalten
und bis zu einem gewissen Grad durch die Zugabe des Ethylacrylats
gesteuert. Das Reaktionsgemisch wird dann auf ungefähr 0°C gebracht und
eine wässrige
Lösung
aus Natriumnitrit wird dem Reaktionsgemisch zugegeben. Dieser Schritt
ist ein entscheidender Schritt im Verfahren der vorliegenden Erfindung.
Die Diazotierungs-/Arylierungsreaktionen erfolgen gleichzeitig.
Während
des Diazotierungsschritts muss Wasser bei einem Minimum gehalten
werden. Eine große
Menge Wasser resultiert in einer Hydrolyse des Diazointermediats,
was ein Phenol-Nebenprodukt ergibt. Um die Produktion von Nebenprodukten
zu minimieren, liegt ein zweckmäßiges Natriumnitrit-Amin-Verhältnis im
Bereich von 1,0 bis 2,0 Äquivalenten
Natriumnitrit zu einem Äquivalent
Amin, vorzugsweise 1,4 bis 1,7 Äquivalenten
zu einem Äquivalent.
Um die Menge Wasser bei einem Minimum zu halten, ist es vorteilhaft, eine
konzentrierte wässrige
Lösung
aus Natriumnitrit für
den Diazotierungsschritt zu verwenden. Eine gesättigte wässrige Lösung aus Natriumnitrit enthält ungefähr 40 (Gewicht/Gewicht)
Natriumnitrit. Eine zweckmäßige Konzentration
der wässrigen
Lösung
aus Natriumnitritliegt deshalb bei ungefähr 20% bis 40 % (Gewicht/Gewicht)
Natriumnitrit, vorzugsweise 35% bis 40 Natriumnitrit. Reaktionsgemischtemperaturen
sind auch wichtig bei der Optimierung der Diazotierungs-/Arylierungsreaktion.
Temperaturen über
10°C erhöhen die
Wahrscheinlichkeit der Bildung von Nebenprodukten.
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Ein zweckmäßiger Bereich von Reaktionsgemischtemperaturen
für die
Optimierung des Verfahrensschritts liegt zwischen -10°C und 20°C, vorzugsweise
0°C und
10°C. Die
Geschwindigkeit der Zugabe der wässrigen
Natriumnitritlösung
ist bei der Optimierung des Ertrags ebenfalls wichtig. Hohe Zugabegeschwindigkeiten
im Verfahren der vorliegenden Erfindung resultieren in einem niedrigeren
Produktertrag. Die optimale Zugabegeschwindigkeit erfordert ungefähr 1 bis
6 Stunden, vorzugsweise 2 bis 3 Stunden. Die Zugabe der wässrigen
Natriumnitritlösung
erfolgt unter der Oberfläche
des umgerührten
Reaktionsgemischs. Das Reaktionsgemisch wird dann für einen
Zeitraum von 15 bis 90 Minuten, vorzugsweise 20 bis 40 Minuten,
umgerührt, um
die Reaktion abschließen
zu können.
Zu diesem Zeitpunktwerden Roherträge des Produkts im Bereich
von 80–88
% erhalten. Die Reinheif des Produkts kann durch Waschen und darauffolgende
Destillation verbessert werden. Während des Waschschritts wird
die Temperatur bei ungefähr –10°C bis 20°C, vorzugsweise
5°C bis 10°C gehalten,
und in der bevorzugten Waschsequenz wird das Reaktionsgemisch erst
mit einer werdünnten wässrigen
Säure,
zum Beispiel 5%iger Chlorwasserstoffsäure, darin mit einer verdünnten wässrigen
Lauge, zum Beispiel 5%iger Natriumhydroxid, und schließlich mit
einer Natriumchloridlösung
gewaschen. Nach Abschluß der
Waschschritte kann das flüchtige
Material im Reaktionsgemisch, d. h. Aceton/Ethylacrylat, bei einer Gefäßtemperatur
von 30°C
bis 80°C,
vorzugsweise 40°C
bis 65°C,
unter einem reduziertem Druck von 2700 bis 9300 Pa (20 mm bis 70
mm Hg), vorzugsweise 6000 bis 7300 Pa (45 mm bis 55 mm Hg) entfernt
werden. Die Entfernung von flüchtigem
Material wird als abgeschlossen betrachtet, wenn die Ethylacrylatkonzentration unter
ungefähr
fünf Prozent
liegt. Ethylacrylat ist dafür
bekannt, dass es unter bestimmten Bedingungen polymerisiert. Als
Vorsichtsmaßnahme
werden ein Antioxidationsmittel und ein Inhibitor von freien Radikalen
zu dem Destillationskopfsystem zugegeben. Jedoch gibt es keine Beweise
dafür dass
eine Polymerisation im Reaktionsgefäß während der Reaktion, der Waschschritte
oder des Entfernens des flüchtigen
Materials auftritt.
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Zur weiteren Reinigung des Produkts
kann das flüchtige
Material, das das Reaktionsprodukt enthält, in einem Kurzwegverdampfer
oder Destillationsapparat mit Verteilerbürsten destilliert werden. Um
die Effizienz des Destillationsverfahrens zu erhöhen, kann das Reaktionsprodukt
bei einer Verdampfungstemperatur von 100°C bis 140 °C und einem Druck von 1300 bis
2700 Pa (13 mm bis 18 mm Hg), vorzugsweise von 120°C bis 130°C und einem
Druck von 1700 bis 2400 Pa (13 mm bis 18 mm Hg), durch den Destillationsapparat
geführt
werden (Entgasungsschritt), um restliches Ethylacrylat oder andere
leichtsiedende Materialien zu entfernen. Das entgaste Reaktionsprodukt
kann dann einmal durch den Destillationsapparat bei einer Verdampfungstemperatur
von 160°C
bis 180°C
und einem Druck von 130 bis 670 Pa (1,0 mm to 5,0 mm Hg), vorzugsweise
von 170°C
bis 180°C
und einem Druck von 130 bis 270 Pa (1,0 mm bis 2,0 mm Hg) geführt werden.
Das nicht flüchtige
Material vom ersten Durchführen
durch den Destillationsapparat kann dann ein zweites Mal bei einer
Verdampfungstemperatur von 160°C
bis 200°C
und einem Druck von 4 bis 130 Pa (0,03 mm bis 1,0 mm Hg), vorzugsweise
von 160°C
bis 180°C
und einem Druck von 4 bis 70 Pa (0,03 mm bis 0,5 mm Hg) durch den Destillationsapparat
geführt
werden. Die Beschickungsgeschwindigkeit des Destillationsapparats
hängt von der
Größe des Destillationsapparats
ab. Es versteht sich, dass die Bedingungen zum Entgasen und Destillieren
in Abhängigkeit
von der verwendeten Vorrichtung variieren werden. Ein Vorgehen unter
bevorzugten Bedingungen erbrachte einen typischen Prozentertrag
an destilliertem Ethyl-α-2-dichlor-5-[4-difluormethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1
H-1,2,4-triazol-1-yl]-4-fluorbenzenpropanoat
von 75–80%
(basierend auf der Menge des Anfangsamins); bei einer Reinheit von
ungefähr
91 % (wie durch Hochdruckflüssigchromatographie
bestimmt).
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BEISPIEL 1
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HERSTELLUNG VON ETHYL-α-2-DICHLOR-5-[4-(DIFLUOR-METHYL)-4,5-DIHYDRO-3-METHYL-5-OXO-1H-1,2,4-TRIAZOL-1-YL]-4-FLUORBENZENPROPANOAT,
LABORMASSSTAB
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Ein ummantelter Zwei-Liter-Kolbenaus
Harz wurde mit einem Thermometer, einem Stickstoffeinlassrohr, einem
mit einer Kohlenstofffalle verbundenen Auslassrohr (um das Entweichen
des Ehtylacrylatgeruchs zu minimieren) und einem Anschlussstück, das
aus einer acht Inch langen, großbohrigen,
Teflon-beschichteten, hypodermischen Nadel besteht, die an einer
50 ml Spritze befestigt ist, die wiederum mit einer Spritzenpumpe
verbunden ist, versehen. In einem separaten Gefäß wurden 140,4 Gramm (0,46
Mol–1,0 Äquiv.) 4-Difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1-(5-amiho-2-fluor-4-chlorphenyl)-1H-1,2,4-triazol
in 600 Gramm (10,33 Mol – 22,5 Äquiv.) Aceton
gelöst.
Die Lösung
wurde auf 0°C
abgekühlt
und in den Kolben aus Harz gefiltert. Unter Umrühren wurden dann während eines
Zeitraums von 16–20
Minuten 56,2 Gramm (1,54 Mol–3,4 Äquiv.) wässriges
Chlorwasserstoffgas in die Triazol/Aceton-Lösung hineingeperlt. Nach Abschluss
der Zugabe wurden 6,1 Gramm (0,06 Mol–0,13 Äquiv.) Kupfer(I)-Chlorid zugegeben.
Unterfortwährendem
Umrühren wurde
das Reaktionsgemisch in einer Stickstoffatmosphäre auf 0°C abgekühlt und 640,4 Gramm (6,33 Mol–13,8 Äquiv.) Ethylacrylat
wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde wieder auf 0°C abgekühlt und eine
in 88,1 Gramm (4,9 Mol–10,7 Äquiv.) Wasser
gelöste
Lösung
aus 48,1 Gramm (0,69 Mol–1,5 Äguiv.) Natriumnitrit
wurde zugegeben. Die Nitrit/Wasser-Lösung
wurde dann dem Reaktionsgemisch bei einer Geschwindigkeit von ungefähr 0,48
ml/Minute aus einer Spritze mit dem Nadelauslass unter der Oberfläche des Reaktionsgemischs
zugegeben. Die-vollständige
Zugabe erforderte ungefähr
3,75 Stunden, nach denen das Reaktionsgemisch 45 weitere Minuten
lang bei 0°C
umgerührt
wurde. Die Reaktion wurde dann mit 200 ml Wasser gelöscht, worauf
das Reaktionsgemisch ungefähr
15 Minuten lang umgerührt
wurde. Die organische Schicht wurde dann getrennt und mit jeweils
einem Anteil von 200 ml wässriger
1-N-Chlorwasserstoffsäure, 200
ml Wasser und einem 1:1 Gemisch aus wässrigem 5%igem Natriumhydroxid
und Ethylacetat gewaschen, wobei das Volumen der Natriumhydroxidlösung und
des Ethylacetats jeweils dem Volumen der organischen Schicht entsprach.
Die organische Schicht wurde dann bei 70°C im Vakuum konzentriert, was
193,3 Gramm (Probe - 84,6%, Rohertrag = 86,4%) Ethyl-a-2-dichlor-5-[4-(difluormethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-4-fluorbenzenpropanoat
ergab. Das konzentrierte Produkt wurde bei 160°C bei 100 Pa (0,8 mm Hg) durch
einen zwei Inch langen, 0,25 ft2 großen Pope-Destillationsapparat
mit Verteilerbürsten
geführt,
um Verunreinigung des niedrigen Siedens zu entfernen. Das nicht
flüchtige
Material wurde ein zweites Mal bei 220°C/130 Pa (220°C/1 mm Hg)
durch den Destillationsapparat mit Verteilerbürsten geführt, um das Produkt zur Entfernung
von Verunreinigungen des hohen Siedens zu destillieren, was 134,9
Gramm (Probe – 92%,
destillierter Ertrag – 65,6%)
Ethyl-α-2-dichlor-5-[4-(difluormethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-4-fluortienzenpropanoat
ergab.
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BEISPIEL 2
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HERSTELLUNG VON ETHYL-α-2-DICHLOR-5-[4-(DIFLUOR-METHYL)-4,5-DIHYDRO-3-METHYL-S-0X0-1H-1,2,4-TRIAZOL-1-YL]-4-FLUORBENZENPROPANOAT,
PILOTPLANT-MASSSTAB
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Einige Produktansätze wurden gemäß dem folgenden
Vorgang vorbereitet. Aceton, 207,5 Kg (457,4 Pfund) 3,68 Kg-Mol
(7,89 Ib-Mol, 22 Äquiv.)
wurde durch Druckdifferential in einen ummantelten 760 L (200 Gallonen)
Reaktor gegeben, gefolgt von 48,5 Kg (107 Pfund), 0,16 Kg-Mol (0,36
Ib-Mol, 1,0 Äquiv.)
98 %igem 4-Difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1-(5-amino-2-fluor-4-chlorphenyl)-1H-1,2,4-triazol.
Das Gemisch wurde umgerührt
und bei Umgebungstemperatur wahlweise gefiltert, um feste Verunreinigungen
zu entfernen. Die Lösung
wurde erneut in den 760 L (200 Gallonen) großen Reaktor gegeben, umgerührt und
mit Stickstoff gereinigt. Dem wurden darin 2,1 kg (4,6 Pfund), 0,02
kg Mol (0,05 Ib-Mol, 0,13 Äquiv.)
Kupfer(1)-chlorid zugegeben. Nach Abschluß der Zugabe wurde das Gemisch
durch Zirkulation einer kalten Solelösung durch die Ummantelung
des Reaktors auf ungefähr –10°C abgekühlt: Der
Reaktor wurde geschlossen und die Stickstoffreinigung gestoppt.
Wasserfreier Chlorwasserstoff 14,8 kg (32,7 Pfund), 0,4 kg-Mol (0,9
Ib-Mol, 2,5 Äquiv.) wurde
dann unter die Oberfläche
des Reaktionsgemischs bei einer Geschwindigkeit von ungefähr 0,25
kg/min (0,55 Ib/min) geperlt, während
die Temperatur des Reaktionsgemischs zwischen -10°C und 10°C gehalten wurde.
Die vollständige
Zugabe erforderte ungefähr
eine Stunde. Nach Abschluss der Zugabe wurde der Reaktor zu atmosphärischem
Druck geöffnet.
Die Reaktionsgemischtemperatur wurde dann auf ungefähr 0°C gebracht
und 219 kg (484 Pfund), 2,20 kg-Mol (4,84 Ib-Mol, 13,5 Äquiv.) Ethylacrylat
wurden durch Schwerkraft zugegeben. Nach Abschluss der Zugabe wurde
eine Lösung
aus 16,8 kg (37,1 Pfund), 2,20 kg-Mol (4,84 Ib-Mol, 1,5 Äquiv.) Natiumnitrit
in 31,3 kg (69 Pfund), 1,73 kg-Mol
(3,83 Ib-Mol, 10,6 Äquiv.)
Wasser bei einer Geschwindigkeit von ungefähr 0,3 kg/Minute (0,6 Pfund/Minute)
unter der Oberfläche
des Reaktionsgemischs zugegeben. Die Reaktionsgemischtemperatur
wurde zwischen 0°C
und 5°C
gehalten. Die vollständige
Zugabe erforderte ungefähr-
drei Stunden, nach denen das Reaktionsgemisch 30 weitere Minuten
lang umgerührt
wurde. Während
die Reaktionsgemischtemperatur zwischen 5°C und 10°C gehalten wurde, wurde das
Reaktionsgemisch wiederum mit 67 kg (147 Pfund) Wasser, 66,6 kg
(146,8 Pfund) wässriger
5%iger Chlorwasserstoffsäure,
69 kg (153 Pfund) wässrigem
5%igen Natriumhydroxid und 68 kg (150 Pfund) Wasser gewaschen. Das Ethylacrylat
und Aceton wurden dann durch Destillation, bei ungefähr 65°C/ 6700 Pa
(50 mm Hg) vom Reaktionsgemisch entfernt. Um Polymerisation vorzubeugen,
wurde das destillierte Ethylacrylat- und Acetongemisch durch eine
0,08 kg (0,18 Pfund) 4-Methoxyphenol, 0,08 kg (0,18 Pfund) Phenothiazin
und 25,4 kg (56 Pfund) Toluen enthaltende Lösung, die durch den Kondensator
und die Destillationsvorlage zirkuliert wurde, stabilisiert. Die
Temperatur des Restprodukts wurde bei ungefähr 45°C gehalten, während es
zur späteren
Verwendung in einer Trommel behandelt wurde. Der Ertrag des Rohprodukts,
Ethyl-α-2-dichlor-5-[4-(difluormethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-4-fluorbenzenpcopanoat,
betrug 69,0 kg (152,2 Pfund). Eine Anzahl von Ansätzen, die
wie oben beschrieben hergestellt wurden, wurde kombiniert. Die Kombination wurde
durch einen Destillationsapparat mit Verteilerbürsten geführt, zuerst in einem niedrigen
Vakuum, um das Niedrigsiedematerial (entgast) zu entfernen, dann
zweimal in einem hohem Vakuum, um das destillierte Produkt zu erhalten.
Die folgenden Bedingungen wurden bei dem Destillationsapparat mit
Verteilerbürsten
verwendet:
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Der Prozentertrag an destilliertem
Ethyl-α-2-dichlor-5-[4-(difluormethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-4-fluorbenzenpropanoat
betrug 65% (basierend auf der Menge des Anfangsamins); die Reinheit
betrug 91% (wie mittels Hochdruckflüssigchromatographie bestimmt).
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BEISPIEL 3
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HERSTELLUNG VON ETHYL-α-2-DICHLOR-5-[4-(DIFLUORMETHYL)-4,5
DIHYDRO-3-METHYL-5-OXO-1H-1,2,4-TRIAZOL-1-YL)-4-FLUOR-BENZENPROPANOAT,
PILOTPLANT-MASSSTAB
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Einige Produktansätze wurden gemäß dem folgenden
Vorgang hergestellt. Ein 3785 L (1000 Gallonen) großer, ummantelter
Reaktor wurde mit Stickstoff gereinigt und 213 kg (510,0 Pfund),
0,8 kg-Mol (1,71 Ib-Mol, 1,0 Äquiv.)
98%iges 4-Difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1-(5-amino-2-fluor-4-chlorophenyn-1H-1,2,4-triazol
wurden in den Reaktor gegeben. Dem wurden dann 10,0 kg (22,0 Pfund),
0,10 kg-Mol (0,22 Ib-Mol, 0,13 Äquiv.)
Kupfer(1)-chlorid zugegeben. Der Reaktor wurde versiegelt und erneut
mit Stickstoff gereinigt. Aceton, 988,3 kg (2178,8 Pfund), 17,04
kg-Mol (37,57 Ib-Mol;
22,0 Äquiv.)
wurde dann mittels einer positiven Verdrängungspumpe in den Reaktor
gegeben. Nach Abschluss der Zugabe wurde das Gemisch umgerührt und
durch Zirkulation einer kalten Solelösung durch die Ummantelung
des Reaktors auf zwischen -10°C
und 0°C
abgekühlt.
Wasserfreier Chlorwasserstoff, 10,7 kg (155,8 Pfund), 1,94 kg-Mol
(4,27 Ib-Mol, 2,5 Äquiv.),
wurde dann unter der Oberfläche
des Reaktionsgemischs bei einer Geschwindigkeit von ungefähr 1,1 kg/min
(2,5 Ib/min) hindurchgeperlt, während
die Reaktionsgemischtemperatur unter 10°C gehalten wurde. Die Zugabe
des wasserfreien Chlorwasserstoffs war typischerweise nach ein bis
zwei Stunden abgeschlossen. Nach Abschluss der Chlorwasserstoffbeschickung
wurde der Reaktor zu atmosphärischem
Druck ventiliert. Die Reaktionsgemischtemperatur wurde dann auf
ungefähr
0°C gebracht
und 1045,6 kg (2305,2 Pfund), 10,5 kg-Mol (23,1 Ib-Mol, 13,5 Äquiv.) Ethylacrylat
wurden mittels einer positiven Verdrängungspumpe in den Reaktor
gegeben. Nach Abschluss der Zugabe wurden 200,4 kg (441,8 Pfund)
einer wässrigen
40 Gewichtsprozent, 1,16 kg-Mol (2,56 Ib-Mol, 1,5 Äquiv.) Natriumnitritlösung unter
die Oberfläche
des Reaktionsgemischs bei einer Geschwindigkeit von ungefähr 0,8 kg/min
(1,8 Ibs/min) gegeben. Die Reaktionsgemischtemperatur wurde zwischen
0°C und
5°C gehalten.
Die vollständige
Zugabe erforderte ungefähr
vier Stunden, nach denen das Reaktionsgemisch 30 weitere Minuten
lang umgerührt
wurde. Die Reaktion wurde als abgeschlossen angesehen, wenn der
Betrag des im Reaktionsgemisch verbliebenen, nicht umgesetzten Amins
(lösungsmittelfrei)
weniger als ungefähr
0,5 Flächenprozent
durch Gaschromatographie betrug. Nach Beendigung der Reaktion wurde
das Reaktionsgemisch bei 5°C
bis 10°C
gehalten und mit zwei Anteilen von jeweils 318 kg (700 Pfund) einer wässrigen,
5%igen Clorwasserstoftsäurelösung zwei
Anteilen von jeweils 330 kg (729 Pfund) einer wässrigen, 5%igen Natriumhydroxidlösung und
einem Anteil von 324 kg (715 Pfund) einer wässrigen, 10%igen Natiumchloridlösung gewaschen.
Das Ethylacrylat und das Aceton wurden dann durch Destillation bei
zwischen 65°C und
75°C bei
weniger als 1300 Pa (10 mm Hg) aus dem Reaktionsgemisch entfernt,
bis die Konzentration von Ethylacrylat in der Lösung weniger als ungefähr fünf Prozent
betrug. Um Polymerisation vorzubeugen, wurde das Ethylacrylat- und
Acetongemischdestillat durch eine 0,01 kg (0,21 Pfund) 4-Methoxyphenöl, 0,01
kg (0,21 Pfund) Phenothiazin und 13 kg (28 Pfund) Toluen enthaltende
Lösung,
die durch den Kondensator und die Destillationsvorlage zirkuliert
wurde, stabilisiert. Die Temperatur des Restprodukts wurde bei ungefähr 45°C gehalten,
während
es zur späteren
Verwendung in einer Trommel behandelt wurde. Der Ertrag des Rohprodukts, Ethyl-a-2-dichlor-5-[4-(difluormethyl)-4,5-dihydro-3-methyl- 5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-4-benzenpropanoat, aus
dieser Reaktion betrug zu diesem Zeitpunkt typischerweise ungefähr 82%.
Eine Anzahl von Ansätzen,
die wie oben beschrieben hergestellt wurden, wurde kombiniert. Die
Kombination wurde durch einen Kurzwegverdampfer (SPE)geführt; zuerst
in einem niedrigen Vakuum, um Niedrigsiedematerial (entgast) zu
entfernen, dann zweimal in einem hohen Vakuum, um das destillierte
Produkt zu erhalten. folgende Bedingungen wurden bei dem SPE verwendet:
-
Der Prozentertrag an destilliertem
Ethyl-α-2-dichlor-5-[4-(difluormethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-4-fluorbenzenpropanoat
betrug 80% (basierend auf der Menge des Anfangsamins); die Reinheit
betrug 91% (wie mittels Hochdruckflüssigchromatographie bestimmt).
